Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, 6001 Executive Blvd, Seòmar 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [post-d fo dhìon]
Erratum ann an JAMA. 2009 Dàmhair 7; 302 (13): 1420.
Abstract
CO-THEACSA:
Is e eas-òrdugh aire / eas-fhulangas (ADHD) - air a chomharrachadh le comharran neo-aire agus trom-inntinn-impulsivity - an eas-òrdugh inntinn-inntinn leanabachd as cumanta a bhios tric a ’leantainn gu bhith na inbheach, agus tha fianais a tha a’ sìor fhàs de dh ’easbhaidhean duais-inntinn san eas-òrdugh seo.
PRÌOMH:
Gus measadh a dhèanamh air bunaitean bith-eòlasach a dh ’fhaodadh a bhith mar bhunait air easbhaidh duais / brosnachaidh le bhith a’ dèanamh ìomhaighean de phrìomh phàirtean de shlighe duais dopamine eanchainn (mesoaccumbens).
DEARADH, SUIDHEACHADH, AGUS COM-PÀIRTEAN:
Chleachd sinn tomagrafaireachd sgaoilidh positron gus comharran synaptic dopamine (luchd-còmhdhail agus gabhadairean D (2) / D (3)) a thomhas ann an inbhich neo-leigheasach 53 le smachdan fallain ADHD agus 44 eadar 2001-2009 aig Saotharlann Nàiseanta Brookhaven.
PRÌOMH CHUNNTASAN TORAIDH:
Thomhais sinn ceangal sònraichte de radioligands tomografach sgaoileadh positron airson luchd-còmhdhail dopamine (DAT) a ’cleachdadh cocaine [(11) C] agus airson gabhadairean D (2) / D (3) a’ cleachdadh [(11) C] raclopride, air a thomhas mar chomas ceangailteach (cuairteachadh co-mheas toirt -1).
TORAIDHEAN:
Airson an dà ligand, sheall mapadh parametric staitistigeil gu robh ceangaltas sònraichte nas ìsle ann an ADHD na ann an smachdan (stairsneach airson cudromachd suidhichte aig P <.005) ann an roinnean den t-slighe duais dopamine ann an taobh clì na h-eanchainn. Bha mion-sgrùdaidhean sgìre de dh ’ùidh a’ dearbhadh na co-dhùnaidhean sin. B ’e a’ chuibheasachd (eadar-ama misneachd 95% [CI] de eadar-dhealachadh cuibheasach) airson DAT anns na nucleus accumbens airson smachdan 0.71 vs 0.63 dhaibhsan le ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = .004) agus anns a ’mheadhan-chrann airson smachdan bha 0.16 vs 0.09 dhaibhsan le ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <no = .001); airson gabhadairean D (2) / D (3), b ’e na cuibheasach accumbens airson smachdan 2.85 vs 2.68 dhaibhsan le ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = .004); agus anns a ’mheanbh-chuileag, bha e airson smachdan 0.28 vs 0.18 dhaibhsan le ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = .01). Bha an anailis cuideachd a ’daingneachadh eadar-dhealachaidhean anns a’ chùirt chlì: b ’e a’ chuibheasachd DAT airson smachdan 0.66 vs 0.53 dhaibhsan le ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = .003) agus a ’chuibheasachd D (2) / D (3) airson bha smachdan 2.80 vs 2.47 dhaibhsan le ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = .005) agus eadar-dhealachaidhean ann an D (2) / D (3) anns an roinn hypothalamic, le cuibheasachd de 0.12 vs 0.05 airson smachdan. an fheadhainn le ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = .004). Ìrean aire ceangailte ri D (2) / D (3) anns na accumbens (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = .001), midbrain (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = .003), agus hypothalamic (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) agus le DAT anns na sgìrean midbrain (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <or = .001).
CO-DHÙNADH:
Chaidh lùghdachadh ann an comharran synaptic dopamine co-cheangailte ri comharran neo-aire a nochdadh ann an slighe duais dopamine de chom-pàirtichean le ADHD.
Tha eas-òrdugh aire-easbhaidh / trom-inntinn (ADHD) air a chomharrachadh le comharran neo-aire, trom-inntinn, no neo-èasgaidheachd a bheir droch bhuaidh air feadh raointean inntinneil, giùlain agus eadar-phearsanta.1 Ged a bhathas a ’creidsinn gur e eas-òrdugh leanabachd is òigeachd a bh’ ann airson mòran bhliadhnaichean, thathas a-nis a ’tuigsinn gu bheil e a’ nochdadh mar inbheach. Thathas a ’meas gu bheil ADHD a’ toirt buaidh air 3% gu 5% de shluagh inbheach na SA,2 a tha ga dhèanamh mar aon den fheadhainn as cumanta de dhuilgheadasan inntinn-inntinn.
