Dropamine Striatal D2 / 3 Gabhaltas a tha ri fhaotainn ann an làimhseachadh ìsleachadh seasmhach (2015)

PLoS a h-Aon. 2014; 9 (11): e113612.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2014 Nov 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, Deasaiche

Chaidh an artaigil seo a cheartachadh. Faic PLoS One. 2015 Lùnastal 13; 10 (8): e0135764.

Rach gu:

Abstract

Sheall grunn sgrùdaidhean leasachadh air comharran trom-inntinn ann an trom-inntinn an aghaidh làimhseachadh (TRD) às deidh dhaibh a bhith a ’rianachd agonists dopamine a tha a’ moladh neurotransmission dopaminergic annasach ann an TRD. Ach, àite nan comharran dopaminergic tro thomhas dopamine striatal D.2 / 3 cha deach sgrùdadh a dhèanamh air ceangal gabhadair (D2 / 3R) ann an cuspairean TRD. Chleachd sinn [123I] tomagrafaireachd coimpiutaichte sgaoilidhean foton singilte IBZM (SPECT) gus sgrùdadh a dhèanamh air ceangal D2 / 3R striatal ann an TRD. Thug sinn a-steach 6 euslaintich TRD dona, 11 euslaintich TRD dona air antipsicotics (buidheann TRD AP) agus 15 smachdan fallain maidsichte. Cha do sheall toraidhean eadar-dhealachadh mòr (p = 0.75) ann an ruigsinneachd D2 / 3R striatal a lorg eadar euslaintich TRD agus smachdan fallain. Anns a ’bhuidheann TRD AP D2 / 3R chaidh lùghdachadh mòr fhaighinn air ruigsinneachd (a’ nochdadh seilbh D2 / 3Rs le antipsicotics) an coimeas ri euslaintich TRD agus smachdan fallain (p <0.001) ach cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an comharraidhean clionaigeach eadar euslaintich TRD AP agus TRD. Mar sin chan eil an ro-sgrùdadh seo a ’toirt seachad fianais airson eadar-dhealachaidhean mòra ann an ruigsinneachd D2 / 3 ann an droch euslaintich TRD agus tha e a’ moladh nach eil am fo-bhuidheann TRD seo air a chomharrachadh le tar-chur dopaminergic atharraichte. Tha e coltach nach eil buannachd clionaigeach aig antipsicotics neo-àbhaisteach ann an droch euslaintich TRD a tha fhathast trom-inntinn, a dh ’aindeoin gu bheil iad làidir ann an D2 / 3Rs.

Ro-ràdh

Cha bhith timcheall air trian de dh ’euslaintich le eas-òrdugh mòr trom-inntinn (MDD) a’ freagairt dà dheuchainn no barrachd le diofar chlasaichean de dh ’antidepressants agus thathas den bheachd gu bheil iad an aghaidh làimhseachadh [1], [2]. Tha trom-inntinn resistant làimhseachaidh (TRD) co-cheangailte ri prognosis nas miosa san fharsaingeachd agus cosgaisean meidigeach àrd [3]. Aig an àm seo, chan eil mòran fiosrachaidh ann mu pathophysiology TRD, ach sheall grunn sgrùdaidhean ann an cuspairean TRD leasachadh air comharraidhean trom-inntinn às deidh làimhseachadh le agonists dopamine [4]-[6]. Mar sin tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil neurotransmission dopaminergic annasach ceangailte ri pathophysiology TRD [7].

A bharrachd air an sin, tha neurotransmission dopaminergic aberrant cuideachd co-cheangailte ri siostaman duais / brosnachaidh dysfunction agus anhedonia; an neo-chomas iomlan no coimeasach eòlas fhaighinn air toileachas. Is e anhedonia aon den dà phrìomh chomharradh a tha riatanach airson MDD a dhearbhadh [8]. Ann an TRD, bidh anhedonia gu tric nas doimhne agus maireannach agus co-cheangailte ri easbhaidh de na siostaman duais / brosnachaidh san eanchainn. Tha duais agus brosnachadh air am meadhanachadh leis an t-siostam mesolimbic, a tha mar aon de na prìomh raointean dopaminergic eanchainn [7]. Tha an t-slighe mesolimbic seo ag èirigh bhon sgìre teasach ventral (VTA) agus pròiseactan chun striatum ventral (a ’toirt a-steach an niuclas accumbens), hippocampus agus amygdala.

B ’e glè bheag de sgrùdaidhean neuroimaging a rinn sgrùdadh air an t-siostam dopaminergic ann an MDD le tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) no tomagrafaireachd coimpiutaichte sgaoilidhean foton singilte (SPECT), agus thug iad cunntas air toraidhean neo-chunbhalach. [9], [10]. Sgrùdaidhean a ’sgrùdadh dopamine D.2 / 3 dh ’innis ruigsinneachd gabhadair (D2 / 3R) barrachd ruigsinneachd D2 / 3R striatal ann an euslaintich MDD an coimeas ri smachdan [11], [12], a bharrachd air barrachd ruigsinneachd D2 / 3R striatal ann am fo-bhuidheann de dh ’euslaintich MDD le dàil psychomotor [13], [14]. Dh ’fhaodadh gum bi barrachd D2 / 3R ri fhaighinn a’ nochdadh an dàrna cuid ùrachadh air D.2 / 3 gabhadairean, barrachd dàimh an gabhadair airson an radioligand no dùmhlachd dopamine synaptic lùghdaichte [7]. Mar sin, tha an fhianais air gnìomh dopaminergic atharraichte ann an MDD co-aontach, cuideachd, leis nach do sheall sgrùdaidhean eile eadar-dhealachaidhean sam bith eadar MDD agus smachdan fallain [15], [16]. Is dòcha gur e mìneachadh airson na co-dhùnaidhean neo-chunbhalach seo gu robh na sgrùdaidhean sin a ’toirt a-steach euslaintich MDD le feartan clionaigeach heterogeneous a dh’ fhaodadh a bhith mar bhunait air fo-bhuidhnean clionaigeach eadar-dhealaichte. Gu h-inntinneach, chaidh a ràdh gu bheil TRD air a chomharrachadh le easbhaidh nas doimhne de mood a ’riaghladh lìonraidhean an coimeas ri trom-inntinn nach eil a’ làimhseachadh làimhseachadh [17], [18], a tha a ’moladh gu bheil euslaintich TRD aig a’ cheann as miosa de speactram trom-inntinn leantainneach. A bharrachd air an sin, seach gu bheil euslaintich TRD gu tric nas miosa anhedonic agus air an toirt air ais gu psychomotorically, agus nach do fhreagair a ’mhòr-chuid den ùine ri drogaichean serotonergic no noradrenergic, dh’ fhaodadh gum bi ana-cainnt ann an euslaintich TRD co-cheangailte ri lughdachadh dopaminergic. Gu ruige seo, cha deach sgrùdadh a dhèanamh air ceangal striatal D2 / 3R ann an euslaintich TRD.

