Tha cosgais faighinn dhuaisean ag àrdachadh comharra mearachd ro-innse duais de neurons dopamine midbrain (2019)

Tha fios gu bheil neurons dopamine Midbrain a ’còdachadh mhearachdan ro-innse duais (RPE) a chaidh a chleachdadh gus ro-innse luach ùrachadh. An seo, bidh sinn a ’sgrùdadh a bheil comharran RPE air an còdadh le neurons dopamine midbrain air an atharrachadh leis a’ chosgais a chaidh a phàigheadh ​​gus duaisean fhaighinn, le bhith a ’clàradh bho neurons dopamine ann an dùisg a’ giùlan muncaidhean rè coileanadh gnìomh saccade dìcheallach. Chaidh freagairtean dopamine neuron gu cuisean a bha a ’ro-innse duais agus gu bhith a’ lìbhrigeadh dhuaisean àrdachadh an dèidh coileanadh gnìomh cosgail an coimeas ri gnìomh nach robh cho cosgail, a ’moladh gum bi RPEan air an àrdachadh às deidh coileanadh gnìomh cosgail. Aig an ìre giùlain, thathas ag ionnsachadh comainn duais-brosnachaidh nas luaithe às deidh dhaibh gnìomh cosgail a dhèanamh an coimeas ri gnìomh nach eil cho cosgail. Mar sin, tha fiosrachadh mu chosgais gnìomh air a phròiseasadh anns an t-siostam duais dopamine ann an dòigh a leudaicheas an comharra RPG dopamine a leanas, a tha e fhèin a ’brosnachadh ionnsachadh nas luaithe fo shuidheachaidhean far a bheil cosgais àrd.

Is fheàrr le daoine agus beathaichean duais a gheibhear às deidh oidhirp mhòr a dhèanamh gus a faighinn an coimeas ris an aon duais às deidh oidhirp nas lugha^1,2,3. Chaidh grunn mhìneachaidhean a chuir air adhart airson a ’bhuaidh seo leithid fìreanachadh oidhirp^4,5 agus a ’bhuaidh eadar-dhealaichte⁶, anns a bheil luach nas motha air a thoirt do thoradh a gheibhear às deidh oidhirp pàighte. Ach, chan eil e soilleir a bheil agus ciamar a bhios giollachd fiosrachadh duais san eanchainn air a mhodaladh leis an oidhirp a chaidh a dhèanamh gus duais fhaighinn.

Chuir sinn fòcas sònraichte air an t-siostam dopamine midbrain, leis an àite a th ’aig an t-siostam seo ann a bhith a’ brosnachadh atharrachadh giùlain gu duaisean^7,8,9. Tha fios gu bheil neurons dopamine a ’riochdachadh comharran mearachd ro-innse duais (RPE) a chuidicheas le bhith ag ionnsachadh ro-innse duais leis an ganglia basal^{10,11,12,13,14,15,16,17}. Tha neart an RPE an urra ri meud, càileachd, agus luach pearsanta no goireasachd na duais^{7,18,19,20,21}. A bharrachd air an sin, tha gnìomhachd dopaminergic air a mhodaladh le cosgaisean agus / no oidhirp^22,23. Air a ’bhunait seo, dh’ ainmich sinn gum biodh an comharra dopaminergic RPE air a mhodaladh gu dìreach leis a ’chosgais a chaidh a phàigheadh ​​gus duais fhaighinn. A bharrachd air an sin, seach gu bheil an comharra RPE gu mòr an sàs ann a bhith a ’meadhanachadh ionnsachadh de chomainn duais-brosnachaidh^24,25,26, smaoinich sinn gum biodh a ’chosgais a chaidh a phàigheadh ​​gus an duais fhaighinn a’ meudachadh astar ionnsachaidh comainn duais-brosnachaidh gu dìreach.

Gus deuchainn a dhèanamh air ar beachd-bharail, thomhais sinn an dà chuid giùlan agus gnìomhachd dopaminergic ann an dà mhunca Iapanach fhad ‘s a bha iad a’ dèanamh gnìomh oidhirp stèidhichte air saccade. Bidh muncaidhean a ’dèiligeadh nas luaithe ri sealladh a tha a’ ro-innse duais a thèid a thaisbeanadh às deidh gnìomh cosgais àrd (HC) an coimeas ri sin às deidh gnìomh cosgais ìosal (LC). Tha gnìomhachd neurons dopaminergic gu na cuisean a tha a ’ro-innse duais air am meudachadh leis a’ chosgais phàighte. A bharrachd air an sin, tha astar ionnsachaidh don chomann brosnachaidh-duais cuideachd air àrdachadh leis a ’chosgais pàighte. Mar sin, tha sinn a ’moladh gum bi a’ chosgais a thèid a phàigheadh ​​gus duaisean fhaighinn a ’meudachadh an comharra RPE ann an neurons dopamine agus mar sin a’ neartachadh comainn brosnachaidh-duais.

Gnìomhachd saccade cosgais àrd-ìosal (HLC)

Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidh cosgais pàighte air giùlan agus air gnìomhachd dopamine neuron, rinn na muncaidhean gnìomh saccade le dà chumha cosgais (Fig. 1a, faic Dòighean). Ann an deuchainnean HC, rinn na muncaidhean saccade gu sgiobalta chun an targaid agus chùm iad sùil gheur air gun a bhith a ’brùthadh airson ùine nas fhaide (Fig. 1b; loidhnichean uaine). An coimeas ri sin, air deuchainnean LC choimhead na muncaidhean timcheall gu saor an toiseach mus socraich iad airson ùine nas giorra (Fig. 1b, loidhnichean purpaidh). Leis gu bheil a bhith a ’cumail suas suidheachadh fada duilich dha muncaidhean, rinn iad barrachd mhearachdan rè dàil air deuchainnean HC (Fig. 1c). Gus smachd a chumail airson eadar-dhealachadh mar thoradh air sin ann an coltachd duais eadar deuchainnean HC agus deuchainnean LC, chuir sinn a-steach giorrachadh èiginneach ann an cuibhreann de dheuchainnean LC gus ìrean soirbheachais a cho-ionnanachadh agus coltachd duais eadar seòrsan deuchainn (Fig. 1d).

Tasg saccade HLC. a An obair saccade HLC. Bha comharraidhean cosgais (C cue) a ’comharrachadh na bha de oidhirp a dh’ fheumar gus duais a chosnadh. Bha feum air rèiteachadh fada rè na h-ùine dàil ann an deuchainnean cosgais àrd. Tha an sealladh duais (R cue) a ’nochdadh am faigheadh ​​na muncaidhean duais no nach b’ urrainn. b Cùrsa ùine a ’cheàrn seallaidh rè na h-ùine dàil. Tha na pannalan àrda is ìosal a ’sealltainn na ceàrnan sùil chòmhnard is inghearach, fa leth. Tha loidhnichean uaine is purpaidh a ’comharrachadh a’ cheàrn seallaidh ann an deuchainnean cosgais àrd (deuchainnean 50 anns gach pannal) agus ann an deuchainnean cosgais ìseal (deuchainnean 50 anns gach pannal), fa leth. c An àireamh de mhearachdan rè na h-ùine dàil anns na deuchainnean cosgais àrd agus cosgais ìseal (**P < 0.01; càraid dà-earbaill t deuchainn; t₆₇ = 8.8, P = 4.8 × 10^-15, n = 68 airson muncaidh P; t₈₃ = 26.6, P ≈ 0, n = 84 airson muncaidh S). Tha cearcallan dubha agus bàraichean mearachd a ’comharrachadh cuibheas agus SEM. d Ìrean soirbheachais anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal (càraid le dà earball t deuchainn; t₆₇ = 0.51, P = 0.61, n = 68 airson muncaidh P; t₈₃ = 0.79, P = 0.43, n = 84 airson muncaidh S). e RTs gu na cosgaisean cosgais (**P <0.01; càraid dà-earbaill t deuchainn; t₆₇ = 20.4, P ≈ 0, n = 68 airson muncaidh P; t₆₉ = 2.0, P = 1.2 × 10^-3, n = 70 airson muncaidh S). f RTs gu cuisean duais (**P <0.01; càraid dà-earbaill t deuchainn; Moncaidh P (n = 68): HC + vs LC +, t₆₇ = 3.5, P = 9.2 × 10^-4; HC− vs LC−, t₆₇ = 24.5, P ≈ 0; HC + vs HC−, t₆₇ = 21.6, P ≈ 0; LC + vs LC−, t₆₇ = 28.5, P ≈ 0; Moncaidh S (n = 70): HC + vs LC +, t₆₉ = 5.6, P = 4.4 × 10^-7; HC− vs LC−, t₆₉ = 4.8, P = 8.4 × 10^-5; HC + vs HC−, t₆₉ = 18.0, P ≈ 0; LC + vs LC−, t₆₉ = 5.9, P = 1.1 × 10^-7)

Ìomhaigh làn-mheud

Bidh cosgais pàighte a ’meudachadh luach chìsean ro-innse duais

Gus fianais shoilleir fhaighinn airson eadar-dhealachadh ann an luachadh cuspaireil muncaidh air cuisean, rinn sinn deuchainn air amannan freagairt nam muncaidhean (RTs). Gu sònraichte, bha sinn a ’dùileachadh ma shònraicheas na muncaidhean luach cuspaireil nas àirde do aon roghainn na roghainn eile, bu chòir dhaibh RTs nas luaithe a nochdadh airson an roghainn nas luachmhoire²⁷. Nuair a chaidh RTs a choimeas eadar na cuisean cosgais, sheall an dà mhunca RTs nas luaithe chun LC an coimeas ris an t-sealladh HC (Fig. 1e), a ’nochdadh roghainn shoilleir airson suidheachadh LC. Nuair a chaidh RTs a choimeas eadar cuisean duais, sheall an dà mhuncaidh RTs nas luaithe gus cuisean duais (R +) a thoirt seachad na cuisean duais (R−) (Fig. 1f), a ’nochdadh gum b’ fheàrr leotha cuisean R + na cuisean R−. A bharrachd air an sin, sheall an dà mhuncaidh RTs nas luaithe chun R._HC+ cue an coimeas ris an R._LC+ cue agus chun an R._HC- cue an coimeas ris an R._LC- cue (Fig. 1f), a ’nochdadh gun robh iad a’ cur luach nas motha air na glaodhan ro-innse duais anns an HC an coimeas ri suidheachadh LC.