Chaidh etiologies ginteil agus àrainneachd a tha a ’toirt buaidh air dopamine neurotransmitter a mholadh airson ADHD.3 Tha sgrùdaidhean ginteil air beagan ghinean a chomharrachadh le polymorphisms co-cheangailte ri ADHD, leis an fheadhainn as motha air an ath-riochdachadh genes 2 dopamine (me, DRD4 agus DAT 1 genes),3 agus tha sgrùdaidhean àrainneachd air comharran cunnairt neo-ghinteil cudromach a chomharrachadh (me, smocadh màthaireil rè torrachas agus ìrean luaidhe) a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air siostaman dopamine na h-eanchainn.4 Tha fianais bho sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn air sealltainn gu bheil dragh air neurotransmission eanchainn dopamine ann an ADHD5-9 agus gum faodadh na h-uireasbhaidhean sin a bhith mar bhunait air prìomh chomharran neo-aire8 agus neo-ghluasadachd.9
Tha barrachd mothachaidh ann cuideachd gum faodadh easbhaidhean duais is brosnachaidh a bhith aig euslaintich le ADHD.10-12 Ged a tha e air a mhìneachadh ann an diofar sgrùdaidhean sacross, tha an easbhaidh duais-duais seo mar as trice air a chomharrachadh le atharrachadh giùlan mì-ghnàthach a ’leantainn cumhachan duais agus peanas. Mar eisimpleir, an coimeas ri clann gun fhiosta, cha bhith an fheadhainn le ADHD ag atharrachadh an giùlan an aghaidh atharrachaidhean ann an suidheachaidhean duais.13 Ttha e air slighe dopamine mesoaccumbens, a tha a ’pròiseict bhon sgìre teasach ventral (VTA) anns a’ mheanbh-chuileag gu na nucleus accumbens gu mòr an sàs ann an duais agus brosnachadh14 agus thathar air a bhith air a dhearbhadh mar bhunait air na duaisean duais is brosnachaidh a chaidh fhaicinn ann an ADHD.11,15 Gu dearbh, sheall sgrùdaidhean ìomhaighean gluasadach gnìomh (fMRI) o chionn ghoirid gnìomhachd lùghdaichte niuclas accumbens le giollachd duais ann an com-pàirtichean le ADHD.16,17 Ach, chun ar n-eòlas, chan eil sgrùdadh sam bith air comharran dopamine synaptic a thomhas gu dìreach ann an roinn accumbens de dhaoine le ADHD.
Stèidhichte air seo, smaoinich sinn air ana-cainnt anns an t-slighe dopamine mesoaccumbens (air a dhèanamh suas de cheallan dopamine sa mheanbh-chuileag agus na ro-mheasaidhean aca air na accumbens) ann an ADHD. Gus an ro-bheachd seo a dhearbhadh, rinn sinn measadh air dopamine D.2/D3 gabhadair (comharra postynaptic dopamine) agus DAT (comharra presynaptic dopamine) ri fhaighinn anns na roinnean eanchainn sin ann an com-pàirtichean inbheach 53 le ADHD (gun leigheas a-riamh) agus smachdan 44 neo-ADHD a ’cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) agus an dà chuid [11C] raclopride agus [11C] cocaine (D.2/D3 radioligands gabhadair agus DAT fa leth).18,19
DÒTHANAN
Com-pàirtichean
Chaidh an dealbh PET a dhèanamh aig Saotharlann Nàiseanta Brookhaven agus thachair fastadh agus luachadh euslaintich aig Oilthigh Dhiùc, Ionad Meidigeach Mount Sinai, agus Oilthigh California, Irvine, bho 2001 - 2009. Chaidh cead bòrd ath-bhreithneachaidh institiud fhaighinn bho na h-institiudan uile a ghabh pàirt. Fhuaireadh cead fiosraichte sgrìobhte bho na com-pàirtichean uile an dèidh don sgrùdadh a bhith air a mhìneachadh dhaibh gu h-iomlan. Chaidh com-pàirtichean a phàigheadh airson an com-pàirteachadh. Rinn sinn sgrùdadh air euslaintich ADHD 53 nach robh a-riamh le leigheas (a ’toirt a-steach 20 air a mhìneachadh ann an aithisg ro-làimh de DAT striatal agus leigeil dopamine6,8) agus smachdan fallain 44. Chaidh com-pàirtichean le ADHD fhastadh bho iomraidhean clionaigeach gu na prògraman ADHD aig gach stèidheachd.
Gus lughdachadh a dhèanamh air iomagain bho nochdaidhean dhrogaichean roimhe no comorbidity, chaidh com-pàirtichean a thoirmeasg ma bha eachdraidh ro-làimh aca air ana-cleachdadh stuthan (a bharrachd air nicotine) no le toraidhean dearbhaidh sgrion dhrogaichean fual, làimhseachadh ro-làimh no gnàthach le cungaidhean leigheas-inntinn (a ’toirt a-steach stimulants), comorbidities inntinn-inntinn ( Diagnosis axis I no II a bharrachd air ADHD), galar neurolach, tinneasan meidigeach a dh ’fhaodadh a bhith ag atharrachadh gnìomh cerebral (ie, galaran cardiovascular, endocrinological, oncological, no autoimmune), no trauma ceann le call mothachaidh (> 30 mionaid). Chuir na slatan-tomhais toirmeasg teann sin ri fad an sgrùdaidh (bho 2001 gu 2009).
Rinn dà neach-clionaigeach agallamhan leis na h-euslaintich gus dèanamh cinnteach gu robh Stiùireadh Diagnostach agus Staitistigeil de Thrioblaidean Inntinn(An ceathramh deasachadh) (DSM-IV) chaidh slatan-tomhais breithneachaidh a choileanadh, a ’toirt a-steach làthaireachd co-dhiù 6 de chomharran aire 9 (le no às aonais 6 de 9 comharraidhean trom-inntinneach no èiginneach) mar a chaidh a dhearbhadh le agallamh inntinn-inntinn leth-structarail a’ cleachdadh atharrachaidhean airson brosnachadh inbheach de ghiùlan ADHD. Sgèile Dìlseachd Clionaigeach Cruinneil20 chaidh a chleachdadh gus measadh a dhèanamh air gach ana-cothrom. Airson breithneachadh, dh'fheumadh com-pàirtichean ADHD ìre meadhanach meadhanach de 4 no nas motha a bhith aig atleast. A bharrachd air an sin, bha feum air fianais bho eachdraidh gach com-pàirtiche gun do thòisich cuid de chomharran ADHD ro aois 7 bliadhna. Chaidh smachdan fhastadh bho shanasan sna pàipearan ionadail agus choinnich iad ris na h-aon shlatan-tomhais às-dùnadh ach cha robh na slatan-tomhais in-ghabhail airson ADHD a dhearbhadh. Bha smachdan air an dùnadh a-mach ma bha iad a ’toirt cunntas air comharran neo-aire no trom-inntinn a bha a’ toirt buaidh air gnìomhachd làitheil. Clàr 1 a ’toirt seachad feartan eòlas-sluaigh agus clionaigeach nan com-pàirtichean.