Mar sin, b ’e amas an sgrùdaidh seo sgrùdadh a dhèanamh air ceangal D2 / 3R striatal ann an euslaintich TRD cruaidh gus deuchainn a dhèanamh air a’ bheachd a bheil euslaintich TRD air an comharrachadh le sgaoileadh dopaminergic lùghdaichte, air a nochdadh le barrachd ceangailteach D2 / 3R. Rinn sinn tomhas in vivo de striatal D2 / 3 ceangailteach ann an euslaintich 6 TRD an coimeas ri smachdan fallain 15. Rinn sinn sgrùdadh a bharrachd air buaidh antipsicotics air ruigsinneachd D2 / 3R striatal ann an euslaintich 11 TRD agus an robh na drogaichean sin co-cheangailte ri leasachadh symptomatology.

Dòighean-obrach

Cuspairean

Thug sinn a-steach euslaintich 6 TRD, euslaintich 11 TRD air antipsicotics (buidheann TRD AP) agus cuspairean smachd fallain 15 a chaidh a mhaidseadh airson aois agus gnè. Chaidh euslaintich TRD fhastadh aig roinn Eòlas-inntinn an Ionad Meidigeach Acadaimigeach (AMC) ann an Amsterdam agus Ospadal Naomh Ealasaid ann an Tilburg. Chaidh an sgrùdadh aontachadh le Comataidh Beusachd Meidigeach AMC Oilthigh Amsterdam (METC AMC), agus Comataidh Beusachd Meidigeach Ospadal Naomh Ealasaid (METC St. Elisabeth). Thug a h-uile cuspair cead fiosraichte sgrìobhte. B ’iad slatan-tomhais in-ghabhail airson cuspairean TRD agus TRD AP: (i) aois eadar 18 agus 65 bliadhna; (ii) Sgèile Measadh Ìsleachadh Hamilton iomlan (HAM-D) ≥18; (iii) prìomh bhreithneachadh air MDD a rèir slatan-tomhais Diagnostic and Statistical Manual Disorders (DSM-IV) agus air a mheasadh leis an Agallamh Clionaigeach Structaraichte airson DSM-IV (SCID) [19]. Gus na h-euslaintich TRD as miosa a ghlacadh, cha do ghabh sinn a-steach ach euslaintich le fad tinneas de> 2 bhliadhna, nach do fhreagair (i) co-dhiù dà làimhseachadh iomchaidh de dhà antidepressants ùr-nodha (luchd-dìon ath-ghabhail serotonin roghnach, luchd-dìon ath-ghabhail serotonin-norepinephrine , no antidepressants serotonergic noradrenergic agus sònraichte), agus (ii) antidepressant tricyclic, agus (iii) inhibitor monoamine oxidase (MAO) do-atharrachail, agus (iv) co-dhiù 6 seiseanan de theirm electroconvulsive dà-thaobhach (ECT). B ’iad na slatan-tomhais às-dùnadh: (i) Galar Pharkinson, trom-inntinn no tinneas tuiteamach; (ii) eas-òrdugh bipolar; (iii) sgitsophrenia no eachdraidh inntinn-inntinn nach eil ceangailte ri MDD; (iv) ana-cleachdadh deoch làidir no stuthan anns na 6 mìosan a dh ’fhalbh; agus (v) eas-òrdugh pearsantachd mì-shòisealta. Chaidh smachdan fallain a sgrìobadh leis an agallamh clionaigeach structaraichte airson eas-òrdughan DSM-IV gus dearbhadh nach robh tinneas inntinn-inntinn no eanchainn ann [19]. Cha tug gin de na com-pàirtichean fallain cunntas air eachdraidh teaghlaich de thinneas inntinn-inntinn. Chleachd sinn an HAM-D [20] agus Sgèile Measadh Ìsle Montgomery Asberg (MADRS) [21] gus tomhas trom-inntinn ìsleachadh. Chaidh an Dòigh-obrach Maudsley (MSM) a chleachdadh gus ìre an aghaidh làimhseachaidh a thomhas [22],[23]. Tha an sgòr MSM a ’toirt a-steach diofar pharaimearan clionaigeach; fad a ’phìos dubhach gnàthach, doimhneachd comharraidhean, agus ìre obrachaidh mar a tha air a thomhas leis an sgòr Measadh Cruinneil air Gnìomhachd (GAF). Airson liosta iomlan de na caochladairean clionaigeach sin tha sinn a ’toirt iomradh air Fekadu et al [22].