A bharrachd air an sin, thug sinn a-steach deuchainnean roghainn ann an gnìomh saccade HLC gus deuchainn a dhèanamh air roghainnean fosgailte muncaidhean eadar cuisean (Leasachail Fig. 1a). B ’fheàrr leis na muncaidhean an cue LC nuair a bha iad a’ taghadh eadar cuisean cosgais (Leasachail Fig. 1b). Roghnaich Monkey S an R._HC+ cue nuair a bhios tu a ’dèanamh a’ ghnìomh roghainn eadar R._HC+ agus R._LC+ cue, ach gun roghainn eadar R._HC- agus R._LC- cuisean (Leasachail Fig. 1c, d). An coimeas ri sin, cha do sheall muncaidh P roghainn sam bith eadar R._HC+ agus R._LC+ cuisean, ach a dh ’aindeoin sin b’ fheàrr leotha an R._HC- cue nuair a thaghas tu eadar R._HC- agus R._LC- cuisean (Leasachail Fig. 1c, d).

Toraidhean electrophysiologic ann an gnìomh saccade HLC

Chlàr sinn gnìomhachd aonad singilte bho neurons a bha suidhichte taobh a-staigh an substantia nigra pars compacta (SNc) agus an sgìre teascal ventral (VTA) rè gnìomh saccade HLC. Chomharraich sinn neurons dopamine 70 thairis air an dà mhuncaidh (Leasachail Fig. 2a; Neurons 18 agus 52 bho Monkey P agus S, fa leth). Dhearbh sgrùdadh histological gun robh na neurons suidhichte anns an SNc / VTA no timcheall air (Figear Leasachail. 2b).

Ann am Fig. 2, bidh sinn a ’sealltainn gnìomhachd riochdaire dopamine neuron. Sheall an neuron seo gnìomhachd meadhanach don chue LC, agus gnìomhachadh mean air mhean no toirt air falbh an duais (R._HC+ agus R._LC+) no cuisean duais (R._HC- agus R._LC-), fa leth (Fig. 2, Leasachail Fig. 3). Sheall an neuron cuideachd gnìomhachd mean air mhean chun duais neo-fhaicsinneach a bharrachd air toirt air falbh mean air mhean mar fhreagairt do bhrosnachadh brosnachail, inneal-adhair neo-fhaicsinneach (Fig. 2, pannal deas). A bharrachd air an sin, sheall an neuron casg beag air an t-sealladh tòiseachaidh ach cha tug e freagairt sam bith do lìbhrigeadh duais. Sheall an àireamh-sluaigh iomlan de neurons dopamine a chlàraich sinn uile freagairtean coltach ris an lìbhrigeadh tòiseachaidh agus duais (Leasachail Fig. 4a, b). Ann an gnìomh saccade HLC, chaidh cosgais oidhirp a phàigheadh ​​mus d ’fhuair e an duais. Leis gu robh a ’chosgais a bha dùil a’ lughdachadh gnìomhachd neuron dopamine^22,23, bhiodh freagairtean dopamine neuron air an toirt seachad aig àm taisbeanadh tòiseachaidh cue¹⁶.

Gnìomhachd neuron dopamine riochdachail ann an gnìomh saccade HLC. Tha gnìomhan dùmhlachd spike (air an dearbhadh le gnìomh Gaussach) agus plotaichean raster air an aon rèir ri àm tòiseachaidh na cue tòiseachaidh, an cue cosgais (C cue), an targaid rèiteachaidh, an cue duais (R cue), agus an beep. Tha gach dath a ’riochdachadh suidheachadh (buidhe: HC +, uaine: HC−, pinc: LC +, cyan: LC−), fa leth. Tha amannan tòiseachaidh an saccade air an comharrachadh le croisean glasa. Tha freagairtean nan neurons dopamine don duais neo-fhaicsinneach no air-puff cuideachd air an riochdachadh anns a ’phanal ceart (dearg: duais neo-fhaicsinneach, gorm: air-puff neo-fhaicsinneach)

Ìomhaigh làn-mheud

Bidh neurons dopamine a ’còdadh fiosrachadh mu gach cuid duais agus cosgais

Bha na neurons a ’freagairt mean air mhean ris an LC LC, ach cha robh iad cho làidir ris an t-sealladh HC (Fig. 3a, b). Sheall freagairtean a chaidh an toirt a-steach do chiùin suidheachadh cosgais freagairt nas lugha don t-sealladh HC na LC cue (deuchainn inbhe soidhnichte Wilcoxon le dà earball, P <3.2 × 10^-4, n = 70). Rinn sinn tomhas air buaidh a ’chosgais a bha dùil air freagairtean neuronal a’ cleachdadh mion-sgrùdadh feart obrachaidh glacadair (ROC). Bha cuairteachadh na sgìre fon lùb ROC (auROC) gu mòr <0.5 (Fig. 3c; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 5.4 × 10^-4, n = 70), a ’nochdadh gu robh freagairtean HC cue nas lugha na bha e don LC LC. Chaidh cosgais ro-innseach a lorg roimhe seo gus gnìomhachd dopamine neuron a lughdachadh, a rèir ar toraidhean^22,23. A bharrachd air an sin, sheall an àireamh-sluaigh de neurons dopamine gu mòr an gnìomh gu cue LC fhad ‘s nach robh iad a’ nochdadh cus casg air cuisean HC (Leasachail Fig. 4c, d). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gum bi neurons dopamine a’ còdadh agus a ’fighe a-steach fiosrachadh mu gach cuid duais agus cosgais aig àm taisbeanadh cue cosgais.

Freagairtean dopamine neuron gu cuisean cosgais. a Freagairt dopamine neuron riochdachail do na cuisean cosgais. Chaidh na gnìomhan dùmhlachd spike a thomhas bho ghnìomhachd àbhaisteach neuron dopamine a chaidh a chlàradh bhon muncaidh P. Tha na loidhnichean dathte a ’comharrachadh gnìomhan dùmhlachd spike agus tha dotagan dathte a’ comharrachadh àm spìc. Tha dathan uaine is purpaidh a ’comharrachadh gnìomhachd anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal, fa leth. Tha an loidhne dhìreach a ’comharrachadh àm an taisbeanaidh cosgais. Tha an sgìre dath liath a ’comharrachadh na h-ùine airson obrachadh a-mach an ìre losgaidh mar fhreagairt do na cuisean suidheachadh. b Gnìomhachd cuibheasach sluaigh de na neurons dopamine air an clàradh bho muncaidh P gu cuisean suidheachadh. Tha na loidhnichean cruaidh a tha na loidhnichean sgaoilte a ’riochdachadh a’ ciallachadh agus SEM, fa leth. c Sgaoileadh nan sgìrean fo na ROCan gus tomhas dè a ’chosgais a tha dùil a th’ ann air an fhreagairt neuronal don chnap cosgais. Bidh ceàrnagan lìonta agus cearcallan fosgailte a ’comharrachadh dàta bho muncaidh P agus S, fa leth. Tha an ceann-saighead a ’comharrachadh meadhan an auROC (0.47). d, g Freagairtean riochdachail den t-seòrsa luach brosnachail dopamine neuron (d) no salience seòrsa dopamine neuron (g) ris an duais neo-fhaicsinneach no air-puff. Tha lùban dearg is gorm a ’comharrachadh an fhreagairt do dhuais neo-fhaicsinneach agus pufa-adhair neo-fhaicsinneach, fa leth. Tha an loidhne dhìreach a ’comharrachadh àm an duais neo-fhaicsinneach no lìbhrigeadh pufa-adhair. Tha ceàrnagan pale dearg is gorm a ’comharrachadh na h-ùine airson a bhith a’ tomhas ìre losgaidh mar fhreagairt don duais neo-fhaicsinneach no pufa-adhair. e, h Gnìomhachd cuibheasach sluaigh den t-seòrsa luach brosnachail neurons dopamine (e) no neurons dopamine seòrsa salience (h) ris an duais neo-fhaicsinneach no air-puff. f, i Sgaoileadh nan auROCs air an tomhas bho na luachan dopamine seòrsa luach brosnachail ((f) no neurons dopamine seòrsa salience (i). Tha na cinn-saighead a ’comharrachadh meadhan nam auROCs (f 0.48; i 0.46)