Clàr 1
Sgèilean clionaigeach
Tha DSM-IV Chaidh nithean ADHD a mheasadh a ’cleachdadh sgèile rangachadh Neartan agus Laigsean comharraidhean ADHD agus giùlan àbhaisteach (SWAN), a bhios a’ cleachdadh sgèile adhartach airson comharraidhean (1 gu 3) agus sgèile àicheil airson a chaochladh de na comharran (−1 gu - 3) a ’dol bho fada nas ìsle na a’ chuibheasachd gu fada os cionn na cuibheasachd.21 Leigidh seo le aon neach measadh a dhèanamh air an làn raon de ghnìomhachd ann an raointean 2 de ADHD a tha air a mhìneachadh mar tomhasan san t-sluagh (ie, aire agus gnìomhachd no faileasachd) a bhith air am measadh an àite cho dona sa tha psychopathology co-cheangailte ri làthaireachd chomharran aire agus trom-inntinn-impulsivity. anns an fheadhainn le ADHD. An raon airson sgòran an SWANis-3 gu 3. Tha na togalaichean saidhc-cheàrnach aig sgèile rangachadh SWAN nas fheàrr na an fheadhainn aig lannan comharraidhean triantan comharraichte.22 Chaidh ìrean air an SWAN a chrìochnachadh air com-pàirtichean 46 ADHD agus smachdan 38 agus chaidh an cleachdadh gus measadh a dhèanamh air na ceanglaichean eadar na tomhasan sin thar gach com-pàirtiche agus ceumannan PET dopamine (Clàr 1).
Fhuaireadh cuideachd dreach fada Sgèile Measadh ADHD Inbheach Conners, a tha a ’toirt seachad fèin-mheasadh air cho dona‘ sa tha comharran ADHD air sgèile 4-point (chan eil idir, 0; dìreach beagan, 1; gu ìre mhòr, 2; agus gu mòr, 3). Tha ochd sgòran air an toirt seachad (raon de sgòran a dh ’fhaodadh a bhith ann): A, duilgheadasan aire / cuimhne (0 - 36); B, trom-inntinn / fois (0 - 36); C, neo-ghluasadachd / comas tòcail (0 - 36); D, duilgheadasan le fèin-bheachd (0 - 18); E, DSM-IV comharraidhean neo-mhothachail (0 - 27); F, DSM-IV comharraidhean hyperactive-impulsive (0 - 27); G, DSM-IV iomlan symptom (0 - 54); agus H, clàr-amais ADHD (0 - 36).23 Chaidh an siostam rangachadh seo a chleachdadh gu farsaing ann an suidheachaidhean clionaigeach agus rannsachaidh agus tha structar factaran stèidhichte, earbsachd agus dligheachd (Clàr 1).24
Sganan PET
A Siemens HR+ chaidh tomograph a chleachdadh (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; rùn 4.5 × 4.5 × 4.5 mm làn leud leth-ìre as àirde). Chaidh sganaidhean dinamic a thòiseachadh sa bhad an dèidh in-stealladh 4 gu 10 mCi de [11C] raclopride (gnìomhachd sònraichte 0.5 - 1.5 Ci / μM aig deireadh a ’bhomaidh) agus an dèidh in-stealladh 4 gu 8 mCi de [11C] cocaine (gnìomhachd sònraichte> 0.53 Ci / μmol aig deireadh bomadh) agus chaidh fhaighinn airson 60 mionaid gu h-iomlan mar a chaidh a mhìneachadh roimhe.18,19 Chaidh fuil arterial fhaighinn gus tomhas a dhèanamh air dùmhlachd gun atharrachadh [11C] raclopride18 agus [11C] cocaine19 inplasma. Tha Forth na sgrùdadh, [11Chaidh C] cocaine a thaghadh mar an radioligand DAT seach gu bheil an ceangal sònraichte aige roghnach airson DAT (tha a cheangal air a bhacadh le drogaichean a tha a ’cur bacadh air an DAT ach chan ann le drogaichean a tha a’ cur bacadh air an norepinephrine no an luchd-còmhdhail serotonin)25;; bidh e a ’toirt seachad ceumannan a ghabhas ath-riochdachadh nuair a thèid deuchainn a dhèanamh air com-pàirtichean aig amannan eadar-dhealaichte19 agus tha an cineòlas aige air leth freagarrach airson tomhas in vivo.26 A bharrachd air an sin, tha an synthesis aige gu math earbsach, rud a tha cudromach nuair a bhios tu a ’dèanamh sgrùdaidhean ioma-fhillte ioma-fhillte mar an fheadhainn a chaidh a choileanadh san sgrùdadh seo.