Pròtacal Tomography Coimpiutaichte Emit Photon Singilte

Chaidh scanadh SPECT a dhèanamh a ’cleachdadh sganair aon-slice eanchainn 12-lorgaire aon-slice (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, USA). Chaidh na cuspairean tro thomhas de chomas ceangailteach D2 / 3R (BPND) a ’cleachdadh an antagonist roghnach D2 / 3R [123I] iodobenzamide ([123I] IBZM). Chleachd sinn innleachd bolus / infusion seasmhach, a chaidh a mhìneachadh gu mionaideach roimhe seo [24], [25]. Chaidh dàta SPECT fhaighinn airson mionaidean 60, a ’tòiseachadh 120 mionaidean às deidh an radioligand a thoirt a-steach. Aig latha an sganaidh cha robh cead aig cuspairean deoch làidir, cofaidh agus toitean a chleachdadh oir tha seo air a bhith co-cheangailte ri sgaoileadh dopamine striatal atharraichte [26], [27].

Ath-thogail is sgrùdadh ìomhaighean

Chaidh dàta SPECT ath-thogail ann am modh 3-D agus chaidh ceartachadh tanachadh a h-uile ìomhaigh a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe seo [28]. Airson tomhas, chaidh mion-sgrùdadh sgìre de dh ’ùidh (ROI) a dhèanamh. Chaidh ROI stèidhichte a shuidheachadh airson an striatum agus, mar iomradh, an cortex occipital [25]. Chaidh cuibheasachd ceangailteach agus cuibheasach occipital a dhèanamh cuibheasach bho ROIan deas is clì. An uairsin, BPND air a thomhas mar an co-mheas de cheangal sònraichte ri neo-shònraichte ((gnìomhachd iomlan ann an striatum - gnìomhachd ann an cortex occipital) / gnìomhachd anns an cortex occipital). Chaidh na sganaidhean uile a sgrùdadh le aon neach-sgrùdaidh (CP) a bha dall air an dàta clionaigeach. Gus an aonta eadar-rater a thomhas, rinn dà ùghdar (CP agus BdK) mion-sgrùdadh neo-eisimeileach air BPND ann an deich cuspairean. B ’e an co-èifeachd co-dhàimh intraclass (ICC) 0.94 airson clì- agus 0.95 airson striatum ceart a tha a’ nochdadh aonta sàr-mhath eadar an dà chreachadair.

Mion-sgrùdadh staitistigeil

Chaidh eadar-dhealachaidhean ann an sgòran aois, HAM-D agus MADRS a mheasadh le mion-sgrùdadh aon-shlighe air caochlaideachd (ANOVA), agus eadar-dhealachaidhean gnè a ’cleachdadh deuchainn chi-ceàrnagach. Chaidh coimeas a dhèanamh de chothrom striatal D2 / 3R eadar TRD, TRD AP agus cuspairean smachd fallain le ANOVA cuideachd. A ’cleachdadh deuchainn post-hoc ANOVA eadar-dhealachadh as lugha (LSD) ANOVA, chaidh eadar-dhealachaidhean ann an ruigsinneachd D2 / 3R a sgrùdadh eadar euslaintich TRD agus smachdan fallain, eadar euslaintich TRD AP agus smachdan fallain agus eadar euslaintich TRD AP agus TRD. Leis gu bheil buaidh aig aois air ruigsinneachd D2 / 3R [29] agus gnè [30], chuir sinn a-steach na caochladairean sin cuideachd mar covariates anns na mion-sgrùdaidhean buidhne a ’cleachdadh mion-sgrùdadh aon-shlighe air covariance (ANCOVA). Chaidh luach coltachd dà earball de 0.05 a thaghadh mar ìre brìgh.

toraidhean

Feartan euslaintich

Bha cuspairean TRD, TRD AP agus smachd coimeasach a rèir aois is gnè (Clàr 1). Cha robh sgòran HAM-D agus MADRS eadar-dhealaichte eadar euslaintich TRD agus TRD AP a tha a ’nochdadh nach eil eadar-dhealachadh sam bith ann an doimhneachd trom-inntinn eadar an dà bhuidheann. B ’e sgòran cuibheasach MSM de dh’ euslaintich TRD 11.8 (± 1.0) agus airson euslaintich TRD AP 11.8 (± 0.5) a tha a ’nochdadh ìre àrd de dh’ ionnsaigh làimhseachaidh anns gach buidheann. Thathas a ’toirt cunntas air cleachdadh cungaidh-leigheis airson gach euslainteach TRD agus TRD AP ann an Clàr 2.

Clàr 1 

Ceumannan deamografach is clionaigeach de TRD, TRD AP agus cuspairean smachd fallain.
Clàr 2 

Drogaichean psychopharmacological air an cleachdadh ann an euslaintich TRD agus TRD AP.

Ìomhaigh SPECT

Cha robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an ruigsinneachd cuibheasach D2 / 3R striatal eadar euslaintich TRD agus smachdan fallain (p = 0.75) a ’moladh nach deach atharrachadh mòr a dhèanamh air neurotransmission dopaminergic ann an euslaintich TRD (Clàr 1, Figear 1 agus And2) .2). B ’e meud buaidh àbhaisteach 0.21. A bharrachd air an sin, bha an ìre cuibheasach D2 / 3R a bha ri fhaighinn bhon bhuidheann TRD AP gu math nas ìsle an coimeas ris an dà chuid an TRD (p = 0.001) agus a ’bhuidheann smachd fallain (p <0.001). Leis gu robh na h-antipsicotics a chleachd na h-euslaintich TRD AP uile nan antagonists gabhadair dopamine, tha seo a ’sealltainn seilbh làidir de D2 / 3Rs striatal (Clàr 1, Figear 2; còmhnaidh 50% ± 20%). Cha tug ceartachadh airson aois is gnè buaidh mhòr air na toraidhean sin.