Ìomhaigh làn-mheud

Chaidh dà subtypes sònraichte de neurons dopamine a mhìneachadh roimhe seo: luach brosnachaidh agus neurons salience^28,29. Lorg sinn fianais anns an t-sluagh dopamine neuron againn de phàtranan freagairt a tha co-chòrdail ris an dà subtypes. Sheall neurons seòrsa luach suppression mean air mhean gu na brosnachaidhean èadhair-puff aversive (Fig. 3d, e). Air an làimh eile, sheall neurons salient gnìomhachd mean air mhean gu na brosnachaidhean casgach (Fig. 3g, h). Tha an rèiteachadh fada ann an deuchainn HC cuideachd mì-thlachdmhor agus dùbhlanach; mar sin, tha e comasach gum biodh an dà subtypes dopamine neuron a ’nochdadh diofar phàtranan freagairt ri cuisean suidheachadh cosgais. Ma tha neurons dopamine a ’riochdachadh brosnachaidhean casgach agus cosgais ann an dòigh coltach ris, an uairsin bu chòir do neurons luach a bhith a’ sealltainn gnìomhachd lùghdaichte don t-sealladh HC mar thoradh air cho duilich sa tha e. Air an làimh eile, bu chòir do neurons salient àrdachadh ann an gnìomhachd chun an cue HC oir tha iad cuideachd a ’meudachadh gu brosnachaidhean mì-thlachdmhor. Ach, bha freagairtean falaichte den dà sheòrsa de neurons nas lugha na an cue HC an coimeas ris an LC LC (deuchainn inbhe soidhnichte Wilcoxon dà-earbaill; P = 0.021, n = 41 agus P = 0.0044, n = 29 airson an luach agus na seòrsachan salient, fa leth), agus sheall an anailis ROC freagairtean nas lugha don HC an coimeas ris an LC LC anns an dà subtypes (Fig. 3f, i; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 0.030, n = 41 agus P = 0.0058, n = 29 airson an luach agus na seòrsachan salchar, fa leth). Mar sin, ro-aithris cosgais lùghdaichte gnìomhachd anns gach cuid subtypes de neurons dopamine. Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil fiosrachadh cosgais air a phròiseasadh le neurons dopamine ann an dòigh càileachdail eadar-dhealaichte ri brosnachaidhean casgach.

Ann an gnìomh saccade HLC, chuir sinn a-steach giorrachadh èiginneach ann an cuibhreann de dheuchainnean LC gus na h-ìrean soirbheachais agus an coltachd duais eadar seòrsachan deuchainn a cho-ionnanachadh. Mheudaich an làimhseachadh seo a ’mhì-chinnt a thaobh a bhith a’ faighinn duais no cunnart gun duais fhaighinn ann an staid LC. Mar sin, dh ’fhaodadh gnìomhachd nas àirde de neurons dopamine agus luachadh nas motha nam muncaidhean airson an LC thairis air an t-sealladh HC a bhith mar thoradh air an eadar-dhealachadh ann an cunnart no mì-chinnt eadar na cumhachan cosgais. Ach, cha do lorg sinn dàimh sam bith eadar an àireamh de ghinean èiginneach agus an eadar-dhealachadh ann an RTs (Leasachail Fig. 5a, b), agus lorg sinn co-dhàimh adhartach eadar an àireamh de ghinean èiginneach agus an auROC (Leasachail Fig. 5c). Rinn sinn coimeas cuideachd air freagairtean dopamine gu na cosgaisean cosgais às deidh giorrachadh vs às deidh deuchainnean ceart, ach cha do lorg sinn eadar-dhealachadh sam bith anns an dà shuidheachadh cosgais (Leasachail Fig. 5d). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn nach eil an àireamh de ghearraidhean èiginneach ann an staid LC a’ mìneachadh an dara cuid an àrdachadh ann an luachadh no an gnìomh dopaminergic leasaichte gu cue LC.

Barrachd fhreagairtean dopamine gu cue duais le cosgais pàighte

Chaidh a lorg gu robh na neurons dopamine clàraichte a ’nochdadh gnìomhachd mean air mhean agus uchd-mhacachd gu duais agus cha robh comharran sam bith a bha a’ ro-innse duais, fa leth (Fig. 2). An ath rud, rinn sinn measadh an deach na freagairtean sin atharrachadh a rèir na cosgais a bh ’ann roimhe. Eisimpleir de neuron riochdachail agus neurons cuibheasach sluaigh a ’taisbeanadh gnìomhachd nas motha don R._HC+ cue na an R._LCTha + cue air a shealltainn ann am Figear 4a agus b, fa leth. (deuchainn inbhe ainmichte Wilcoxon dà-earbaill; P = 7.4 × 10^-5, n = 70). Bha cuairteachadh auROCs aig> 0.5, a ’nochdadh gu robh am freagairt don R._HCbha + cue nas motha na chun R._LC+ cue (Fig. 4c; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 1.4 × 10^-4, n = 70). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil an fhreagairt don chnap ro-innse duais ann an staid HC gu math nas motha na ann an staid LC. Mar sin, tha na co-dhùnaidhean againn a ’moladh gu bheil an comharra adhartach-RPE air a riochdachadh le neuronaichean dopamine air a mheudachadh leis a’ chosgais a bh ’ann roimhe.

Freagairtean dopamine neuron gu cuisean duais. a Eisimpleir freagairt neuron do na cuisean R +. Chaidh na gnìomhan dùmhlachd spike a thomhas bho ghnìomhachd dopamine neuron a chaidh a chlàradh bho muncaidh P. Tha na loidhnichean dathte agus na dotagan a ’comharrachadh dùmhlachd spike agus àm spike, fa leth. Tha dathan buidhe is pinc a ’comharrachadh gnìomhachd anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal, fa leth. Tha an loidhne dhìreach a ’comharrachadh àm an taisbeanaidh R + cue. Tha an raon dath liath a ’comharrachadh na h-ùine airson obrachadh a-mach an ìre losgaidh mar fhreagairt do na cuisean duais. b Gnìomhachd cuibheasach sluaigh de na neurons dopamine air an clàradh bho muncaidh P gu cuisean R +. Tha na loidhnichean cruaidh agus na loidhnichean sgaoilte a ’riochdachadh cuibheas agus SEM, fa leth. c Sgaoileadh na auROCs gus tomhas a dhèanamh air buaidh a ’chosgais phàighte air an fhreagairt neuronal do na cuisean R +. Bidh ceàrnagan lìonta agus cearcallan fosgailte a ’comharrachadh dàta bho muncaidh P agus S, fa leth. Tha an ceann-saighead a ’comharrachadh meadhan nam auROCs (0.53). d Freagairt riochdachail do na cuileanan R−. Tha dathan uaine is cyan a ’comharrachadh deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal, fa leth. Tha an loidhne dhìreach a ’comharrachadh àm an taisbeanaidh R− cue. e Gnìomhachd cuibheasach sluaigh de na neurons dopamine air an clàradh bho muncaidh P gu cuisean R−. f Sgaoileadh nan auROCs gus tomhas dè a ’chosgais a tha pàighte air an fhreagairt neuronal do na cuileanan R−. Tha an ceann-saighead a ’comharrachadh meadhan an auROC (0.50)

Ìomhaigh làn-mheud

Bha na neurons dopamine cuideachd a ’sealltainn uchdachadh mean air mhean air na glaodhan R− (Fig. 4d, e). Ach, cha do sheall freagairtean nan neurons dopamine gu cuisean R− eadar-dhealachadh mòr mar ghnìomh cosgais a thàinig orra (deuchainn inbhe soidhnichte Wilcoxon dà-earbaill; P = 0.25, n = 70), agus cha do nochd an anailis ROC fianais sam bith airson bias anns an sgaoileadh freagairt (Fig. 4f; Deuchainn inbhe ainmichte Wilcoxon, P = 0.35; n = 70). Mar sin, cha robh a ’chosgais pàighte ri fhaicinn anns a’ chomharra àicheil-RPE a chaidh a thogail leis na cuisean nach robh ro-innse. Faodaidh seo a bhith air adhbhrachadh le buaidh làr: tha gnìomhachd spontaneous an neuron dopamine ìosal (timcheall air 5 Hz); agus mar thoradh air an sin is dòcha nach eil raon fiùghantach gu leòr ann gus còdachadh gu leòr eadar-dhealachadh sam bith den chosgais a chaidh a chosg airson freagairt àicheil RPE (Fig. 4d, e).

Rinn sinn sgrùdadh cuideachd air buaidh a ’chosgais phàighte air na glaisean duais airson luach agus salient neurons dopamine air leth, ach sheall an dà sheòrsa de neurons dopamine pàtran freagairt coltach ris (Leasachail Fig. 6a - h). Mar sin, tha a ’chosgais pàighte a’ nochdadh buaidh coltach ris an fhreagairt air cuisean duais an dà chuid ann an luach agus salachd seòrsa dopamine neurons.