Mion-sgrùdadh ìomhaighean agus staitistig
Chaidh an [11C] raclopride agus an [11Chaidh ìomhaighean C] cocaine atharrachadh gu ìomhaighean co-mheas meud cuairteachaidh le bhith a ’dèanamh suas an tomhas sgaoilidh iomlan anns gach piogsail agus an uairsin ga roinn a rèir meud an t-sgaoilidh anns an cerebellum. Gus an tomhas sgaoilidh fhaighinn, chaidh roinnean cruinn anns na leth-chruinneachan cerebellar a thoirt a-mach ann am plèanaichean 2 suidhichte aig −28 mm agus −36 mm bhon phlèana eadar-cheadaichte. Chaidh na roinnean cerebel an uairsin a ro-mheasadh leis na sganaidhean fiùghantach gus dùmhlachdan de 11 C vs ùine, a chaidh còmhla ri dùmhlachd tracer gun atharrachadh ann am plasma a chleachdadh gus tomhas-lìonaidh cuairteachaidh anns an cerebellum a thomhas, a ’cleachdadh dòigh sgrùdaidh grafaigeach airson siostaman a ghabhas atharrachadh.26 Bmax/Kd (co-mheas toirt sgaoilidh −1, airson a bheil K.d agus B.max a bheil na cungaidhean èifeachdach in vivo an làthair neurotransmitter endogenous agus ceangaltas nonspecific) air a chleachdadh mar thomhas D2/D3 gabhadain agus DAT ri fhaighinn.26 An co-mheas B.max/Kd air a thomhas san dòigh seo air ainmeachadh mar an comas ceangailteach, BPND. Cuideachd air a thomhas bha an gluasad plasma-gu-clò seasmhach (K.1) ann an striatum agus cerebellum airson an dà radioligands a ’cleachdadh an dòigh sgrùdaidh grafaigeach.26
Mapadh parametric staitistigeil 27 chaidh a chleachdadh gus eadar-dhealachaidhean ann an ìomhaighean co-mheas meud sgaoilidh a mheasadh (airson gach cuid [11C] raclopride agus [11C] ìomhaighean cocaine) eadar smachdan agus com-pàirtichean le ADHD às aonais taghadh priori de roinnean eanchainn anatomical. Airson an adhbhair seo chaidh na h-ìomhaighean co-mheas meud cuairteachaidh a dhèanamh àbhaisteach gu spàsail a ’cleachdadh teamplaid Institiùd Neurological Montreal a chaidh a thoirt seachad sa phacaid mapadh parametric staitistigeil 99 (Ionad Urras Wellcome airson Neuroimaging, Lunnainn, Sasainn) agus an uairsin air a ghluasad le kernel Gaussach isotropic 16-mm. Sampaill neo-eisimeileach t chaidh deuchainnean a dhèanamh gus coimeas a dhèanamh eadar na diofaran eadar buidhnean. Chaidh cudromachd a stèidheachadh aig P<Chaidh .005 (ceartachadh brabhsair> 100 voxels) agus mapaichean staitistigeil thairis air ìomhaigh structarail MRI.
Bha cudromachd a chaidh a lorg le mapadh parametric staitistigeil air a dhaingneachadh le mion-sgrùdaidhean sgìreil air an tarraing gu neo-eisimeileach a ’cleachdadh teamplaidean bho stòr-dàta Talairach Daemon.28 Figear 1 a ’sealltainn far a bheil an sgìre anns a bheil ùidh air a chleachdadh airson an anailis seo. Eadar-dhealachaidhean ann an D.2/D3 chaidh gabhadain agus DAT a mheasadh le sampallan neo-eisimeileach t deuchainnean (earball 2).
Figear 1
Chaidh ceartachaidhean mionaid-toraidh Pearson a chleachdadh gus an dàimh eadar DAT agus D a mheasadh2/D3 gabhadairean agus na tomhasan 2 de sgòr rangachadh SWAN (aire agus gnìomhachd no faileasachd).
Mìneachaidhean airson eadar-dhealachadh mòr airson na ceumannan toraidh1 an robh coimeasan mapaidh parametric staitistigeil airson an DAT agus an D.2/D3 dh'fheumadh ìomhaighean a bhith cudromach aig P<.005 (ceartachadh brabhsair> 100 voxels) agus dh ’fheumadh na co-dhùnaidhean roinneil a bhith air an dearbhadh le sgìre ùidhean air a tharraing gu neo-eisimeileach2;; dh'fheumadh coimeas a bhith cudromach aig na ceumannan dearbhaidh seo P<.053;; dh'fheumadh mion-sgrùdaidhean ceartachaidh a bhith cudromach aig P<.006, a chaidh a thaghadh gus ìre brìgh iomlan de P<.05 stèidhichte air ceartachadh Bonferroni airson roinnean 4 agus ceumannan clionaigeach 2 (aire agus gnìomhachd no faileasachd). B ’e a’ phacaid staitistigeil a chaidh a chleachdadh Statview, dreach 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California).
Bha àireamhachadh meud sampall airson an sgrùdaidh seo stèidhichte air na ro-sgrùdaidhean againn (le meudan sampall nas lugha) air DAT6 agus D2/D3 gabhadan,8 a nochd eadar-dhealachadh ann an rabhadh eadar buidhnean aig meud buaidh (co-mheas eadar an eadar-dhealachadh cuibheasach agus an claonadh coitcheann cruinnichte) eadar 0.65 agus 0.80. Airson meudan buaidh mar sin, gus cumhachd co-dhiù 80% a choileanadh a ’cleachdadh nan sampallan neo-eisimeileach t deuchainn le ìre brìgh de .05 (taobh 2), dh'fheumadh sinn co-dhiù com-pàirtichean 40 fhastadh airson gach buidheann. Leig na meudan sampall mu dheireadh de 53 anns an ADHD agus 44 anns na buidhnean smachd le bhith a ’lorg na h-eadar-dhealachaidhean cuibheasach le cumhachd eadar 88% agus 97% tro na samples neo-eisimeileach t deuchainn aig ìre brìgh .05 (taobh 2).
TORAIDHEAN
Dopamine D.2/D3 Receptors
Mion-sgrùdadh mapaidh parametric staitistigeil den [11C] nochd ìomhaighean co-mheas cuairteachaidh raclopride cluster 1 le D nas ìsle2/D3 ri fhaighinn ann an com-pàirtichean ADHD na smachdan anns an leth-chruinne chlì. Bha am buidheann seo a ’toirt a-steach roinnean eanchainn den t-slighe duais dopamine - ventral caudate, accumbens, agus roinnean midbrain, a bharrachd air an roinn hypothalamic (Figear 2 agus a ' eTable ri fhaighinn aig http://www.jama.com). Chaidh na co-dhùnaidhean sin a dhearbhadh a rèir sgìre ùidh air a tharraing gu neo-eisimeileach, a sheall cuideachd eadar-dhealachaidhean smachd ADHD ann an accumbens clì, midbrain, caudate, agus ann an roinnean hypothalamic (Clàr 2). Cha robh roinnean ann a bha na b ’àirde ann an com-pàirtichean ADHD na bha iad ann an smachdan. Air an làimh eile tha an K.1 ceumannan airson [11Cha robh eadar-dhealachadh eadar C] raclopride (giùlan radioligand bho plasma gu clò) an dàrna cuid anns a ’chùirt chlì leis an dà bhuidheann le cuibheas cuibheasach misneachd 0.11 (95% [CI], −0.01 gu 0.006) no ann an sgìre accumbens clì leis an smachdan aig a bheil cuibheas de 0.12 vs cuibheas de 0.11 dhaibhsan le ADHD (95% CI, −0.01 gu 0.005).
Figear 2
Clàr 2
Luchd-còmhdhail Dopamine
Mion-sgrùdadh mapaidh parametric staitistigeil den [11C] nochd ìomhaighean co-mheas meud cuairteachaidh cocaine brabhsair san aon àite mar a chithear anns an [11C] ìomhaighean raclopride. Bha an cruinneachadh seo a ’toirt a-steach roinnean caudate ventral clì, accumbal, midbrain, agus hypothalamic, agus anns na roinnean sin bha an ìre cuibheasach DAT ri fhaighinn nas ìsle ann an com-pàirtichean ADHD na smachdan (Figear 2 agus eTable). Cha robh roinnean ann a bha na b ’àirde ann an com-pàirtichean ADHD na bha iad ann an smachdan. Bha roinn ùidh air a tharraing gu neo-eisimeileach a ’dearbhadh gu robh ruigsinneachd DAT gu math nas ìsle ann an accumbens clì, midbrain, agus caudate am measg com-pàirtichean le ADHD na am measg smachdan, ach cha robh na lùghdachaidhean anns an roinn hypothalamic clì gu math eadar-dhealaichte (Clàr 2). An cuibheas (95% CI airson eadar-dhealachadh cuibheasach) den K.1 ceumannan airson [11Cha robh eadar-dhealachadh eadar C] cocaine anns a ’chùirt chlì le 0.49 am measg nan smachdan vs 0.48 am measg an fheadhainn le ADHD (95% CI, −0.05 gu 0.03) no ann an sgìre accumbens clì le eadar-dhealachadh iomchaidh de 0.49 vs 0.51 am measg an fheadhainn le ADHD (95 % CI, −0.02 gu 0.07).
Co-dhàimh le tomhasan comharraidhean ADHD
Bha ceangal eadar an tomhas aire (bhon SWAN) le D.2/D3 gabhadain ri fhaighinn anns an roinn accumbens clì (r= 0.35; 95% CI, 0.15 - 0.52; P=.001), clì midbrain (r = 0.35; 95% CI, 0.14 - 0.52; P = .001), caudate clì (r = 0.32; 95% CI, 0.11 - 0.50; P=.003), agus dh ’fhàg e sgìre hypothalamic (r= 0.31; 95% CI, 0.10 - 0.49; P=.003) agus le DAT ri fhaighinn anns a ’mheanbh-chuileag chlì (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figear 3). Leis gu bheil sgèile SWAN a ’rangachadh comharraidhean le sgèile adhartach (bho 1 gu 3) agus a chaochladh chomharran le lannan àicheil (bho −1 gu −3) tha an co-dhàimh àicheil a’ nochdadh gur ann as ìsle a bhios na ceumannan dopamine, is ann as motha a bhios comharran neo-aire . Cha robh gin de na ceanglaichean ri meud gnìomhachd no faileasachd cudromach.
Figear 3
DÈ CHO
Ttha an sgrùdadh aige a ’toirt seachad fianais a tha fàbharach don aimhreit a thathar an dùil a bhios ann an slighe mesoaccumbens dopamine ann an ADHD. Le ìomhaighean PET, nas ìsle D.2/D3 chaidh gabhadair agus ruigsinneachd DAT anns an fheadhainn le ADHD na anns a ’bhuidheann smachd a chlàradh ann am prìomh roinnean eanchainn 2 airson duais agus togradh (accumbens agus midbrain).29 Bidh e cuideachd a ’daingneachadh aimhreit de chomharran dopamine synaptic ann an caudate ann an inbhich le ADHD agus a’ toirt seachad fianais tòiseachaidh gum faodadh buaidh a bhith air an hypothalamus cuideachd.