Figear 1 

Ìomhaighean transversal de D2 / 3R ri fhaighinn.
Figear 2 

Striatal D2 / 3R ri fhaighinn airson TRD, TRD AP agus cuspairean smachd fallain.

Deasbaireachd

Is e an ro-sgrùdadh seo, cho fad ‘s as aithne dhuinn, a’ chiad fhear a nì sgrùdadh air ruigsinneachd D2 / 3R striatal ann an TRD. Thug sinn a-steach buidheann sònraichte de dhroch euslaintich TRD a bha airidh air brosnachadh domhainn eanchainn, le tinneas nas fhaide na 2 bliadhna air a mhìneachadh mar neo-fhreagairt do co-dhiù ceithir leigheasan iomchaidh de dhiofar antidepressants agus co-dhiù seiseanan 6 de ECT dà-thaobhach. Cha do sheall sinn eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an ruigsinneachd D2 / 3R striatal ann an euslaintich TRD an coimeas ri smachdan fallain a tha a ’moladh nach eil neurotransmission dopaminergic air atharrachadh gu mòr ann an TRD. A bharrachd air an sin, sheall na cuspairean TRD AP lùghdachadh mòr ann an ruigsinneachd D2 / 3R striatal an coimeas ris an dà chuid cuspairean smachd TRD agus fallain, a tha a ’nochdadh còmhnaidh mòr de D2 / 3Rs (air a mheas a bhith timcheall air 50%) leis na antipsicotics aitigeach sin. Gu h-inntinneach, a dh ’aindeoin na h-eadar-dhealachaidhean mòra sin ann an comharraidhean trom-inntinn còmhnaidh gabhadain cha deach an leasachadh anns na cuspairean TRD AP.

Roimhe seo, chaidh a mholadh gu bheil ceangal sònraichte aig TRD ri dysfunction dopaminergic [7]. Leis gu bheil TRD air a chomharrachadh le easbhaidh nas doimhne de lìonraidhean riaghlaidh mood [17], [18], bha sinn an dùil gum biodh iad a ’nochdadh eas-òrdugh dopaminergic nas cruaidhe agus mar sin barrachd D2 / 3R ri fhaighinn an coimeas ri smachdan. Ach a dh ’aindeoin sin, cha do choimhead sinn eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an ruigsinneachd striatal D2 / 3R ann an euslaintich TRD an coimeas ri smachdan. Tha sinn a ’moladh grunn mhìneachaidhean airson an lorg seo. An toiseach, thug sgrùdaidhean eile cunntas air eadar-dhealachaidhean ann an ruigsinneachd D2 / 3R ann an euslaintich le dàil psychomotor [13], [14]. Anns an sampall againn chleachd sinn cuspair 8 (raon 0 gu 4) de na sgòran HAM-D gus dàil a chuir air psychomotor a thomhas a sheall nach robh na h-euslaintich TRD sin a ’fulang ach meadhanach bho dàil psychomotor. Gu mì-fhortanach, chan eil deuchainnean nas mothachaile aig an sgrùdadh againn gus dàil motair a thomhas leithid gnìomh cnagadh mheòir [14]. Mar sin chan urrainn dhuinn an roghainn a thoirmeasg nach robh na h-euslaintich againn cho slaodach ann an inntinn-inntinn na bha iad ann an sgrùdaidhean roimhe [13], [14]. San dàrna àite, anns an sampall làithreach tha euslaintich TRD air an toirt a-steach a-mhàin às deidh neo-fhreagairt do luchd-bacadh MAO. Mar a bhios luchd-dìon MAO a ’meudachadh dùmhlachd dopamine, dh’ fhaodadh a bhith a ’gabhail a-steach gum faodadh staid hypodopaminergic a bhith ann gu sònraichte ann am fo-bhuidheann de dh’ euslaintich le deagh fhreagairt do luchd-bacadh MAO. Dh ’fhaodadh seo mìneachadh carson nach deach eadar-dhealachaidhean sam bith ann an ruigsinneachd striatal D2 / 3R a lorg anns an sampall làithreach de dhaoine nach robh a’ freagairt ri MAO-inhibitors. Ach, cha deach an beachd-bharail seo a sgrùdadh fhathast. San treas àite, is dòcha gum bi an sampall a th ’ann an-dràsta ro bheag airson eadar-dhealachaidhean a lorg ann an ruigsinneachd D2 / 3R striatal eadar TRD agus cuspairean smachd. Gu cudromach, ge-tà, bha meud buaidh àbhaisteach beag (d = 0.21). Tha seo a ’ciallachadh gum bu chòir co-dhiù euslaintich 343 a thoirt a-steach gus eadar-dhealachadh mòr buidhne a nochdadh (aig cumhachd staitistigeil 0.8). Mar sin tha e coltach gu bheil an cothrom gum faigh sgrùdaidhean nas motha san àm ri teachd barrachd D2 / 3R ri fhaighinn anns an fho-bhuidheann seo de dh ’euslaintich TRD. A bharrachd air an sin, tha na co-dhùnaidhean làithreach againn co-chòrdail ri grunn sgrùdaidhean MDD a thug cunntas cuideachd air eadar-dhealachadh sam bith ann an ruigsinneachd D2 / 3R striatal an coimeas ri smachdan fallain [15], [16]. Ach bha na sgrùdaidhean sin a ’toirt a-steach diofar bhuidhnean clionaigeach le euslaintich a bha mothachail air làimhseachadh sa mhòr-chuid agus ùine nas giorra de thinneas a tha mar sin a’ cur bacadh air coimeasan dìreach.