Cha robh fìor ùine rèiteachaidh nam muncaidhean seasmhach ach eadar-dhealaichte a rèir deuchainn (Fig. 1b). Mar sin, bha e comasach gum bi freagairtean dopamine do na cuisean duais air an atharrachadh a rèir na h-ùine rèiteachaidh ceart a rèir deuchainn. Ach, cha b ’urrainn dhuinn co-dhàimh cudromach sam bith a lorg eatorra airson gach cùmhnant cosgais is duais (Figear Leasachail. 7a - d). A bharrachd air an sin, chaidh RTs gu cue duais a mhodaladh leis na cumhaichean cosgais agus duais (Fig. 1f). Is e aon chothrom a th ’ann gum faodadh freagairtean nan neurons dopamine a bhith air am mìneachadh leis na RTs gu na cuisean duais air stèidh deuchainn-le-deuchainn. Ach, cha b ’urrainn dhuinn co-dhàimh chudromach sam bith a lorg eadar RTs agus na freagairtean dopamine àbhaisteach air na cuisean duais (Leasachail Fig. 7e - h). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil freagairtean dopamine neo-eisimeileach an dà chuid bho RTs agus rè amannan rèiteachaidh air gach deuchainn, ach air an atharrachadh a rèir na tha de chosgais riatanach agus an duais ris a bheil dùil a tha stèidhichte airson gach seòrsa deuchainn.

A bharrachd air an sin, tha e comasach cuideachd gun do ghin na gearraidhean èiginneach ann an staid LC an dà chuid roghainnean nam muncaidhean agus gnìomhachadh leasaichte nan neurons dopamine chun an t-sealladh duais ann an staid HC. Ma tha, bu chòir an àireamh de ghearraidhean èiginneach a bhith co-cheangailte ris an dà roghainn agus an ìre de ghnìomhachadh leasaichte. Ach, cha robh buaidh sam bith aig an àireamh de na h-àireamhan èiginneach air roghainn nam muncaidhean no air gnìomhachd nan neurons dopamine gu na cuisean duais (Figear Leasachail. 8). Mar sin, RTs nas luaithe agus freagairtean DA nas àirde don R._HC+ cue na an R._LCChan eil + cue mar thoradh air na gearraidhean èiginneach a chaidh a chuir a-steach ann an staid LC.

Bidh cosgais brosnaichte ag àrdachadh freagairtean dopamine gu lìbhrigeadh duais

Bu chòir freagairt neurons dopamine gu na cuisean R + a thighinn bhon fhreagairt don duais fhèin, seach gu bheil neurons dopamine ag atharrachadh an fhreagairt aca gu cuisean ro-innse duais an coimeas ris a ’chomann brosnachaidh-duais^8,30. Mar sin, bha sinn an dùil gum biodh neurons dopamine a ’nochdadh àrdachadh freagairt pàighte le cosgais airson lìbhrigeadh duais. Gus gnìomhachd neuron dopamine a thomhas gu lìbhrigeadh duais, choilean na muncaidhean gnìomh mì-chinnteach HLC le dà chuing duais nobhail (Fig. 5a). Leis nach deach na duaisean a lìbhrigeadh ach ann an leth de na taisbeanaidhean cue duais, cha robh na cuisean duais a ’ro-innse gu h-earbsach no gu eadar-dhealaichte lìbhrigeadh duais. Chaidh seo a dhèanamh gus freagairt do dopamine neuron a mheudachadh gus duais (neo-fhaicsinneach) fhaighinn, gus ar cugallachd a mheudachadh gus atharrachadh a lorg ann am freagairteachd nan neurons mar ghnìomh den chosgais a chaidh a chaitheamh.

Gnìomhachd mì-chinnteach HLC. a An obair HLC mì-chinnteach. Anns a ’ghnìomh seo, chaidh cuisean duais neo-chinnteach, anns an deach duaisean a thoirt seachad 50% den ùine ge bith dè an sealladh a chaidh a thoirt seachad, a chleachdadh. b RTs gu na cosgaisean cosgais anns na deuchainnean cosgais àrd agus cosgais ìseal. Is e dìreach muncaidh P a sheall RT nas luaithe don chue LC na an cue HC (**P <0.01; càraid dà-earbaill t deuchainn; t₄ = 9.0, P = 8.5 × 10^-4, n = 5 airson muncaidh P; t₁₈ = 1.4, P = 0.19, n = 19 airson muncaidh S). Tha cearcallan dubha agus bàraichean mearachd a ’comharrachadh cuibheas agus SEM. c RTs gu cuisean duais anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal. Cha robh eadar-dhealachadh sam bith anns na RTs ris na comharraidhean duais eadar an suidheachadh cosgais àrd agus cosgais ìseal (càraid dà-earbaill t deuchainn; t₄ = 0.97, P = 0.39, n = 5 airson muncaidh P; t₁₈ = 0.99, P = 0.39, n = 19 airson muncaidh S)

Ìomhaigh làn-mheud

Nuair a chaidh RTs a choimeas eadar na cuisean cosgais, sheall muncaidh P RT nas luaithe chun an t-sreath LC na an cue HC (Fig. 5b). Cha robh eadar-dhealachadh sam bith ann an RTs ris na glaisean duais eadar suidheachadh HC agus LC anns gach cuid muncaidh (Fig. 5c).

Anns a ’ghnìomh mì-chinnteach HLC, sheall neurons dopamine gnìomhachd beag gu cue LC ach cha do fhreagair iad na cuisean duais oir cha robh iad ro-innse duais (Fig. 6a). Air feadh an t-sluaigh, bha freagairtean falaichte nas lugha don HC na LC cue (Fig. 6b; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 2.7 × 10^-3, n = 19), agus sheall mion-sgrùdaidhean ROC freagairtean nas lugha don t-sealladh HC (Fig. 6c; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 5.5 × 10^-3, n = 19). Bha an fhreagairt neuronal mu lìbhrigeadh duais ann an staid HC nas motha na an LC (Fig. 6d; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 0.036, n = 19). Bha cuairteachadh auROCs> 0.5 a ’nochdadh freagairt lìbhrigidh duais nas motha anns an HC an coimeas ri deuchainnean LC (Fig. 6e; Deuchainn inbhe-ainmichte Wilcoxon le dà earball; P = 0.049, n = 19). Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil freagairt lìbhrigidh duais air a neartachadh anns an deuchainn HC agus gu bheil cosgais pàighte a’ meudachadh an comharra adhartach-RPE aig lìbhrigeadh duais.

Freagairt dopamine neuron gu lìbhrigeadh duais. a Gnìomhachd neuron dopamine riochdachail ann an gnìomh mì-chinnteach HLC. Tha gach dath a ’riochdachadh nan suidheachaidhean (buidhe: HC +, uaine: HC−, pinc: LC +, cyan: LC−). Tha amannan tòiseachaidh an saccade air an comharrachadh le croisean glasa. Tha freagairtean an neuron dopamine seo don duais neo-fhaicsinneach agus air-puff cuideachd air an sealltainn anns a ’phanal ceart (dearg: duais neo-fhaicsinneach, gorm: air-puff neo-fhaicsinneach). b Gnìomhachd cuibheasach sluaigh de na neurons dopamine air an clàradh bho muncaidh S gu cuisean suidheachadh. Tha dathan uaine is purpaidh a ’comharrachadh gnìomhachd anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal, fa leth. Tha na loidhnichean daingeann agus na loidhnichean sgaoilte a ’riochdachadh cuibheas agus SEM, fa leth. Tha àite dath liath a ’comharrachadh na h-uinneige-tìm gus an ìre losgaidh obrachadh a-mach mar fhreagairt do chuisean suidheachadh. c Sgaoileadh nan auROCs gus tomhas dè a ’bhuaidh a tha dùil a th’ ann air an fhreagairt neuronal do na cuisean cosgais. Tha ceàrnagan lìonta a ’comharrachadh an dàta bhon muncaidh P (n = 3) agus cearcallan fosgailte a ’comharrachadh an dàta bhon muncaidh S (n = 16). Tha an ceann-saighead a ’comharrachadh meadhan an auROC (0.44). d Gnìomhachd cuibheasach sluaigh de na neurons dopamine a chaidh a chlàradh bhon mhuncaidh S gu lìbhrigeadh duais. Tha dathan buidhe is pinc a ’comharrachadh gnìomhachd anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal, fa leth. Tha àite dath liath a ’comharrachadh an uinneag ùine gus obrachadh a-mach an ìre losgaidh mar fhreagairt don lìbhrigeadh duais. e Sgaoileadh na auROCs gus tomhas a dhèanamh air buaidh a ’chosgais phàighte air an fhreagairt neuronal air lìbhrigeadh duais. Tha an ceann-saighead a ’comharrachadh meadhan an auROC (0.55)

Ìomhaigh làn-mheud

A bharrachd air an sin, rinn sinn coimeas eadar freagairtean dopamine às deidh dìth duais. Cha do sheall na auROCs cuairteachadh claon, a ’nochdadh nach robh buaidh aig cosgais pàighte air RPEan àicheil aig àm a’ bhuil (Figear Leasachail. 9a). Cha do sheall na neurons dopamine eadar-dhealachadh sam bith eadar freagairtean don R._HC agus R._LC cuisean (Leasachail Fig. 9b).