An tè as ìsle na an àbhaist D.2/D3 gabhadain agus DAT ri fhaighinn anns na roinnean accumbens agus midbrain a ’toirt taic don bheachd gu bheil milleadh air an t-slighe duais dopamine ann an ADHD.30 Leis nach deach ceumannan cugallachd duais a thomhas, chan urrainn dhuinn ach a dhearbhadh gum faodadh am milleadh anns an t-slighe duais dopamine a bhith mar bhunait air an fhianais clionaigeach de fhreagairtean neo-àbhaisteach air duais ann an ADHD. Tha na h-easbhaidhean duais ann an ADHD air an comharrachadh le fàilligeadh dàil a chuir air taingealachd, freagairt lag do chlàran pàirt de dhaingneachadh, agus roghainn airson duaisean beaga sa bhad thairis air duaisean dàil nas motha.31 Co-chòrdail ris an fheart clionaigeach cudromach seo de syndrome ADHD, thug sgrùdadh fMRI o chionn ghoirid cunntas air gnìomhachd lùghdaichte an striatum ventral (far a bheil niuclas accumbens suidhichte) airson an dà chuid duaisean sa bhad agus dàil ann an com-pàirtichean inbheach le ADHD an coimeas ri smachdan.17
Anns an sgrùdadh againn, an D.2/D3 chaidh ceumannan gabhadain ann an accumbens a cho-cheangal ris an tomhas aire, a bhiodh a ’ciallachadh slighe duais dopamine ann an comharran neo-aire ann an ADHD. Dh ’fhaodadh seo mìneachadh a thoirt seachad air carson a tha na h-easbhaidhean aire ann an daoine le ADHD nas follaisiche ann an gnìomhan a tha air am meas tolladh, ath-aithriseach agus neo-inntinneach (ie, gnìomhan no sònrachaidhean nach eil a’ toirt duais dha fhèin).32 Mu dheireadh, seach gu bheil àireamh ìosal de dopamine D.2/D3 tha gabhadairean anns na nucleus accumbens air a bhith co-cheangailte ri cunnart nas motha airson ana-cleachdadh dhrugaichean,33 bu chòir obair san àm ri teachd dearbhadh a bheil an D as ìsle na an àbhaist2/D3 tha cothrom gabhadain ann an sgìre accumbens ann an ADHD mar bhunait air an so-leòntachd nas àirde airson ana-cleachdadh stuthan san t-sluagh seo.34
An D as ìsle2/D3 gabhadain agus DAT ri fhaighinn anns a ’mheanbh-chuileag, anns a bheil a’ mhòr-chuid de neurons dopamine san eanchainn, co-chòrdail ri co-dhùnaidhean bho sgrùdaidhean ìomhaighean ro-làimh de chloinn is deugairean le ADHD a ’dèanamh aithris air ana-cainnt meadhanach.5,35 Dh ’fhaodadh seo a bhith mar bhunait ris an lùghdachadh dopamine lùghdaichte a chaidh aithris ann an inbhich le ADHD8 seach gu bheil losgadh neurons dopamine anns a ’mheanbh-chuileag an urra ri dopamine a leigeil ma sgaoil ann an striatum. A bharrachd air an sin, tha an co-dhàimh àicheil eadar comharran dopamine sa mheanbh-chuileag agus meud an aire (DAT agus D.2 gabhadairean) a ’moladh gum faodadh droch chomharradh bho cheallan dopamine cur ri cho dona‘ sa tha comharran dìth aire ann an ADHD.
Nas ìsle na an àbhaist D.2/D3 Chaidh gabhadairean agus DAT ri fhaighinn ann an ADHD anns a ’chùirt a dhearbhadh cuideachd. Bha sgrùdaidhean ìomhaighean roimhe air aithris a dhèanamh air meudan caudate nas lugha36-40 agus caudate gnìomh fo ghnìomhachadh41,42 ann an com-pàirtichean ADHD an coimeas ri smachdan. An coimeas ri sin, tha toraidhean DAT ann an striatum (a ’toirt a-steach caudate) air a bhith neo-chunbhalach ann an sgrùdaidhean air com-pàirtichean le ADHD vs smachdan, le cuid de sgrùdaidhean ag aithris àrd,43 cuid eile ìosal,6 agus cuid eile gun eadar-dhealachaidhean.44 Tha na h-adhbharan airson na neo-chunbhalachd air am mìneachadh ann an àite eile6 agus dh ’fhaodadh iad a bhith a’ nochdadh eadar-dhealachaidhean ann an radiotracers, na dòighean a chaidh a chleachdadh (radiotracers; PET vs tomagrafaireachd coimpiutaichte sgaoilidhean foton singilte), eadar-dhealachaidhean ann am feartan euslaintich (a ’toirt a-steach eachdraidh cungaidh ro-làimh; comorbidities, agus aois nan com-pàirtichean), agus meudan sampall, a tha eadar-dhealaichte bho 6 gu 53 (san sgrùdadh seo). Tha na co-dhùnaidhean sin eadar-dhealaichte bhon fheadhainn a chaidh aithris ann an deugairean le ADHD, a sheall D. nas àirde2/D3 ruigsinneachd gabhadain anns an striatum clì (a ’toirt a-steach caudate) na ann an inbhich òga, a chaidh a mhìneachadh gus a bhith a’ nochdadh dìth dìth dopamine anns na gabhadairean sin.7 Anns na deugairean sin le ADHD, tha na h-àrdachadh as motha ann an striatal D.2/D3 bha ruigsinneachd gabhadain air fhaicinn anns na h-euslaintich sin aig an robh breith aig na ceumannan sruthadh fala cerebral as ìsle, a chaidh a mhìneachadh gus a bhith a ’nochdadh droch bhuaidh àmhghar ùr-bhreith air gnìomhachd eanchainn dopamine.9
Tan ro-lorg a chaidh aithris an seo de dopamine D nas ìsle na an àbhaist2/D3 tha ruigsinneachd gabhadain ann an sgìre hypothalamic de chom-pàirtichean ADHD inntinneach oir ma thèid ath-riochdachadh, dh ’fhaodadh e bunait neurobiologic a thoirt seachad airson co-morbachd àrd ADHD le soidhnichean agus comharraidhean a tha a’ nochdadh pathology hypothalamic45 leithid buairidhean cadail,46 reamhar no reamhrachd,47 agus freagairtean neo-àbhaisteach do chuideam.48 Bidh grunn niuclasan hypothalamic a ’cur an cèill dopamine D.2 gabhadan,49 ach chan eil an rèiteachadh spàsail cuibhrichte de sgan PET a ’ceadachadh àiteachadh far an do thachair na h-eadar-dhealachaidhean eadar na buidhnean. Co-cheangailte ri àite an hypothalamus ann an ADHD tha co-cheangal mùthaidh anns an melanocortin-4-receptor (MC4R) gine, air a chuir an cèill ann an grunn niuclasan hypothalamic a thig gu reamhrachd, le ADHD.50
Is dòcha gu bheil buntainneas clionaigeach aig na co-dhùnaidhean againn de chomann de shlighe dopamine mesoaccumbens le comharran aire ADHD. Tha prìomh dhreuchd aig an t-slighe seo ann an daingneachadh-brosnachadh agus ann an ionnsachadh comainn brosnachaidh-duais,51 agus tha a bhith an sàs ann an ADHD a ’toirt taic do bhith a’ cleachdadh eadar-theachdan gus cur ri comas na sgoile agus gnìomhan obrach gus coileanadh a leasachadh. Thathar air sealltainn gu bheil an dà chuid eadar-theachdan brosnachail agus riaghladh tuiteamach a ’leasachadh coileanadh ann an euslaintich ADHD.52 Thathar cuideachd air sealltainn gu bheil cungaidhean brosnachaidh a ’meudachadh sailleadh gnìomh inntinneil (brosnachadh, ùidh) ann an co-roinn ris na h-àrdachaidhean dopamine a tha air an adhbhrachadh le drogaichean ann an striatum.53
Crìochan
[11C] Tha dopamine extracellular a ’toirt buaidh air ceumannan raclopride (mar as àirde an dopamine extracellular, is ann as lugha a bhios ceangal [11C] raclopride gu D.2/D3 gabhadairean), agus mar sin dh'fhaodadh comas ceangail ìosal nochdadh D ìosal2/D3 ìrean gabhadain no barrachd sgaoileadh dopamine.54 Ach, tha an dàrna fear eu-coltach bhon a dh ’innis sinn roimhe gu robh sgaoileadh dopamine ann am fo-bhuidheann de ar com-pàirtichean ADHD nas ìsle na ann an smachdan.8 Cuideachd ged [11C] Tha ceangal cocaine ri DATs a ’toirt buaidh cho beag air farpais le dopamine endogenous,55 Tha ruigsinneachd DAT a ’nochdadh chan e a-mhàin dùmhlachd crìochnachaidhean dopamine ach cuideachd tòna dopamine synaptic, seach gu bheil DAT a’ riaghladh nuair a tha dopamine synaptic àrd agus a ’riaghladh sìos nuair a tha dopamine ìosal.56 Mar sin dh'fhaodadh cothrom ìosal DAT a bhith a ’nochdadh nas lugha de chrìochnaidhean dopamine no lughdachadh abairt DAT gach ceann-uidhe dopamine.
Dàimh ìosal [11C] raclopride agus [11C] cocaine airson na targaidean aca gan dèanamh nas freagarraiche airson roinnean le D àrd a thomhas2/D3 dùmhlachd gabhadair no DAT (ie, caudate, putamen, agus accumbens) agus nach eil cho mothachail do roinnean le ìrean nas ìsle leithid an hypothalamus agus midbrain. Ach, a dh ’aindeoin a’ chuingealachadh seo, chaidh eadar-dhealachaidhean mòra anns na roinnean mu dheireadh eadar smachdan agus com-pàirtichean le ADHD a shealltainn.
B ’e cuingealachadh sgrùdaidh eile nach deach ceumannan de chugallachd duais a choileanadh. Mar sin, chan urrainn dhuinn ach a dhearbhadh gum faodadh na lùghdachaidhean anns na comharran dopamine ann an roinn accumbens a bhith mar bhunait ris na h-easbhaidhean duais a chaidh aithris ann an euslaintich le ADHD.
Cha d ’fhuaireadh ìomhaighean MRI morphologach agus mar sin an gabhadh eadar-dhealachaidhean tomhas-lìonaidh ann an striatum anns an fheadhainn le ADHD a dh’ fhaodadh a bhith a ’toirt cunntas air na co-dhùnaidhean sin a dhearbhadh bho chaidh aithris a dhèanamh air eadar-dhealachaidhean tomhas-lìonaidh ann an striatum ann an ADHD.36-40 Ach, nach robh eadar-dhealachaidhean buidhne sam bith ann an ceumannan K.1 (còmhdhail radiotracer bho plasma gu clò) ann an striatum, a bhiodh cuideachd air buaidh a thoirt air atharrachaidhean tomhas-lìonaidh, a ’nochdadh gu bheil na co-dhùnaidhean sin a’ nochdadh nas lugha de chothrom air DAT agus D2/D3 gabhadairean seach a bhith a ’lughdachadh buaidhean àrd-sgoile gu pàirt-lìonaidh.
Cha robh na co-dhàimh le faileasachd no neo-ghnìomhachd agus ceumannan PET dopamine cudromach, a dh ’fhaodadh a bhith a’ nochdadh gu robh na sgòran ìosal agus mar sin bha an cugallachd airson a leithid de cho-dhàimh fhaicinn gann. Air an làimh eile dh ’fhaodadh e a bhith a’ nochdadh com-pàirt roinnean aghaidh ann an neo-ghluasadachd,57 nach gabhadh a thomhas le radioligands PET gnàthach; D.2/D3 tha gabhadairean agus ìrean DAT ann an roinnean aghaidh glè ìosal.