Mar a bhiodh dùil, sheall na cuspairean TRD AP lùghdachadh mòr ann an ruigsinneachd D2 / 3R striatal an coimeas ri cuspairean TRD (a tha a ’nochdadh seilbh D2 / 3Rs leis na h-antipsicotics). Tha an còmhnaidh D2 / 3R a th ’ann an-dràsta (timcheall air 50%) anns a’ bhuidheann TRD AP an coimeas ris an ìre de antipsicotics aitigeach ann an euslaintich sgitsophrenia [31], [32]. Bho nach do sheall sinn eadar-dhealachaidhean mòra ann an comharraidhean trom-inntinn eadar na buidhnean sin aig ìrean còmhnaidh iomchaidh, tha seo a ’moladh nach eil an dàrna cuid monotherapy no àrdachadh le antipsicotics aitigeach a’ toirt seachad sochairean clionaigeach anns a ’bhuidheann TRD sònraichte seo, a’ moladh gum faodadh na h-antipsicotics sin a bhith air an teip anns na h-euslaintich sin. Gu cudromach, tha 5-HT luachmhor aig a h-uile droga antipsicotic a chleachdas na h-euslaintich TRD AP2A gabhaltas gabhadair a chaidh a shealltainn gus piseach a thoirt air comharraidhean trom-inntinn [33]. An 5-HT2A mar sin chan urrainn do ghabhaltas gabhadain anns na h-euslaintich sin mìneachadh a dhèanamh air dìth leasachadh clionaigeach sa bhuidheann seo. Is dòcha gur e mìneachadh airson an neo-fhreagairt gu bheil na h-antipsicotics aitigeach sin uile nan antagonists gabhadair dopamine. Gu h-inntinneach, sheall grunn sgrùdaidhean gu bheil agonists dopamine adjunctive mar pramipexole èifeachdach ann an euslaintich TRD [6], [34], [35] a tha a ’moladh gum faodadh leigheas àrdachadh agonist dopamine a bhith èifeachdach cuideachd anns na fìor dhroch euslaintich TRD. Tha sinn a ’dèanamh a-mach gum faodadh brosnachadh dìreach gabhadairean dopamine D2 / 3 a bhith cuideachail gus pròiseasan brosnachaidh san eanchainn a mheudachadh [36].

A dh ’aindeoin a bhith a’ cleachdadh dhrogaichean antipsicotic aitigeach gu tric ann an trom-inntinn inntinn-inntinn [37], [38], thathas air dearbhadh gu bheil àrdachadh dòs ìseal de na drogaichean sin ann an euslaintich TRD (neo-psychotic) èifeachdach [39], [40]. Ach, anns na sgrùdaidhean àrdachadh sin bha TRD air a mhìneachadh sa mhòr-chuid mar neo-fhreagairt do dìreach dà dheuchainn de antidepressants. A bharrachd air an sin cha do fhreagair na h-euslaintich TRD a th ’ann an-dràsta ri barrachd chlasaichean de antidepressants leithid antidepressants tricyclic agus luchd-dìon MAO a dh’ fhaodadh mìneachadh a bharrachd a thoirt air neo-fhreagairt do antipsicotics aitigeach, a dh ’fhaodadh nach biodh buannachd clionaigeach ann an euslaintich TRD nas cruaidhe. Ach, bhiodh feum air deuchainn fo smachd air thuaiream gus co-dhùnadh gu cinnteach a bheil àrdachadh antipsicotic ann an droch TRD feumail gu clinigeach.

Tha sinn ag aideachadh grunn chuingealachaidhean san sgrùdadh seo. An toiseach, sheall grunn sgrùdaidhean gu bheil chan e a-mhàin gabhadairean D2 / 3 anns an striatum ach cuideachd gabhadairean dopamine D1 a bhios ag obair tro dhiofar shlighean intracellular [41]. Tha an gabhadair dopamine D1 mar phàirt de subfamily coltach ri D1 a tha cuideachd a ’toirt a-steach an gabhadair dopamine D5 [41]. Tha gabhadairean D1 striatal mar phàirt den t-slighe toradh nigrostriatal dìreach ach tha gabhadairean D2 nas cumanta anns an t-slighe neo-dhìreach [42]. A dh ’aindeoin na h-eadar-dhealachaidhean gnìomh sin, sheall sgrùdadh beathach gu bheil gnìomhachd co-aontach de gabhadairean D1 agus D2 ann an slige nan nucleus accumbens a’ toirt buaidh cho-obrachail air riaghladh togradh, ie pròiseasan duais meadhain dopamine [43]. Bho tha trom-inntinn air a bhith co-cheangailte ri siostam duais / brosnachaidh dysfunctional [44], [45], tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gum faodadh atharrachadh atharraichte de gabhadairean D1 leantainn gu buairidhean san t-siostam brosnachaidh ann an euslaintich MDD. Ach, cho fad ‘s as aithne dhuinn chan eil sgrùdadh daonna sam bith air sgrùdadh a dhèanamh air ruigsinneachd D1 striatal ann an MDD no ann an TRD. Radioligand Tomit Emit Positron (PET) [11C] Tha SCH23390 a ’ceangal ri gabhadan coltach ri dopamine D1 [46], agus gu ìre nas lugha na gabhadairean D5. Leis gu bheil an abairt de na gabhadairean D5 anns an striatum nas ìsle, [11C] Bidh ceangal SCH23390 sa mhòr-chuid a ’nochdadh ruigsinneachd gabhadair D1. [11C] SCH23390, ach cuideachd ligandan eile mar [11C] NNC 756 [47] no [11C] SKF 82957 [48] mar sin dh'fhaodadh iad a bhith air an cleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh air ruigsinneachd gabhadair dopamine D1 striatal ann an euslaintich MDD agus TRD.

San dàrna àite, chleachd triùir a-mach à sia euslaintich TRD cungaidh-leigheis psychotropic a dh ’fhaodadh a bhith air buaidh a thoirt air ruigsinneachd D2 / 3R striatal. Bha aon de na h-euslaintich sin a ’cleachdadh MAO-inhibitor a tha a’ meudachadh dùmhlachd dopamine synaptic anns an striatum [49]. Mar sin, dh ’fhaodadh cleachdadh an druga seo a bhith air lùghdachadh fhaighinn air ruigsinneachd D2 / 3R striatal san euslainteach seo le barrachd farpais leis an radioligand. Ach, cha do dh'atharraich toirmeasg an euslaintich seo toraidhean. Gu dearbh, tha feum air àrdachaidhean mòra ann an dùmhlachd dopamine gus an [123I] IBZM ceangailteach ann an vivo. Bha euslainteach TRD eile a ’cleachdadh mirtazapine a tha na antidepressant serotonergic noradrenergic agus sònraichte (NaSSA). Ged nach eil dàimh sam bith aig mirtazapine airson gabhadairean dopamine bidh e a ’meudachadh sgaoileadh dopamine anns an cortex prefrontal agus occipital le bhith a’ gnìomhachadh an 5-HT1A gabhadair agus bacadh de na gabhadairean α2-adrenergic [50], [51]. Ach, chan eil fianais sam bith ann gu bheil mirtazapine a ’meudachadh sgaoileadh dopamine striatal a tha a’ nochdadh nach eil ceangal striatal D2 / 3R air atharrachadh le cleachdadh mirtazapine. San treas àite, le [123I] IBZM is urrainn dhuinn D2 / 3Rs striatal a thomhas ann an vivo. Ach, mar thoradh air sin chan urrainn dhuinn casg a chuir air eadar-dhealachaidhean ann an D2 / 3Rs taobh a-muigh striatal, nach gabh a thomhas. Mu dheireadh, cha do thagh sinn euslaintich TRD stèidhichte air symptomatology mar dàil psychomotor agus / no anhedonia a dh ’fhaodadh a bhith a’ riochdachadh fo-bhuidheann le lùghdachadh D2 / 3R.

Gu crìch, cha do lorg an sgrùdadh làithreach eadar-dhealachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadair D2 / 3R striatal ann an euslaintich MDD a tha an aghaidh làimhseachadh mòr an coimeas ri smachdan fallain. Tha seo a ’dol an-aghaidh a’ bheachd gu bheil TRD air a chomharrachadh le sgaoileadh dopaminergic atharraichte. A bharrachd air an sin, sheall na toraidhean gun do lùghdaich làimhseachadh a bharrachd le antipsicotics ruigsinneachd gabhadair D2 / 3R striatal (mar thoradh air seilbh D2 / 3R leis na antipsicotics) ann an TRD. Gu cudromach, leis nach deach comharraidhean trom-inntinn a lughdachadh anns na h-euslaintich TRD AP sin, tha seo a ’moladh, ann an euslaintich a fhuair diofar dhrogaichean antidepressant agus a tha fhathast trom-inntinn, nach eil buannachd clionaigeach aig antipsicotics aitigeach.

Acknowledgments

Tha sinn taingeil gun d ’fhuair sinn Elsmarieke van de Giessen agus Evelien Zoons airson a bhith a’ toirt seachad smachdan fallain, agus gach cuid euslaintich agus smachdan fallain airson a bhith a ’gabhail pàirt ann an sganadh SPECT. A ’toirt seachad smachdan fallain: EvdG, EZ.

Aithris Maoineachaidh

Tha an Dr HG Ruhé a ’faighinn taic bho NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Cha robh pàirt aig an luchd-maoineachaidh ann an dealbhadh sgrùdaidh, cruinneachadh is sgrùdadh dàta, co-dhùnadh foillseachadh, no ullachadh an làmh-sgrìobhainn.

iomraidhean

1. Greden JF (2001) Eallach galair airson trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. J Clin Psychiatry 62 Suppl 1626 - 31. [Sgaoileadh]
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, et al. (2006) Toraidhean teann agus fad-ùine ann an euslaintich a-muigh dubhach a dh ’fheumas aon no grunn cheumannan làimhseachaidh: aithisg STAR * D. Am J Psychiatry 163: 1905 - 1917. [Sgaoileadh]
3. Ustun TB, Kessler RC (2002) Uallach cruinneil eas-òrdughan trom-inntinn: cùis faid. Br J Psychiatry 181: 181 - 183. [Sgaoileadh]
4. Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M, et al. (2013) Deuchainn air thuaiream, dà-dall, air a riaghladh le placebo de mheudachadh pramipexole ann am prìomh eas-òrdugh trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. J Clin Psychiatry 74: e636 - e641. [Sgaoileadh]
5. Inoue T, Kitaichi Y, Masui T, Nakagawa S, Boku S, et al. (2010) Pramipexole airson trom-inntinn mòr a tha an aghaidh làimhseachadh ìre 2: sgrùdadh fosgailte. Eòlas-inntinn Prog Neuropsychopharmacol Biol 34: 1446 - 1449. [Sgaoileadh]
6. Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P, Pini S, Rucci P, et al. (2002) Pramipexole ann an trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh: sgrùdadh nàdurra 16-seachdain. Eas-òrdugh bipolar 4: 307–314. [Sgaoileadh]
7. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Dreuchd dopamine ann am pathophysiology trom-inntinn. Eòlas-inntinn Arch Gen 64: 327 - 337. [Sgaoileadh]
8. Leabhar-làimhe Diagnostic agus Staitistigeach de dhuilgheadasan inntinn aig Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh (1994), 4th ed: American Psychiatric Press.
9. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Dreuchd dopamine ann am pathophysiology trom-inntinn. Eòlas-inntinn Arch Gen 64: 327 - 337. [Sgaoileadh]
10. Ruhe HG, Visser KD, Frokjaer VG, Haarman CM, Klein C, et al. (2014) Ìomhaigh moileciuil de dhuilgheadasan trom-inntinn PET agus SPECT ann an inntinn-inntinn, den Boer, JA; deas: Springer Verlag, pp 93 - 172.
11. D'haenen HA, Bossuyt A (1994) gabhadairean dopamine D2 ann an trom-inntinn air a thomhas le tomagrafaireachd coimpiutaichte sgaoilidhean foton singilte. Eòlas-inntinn Biol 35: 128–132. [Sgaoileadh]
12. Shah PJ, Ogilvie AD, Goodwin GM, Ebmeier KP (1997) Càirdeas clionaigeach agus psychometric de dopamine D2 ceangailteach ann an trom-inntinn. Psychol Med 27: 1247 - 1256. [Sgaoileadh]
13. Ebert D, Feistel H, Loew T, Pirner A (1996) Dopamine agus trom-inntinn-striatal dopamine D2 SPECT ro agus às deidh leigheas antidepressant. Psychopharmacology (Berl) 126: 91 - 94. [Sgaoileadh]
14. Meyer JH, McNeely HE, Sagrati S, Boovariwala A, Martin K, et al. (2006) Comas ceangailteach gabhadair putamen D (2) àrd ann an trom-inntinn le dàil motair: sgrùdadh tomagrafaireachd sgaoileadh positron raclopride [11C]. Am J Psychiatry 163: 1594 - 1602. [Sgaoileadh]
15. Parsey RV, Oquendo MA, Zea-Ponce Y, Rodenhiser J, Kegeles LS, et al. (2001) Dopamine D (2) gabhadain ri fhaighinn agus dopamine air a bhrosnachadh le amphetamine ann an trom-inntinn unipolar. Eòlas-inntinn Biol 50: 313 - 322. [Sgaoileadh]
16. Yang YK, Yeh TL, Yao WJ, Lee IH, Chen PS, et al. (2008) Cothrom nas motha de luchd-còmhdhail dopamine ann an euslaintich le trom-inntinn - sgrùdadh SPECT dà-isotop. Psychiatry Res 162: 230 - 235. [Sgaoileadh]
17. Konarski JZ, Kennedy SH, McIntyre RS, Rafi-Tari S, Soczynska JK, et al. (2007) Dàimh eadar metabolism eanchainn roinneil, doimhneachd tinneas agus aois ann an cuspairean dubhach. Psychiatry Res 155: 203 - 210. [Sgaoileadh]
18. Paillere Martinot ML, Martinot JL, Ringuenet D, Galinowski A, Gallarda T, et al. (2011) metabolism eanchainn bun-loidhne ann an trom-inntinn resistant agus freagairt do bhrosnachadh magnetach transcranial. Neuropsychopharmacology 36: 2710 - 2719. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
19. A ’chiad Agallamh Clionaigeach Structaraichte MB (2012) airson Eas-òrdughan DSM-IV-TR Axis I, Tionndadh Rannsachaidh, Deasachadh Euslainteach: Institiud Eòlas-inntinn Stàite New York.
20. Hamilton M (1960) Sgèile tomhais airson trom-inntinn. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56 - 62. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
21. Montgomery SA, Asberg M (1979) Sgèile ìsleachaidh ùr air a dhealbhadh gus a bhith mothachail air atharrachadh. Br J Psychiatry 134: 382 - 389. [Sgaoileadh]
22. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, et al. (2009) Inneal ioma-thaobhach gus tomhas a dhèanamh air strì an aghaidh trom-inntinn: modh stèidse Maudsley. J Clin Psychiatry 70: 177 - 184. [Sgaoileadh]
23. Ruhe HG, van RG, Spijker J, Peeters FP, Schene AH (2012) Modhan stèidse airson trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. Ath-sgrùdadh eagarach. J Eas-òrdugh buaidh 137: 35 - 45. [Sgaoileadh]
24. Booij J, Korn P, Linszen DH, van Royen EA, et al. (1997) Measadh air sgaoileadh dopamine endogenous le dùbhlan methylphenidate a ’cleachdadh tomagrafaidheachd sgaoilidh aon-photon iodine-123 iodobenzamide. Eur J Nucl Med 24: 674 - 677. [Sgaoileadh]
25. Boot E, Booij J, Zinkstok JR, Linszen DH, Baas F, et al. (2010) Ceangal gabhadair Striatal D (2) ann an syndrome sguabadh 22q11: sgrùdadh [123I] IBZM SPECT. J Psychopharmacol 24: 1525 - 1531. [Sgaoileadh]
26. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO (2004) Buaidhean dopaminergic de chaffeine anns an striatum daonna agus thalamus. Neuroreport 15: 281 - 285. [Sgaoileadh]
27. Nevo I, Hamon M (1995) Neurotransmitter agus uidheaman neuromodulatory an sàs ann an ana-cleachdadh deoch làidir agus deoch-làidir. Neurochem Int 26: 305 - 336. [Sgaoileadh]
28. Booij J, Tissingh G, Boer GJ, Speelman JD, Stoof JC, et al. (1997) [123I] Tha FP-CIT SPECT a ’sealltainn crìonadh follaiseach de bhileagan còmhdhail dopamine striatal ann an galar Pharkinson tràth agus adhartach. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62: 133–140. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
29. Rinne JO, Hietala J, Ruotsalainen U, Sako E, Laihinen A, et al. (1993) Lùghdachadh ann an dùmhlachd gabhadair dopamine D2 striatal daonna le aois: sgrùdadh PET le [11C] raclopride. Metab sruthadh fala cereb 13: 310 - 314. [Sgaoileadh]
30. Trainor BC (2011) Freagairtean cuideam agus an siostam dopamine mesolimbic: co-theacsan sòisealta agus eadar-dhealachaidhean gnè. Giùlan Horm 60: 457 - 469. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
31. Kapur S, Zipursky RB, Remington G (1999) Buadhan clionaigeach agus teòiridheach còmhnaidh gabhadair 5-HT2 agus D2 de clozapine, risperidone, agus olanzapine ann an sgitsophrenia. Am J Psychiatry 156: 286 - 293. [Sgaoileadh]
32. Tauscher J, Hussain T, Agid O, Verhoeff NP, Wilson AA, et al. (2004) Seilbh co-ionann de gabhadairean dopamine D1 agus D2 le clozapine: eadar-dhealachadh bho antipsicotics aitigeach eile. Am J Psychiatry 161: 1620 - 1625. [Sgaoileadh]
33. Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F (2004) Dreuchd leigheasach gabhadairean 5-HT1A agus 5-HT2A ann an trom-inntinn. J Psychoscry Neurosci 29: 252 - 265. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
34. Hori H, Kunugi H (2012) Èifeachdas pramipexole, agonist gabhadair dopamine, mar làimhseachadh breithneachaidh ann an trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh: deuchainn leubail fosgailte. ScientificWorldJournal 2012: 372474. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
35. Izumi T, Inoue T, Kitagawa N, Nishi N, Shimanaka S, et al. (2000) Làimhseachadh pergolide fosgailte de trom-inntinn resistant tricyclic agus heterocyclic. J Eas-òrdugh buaidh 61: 127 - 132. [Sgaoileadh]
36. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, et al. (2009) Buaidh pramipexole air mood agus comharran brosnachaidh ann an galar Pharkinson: meta-anailis de sgrùdaidhean fo smachd placebo. Clin Ther 31: 89–98. [Sgaoileadh]
37. Farahani A, Correll CU (2012) A bheil feum air antipsicotics no antidepressants airson trom-inntinn inntinn-inntinn? Ath-sgrùdadh eagarach agus meta-anailis de dheuchainnean a ’dèanamh coimeas eadar monotherapy antidepressant no antipsychotic le làimhseachadh measgachadh. J Clin Psychiatry 73: 486 - 496. [Sgaoileadh]
38. Wijkstra J, Lijmer J, Burger H, Geddes J, Nolen WA (2013) Làimhseachadh cungaidh-leigheis airson trom-inntinn inntinn-inntinn. Stòr-dàta Cochrane Syst Rev 11: CD004044. [Sgaoileadh]
39. Corya SA, Williamson D, Sanger TM, Briggs SD, Cùis M, et al. (2006) Coimeas air thuaiream, dà-dall de mheasgachadh olanzapine / fluoxetine, olanzapine, fluoxetine, agus venlafaxine ann an trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. Ìsleachadh trom-inntinn 23: 364 - 372. [Sgaoileadh]
40. Nelson JC, Papakostas GI (2009) Meudachadh antipsicotic neo-àbhaisteach ann am prìomh eas-òrdugh trom-inntinn: meta-anailis de dheuchainnean air thuaiream fo smachd placebo. Am J Psychiatry 166: 980 - 991. [Sgaoileadh]
41. Vallone D, Picetti R, Borrelli E (2000) Structar agus gnìomh gabhadairean dopamine. Biobehav Neurosci Rev 24: 125 - 132. [Sgaoileadh]
42. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN (1990) D1 agus D2 dopamine abairt gine-riaghlaichte gabhadair de neurons striatonigral agus striatopallidal. Saidheans 250: 1429 - 1432. [Sgaoileadh]
43. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ (1997) Dreuchd gabhadairean dopamine D1 agus D2 anns na nucleus accumbens ann an duais meadhanachaidh. J Neurosci 17: 8580 - 8587. [Sgaoileadh]
44. Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, et al. (X. Am J Psychiatry 2009: 166 - 702. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
45. Smoski MJ, Felder J, Bizzell J, Green SR, Ernst M, et al. (2009) fMRI de dh ’atharrachaidhean ann an taghadh dhuaisean, dùil, agus fios air ais ann am prìomh eas-òrdugh trom-inntinn. J Eas-òrdugh buaidh 118: 69 - 78. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
46. Plaven-Sigray P, Gustavsson P, Farde L, Borg J, Stenkrona P, et al. (2014) Tha ruigsinneachd gabhadair Dopamine D1 co-cheangailte ri giùlan sòisealta: Sgrùdadh tomagrafaireachd sgaoileadh positron. Neuroimage 102P2: 590 - 595. [Sgaoileadh]
47. Abi-Dargham A, Simpson N, Kegeles L, Parsey R, Hwang DR, et al. (1999) Sgrùdaidhean PET air farpais ceangailteach eadar dopamine endogenous agus an radiotracer D1 [11C] NNC 756. Synapse 32: 93 - 109. [Sgaoileadh]
48. Palner M, McCormick P, Parkes J, Knudsen GM, Wilson AA, et al. (2010) Tha casg siostamach catechol-O-methyl transferase a ’toirt comas don radiotracer agonist D1 R- [11C] SKF 82957. Nucl Med Biol 37: 837 - 843. [Sgaoileadh]
49. Yamada M, Yasuhara H (2004) Cungaidh-leigheis clionaigeach de luchd-dìon MAO: sàbhailteachd agus àm ri teachd. Neurotoxicology 25: 215 - 221. [Sgaoileadh]
50. Devoto P, Flore G, Pira L, Longu G, Gessa GL (2004) Corelease brosnaichte le Mirtazapine de dopamine agus noradrenaline bho neurons noradrenergic anns an cortex prefrontal medial agus occipital. Eur J Pharmacol 487: 105 - 111. [Sgaoileadh]
51. Nakayama K, Sakurai T, Katsu H (2004) Bidh Mirtazapine a ’meudachadh sgaoileadh dopamine ann an cortex prefrontal le gnìomhachadh gabhadair 5-HT1A. Brain Res Bull 63: 237 - 241. [Sgaoileadh]