Bidh cosgais brosnaichte ag àrdachadh astar ionnsachaidh

Leis gu bheil RPEan airson lìbhrigeadh a dhuaiseachadh air am meudachadh leis a ’chosgais phàighte, fon bheachd gu bheil RPEn an sàs gu dìreach ann a bhith a’ meadhanachadh ionnsachadh brosnachaidh-duais, bha sinn an dùil gum biodh RPEan leasaichte air an nochdadh ann an giùlan ionnsachaidh tro astar ionnsachaidh leasaichte²⁴. Gus deuchainn a dhèanamh airson buaidh cosgais pàighte air ionnsachadh, choilean na muncaidhean gnìomh sgrùdaidh HLC (Fig. 7a;; faic Dòighean). Anns a ’ghnìomh seo, chaidh dà chuing dhuais (R + agus R−) a thaisbeanadh aig an aon àm agus bha aig na muncaidhean ri fear a thaghadh. Rinn sinn co-ionnanachd ìrean soirbheachais agus coltachd duais eadar seòrsachan deuchainn (càraid le dà earball t deuchainn; t₄₈ = 0.15, P = 0.89, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 1.2, P = 0.25, n = 86 airson muncaidh S). Nuair a chaidh coimeas a dhèanamh eadar RTs airson na cuisean cosgais, sheall an dà mhunca RTs nas luaithe chun an LC LC na an cue HC (Fig. 7b;; càraid dà-earbaill t deuchainn; t₄₈ = 12.9, P ≈ 0, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 3.4, P = 9.4 × 10^-4, n = 86 airson muncaidh S). Nuair a bha thu a ’dèanamh coimeas eadar RTs agus na comharraidhean duais, sheall muncaidh S RT nas luaithe anns an t-suidheachadh HC na LC (Fig. 7c;; càraid dà-earbaill t deuchainn; t₄₈ = 1.3, P = 0.19, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 2.8, P = 6.8 × 10^-3, n = 86 airson muncaidh S). Nuair a bhathar a ’dèanamh coimeas eadar RTs anns a’ chiad agus an leth mu dheireadh den t-seisean ionnsachaidh air leth, bha RTs gu cue LC nas luaithe na chun an cue HC rè a ’chiad (Figear Leasachail. 10a) agus an dàrna leth den t-seisean (Leasachail Fig. 10c). Air an làimh eile, bha RTs de muncaidh S gu cue duais ann an staid HC nas luaithe na ann an suidheachadh LC rè dìreach an dàrna leth den t-seisean (Leasachail Fig. 10d) ach chan e a ’chiad leth (Leasachail Fig. 10b).

Gnìomh sgrùdaidh HLC. a Obair sgrùdaidh HLC. Anns a ’ghnìomh seo, bha aig muncaidhean ri taghadh eadar cuisean R + agus R−, a chaidh an cruthachadh air thuaiream anns gach seisean ionnsachaidh. Nan taghadh iad an cue R + gheibheadh ​​iad duais agus nan taghadh iad R− cue chan fhaigheadh ​​iad duais. b RTs gu na cosgaisean cosgais anns na deuchainnean cosgais àrd agus cosgais ìseal. Sheall na muncaidhean RTs nas luaithe don chnap aig prìs ìosal (**P < 0.01; càraid dà-earbaill t deuchainn). Tha cearcallan dubha agus bàraichean mearachd a ’comharrachadh cuibheas agus SEM. c RTs gu cuisean duais anns na deuchainnean àrd-chosgais agus cosgais ìseal. Sheall Monkey S RT nas luaithe gu na cuisean duais anns an t-suidheachadh cosgais àrd

Ìomhaigh làn-mheud

Ann an gnìomh sgrùdaidh HLC, chaidh comharraidhean duais a chruthachadh air thuaiream anns gach seisean ionnsachaidh. Mar sin, bha aig na muncaidhean ri ionnsachadh mun cheangal eadar cuisean duais agus duaisean anns gach seisean. Mar a chaidh deuchainnean air adhart taobh a-staigh seisean, thagh na muncaidhean cuisean R + nas trice anns gach suidheachadh cosgais (Fig. 8a). Gus astar ionnsachaidh a thomhas, bidh sinn a ’freagairt gnìomh tionalach tionalach ris an dàta, a’ toirt a-steach dà pharamadair an-asgaidh, a agus b, a ’nochdadh cho cas sa tha an lùb agus an àrdchlàr, fa leth (Leasachail Fig. 11a, b). An co-mheas log eadar paramadairean cas (log a_HC/a_LC) gu math nas motha na neoni a ’comharrachadh paramadair cas nas motha ann an HC na deuchainnean LC (Fig. 8b;; dà-earball t deuchainn; t₄₈ = 2.1, P = 0.042, mean = 0.58, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 2.5, P = 0.013, mean = 0.19, n = 86 airson muncaidh S). An co-mheas log eadar paramadairean an àrdchlàr (log b_HC/b_LC), cha robh e eadar-dhealaichte bho neoni a ’nochdadh nach robh eadar-dhealachadh sam bith eadar cumhaichean cosgais (Fig. 8c;; dà-earball t deuchainn; t₄₈ = 0.76, P = 0.45, mean = −0.0024, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 0.56, P = 0.58, mean = 0.010, n = 86 airson muncaidh S). Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil astar ionnsachaidh nas luaithe ann an deuchainnean HC. An ath rud, bidh sinn a ’modaladh lùban ionnsachaidh a’ cleachdadh modail ath-neartachaidh-ionnsachaidh (RL) (faic Dòighean). Tha am modail seo a ’toirt a-steach paramadairean ìrean ionnsachaidh (α_HC agus α_LC) agus ìrean sgrùdaidh (β_HC agus β_LC) airson an dà shuidheachadh cosgais (Leasachail Fig. 11c, d). Nuair a bha sinn a ’freagairt air giùlan, lorg sinn gu robh an co-mheas log eadar paramadairean ìrean ionnsachaidh (log α_HC/α_LC) nas motha na neoni a ’comharrachadh paramadair ìre ionnsachaidh mòran nas motha ann an HC na deuchainnean LC (Fig. 8d;; dà-earball t deuchainn; t₄₈ = 2.3, P = 0.026, mean = 0.50, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 2.2, P = 0.034, mean = 0.25, n = 86 airson muncaidh S) fhad ‘s a tha am paramadair β cha do sheall e eadar-dhealachadh sam bith (Fig. 8e;; dà-earball t deuchainn; t₄₈ = 0.77, P = 0.44, mean = 0.0097, n = 49 airson muncaidh P; t₈₅ = 0.64, P = 0.52, mean = 0.038, n = 86 airson muncaidh S). An seo, rinn sinn tuairmse air paramadairean an ìre ionnsachaidh airson gach staid cosgais (α_HC agus α_LC) fa leth gus astar ionnsachaidh nas luaithe ann an staid HC a mhìneachadh. Ach, ma tha ìrean ionnsachaidh co-ionann eadar na cumhaichean cosgais, an co-mheas eadar na paramadairean reata ionnsachaidh measta (α_HC/α_LC) faodar smaoineachadh mar luach leudachaidh airson RPEn ann an staid HC. Mar sin, tha na toraidhean sin a ’moladh gum faod leudachadh air RPEs astar ionnsachaidh nas luaithe a mhìneachadh ann an staid HC.

Deuchainn astar ionnsachaidh. a Pròiseas ionnsachaidh cuibheasach de mhuncaidhean P agus S. Tha a ’chuibhreann de roghainnean R + air a chuilbheart mar ghnìomh na deuchainn. Tha na puingean uaine is purpaidh a ’nochdadh dàta bho dheuchainn àrd-chosgais agus cosgais ìseal, fa leth. Tha na loidhnichean dotagach a ’riochdachadh pròiseas ionnsachaidh rèidh. Bha na gnìomhan tionalach tionalach air an ceangal ris na puingean dàta agus air an riochdachadh mar na loidhnichean cruaidh. b An co-mheas log eadar na paramadairean uidheamachaidh a anns na suidheachaidhean àrd agus cosgais ìseal nuair a bha an dàta iomchaidh le gnìomh tuairmseach tionalach (*P <0.05; Deuchainn inbhe ainmichte Wilcoxon le dà earball. Tha cearcallan dubha agus bàraichean mearachd a ’comharrachadh cuibheas agus SEM. c An co-mheas log eadar na paramadairean uidheamachaidh b anns na suidheachaidhean àrd agus cosgais ìseal nuair a bha an dàta iomchaidh le gnìomh tionalach tionalach. d An co-mheas log eadar paramadair an ìre ionnsachaidh α anns na suidheachaidhean àrd is cosgais ìseal nuair a bha an dàta iomchaidh le modail ionnsachaidh ath-neartachaidh. e An co-mheas log eadar am paramadair iomchaidh β anns na suidheachaidhean àrd is cosgais ìseal nuair a bha an dàta iomchaidh le modail ionnsachaidh ath-neartachaidh

Ìomhaigh làn-mheud

Dh'fheuch sinn cuideachd ris a 'phròiseas ionnsachaidh a mhìneachadh le modalan RL eile a tha a ’toirt aire do chomas gu bheil fios aig na muncaidhean air a’ cheangal eadar brosnachaidhean agus duais air gach deuchainn. Anns na modailean sin tha luach an roghainn neo-fhosgailte air ùrachadh còmhla ris an fhear a chaidh a thaghadh (Figear Leasachail. 12). Fiù ‘s nuair a chuireadh tu modailean eile den leithid an sàs anns an dàta, bha paramadair an ìre ionnsachaidh mòran nas motha anns an HC an coimeas ri suidheachadh LC (Figear Leasachail. 12b, f) fhad ‘s a tha am paramadair β cha do sheall e eadar-dhealachadh sam bith (Leasachail Fig. 12d, h). Mar sin, tha an lorg againn mu leudachadh air a ’chomharra RPE ann an staid HC làidir gu cruth modail RL a tha iomchaidh don dàta.