Ged a tha na co-dhùnaidhean cudromach san sgrùdadh seo air an cuingealachadh ris an leth-chruinne chlì, is dòcha gu bheil cumhachd staitistigeil ìosal air cur ri dìth eadar-dhealachaidhean sònraichte ADHD-àbhaisteach anns na roinnean eanchainn ceart. A bharrachd air an sin, seach nach robh beachd-bharail laterali gann agus, gu ar n-eòlas, chan eil fianais làidir ann anns an litreachas gus taic a thoirt do laterality airson duais, bu chòir na buaidhean laterality a bhith air am mìneachadh mar ro-shealladh agus feumach air ath-riochdachadh.
Cha deach an sgrùdadh seo a dhealbhadh an toiseach gus measadh a dhèanamh air com-pàirteachadh dopamine hypothalamic ann an ADHD. Mar sin, tha an toradh seo tòiseachaidh agus feumach air ath-riochdachadh. A bharrachd air an sin, bu chòir do sgrùdaidhean san àm ri teachd a chaidh a dhealbhadh gus measadh a dhèanamh air pathology hypothalamic ann an ADHD agus a chudromachd clionaigeach a bhith a ’measadh pathology cadail agus cha bu chòir dha com-pàirtichean reamhar a thoirmeasg, mar a bha an sgrùdadh làithreach.
Gu crìch, tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn lùghdachadh ann an comharran synaptic dopamine ann an slighe duais dopamine midbrain agus accumbens sgìre de chom-pàirtichean le ADHD a bha co-cheangailte ri ceumannan aire. Tha e cuideachd a ’toirt seachad fianais tòiseachaidh air com-pàirteachadh hypothalamic ann an ADHD (nas ìsle na D àbhaisteach2/D3 gabhadain ri fhaighinn).
Acknowledgments
Maoineachadh / Taic: Chaidh an rannsachadh seo a dhèanamh aig Saotharlann Nàiseanta Brookhaven (BNL) agus fhuair e taic ann am pàirt le tabhartas MH66961-02 bho Phrògram Rannsachaidh Intramural nan Institiudan Nàiseanta Slàinte (NIH), Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn agus taic bun-structair bho Roinn na Cumhachd.
Dreuchd an Urrasair: Cha do ghabh na buidhnean maoineachaidh pàirt ann an dealbhadh agus giùlan an sgrùdaidh; cruinneachadh, riaghladh, anailis, agus mìneachadh an dàta; agus ullachadh, ath-bhreithneachadh, no aontachadh ris an làmh-sgrìobhainn.
Footnotes
Cuibhreannan Ùghdar: Bha làn chothrom aig an Dr Volkow air an dàta gu lèir san sgrùdadh agus tha e a ’gabhail uallach airson ionracas an dàta agus mionaideachd mion-sgrùdadh an dàta.
Cuspair agus dealbhadh a sgrùdadh:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Togail dàta: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Mion-sgrùdadh agus mìneachadh dàta: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Dreachadh an làmh-sgrìobhainn: Volkow, Wang, Fowler.
Ath-sgrùdadh cudthromach air an làmh-sgrìobhainn airson susbaint inntleachdail cudromach: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Mion-sgrùdadh staitistigeil: Zhu, Wong, Swanson.
Maoineachadh fhaighinn: Volkow, Wang, Newcorn.
Taic rianachd, teignigeach, no stuth: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Stiùireadh sgrùdaidh: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Foillseachaidhean Ionmhasail: Thuirt an Dr Kollins gun d ’fhuair e taic rannsachaidh, cìsean comhairleachaidh, no an dà chuid bho na stòran a leanas: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Thuirt an Dr Newcorn gu bheil e a ’faighinn taic rannsachaidh bho Eli Lilly agus Ortho-McNeil Janssen, a’ frithealadh mar chomhairliche, comhairliche, no an dà chuid airson Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen, agus Shire agus mar neach-labhairt airson Ortho-McNeil Janssen. Thuirt an Dr Swanson gun d ’fhuair e taic bho Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen, agus McNeil; air a bhith air bùird comhairleachaidh Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil, agus Eli Lilly; air a bhith air bureaus luchd-labhairt Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen, agus McNeil; agus tha e air co-chomhairle a chumail ri Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil agus Eli Lilly. Thuirt an Dr Wigal gun d ’fhuair e taic bho Eli Lilly, McNeil, Novartis, agus Shire. Cha deach aithris air fiosrachadh ionmhasail sam bith eile.
Fiosrachadh a bharrachd: Tha eTable a tha ri fhaotainn aig http://www.jama.com.
Tabhartasan a bharrachd: Tha sinn a ’toirt taing don luchd-obrach BNL a leanas: Dòmhnall Warner airson obair PET; Dàibhidh Schlyer agus Mìcheal Schueller airson obair cyclotron; Pauline Carter, Millard Jayne, agus Barbara Hubbard airson cùram altraim; Payton King airson mion-sgrùdadh plasma; agus Lisa Muench, Youwen Xu, agus Colleen Shea airson ullachadh radiotracer; agus Karen Appelskog-Torres airson co-òrdanachadh protocol. Tha sinn cuideachd a ’toirt taing do luchd-obrach an Diùc Joseph English agus Allan Chrisman airson fastadh agus measadh chom-pàirtichean; agus neach-obrach NIH Linda Thomas airson taic deasachaidh. Tha sinn cuideachd a ’toirt taing do na daoine a thug seachad saor-thoileach airson na sgrùdaidhean sin. Cha deach gin de na h-ùghdaran no na daoine a chaidh aithneachadh a dhìoladh airson na thug iad seachad ach an tuarastal.
;