Rinn sinn sgrùdadh air buaidh chosgaisean pàighte air luach chìsean ro-innse duais agus air freagairtean mean air mhean neurons dopamine midbrain. Sheall muncaidhean luachadh nas motha airson cuisean ro-innse duais às deidh coileanadh gnìomh a tharraing cosgais nas motha. Sheall neurons dopamine barrachd fhreagairtean an dà chuid an ro-innse duais agus lìbhrigeadh duais, às deidh cosgais nas àirde a bhith air a tharraing. A bharrachd air an sin, sheall na muncaidhean astaran ionnsachaidh nas luaithe nuair a bha feum air cosgais nas àirde airson duais fhaighinn.

Tha grunn sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil cosgais pàighte a ’neartachadh roghainnean airson sealladh a tha a’ ro-innse duais^1,2,3. Anns an sgrùdadh làithreach, sheall na muncaidhean RTs nas luaithe gu na cuisean ro-innse duais ann an staid HC an coimeas ris an fheadhainn ann an staid LC, co-chòrdail ris a ’chomas gum bi luach cue duais air a mheudachadh leis a’ chosgais phàighte.²⁷. Is e cothrom eile a th ’ann gum bi an ùine rèiteachaidh nas fhaide co-cheangailte ri barrachd aire don targaid saccade ann an staid HC, mar sin, a’ lughdachadh RTs às deidh rèiteachadh nas fhaide ann an deuchainn HC. Ach, cha do lorg sinn eadar-dhealachadh sam bith eadar RTs gu na cuisean R anns na deuchainnean HC agus LC ann an gnìomh mì-chinnteach HLC. A bharrachd air an sin, anns a ’chiad leth de sheisean sgrùdaidh HLC. Cha robh RTs gu na cuisean R gu math eadar-dhealaichte eadar na deuchainnean HC agus LC. Mar sin tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn nach eil rèiteachadh nas fhaide na mhìneachadh dualtach airson na RTs as giorra a chaidh fhaicinn do na cuisean ro-innse duais. A bharrachd air a ’bhuaidh a bh’ aig cosgais pàighte air RTs cue duais, thug a ’chosgais buaidh cuideachd air RTs gu na cuisean nach robh ro-innse, a dh’ aindeoin nach deach duais sam bith a lìbhrigeadh às deidh na taisbeanaidhean cue. Thug sgrùdadh roimhe iomradh air iongantas coltach ris, leis gu robh cuspairean muncaidh a ’nochdadh RTs nas giorra ann an deuchainnean neo-cheangailte nuair a chaidh duaisean nas fheàrr a chleachdadh anns na deuchainnean eile taobh a-staigh gach bloc³⁰. Is e aon mhìneachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann air a’ bhuaidh san sgrùdadh sin gu robh brosnachadh nas àirde san fharsaingeachd gus freagairt anns a ’bhloc le duais nas fheàrr a’ toirt buaidh air RTs cuideachd don t-sealladh gun duais taobh a-staigh a ’bhloc. San aon dòigh, san sgrùdadh seo, dh ’fhaodadh gum biodh dùil ri duais nas luachmhoire ann an deuchainnean HC air RTs atharrachadh gu bhith na shealladh gun duais anns na deuchainnean HC nar n-obair. A bharrachd air an sin, bha buaidh a ’chosgais pàighte air RTs air na cuisean duais nas lugha na sin na cuisean gun ro-innse duais. Tha e coltach gur e artifact a tha seo den fhìrinn leis gun do rinn na muncaidhean saccade nas luaithe chun R._LC+ cue sa chiad àite, tha cothrom nas lugha ann airson giorrachadh RT a lorg chun R._HC+ cue. Mar sin, bhiodh an eadar-dhealachadh ann an RT eadar na cuilean R + beag mar thoradh air an sin.

Rinn na muncaidhean cuideachd deuchainnean roghainn eadar an R._HC agus R._LC cuisean ann an gnìomh HLC. Ach, ged a bha muncaidh S a ’nochdadh roghainn airson an R._HC+ cue ris an R._LC+ cue, cha do sheall muncaidh P a leithid de roghainn. Dh ’fhaodadh an eadar-dhealachadh seo a bhith air a mhìneachadh le eadar-dhealachadh co-theacsail eadar saccade HLC agus deuchainnean roghainn. Anns na deuchainnean roghainn, chaidh dà chuilean a bha a ’ro-innse duais a thaisbeanadh an àite aon sealladh a bha a’ ro-innse duais. A bharrachd air an sin, cha d ’fhuair na muncaidhean duais sam bith às deidh an roghainn aca eadhon ged a thagh iad an cue ro-innse duais, agus mar sin chaidh an deuchainn roghainn a-mach à bith. Chaidh am modh-obrach à bith a chuir an gnìomh gus dèanamh cinnteach gu robh roghainn a ’mhuncaidh air a stiùireadh leis na chaidh ionnsachadh air na deuchainnean oidhirp, an àite a bhith air a mheasgadh le ionnsachadh ùr air na deuchainnean roghainn. Ach, dh ’fhaodadh gum bi an taobh-bhuaidh aig a’ mhodh-obrach seo gum faodadh am muncaidh ionnsachadh gu luath aithneachadh an dòigh a chaidh à bith ann an co-theacsa roghainn agus nach eil adhbhar ann na brosnachaidhean as fheàrr leotha a thaghadh. Ach a dh ’aindeoin sin, bha aon de na muncaidhean gu dearbh a’ nochdadh roghainn airson an duais airson suidheachadh HC.

Aig àm taisbeanadh cue a bha a ’ro-innse riatanas às deidh sin airson cosgais a phàigheadh, chaidh gnìomhachd neurons dopamine a lughdachadh, a rèir sgrùdaidhean roimhe^22,23. Anns an sgrùdadh againn, cha do choimhead sinn lùghdachadh iomlan ann an neuron dopamine a ’freagairt an dà chuid cuisean HC agus LC an coimeas ris a’ bhun-loidhne. Tha seo a ’moladh nach tachair comharra àicheil-RPE aig an àm sin a dh’ aindeoin na cosgais a leanas. Tha coltas nach eil RPE àicheil a ’nochdadh amalachadh ro-innse de dhuais san àm ri teachd ris a bheil dùil nas fhaide air adhart san deuchainn. Sheall na neurons dopamine gnìomhachd mòr anns an deuchainn LC agus bha an gnìomhachd nas àirde an coimeas ris an deuchainn HC. Tha seo a ’moladh gu bheil fiosrachadh cosgais air a thoirt a-steach don chomharra RPE air a ghiùlan le dopamine neurons. Mar sin, bidh còd dopamine neurons an dà chuid fiosrachadh duais is cosgais agus tha freagairt RPE a ’nochdadh suim cosgais is duais.

Sheall sinn gu bheil an comharra RPE air a riochdachadh le dopamine neurons air a neartachadh leis a ’chosgais pàighte aig puing taisbeanadh cue duais (ann an gnìomh saccade HLC) agus lìbhrigeadh duais (ann an gnìomh mì-chinnteach HLC). Bha an ìre de dhuais amas a chaidh a lìbhrigeadh ann an deuchainnean HC agus LC co-ionann; mar sin, bu chòir atharrachadh air na comharran RPE a bhith air adhbhrachadh le pròiseas neo-mhothachail. Tha an comas seo a ’faighinn taic bho ghrunn sgrùdaidhean a’ nochdadh buaidh co-theacsail air comharran RPG dopamine a tha co-chòrdail ri giollachd an luach suimeil agus / no goireasach ann an neurons dopamine^{11,19,20,21,31,32,33,34}. Ma tha an comharra RPE nas motha, bu chòir dha seo ùrachadh nas luaithe a thoirt air luach cue, a bheireadh buaidh air astar ionnsachaidh comainn duais-brosnachaidh. Tha sgrùdaidhean roimhe air sealltainn atharrachadh ann an astar ionnsachaidh a rèir factaran neo-mhothachail^24,35. A rèir seo, sheall na muncaidhean astaran ionnsachaidh nas luaithe anns an HC an coimeas ri suidheachadh LC. Fhuair sinn a-mach gum faodar astar ionnsachaidh leasaichte a rèir na cosgais pàighte a mhìneachadh le modail RL le RPE leudaichte. Bha e duilich sgaradh a dhèanamh eadar buaidhean an RPE leudaichte agus ìre ionnsachaidh nas àirde anns na deuchainnean againn; ge-tà, lorg sinn comharra RPE dopaminergic leudaichte ann an staid HC. A bharrachd air an sin, tha sgrùdadh fMRI ro-làimh air sealltainn gu bheil paramadair an ìre ionnsachaidh air a riochdachadh anns an cortex cingulate anterior agus nach eil gnìomhachd an VTA co-cheangailte ri paramadair an ìre ionnsachaidh ann an àrainneachdan luaineach³⁶. Mar sin, bidh sinn ag argamaid gu bheil an comharra RPE a tha air a chòdachadh le dopamine neurons air a mheudachadh leis a ’chosgais phàighte, agus gu bheil an comharra RPE nas motha ag àrdachadh astar ionnsachaidh.

Nuair a chaidh an comharra RPE a ghineadh aig àm an taisbeanaidh cue duais agus lìbhrigeadh na duais, bha na muncaidhean air a ’chosgais a phàigheadh mu thràth. Mar sin, is e aon dhòigh a dh ’fhaodadh a bhith ann airson a’ chomharra RPE leasaichte gum faodadh duais a gheibhear às deidh HC a bhith nas buannachdail. Dh ’fhaodadh dùil nas motha ri duais nas luachmhoire às deidh an HC cur ris a’ bhrosnachadh gus crìoch a chur air a ’chùis-lagha, mar sin a’ giorrachadh an RT gu cuisean duais ann an deuchainnean HC.

Is e mìneachadh eile a dh ’fhaodadh a bhith againn air na toraidhean againn gum faodadh faochadh a thig bho bhith a’ toirt gu crìch gnìomh cosgail a bhith mar dhuais dha na muncaidhean. Tha sgrùdaidhean ìomhaighean gluasadach gluasadach gnìomh (fMRI) air sealltainn gum faodadh faochadh pian a bhith na dhuais dha com-pàirtichean daonna^37,38; mar sin, is dòcha gu bheil cosgais a ’cluich an aon seòrsa dreuchd mar bhrosnachadh gluasadach do phian. Ma tha am faochadh bho chosgais buannachdail agus ma tha seo ri fhaicinn ann an gnìomhachd dopaminergic, bhiodh dùil againn gum biodh na neurons dopamine a ’freagairt aig deireadh an rèiteachaidh fhada, is e sin àm taisbeanadh cue duais. Ach, cha do choimhead sinn eadar-dhealachadh sam bith ann an gnìomhachd dopaminergic aig àm taisbeanaidhean cue duais no eadar-dhealachadh sam bith ann an RTs gu na cuisean R eadar na deuchainnean HC agus LC ann an gnìomh mì-chinnteach HLC. Mar sin, tha sinn a ’moladh nach eil faochadh bho chosgais a’ toirt seachad mìneachadh iomchaidh airson a ’bhuaidh a chunnaic sinn anns na neurons dopamine.

A bharrachd air an sin, sheall na neurons dopamine freagairtean càileachdail eadar-dhealaichte don bhrosnachadh aversive an coimeas ris a ’chosgais a bha a’ ro-innse cosgais. Is e aon mhìneachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann airson seo nach robh a’ chosgais oidhirp cho iomchaidh na am puff adhair no an duais, oir chaidh cosgais na h-oidhirp a leudachadh gu sealach thar grunn diogan oir bha na muncaidhean a ’coileanadh an rèiteachaidh agus chan ann punctate. Mar sin, is dòcha nach deach neurons dopamine a chuir an gnìomh gu na cosgaisean cosgais nach robh cho iomchaidh. Is e comas eile a th ’ann gu bheil na neurons dopamine salience a’ freagairt ri tachartasan às deidh sin chaidh cuid de ghluasadan a bhrosnachadh. Nuair a chaidh an duais no am puff adhair a thoirt dha na muncaidhean, bidh iad a ’dèanamh cuid de ghluasadan mar a’ reamhrachadh no a ’pronnadh sùla. Ach, ann an gnìomh saccade HLC, bha aig na muncaidhean ri sùil a chumail air an targaid rèiteachaidh gun ghluasad sam bith mar a ’chosgais. Gu fìrinneach, sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gu bheil sgaoileadh dopamine anns na nucleus accumbens às deidh cue ro-innse duais air a lughdachadh mura tèid gluasad a thòiseachadh gu ceart³⁹. Leis nach robh a ’chosgais anns na deuchainnean againn a’ toirt a-steach tòiseachadh air gluasad, dh ’fhaodadh seo leantainn gu freagairt neo-chunbhalach de neurons dopamine seòrsa salience. San dòigh sin, is urrainn dhuinn a cho-dhùnadh gu bheil fiosrachadh cosgais air a phròiseasadh ann an dòigh eadar-dhealaichte bho fhiosrachadh aversive.

Anns a ’cho-dhùnadh, tha sinn a’ moladh gu bheil cosgais pàighte a ’meudachadh luach cuisean a tha a’ ro-innse dhuaisean agus gu bheil seo an uair sin a ’meudachadh an comharra RPE a chaidh a chòdachadh anns na neurons dopamine midbrain. Mar thoradh air a ’bhuaidh seo thàinig ro-innse giùlain gum biodh ìre ionnsachaidh beathach air a leasachadh airson cuisean ro-innse duais às deidh eòlas HC. Is e seo gu dearbh na chunnaic sinn. Mar sin, thug ar beachdan air gnìomhachd neurons dopamine oirnn beachd-bharail a thoirt air buaidh giùlain, a bharrachd air uidheamachd computational putative a tha mar bhunait air a ’bhuaidh seo, a dhearbh sinn às deidh sin. Mar sin tha na co-dhùnaidhean againn a ’riochdachadh eisimpleir de mar as urrainn do thriantanachadh tachairt eadar tomhasan de dhàta neòil, teòiridh coimpiutaireachd agus giùlan: faodaidh leasachadh tuigse nas doimhne de ghiullachd neuronal san eanchainn lèirsinn a thoirt seachad mu ghiùlan agus a bhunait bhunasach.

Animals

Chleachd sinn dà mhuncaich Iapanach fireann (Macaca fuscata; cuideam bodhaig, 6.5 kg = muncaidh P; cuideam bodhaig, 9.0 kg = muncaidh S). Chuir sinn a-steach post-cinn air mullach claigeann a ’mhuncaidh gus an gabhadh a cheangal gu cathair nas fhaide air adhart. Chaidh seòmar clàraidh a chuir a-steach cuideachd gus leigeil le micromanipulator dealain a dhol suas. Chaidh an seòmar clàraidh a chlaonadh 45 ° gu taobhach anns an itealan coronal agus air a shuidheachadh aig na co-chomharran stereotaxic: 15 mm anterior ris a ’chanàl a-muigh. Às deidh ùine fhaighinn air ais, chaidh na muncaidhean an trèanadh gus an obair saccade a choileanadh. Às deidh dhuinn an trèanadh a chrìochnachadh, bhiodh sinn a ’drileadh toll tron ​​chlaigeann taobh a-staigh an t-seòmar clàraidh airson cuir a-steach dealan. Chaidh a h-uile protocol cùram bheathaichean aontachadh le Comataidh Deuchainn Bheathaichean Oilthigh Tamagawa, agus bha iad a rèir Stiùireadh Institiud Nàiseanta Slàinte airson Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Saotharlann.

Gnìomh giùlain

Chaidh muncaidhean an trèanadh gus gnìomh saccade HLC a choileanadh (Fig. 1a), Gnìomh mì-chinnteach HLC (Fig. 5a), agus gnìomh sgrùdaidh HLC (Fig. 7a). Chaidh a h-uile gnìomh a choileanadh ann an seòmar dorcha. Bha na muncaidhean nan suidhe ann an cathair air beulaibh taigh 22-a-steach. Monitor LCD (S2232W, Eizo) le na puist cinn a chaidh a chuir an sàs ceangailte ris a ’chathair. Bha an astar eadar an sùilean agus an taisbeanadh 70 cm. Nuair a chaidh cue tòiseachaidh (cearcall geal, trast-thomhas 0.3 °) a thaisbeanadh aig meadhan an taisbeanaidh, bha feum air a ’mhuncaidh a bhith a’ cumail sùil gheur air a ’chomhairle. Chaidh an sealladh tòiseachaidh à sealladh às deidh 750 ms agus an uairsin chaidh sealladh cosgais a thaisbeanadh (rionnag agus muileann gaoithe airson deuchainnean HC agus LC, fa leth). B ’fheudar do mhuncaidhean saccade a thoirt don t-sreath chosgaisean aig àm taisbeanadh 750 ms de cue. Mura dèanadh iad saccade ris a ’chomhairle, chaidh a’ chùis-lagha a stad agus thòisich an aon chùis-lagha a-rithist. Rè deuchainnean HC, chaidh an targaid rèiteachaidh (0.3 ° × 0.3 ° ceàrnag geal) a thaisbeanadh dìreach às deidh an sealladh cosgais a dhol à bith airson 2000 ms (HLC saccade agus gnìomhan mì-chinnteach HLC) no 1500 ms (gnìomh sgrùdaidh HLC) agus bha feum air na muncaidhean gus ionnsaigh a thoirt air agus na gasan aca a chumail air. Ma ghluais na muncaidhean an gaoir nas fhaide na uinneag rèiteachaidh 4 ° × 4 °, chaidh stad air a ’ghnìomh. Chaidh an uinneag rèiteachaidh a chuir an gnìomh 400 ms às deidh an taisbeanadh puing rèiteachaidh oir bha feum aig na muncaidhean ùine gus ullachadh airson an saccade agus airson an rèiteachadh atharrachadh. Mar sin, bha aig na muncaidhean ri rèiteachadh airson co-dhiù 1600 ms (HLC saccade agus gnìomhan mì-chinnteach HLC) no 1100 ms (gnìomh sgrùdaidh HLC) anns na deuchainnean HC. Anns na deuchainnean LC, chaidh scrion bàn a thaisbeanadh airson 1500 ms (HLC saccade agus gnìomhan mì-chinnteach HLC) no 1000 ms (gnìomh sgrùdaidh HLC), agus an uairsin nochd an targaid rèiteachaidh airson 500 ms. Leis gun deach an uinneag rèiteachaidh a chuir an gnìomh 400 ms às deidh taisbeanadh puing rèiteachaidh, bha aig na muncaidhean ri socrachadh air an targaid airson co-dhiù 100 ms anns na deuchainnean LC. Sheall na muncaidhean barrachd mhearachdan anns an deuchainn HC; mar sin, chaidh casg èiginneach a chuir a-steach air thuaiream 100 ms mus deach an taisbeanadh cue duais (400 ms às deidh an taisbeanadh targaid rèiteachaidh a tha an uair a thòisich an uinneag rèiteachaidh) anns an deuchainn LC gus an ìre soirbheachaidh a cho-ionnanachadh. An dèidh a bhith a ’socrachadh air an targaid, chaidh cuisean duais no dhà a thoirt seachad agus bha aig na muncaidhean ri saccade chun an t-sealladh. Ma rinn iad gu soirbheachail saccade chun an duais duais, chaidh fuaim beep a lìbhrigeadh 750 ms às deidh an taisbeanadh cue duais. Nuair a rinn na muncaidhean saccade chun an R + cue, chaidh 0.3 ml de dh’uisge a lìbhrigeadh aig an aon àm ris an t-seap. Cha deach duais sam bith a thoirt seachad nuair a rinn iad saccade chun an R− cue.

Ann an gnìomh saccade HLC, chaidh ceithir cearcaill dathte a chleachdadh mar chuisean duais (R._HC+: buidhe; R._HC-: uaine; R._LC+: pinc; R._LC-: gorm; Fig. 1a). Bha aon seisean deuchainneach a ’toirt a-steach 80 deuchainn saccade, 20 deuchainn duais neo-dùil, 20 deuchainn pufa adhair neo-fhaicsinneach, agus 5 deuchainnean roghainn. Bha na deuchainnean saccade, a ’toirt a-steach 40 deuchainn HC agus 40 deuchainn LC, agus bha gach fear a’ toirt a-steach 20 deuchainn duais agus 20 deuchainn gun duais. Anns na deuchainnean duais no adhair-puff neo-fhaicsinneach, chaidh 0.3 ml de dhuais uisge no 0.2 MPa de air-puff (150 ms airson muncaidh P; 200 ms airson muncaidh S) a lìbhrigeadh gu aghaidh nam muncaidhean gun a bhith air a chiùradh. Bha na deuchainnean roghainn a ’toirt a-steach deuchainn anns an do rinn muncaidhean roghainn eadar cuisean R + (R._HC+ vs R._LC+) anns an deuchainn HC, eadar cuisean R− (R._HC- vs R._LC-) anns an deuchainn HC, eadar R + (R._HC+ vs R._LC+) cuisean ann an deuchainn LC, eadar R− (R._HC- vs R._LC-) cuisean ann an deuchainn LC, agus eadar na cuisean cosgais (Leasachail Fig. 1). Ann an deuchainnean le roghainn eadar cuisean duais, bha structar na h-obrach co-ionann ris a ’ghnìomh saccade mus deach taisbeanadh cue duais a thoirt seachad. An ath rud, an àite a bhith a ’taisbeanadh cue duais, chaidh dà chuing duais a thaisbeanadh anns na deuchainnean roghainn agus cha deach duais sam bith a thoirt seachad às deidh taisbeanadh cue duais eadhon ged a rinn na muncaidhean an roghainn eadar cuisean R +.

Gus deuchainn a dhèanamh air freagairt neurons dopamine gus lìbhrigeadh a dhuaiseachadh, choilean muncaidhean gnìomh mì-chinnteach HLC (Fig. 5a). Bha an obair seo coltach ri gnìomh HLC saccade ach a-mhàin na cuisean duais. Anns a ’ghnìomh seo, chleachd sinn dà chuing dhuais (an àite nan ceithir cuisean duais a chaidh a chleachdadh ann an gnìomh saccade HLC), aon airson deuchainn HC agus am fear eile airson deuchainn LC. Chaidh an duais a thoirt seachad ann an leth de na deuchainnean às deidh taisbeanadh cue duais. Bha aon seisean deuchainneach a ’toirt a-steach deuchainnean saccade 80, deuchainnean duais neo-fhaicsinneach 20, agus deuchainnean puff adhair neo-fhaicsinneach 20. Bha na deuchainnean saccade a ’toirt a-steach deuchainnean 40 HC agus deuchainnean 40 LC, a bha le chèile a’ toirt a-steach deuchainnean duais 20 agus 20 no deuchainnean duais. Anns na deuchainnean neo-fhaicsinneach, chaidh duais no puff adhair a thoirt seachad gun sealladh sam bith.

Ann an gnìomh sgrùdaidh HLC, chaidh dà dhuais duais (R._HC+, R._HC- no R._LC+, R._LC-) air an toirt seachad aig an aon àm agus chaidh iarraidh air na muncaidhean saccade gu aon de na cuisean duais (Fig. 7a). Ma thagh iad an cue R +, chaidh duais uisge a thoirt dhaibh. Ceithir cuisean duais (R._HC +, R._HC-, R._LC +, R._LC-) chaidh an toirt a-mach airson gach seisean sgrùdaidh agus bha aig na muncaidhean ri ionnsachadh mun cheangal eadar na cuisean agus duais-deuchainn a dhuaiseachadh. Bha aon seisean deuchainneach a ’toirt a-steach deuchainnean 100 HC agus deuchainnean 100 LC. Fhuair sinn a-mach, airson a ’ghnìomh sgrùdaidh, ma shuidhich sinn fad an rèiteachaidh a bhith 2000 ms ann an staid HC gus am biodh e a’ maidseadh fad suidheachadh HC anns na gnìomhan eile, choilean na muncaidhean an obair le ìre soirbheachais gu math ìosal is dòcha air sgàth duilgheadas na h-obrach agus / no an ìre duais ìosal a thig às. Mar sin, gus duilgheadasan na h-obrach a lughdachadh agus an ìre soirbheachaidh a mheudachadh, chleachd sinn ùine rèiteachaidh 1500 ms mar chosgais airson obair sgrùdaidh HLC.

Chaidh smachd a chumail air na gnìomhan le bhith a ’cleachdadh pasgan bathar-bog a bha ri fhaighinn gu malairteach (TEMPO, Reflective Computer, St. Louis, MO, USA). Chaidh prògram a chaidh a dhèanamh gu sònraichte a ’cleachdadh eadar-aghaidh prògramadh aplacaid (OpenGL) a chleachdadh airson taisbeanadh brosnachaidh lèirsinneach. Chaidh na brosnachaidhean lèirsinneach airson a ’chosgais agus na comharraidhean duais a chruthachadh leis na h-ùghdaran.

Clàradh agus togail dàta

Chaidh suidheachadh an substantia nigra a thomhas le bhith a ’cleachdadh ìomhaighean MR. Chaidh dealan tungsten còmhdaichte le epoxy (trast-thomhas shank, 0.25 mm, 0.5 - 1.5 MΩ air a thomhas aig 1000 Hz, FHC) a chuir a-steach don substantia nigra a ’cleachdadh micromanipulator (MO-972, Narishige, Tokyo, Iapan) air a chuir a-steach don t-seòmar clàraidh le tiùb treòrachaidh stainless. Chaidh comharran bholtachd a mheudachadh (× 10,000) agus sìoladh (0.5 - 2 kHz). Chaidh na comasan gnìomh bho aon neuron a sgaradh le algorithm co-fhreagairt teamplaid (OmniPlex, Plexon, Dallas, TX, USA). Chaidh gluasad sùla a sgrùdadh le siostam camara fo-dhearg aig ìre samplachaidh de 500 Hz (iView X Hi-Speed ​​Primate, SMI, Teltow, A ’Ghearmailt). Chaidh àm nan comasan gnìomh agus tachartasan giùlain a chlàradh le rùn ùine de 1 kHz.

Sgrùdadh dàta

Gus sgrùdadh a dhèanamh air giùlan nam muncaidhean, chaidh RTs a dhearbhadh mar an ùine eadar an spreagadh agus an àm nuair a thòisich muncaidhean an saccade. Chaidh tòiseachadh an saccade a dhearbhadh le bhith a ’tomhas na h-ùine nuair a bha suidheachadh an t-seallaidh a’ dol thairis air gluasadan àbhaisteach 5 bhon t-suidheachadh cuibheasach seallaidh mus deach taisbeanadh cue.

Ann an gnìomh sgrùdaidh HLC, chaidh giùlan roghainn nam muncaidhean a thomhas le bhith a ’freagairt gnìomh tuairmseach tionalach. An gnìomh (P) a ’toirt cunntas air a’ chuibhreann de roghainn cheart mar a leanas: