Modhan-gluasachaidh Penile agus Bunait airson Làimhseachadh Pharmacological Dunctionf Erectile (2011)

1. Synthases Nitric-Oxide anns a ’phinnis.

Tha pàirt chudromach aig NO ann a bhith a’ gabhail fois fèithean rèidh agus soithichean fala a’ chnàimh-droma air aithneachadh gu farsaing ( Andersson agus Wagner, 1995 ; Andersson, 2001 ; Musicki agus Burnett, 2006 ; Musicki et al., 2009 ). Chan eil teagamh sam bith ann mu làthaireachd nNOS anns na nearbhan cavernosal agus na crìochnachaidhean aca taobh a-staigh a’ chnàimh-droma, agus ann am meuran nan nearbhan penile dorsal agus plexuses nearbh ann an adventitia nan artaireachdan cavernosal domhainn ( Andersson, 2001 ). Is dòcha gur e an dà chuid na nearbhan (nNOS) agus an endothelium (eNOS) den chnàimh-droma stòr NO. Cha deach tabhartas coimeasach nan diofar chruthan de NOS ri togail a stèidheachadh gu cinnteach.

Chaidh caochladh de nNOS (nNOS penile) a chomharrachadh mar dhà isoforms eadar-dhealaichte ann am penis radain is luchaige, cruth splice α làn-fhaid agus cruth splice β aig nach eil an raon dùmhlachd postsynaptic N-terminal 95/disc-large/zona occludens, cudromach airson eadar-obrachadh pròtain-pròtain. Tha fianais a’ moladh gu bheil an caochladh splice α gnìomhach ann an cruthachadh NO aig cinn-uidhe neoni, ach chan eil dreuchd gnìomhach an atharrachaidh β in vivo soilleir agus is dòcha nach eil e mòr ( Magee et al., 1996 ; Gonzalez-Cadavid et al., 1999 , 2000 ). Dhearbh co-dhùnaidhean Hurt et al. (2006) gur e cruthan spliced ​​​​​​eileachail de nNOS prìomh eadar-mheadhanairean togail penile. Tha togail aig luchagan aig nach eil an dà chuid eNOS agus nNOS, bidh iad a’ sealltainn giùlan suirghe àbhaisteach, agus bidh iad a’ freagairt le togail ri brosnachadh dealain nan nearbhan cavernosal. Bha sinn air leth toilichte faighinn a-mach gun robh freagairtean coltach ri chèile ann an clò corporail bho bheathaichean fiadhaich agus bheathaichean air an deach NOS a dhubhadh às do bhrosnachadh dealain ( Burnett et al., 1996 ; Hurt et al., 2006 ). Tha sgrùdaidhean gnìomhach a’ toirt taic do thachartas agus cudromachd eNOS ann am clò cavernosal daonna ( Andersson agus Wagner, 1995 ; Musicki agus Burnett, 2006 ), agus tha coltas gu bheil seo fìor cuideachd ann an radain ( Cartledge et al., 2000b ) agus luchag ( Mizusawa et al., 2001 ) CC.

Ged a tha an eadar-obrachadh eadar isoenzymes NOS fhathast na chùis sgrùdaidh, tha fianais a th’ ann mar-thà a’ comharrachadh modail ( Figear 4 ) anns a bheil nNOS a’ tòiseachadh a’ fhreagairt erectile, a tha an uairsin air a chumail suas agus air a mheudachadh le gnìomhachd eNOS (am fear mu dheireadh air a ghnìomhachadh le cuideam rùsgaidh) ( Hurt et al., 2002 , 2006 ; Musicki agus Burnett, 2006 ; Bivalacqua et al., 2007b ; Musicki et al., 2009 ). Tha pàirt riatanach aig eNOS anns a’ fhreagairt erectile, agus tha a ghnìomhachd agus bith-ruigsinneachd endothelial NO air an riaghladh le iomadh uidheam moileciuil iar-eadar-theangachaidh, leithid fosfarachadh eNOS, eadar-obrachadh eNOS le pròtainean riaghlaidh agus slighean cùmhnantail, agus gnìomhan ghnèithean ocsaidean ath-ghnìomhach (ROS). Bidh na h-uidheaman sin a’ riaghladh freagairtean air an stiùireadh le eNOS fo shuidheachaidhean fiseòlasach agus a’ toirt seachad diofar dhòighean leis am faodar ruigsinneachd endothelial NO atharrachadh ann an staidean mì-ghnìomhachd erectile vasculogenic (ED).

   

Seall dreach nas motha:   

• Air an duilleig seo
• Ann an uinneag ùr

Fig. 4.   

Co-obrachadh eadar nNOS agus eNOS. Tha fianais a th’ ann mar-thà a’ comharrachadh modail anns a bheil nNOS a’ tòiseachadh freagairt erectile, a tha an uairsin air a chumail suas agus air a mheudachadh le gnìomhachd eNOS (an tè mu dheireadh air a ghnìomhachadh le cuideam rùsgaidh). [Air atharrachadh bho Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH, agus Burnett AL (2002) Akt-dependent phosphorylation of endothelial nitric-oxide synthase mediates penile erection. Proc Natl Acad Sci USA 99: 4061–4066. Dlighe-sgrìobhaidh © 2002 National Academy of Sciences, USA. Air a chleachdadh le cead.].

Dh’fhaodadh buaidh androgens air gnìomhachd erectile a bhith air a mheadhanachadh gu ìre mhòr leis an t-slighe NO/cGMP ( Andersson, 2001 ) eadhon ged a chaidh slighean nach eil an urra ri NO a nochdadh ( Reilly et al., 1997 ; Mills agus Lewis, 1999 ; Mills et al., 1999 ). Lùghdaich castration radain agus làimhseachadh leis an anti-androgen flutamide gnìomhachd NOS bun-reachdail a’ pheanais ( Chamness et al., 1995 ; Lugg et al., 1996 ; Penson et al., 1996 ).

An coimeas ri radain òga, lùghdaich nearbhan anns a bheil NOS, abairt mRNA NOS, agus gnìomhachd NOS ann am beathaichean aosta ( Garban et al., 1995 ; Carrier et al., 1997 ; Dahiya et al., 1997 ). Chaidh faighinn a-mach gu robh ED co-cheangailte ri, mar eisimpleir, tinneas an t-siùcair co-cheangailte ri lùghdachadh ann an susbaint agus gnìomhachd nNOS ann an CC an radain ( Vernet et al., 1995 ; Autieri et al., 1996 ; Rehman et al., 1997 ). Ann an daoine, chaidh a mholadh gu robh ED diabetic co-cheangailte ri buaidhean thoraidhean deireannach glycation adhartach air cruthachadh NO ( Seftel et al., 1997 ). Lorg Cartledge et al. (2000a) ann an radain gun robh haemoglobin daonna glycosylated a’ cur bacadh air fois fèithean rèidh CC le bhith a’ gineadh anions superoxide agus gnìomhachadh taobh a-muigh cealla NO.

Lorg Angulo et al. (2006) , a’ measadh buaidh gnìomhachd PKC air tòna fèithean rèidh a’ pheanais ann am figheagan bho fhir le agus às aonais tinneas an t-siùcair le ED, gu bheil cus gnìomhachd PKC ann an tinneas an t-siùcair an urra ri giorrachadh nas fheàrr agus fois nas lugha an urra ri eNOS ann am fèithean rèidh CC daonna.

2. Cyclases Guanylyl.

Tha na GCn, anns a bheil an dà chuid isoforman ceangailte ri membran (mìrean, pGC) agus isoforman soluble (sGC), air an cur an cèill anns cha mhòr a h-uile seòrsa cealla ( Lucas et al., 2000 ). Tha na GCn air am brosnachadh le NO, peptides natriuretic, agus ligands endogenous eile (me, CO). Bidh CO, air a chruthachadh tro lobhadh heme ceallach air a mheadhanachadh le heme oxygenase, cuideachd a’ brosnachadh sGC, ged a tha e gu ìre nas lugha na NO ( Friebe et al., 1996 ).

Sheall Kim et al. (1998) cinneasachadh cGMP le pGC ann am membranan CC coineanaich is radain air a bhrosnachadh le peptide natriuretic seòrsa-C 1–22 (CNP), peptide natriuretic atrial 1–28 (ANP), agus peptide natriuretic eanchainn 1–26 (BNP). A bharrachd air an sin, leig CNP, ach chan e ANP, le ullachaidhean iomallach ro-chonnspaideach de CC coineanaich. Rinn Aizawa et al. (2008) sgrùdadh air buaidhean ANP, BNP, agus CNP air cuideam intracavernosal agus cuideam fala siostamach ann an radain mothachail, saor-ghluasadach. Fhuair iad a-mach gum faodadh freagairtean erectile a bhith air an tòiseachadh le ANP, le BNP, agus nas lugha èifeachdach le CNP. Tha dlùth-cheangal àrd aig ANP agus BNP ri GC-A, a’ moladh gu bheil an gabhadair seo an sàs anns na freagairtean.

Rinn Küthe et al. (2003) sgrùdadh air abairt GC-B, gabhadair CNP ann an CC daonna. Chaidh tar-sgrìobhaidhean mRNA a lorg a’ còdachadh airson GC-B, agus chaidh an abairt a dhearbhadh aig ìre a’ phròtain le immunohistochemistry a sheall GC-B ann an CC agus ceallan fèithe rèidh artery helical. Mheudaich CNP cGMP intracellular. Ann an sgrùdaidhean amar organ le stiallan fèithe CC, dh’ adhbhraich CNP fois fèithean rèidh. Chaidh a cho-dhùnadh gum faodadh pàirt a bhith aig CNP agus an gabhadair aige ann a bhith a’ brosnachadh togail penile. Chaidh buaidh fois ANP agus uroguanylin a nochdadh ann an stiallan de CC daonna le Sousa et al. (2010) . Fhuair iad a-mach gun do shocraich uroguanylin na stiallan le dòigh-obrach an urra ri GC agus K _Ca agus mhol iad gur e na gabhadairean peptide natriuretic targaidean a dh’ fhaodadh a bhith ann airson leasachadh dhrogaichean ùra airson làimhseachadh ED. Ach, anns a’ pheanas, is dòcha gur e sGC an gabhadair as cudromaiche airson NO mar mholaciul comharran. Tha an einnsein, a bhios a’ catalachadh tionndadh GTP gu cGMP, air a dhèanamh suas de dhà fho-aonad eadar-dhealaichte agus tha buidheann heme prosthetic ann a bhios a’ meadhanachadh gnìomhachadh suas ri 400-fhillte le NO. Rinn Nimmegeers et al. (2008) measadh air cudromachd gnìomhach an isoform sGCα ₁ β ₁ ann an CC bho luchagan fireann sGCα ₁ (−/−) agus fiadhaich. Chaidh an fois gu NO dùthchasach (bho acetylcholine, bradykinin, agus brosnachadh raon dealain) a chuir às cha mhòr anns an sGCα ₁ (−/−) CC. Anns na luchagan sGCα ₁ (−/−), chaidh buaidh fois NO eas-ghinealach (bho sodium nitroprusside agus gas NO), 3-(4-amino-5-cyclopropylpyrimidine-2-yl)-1-(2-fluorobenzyl)-1 H- pyrazolo[3,4- b ]pyridine (BAY 41-2272; brosnaichear sGC neo-eisimeileach bho NO), agus methyl-(2-(4-aminophenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-7-(2-pyridinylmethoxy)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl))-3-isoquinoline carboxylic acid, salann sulfate (T-1032; bacadair seòrsa 5 phosphodiesterase) a lùghdachadh gu mòr cuideachd. Chaidh a cho-dhùnadh gu bheil an isoform sGCα ₁ β ₁ an sàs ann am fois fèithean rèidh CC mar fhreagairt do bhrosnaichean sGC neo-eisimeileach bho NO agus NO.

Chaidh a shealltainn gu robh 3-(5′-Hydroxymethyl-2′-furyl)-1-benzylindazole (YC-1) ag adhbhrachadh gnìomhachadh dìreach sGC ( Figear 5 ) le bhith ag àrdachadh an dàimh airson GTP gu allosterically agus ag àrdachadh gnìomhachd as àirde an einnsein, a’ leantainn gu ìrean cGMP nas àirde ann an ceallan fèithe rèidh ( Mülsch et al., 1997 ; Friebe agus Koesling, 1998 ). A bharrachd air an sin, dh’ adhbhraich YC-1 gnìomhachadh mòr an làthair an tabhartaiche NO sodium nitroprusside, a lean gu brosnachadh iongantach 2200-fhillte den sGC ath-chuingealaichte daonna ( Lee et al., 2000 ). Dh’ adhbhraich YC-1 freagairtean fois a bha an urra ri dùmhlachd ann an ullachaidhean radain CC le cùmhnant NA, agus dh’ fheabhsaich e freagairtean do bhrosnachadh achaidh dealain. Mheudaich YC-1 cuideachd am freagairt fois a bhrosnaich carbachol. In vivo, chan e a-mhàin gun do bhrosnaich YC-1 freagairtean erectile a bha an urra ris an dòs nuair a chaidh a rianachd gu intracavernosal ach mheudaich e cuideachd na buaidhean air cuideam intracavernosal air a thoirt gu buil le bhith a’ brosnachadh an nerve cavernosal ( Mizusawa et al., 2002a ). Bha YC-1 comasach air buaidhean pro-erectile dòs neo-iomchaidh de apomorphine a mheudachadh gu mòr ( Hsieh et al., 2003 ).

   

Seall dreach nas motha:   

• Air an duilleig seo
• Ann an uinneag ùr

Fig. 5.   

Tha cyclase guanylyl so-sgaoilte ann mar heterodimer de fo-fhilleadh α (82 kDa) agus β (70 kDa) agus tha làrach catalytic agus dà làrach allosteric aige. Tha aon làrach allosteric air a mhìneachadh leis an làrach ceangailteach NO (an heme; Fe), agus tha an dàrna fear air a riochdachadh le ceangal YC-1. Faodaidh riochdairean leithid YC-1 sGC a ghnìomhachadh an dèidh a cheangal ris an làrach allosteric san enzyme, a ’leantainn gu àrdachadh ann an dùmhlachd intracellular de cGMP, fois ann an teannachadh cavernosal, agus a’ comasachadh togail penile ann an vivo.

Chaidh a lorg cuideachd gu robh an t-atharrachadh pyrazolopyridine BAY41-2272 a’ brosnachadh sGC ann an dòigh neo-eisimeileach bho NO agus gun do dh’ adhbhraich e fois a bha an urra ri dùmhlachd cavernosum daonna is coineanaich ( Kalsi et al., 2003 ) ach cha do dh’ adhbhraich e ach togail lag penile ann an coineanaich mothachail às deidh rianachd intravenous agus beòil às aonais tabhartaiche NO. Ach, chaidh èifeachdas BAY 41-2272 a neartachadh le rianachd aig an aon àm de SNP ( Bischoff et al., 2003 ). A bharrachd air an sin, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air gnìomhaichean GC eile ( Lasker et al., 2010 ). Chaidh a chomharrachadh nach deach èifeachdas nan gnìomhaichean sGC seo airson ED a dhearbhadh agus gu bheil feum air sgrùdaidhean pìleat gus an goireasachd ann an làimhseachadh a’ ghalair seo a mheasadh. Dh’ fhaodadh cleachdadh an dà chuid gnìomhaichean agus brosnachaidhean sGC a bhith feumail ann an suidheachaidhean cruth heme atharraichte a bharrachd air ann an suidheachaidhean anns a bheil co-chur NO air a lagachadh ( Lasker et al., 2010 ).

3. Comharradh cGMP.

O chionn ghoirid, rinn Francis et al. (2010) ath-sgrùdadh farsaing air na dòighean-obrach a tha an sàs ann an comharradh cGMP. Bidh brosnachadh GCn le NO agus peptides natriuretic, agus ligands endogenous eile (me, CO), a’ gineadh cGMP, a tha a’ toirt buaidh air grunn sheòrsaichean cealla vascular agus a’ riaghladh tòna vasomotor, treòiteachd endothelial, fàs cealla, agus eadar-dhealachadh, a bharrachd air eadar-obrachadh platelet agus ceallan fala. Tha fianais ann airson riaghladh co-phàirteach air na slighean NO-cGMP agus peptide natriuretic-cGMP agus gum faodadh aon shiostam gineadh cGMP dìoladh a dhèanamh airson mì-ghnìomhachd an tè eile ( Kemp-Harper agus Schmidt, 2009 ; Francis et al., 2010 ). Bidh cGMP a’ comharrachadh tro thrì prìomh gabhadairean ann an ceallan eukaryotic: seanalan ian, fosfodiesterases, agus kinases pròtain ( Lucas et al., 2000 ; Kemp-Harper agus Schmidt, 2009 ; Francis et al., 2010 ). Chan eil fios fhathast ach gu ìre mhòr air na targaidean moileciuil, a tha air an cur an gnìomh le cGMP agus a bhios mu dheireadh a’ toirt a-mach fois fèithean rèidh a’ pheanais agus togail.

Chaidh trì diofar chinasaichean pròtain a tha an urra ri cGMP (cGKIα, cGK1β, agus cGKII; ris an canar cuideachd PKGIα, PKGIβ, agus PKGII) a chomharrachadh ann am mamalan. Chuir dì-ghnìomhachadh cGKI ann an luchagan às do fois fèithean rèidh soithichean fala is caolan a bha an urra ri NO/cGMP agus casg air cruinneachadh phlàtaichean, ag adhbhrachadh bruthadh-fala àrd, mì-ghluasad caolan, agus hemostasis neo-àbhaisteach ( Pfeifer et al., 1998 ). Tha comas glè ìosal aig luchagan easbhaidheach CGKI [cGKI(−/−)] airson at-riochdachadh. Ann an clò CC bho na luchagan seo, chaidh am freagairt fois do NO a chaidh a leigeil ma sgaoil gu neuronally no endothelial no a thoirt seachad gu exogenous a lùghdachadh gu mòr ( Hedlund et al., 2000a ). Bha an abairt de cGKI ann am clò penile bho luchagan cGKI(+/+), mar a chaidh a nochdadh le immunohistochemistry, air a chuingealachadh ri fèithean rèidh ballachan nan artaireachdan meadhanach agus helicine agus ri fèithean rèidh an septa trabecular a tha timcheall air na h-àiteachan cavernosal. Tha seo a rèir a’ phàirt a thathar a’ smaoineachadh a th’ aige anns na tachartasan erectile. Bha an innervation iomlan ( immuno ...

Sheall mion-sgrùdadh air an fhois a bha air a bhrosnachadh le NO / cGMP gu soilleir gur e cGKI am prìomh eadar-mheadhanair den eas-chomharran cGMP ann an clò CC. Chan urrainnear a làthaireachd a bhith air a dhìoladh le cascade soidhneadh cAMP, a tha a ’gabhail fois ann an clò erectile penile àbhaisteach agus cGKI-null chun aon ìre. Air an toirt còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil gnìomhachd cGKI na phrìomh cheum ann an casg nan comharran a tha a’ leantainn gu togail penile.

Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air mar a bha cGKI ag ràdh ann an sampallan CC bho euslaintich le agus às aonais ED ( Klotz et al., 2000 ). Anns a h-uile sampall de fhigheagan cavernosal, chaidh imdhíon-fhreagairt sònraichte fhaicinn ann an diofar phàirtean agus structaran, le abairt àrd ann an ceallan fèithe rèidh shoithichean agus anns an stroma fibromuscular. Cha deach imdhíon-fhreagairt soilleir an aghaidh cGKI a lorg anns an endothelium. Cha robh eadar-dhealachadh soilleir ann an imdhíon-fhreagairt agus sgaoileadh ceallach eadar euslaintich làidir agus neo-chumhachdach. Chan eil seo a’ ciallachadh nach urrainn do mhì-ghnìomhachd cGKI a bhith na adhbhar airson ED ann an daoine, agus gum faod cGKI a bhith na thargaid inntinneach airson eadar-theachd cungaidh-leigheis.

Rinn Bivalacqua et al. (2007a) sgrùdadh air mar a bha cGKIα (PKGIα) agus cGKIβ (PKGIβ) anns a’ chnàimh-droma agus rinn iad measadh air buaidh gluasad gine adenoviral cGKIα chun roinn erectile air EF ann am modail radain de thinneas an t-siùcair. Fhuair iad a-mach gu robh gnìomhachd cGKIα agus cGKIβ air a lùghdachadh ann am clò erectile radain diabetic. A’ toirt taic do dhreuchd cGK sa phròiseas erectile, thug gluasad gine cGKIα chun a’ pheanais air ais gnìomhachd cGK agus gnìomh erectile in vivo.

4. Phosphodiesterases.

Bidh PDEan a’ catalachadh hydrolysis nan dàrna teachdairean cAMP agus cGMP, a tha an sàs anns na slighean comharran as cudromaiche airson fois a ghabhail fèithean rèidh CC. Faodar an teaghlach mhòr phròtain de PDEan niùclasaid cearcallach a roinn ann an co-dhiù 11 teaghlaichean de einnseanan co-cheangailte gu structarail agus gu gnìomhach. Chaidh còrr air 50 isoform a chomharrachadh gu ruige seo, uile eadar-dhealaichte nan structaran bun-sgoile, sònrachas airson cAMP agus cGMP, riatanasan co-fhactar, feartan cineatach, dòighean riaghlaidh, agus cuairteachaidhean clò ( Francis et al., 2010 ). Air sgàth an dreuchd mheadhanach ann an riaghladh tòna fèithean rèidh agus an caochladh mòr de isoenzymes PDE a thaobh gnèithean agus clò, tha PDEan air a bhith nan targaid tharraingeach airson leasachadh dhrogaichean. Ann an clò cavernosal daonna, chaidh co-dhiù 13 isoenzymes a chomharrachadh, nam measg PDE3 (cAMP PDE le bacadh cGMP), PDE4 (cAMP-sònraichte PDE), agus PDE5 (cGMP-sònraichte PDE) ( Küthe et al., 1999 , 2000 , 2001 ). A thaobh gnìomh, tha e coltach gur e PDE 3A agus 5A as cudromaiche ( Küthe et al., 1999 , 2000 , 2001 ; Francis et al., 2010 ). Tha roghainn substrate >100-fhillte aig trì de na teaghlaichean PDE (PDEan 5, 6, 9) airson cGMP thairis air cAMP mar substrate agus mar sin thathas den bheachd gur e “PDEan sònraichte cGMP” a th’ annta. Is e PDE5 agus PDE9 na h-aon “PDEan sònraichte cGMP” a tha air an cur an cèill ann an clòthan imeallach; Tha PDE6 air a chur an cèill anns an reitine ( Francis et al., 2010 ).

Tha PDE5, a tha an làthair ann an dùmhlachdan àrda ann am fèithean rèidh a’ CC, na as cudromaiche a thaobh leigheas oir is e an targaid airson na drogaichean ED as fharsainge a thathas a’ cleachdadh an-dràsta, na luchd-bacadh PDE5. Tha PDE5 na homodimer anns a bheil dà fho-aonad co-ionann le mais moileciuil de mu 100,000 Da gach fo-aonad. Tha raon catalaíseach agus raon riaghlaidh aig gach aon de na dà fho-aonad. Tha aon làrach ceangail airson cGMP anns an raon catalaíseach, a tha na thargaid do luchd-bacadh PDE5 ( Francis et al., 2010 ). Leis gu bheil structaran aca coltach ri structaran cGMP, faodaidh sildenafil no luchd-bacadh PDE5 eile an làrach catalaíseach a ghabhail cuideachd, agus mar sin a’ cur bacadh air ruigsinneachd gu cGMP gu farpaiseach. Ach, tha sildenafil a’ gabhail thairis an làraich timcheall air 1000 uair nas dìoghrasach na cGMP, leis an toradh nach urrainn do cGMP ceangal gus faighinn chun inneal catalaíseach agus bidh e a’ cruinneachadh ann an ceallan fèithean rèidh a’ CC. Bidh seo ag adhbhrachadh fois anns a’ CC agus togail a’ pheanais ( Francis et al., 2010 ). Is fhiach a thoirt fa-near gu bheil coltas gu bheil PDE5 a’ riaghladh cGMP a tha air a thoirt bho sGC ach chan e cGMP a tha air a thoirt bho pGC, leis nach eil leudachadh shoithichean fala air a bhrosnachadh le ANP air a neartachadh in vitro no in vivo leis an neach-bacadh PDE5 sildenafil ( Kemp-Harper agus Schmidt, 2009 ).

Thug Lin et al. (2000 , 2002 , 2005) cunntas air clònadh trì isoforms PDE5 bho fhigheagan penile daonna. Bha dhà de na isoforms co-ionann ri PDE5A1 agus PDE5A2, fa leth, a chaidh a sgaradh roimhe seo bho fhigheagan neo-pheine. Bha an treas isoform ùr agus b’ e PDE5A3 a bh’ air; bha an isoform seo cuingealaichte ri fhigheagan le pàirt fèithean rèidh no fèithean cridhe.

Tha comharrachadh nan diofar theaghlaichean PDE air a bhith co-shìnte ri co-chur luchd-bacadh roghnach no pàirt-roghnach. Tha sildenafil, vardenafil, agus tadalafil nan luchd-bacadh gu math roghnach de PDE seòrsa 5, ach chaidh grunn choimeasgaidhean ùra a leasachadh, agus tha structaran gu math eadar-dhealaichte aig cuid dhiubh ( Boolell et al., 1996a , b ; Francis agus Corbin, 2005 ; Francis et al., 2010 ). Bidh iad uile a’ neartachadh fois CC le meadhan NO bho dhiofar ghnèithean in vitro agus in vivo le bhith ag àrdachadh dùmhlachd intracellular cGMP le bhith a’ neartachadh slighe NO-cGMP endogenous ( Kouvelas et al., 2009 ; Francis et al., 2010 ). Chaidh na dòighean moileciuil a tha an sàs ath-sgrùdadh gu mionaideach ann an àiteachan eile ( Francis et al., 2010 ). Is e luchd-bacadh PDE5 a’ chiad làimhseachadh airson ED an-dràsta (faic earrann VIII.C), agus tha grunn luchd-bacadh PDE5 roghnach ùra aig diofar ìrean leasachaidh no chaidh an toirt a-steach gu clionaigeach mu thràth ( Hatzimouratidis agus Hatzichristou, 2008 ; Dorsey et al., 2010 ; Eardley et al., 2010 ).

Dh’fhaodadh buaidhean androgenach buaidh a thoirt air gnìomhachd PDE5 anns a’ pheanas ( Morelli et al., 2004 ; Traish agus Kim, 2005 ; Zhang et al., 2005 ), ach dh’fhaodadh a’ bhuaidh a bhith air a meadhanachadh gu neo-dhìreach le buaidh androgens air gnìomhachd NOS. Tha na beachdan seo a’ nochdadh gu bheil factaran riaghlaidh a thaobh abairt agus gnìomhachd PDE5 anns a’ pheanas a’ dearbhadh gu mòr dreuchd bhitheòlasach an einnsein.

5. Eadar-mheadhanairean gasach eile.

Thathas, còmhla ri NO, den bheachd gur e carbon monoxide (CO) agus hydrogen sulfide (H₂S ₎ na prìomh luchd-sgaoilidh gasach pro-erectile imeallach a dh’ fhaodar a leigeil ma sgaoil sa mhòr-chuid le nearbhan cholinergic agus an endothelium sinusoidal gus fèithean rèidh CC a shocrachadh tron ​​​​t-slighe cGMP. Mar a chaidh ainmeachadh, tha CO air a chruthachadh tro bhith a’ lughdachadh heme ceallach le HO agus tha e comasach dha sGC a bhrosnachadh, ach gu ìre nas lugha na NO ( Friebe et al., 1996 ).

Chaidh buaidh mhòr, dheimhinneach a thoirt air siostam HO/CO air togail penis ann an grunn sgrùdaidhean, agus rinn Shamloul (2009) ath-sgrùdadh air a dhreuchd a dh’ fhaodadh a bhith aige mar thargaid mhóileciuil ann an làimhseachadh ED . Cha do rinn gin de na sgrùdaidhean sgrùdadh air dreuchd siostam HO/CO ann am beathaichean a tha a’ fàs nas sine, agus thathas den bheachd gur e fàs nas sine am bàillidh cunnairt as cudromaiche airson ED. Chaidh a cho-dhùnadh gum faodadh dreuchd a bhith aig siostam HO/CO ann an togail penis. Ach, tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus cudromachd siostam HO/CO ann am fiseòlas agus paite-fiseòlas gnìomh fireann agus mì-ghnìomhachd feise a mhìneachadh gu ceart.

Bidh l -Cysteine ​​ag obair mar fho-strat nàdarrach airson co-chur H₂S _{. Dh’adhbhraich H₂S} eas-ogenach [air a rianachd mar sodium hydrogen sulfide (NaHS)] no l -Cys fois a bha an urra ri dùmhlachd stiallan de CC daonna. Ann an radain, dh’adhbhraich rianachd intracavernosal de NaHS no l- Cys togail penile ( d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010 ). Chaidh na beachdan sin a mholadh gus sealltainn gum faodadh slighe gnìomhach l -Cys/H₂S _a bhith an sàs ann a bhith a’ meadhanachadh togail penile ann an daoine agus mamalan eile.

1. Adrenomedullin, Peptide Co-cheangailte ri Gene Calcononin, Nociceptin.

Chaidh Adrenomedullin, peptide a bhuineas don teaghlach CGRP, a sgaradh an toiseach bho phaeochromocytoma daonna agus chaidh a mholadh gu bheil e na hormona cuairteachaidh a bhios a’ riaghladh cuideam arterial siostamach (CGRP; Kitamura et al., 1993 ). Chaidh am peptide a nochdadh ann an ceallan endothelial clò cavernosal daonna ( Marinoni et al., 2005 ). Bidh Adrenomedullin a’ cur bacadh air giorrachadh grunn sheòrsaichean de cheallan fèithe rèidh chan ann a-mhàin tro àrdachadh ann an cinneasachadh cAMP, ach cuideachd le bhith a’ brosnachadh leigeil ma sgaoil NO ( Miura et al., 1995 ). Air a stealladh gu intracavernosal ann an cait, dh’ adhbhraich adrenomedullin àrdachadh ann am cuideam intracavernosal agus ann am fad penile, buaidh a lorgar cuideachd le CGRP ( Champion et al., 1997a , b , c ). Leis nach robh buaidh sam bith aig casg NOS le l -NAME no casg seanalan K _ATP le glibenclamide air na freagairtean erectile ri adrenomedullin no CGRP, chaidh a mholadh nach robh seanalan NO no K _ATP an sàs anns na freagairtean. Lùghdaich an antagonist CGRP CGRP (8–37), aig dòsan gun bhuaidh air freagairt adrenomedullin, na freagairtean ri CGRP, a’ moladh gun robh na peptides ag obair air gabhadan eadar-dhealaichte. Anns na dòsan as àirde a chaidh a chleachdadh, lughdaich an dà chuid adrenomedullin agus CGRP bruthadh-fala ( Champion et al., 1997a , b , c ). Lorgar buaidhean coltach ris nuair a chaidh adrenomedullin a stealladh gu intracavernosally ann an radain ( Nishimatsu et al., 2001 ). Ann an stiallan CC coineanach ro-chùmhnantaichte iomallach, dh’ adhbhraich adrenomedullin buaidh fois co-cheangailte ri dùmhlachd ( Gokce et al., 2004 ).

Chleachd Bivalacqua et al. (2001a) gluasad gine adenoviral de prepro-CGRP gus gnìomh erectile ath-nuadhachadh ann an radain aosta agus lorg iad leasachadh ann an gnìomh erectile. Chaidh a mholadh roimhe seo gu robh comas aig CGRP airson ED a làimhseachadh ( Stief et al., 1990 , 1991 ; Truss et al., 1994 ), ach chan eil e coltach gum bi adrenomedullin no CGRP feumail gu clionaigeach airson ED a làimhseachadh.

'S e peptide 17-amino-aigéid a th' ann an nociceptin aig a bheil co-chosmhaileachd structarail leis an teaghlach peptides dynorphin. Tha e eadar-dhealaichte bho peptides opioid eile leis nach eil an fuigheall NH2-terminal aige _, a tha riatanach airson gnìomhachd aig gabhadairean opioid μ, δ, agus κ ( Henderson agus McKnight, 1997 ; Calo' et al., 2000 ). 'S e ligand endogenous a th' anns a' peptide airson an gabhadair opioid dìlleachdan a chaidh a chomharrachadh ann an grunn ghnèithean: canar ORL1 ris a' chlòn daonna. Tha e coltach gu bheil e an sàs ann an iomadachd ghnìomhan ( Chiou et al., 2007 ) agus chaidh a shealltainn gu bheil e a' cur bacadh air (a' cur casg air) leigeil ma sgaoil dopamine san eanchainn ( Olianas et al., 2008 ). Chan eil fios a bheil buaidh sam bith aig a' ghnìomh mu dheireadh air uidheaman erectile no giùlan feise.

Rinn Champion et al. (1997a) coimeas eadar na freagairtean erectile ri rianachd nociceptin intracavernosal agus an fheadhainn bho mheasgachadh trì-dhroga, VIP, adrenomedullin, agus NO-donor ann an cait. Dh’ adhbhraich Nociceptin ann an dòsan de 0.3 gu 3 nM àrdachadh co-cheangailte ri dòs ann am bruthadh intracavernosal agus fad penile an coimeas ris an fheadhainn bhon mheasgachadh trì-dhroga, ach bha fad na freagairt nas giorra. Chan eil e coltach gu bheil pàirt chudromach aig nociceptin ann an uidheaman erectile no gur e an gabhadair ORL1 targaid reusanta airson drogaichean a leasaicheas gnìomh erectile.

2. Endocannabinoids.

Chan eil mòran fiosrachaidh ann a thaobh buaidh imeallach cannabinoids air clò CC. Rinn Ghasemi et al. (2006) sgrùdadh air buaidh an cannabinoid endogenous anandamide air freagairtean fois NANC do bhrosnachadh achaidh dealain ann an CC radain iomallach. Sheall iad gu bheil buaidh neartachaidh aig anandamide air fois a tha air a mheadhanachadh le NANC tro gabhadairean CB1 agus vanilloid. A bharrachd air an sin, sheall iad gu bheil am pàirt de na freagairtean fois NANC do bhrosnachadh dealain air a mheadhanachadh le NO an sàs san àrdachadh seo. Rinn an aon bhuidheann sgrùdadh air buaidh cirrhosis biliary air fois a ghabhail le NANC ann an CC radain agus na dreuchdan a dh’ fhaodadh a bhith aig siostaman endocannabinoid agus NO sa mhodail seo ( Ghasemi et al., 2007 ). Chaidh fois a ghabhail le NANC a neartachadh ann an stiallan CC bho bheathaichean cirrhotic. Neartaich anandamide na fois anns an dà bhuidheann. Chuir an dàrna cuid 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl- N- (1-piperidyl)pyrazole-3-carboxamide (AM251; antagonist gabhadair CB1) no capsazepine (antagonist gabhadair vanilloid 1 comasach gabhadair sealach), ach chan e 6-iodo-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1 H- indol-3-yl-(4-methoxyphenyl)methanone (AM630; antagonist gabhadair CB2), casg air fois nas fheàrr nan stiallan cirrhotic. Chuir an dà chuid an casgadair NOS neo-roghnach l -NAME agus an casgadair neuronal NOS roghnach Nω ^- propyl- l -arginine casg air fois anns an dà bhuidheann, ach bha na buidhnean cirrhotic nas seasmhaiche ri buaidhean bacaidh nan riochdairean sin. Bha fois mar fhreagairt do sodium nitroprusside (tabhartaiche NO) coltach ann an clòthan bhon dà bhuidheann. Cho-dhùin na h-ùghdaran gu bheil cirrhosis a’ neartachadh fois neurogenic CC radain, is dòcha tron ​​t-slighe NO agus a’ toirt a-steach cannabinoid CB1 agus gabhadairean vanilloid 1 a dh’ fhaodadh a bhith ann le gabhadair sealach.

Tha blotadh an Iar air clò CC air sealltainn gu bheil gabhadairean CB1 ann an stiallan CC radain is muncaidh rhesus ( Gratzke et al., 2010b ). An coimeas ri clò corporail radain, cha deach freagairtean fois do bhrosnachadh dealain atharrachadh nuair a bha anandamide an làthair aig 10 nM gu 30 μM ann an stiallan CC muncaidh. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus soilleireachadh a dhèanamh air àite an t-siostam endocannabinoid ann am clò erectile.

3. Factor Necrosis Tumor-α.

Tha gnèithean ocsaidean ath-ghnìomhach nan eadar-mheadhanairean cudromach airson dochann agus mì-ghnìomhachd cheallan endothelial, agus is iad sin na prìomh adhbharan airson pròiseasan pathophysiological a tha a’ leantainn gu galar CV. Is e factar necrosis tumhair α (TNF-α) aon de na factaran a tha a’ brosnachadh cinneasachadh ROS ann an ceallan endothelial. Chaidh a shealltainn gu bheil pàirt chudromach aig TNF-α ann an galar CV, gu h-àraidh air sgàth a bhuaidhean dìreach air na soithichean fala ( Chen et al., 2008 ; Zhang et al., 2009a ), agus is dòcha gu bheil e cuideachd an sàs ann an ED, leis gun deach ìrean àrda de TNF-α a nochdadh ann an euslaintich le ED ( Carneiro et al., 2010 ). Chaidh a lorg gu robh luchagan TNF-α KO a’ nochdadh atharrachaidhean ann an ath-ghnìomhachd cavernosal a bhrosnaicheadh ​​freagairtean erectile. Mar sin sheall na beathaichean freagairtean nas lugha do bhrosnachadh neoni adrenergic agus barrachd fois an urra ri NANC agus endothelium a bha co-cheangailte ri ìrean pròtain eNOS corporra agus nNOS nas àirde ( Carneiro et al., 2009 ). Chuir TNF-α bacadh air leudachadh shoithichean fala an urra ris an endothelium agus NO ann an diofar leapannan shoithichean fala ( Chen et al., 2008 ; Zhang et al., 2009a ), agus chaidh moladh gu bheil prìomh dhreuchd aig TNF-α ann a bhith a’ meadhanachadh mì-ghnìomhachd endothelial ann an ED ( Carneiro et al., 2009 ). Dh’ fhaodadh bacadh air gnìomhan TNF-α (a tha comasach gu clionaigeach) a bhith a’ riochdachadh dòigh-obrach leigheasach eile airson mì-ghnìomhachd erectile, gu h-àraidh ann an suidheachaidhean pathological co-cheangailte ri ìrean nas àirde den cytokine seo. Chan eil e soilleir fhathast an urrainn dha TNF-α a bhith na roghainn làimhseachaidh eile ann an leithid de chùisean ED.

Ach, is dòcha nach bi làimhseachadh le luchd-bacadh TNF-α gun duilgheadasan. Tha eòlasan bho làimhseachadh eas-òrdughan a bharrachd air ED air sealltainn nach eil trian de dh’euslaintich a’ freagairt ri làimhseachadh airson diofar adhbharan ( Desroches et al., 2010 ).

Ann an Vivo.

Bidh clò CC a’ dùsgadh tonnan dealain a tha coltach gu bheil cudromachd breithneachaidh aca ann am measadh ED. Ach, tha e air a bhith duilich lagachadh nearbh cavernosal a dhearbhadh ann an euslaintich. Tha comas aig electrocavernosography a bhith na inneal rannsachaidh ann a bhith a’ lorg diofar sheòrsaichean de ED ( Wagner et al., 1989 ; Sasso et al., 1996 ; Shafik et al., 2004a , b ). Tha adhartasan ann an electrophysiology clionaigeach a-nis a’ leigeil le clàradh cunbhalach de ghnìomhachd dealain intrapenile. Is e aon dhòigh gealltanach gnìomhachd cavernosal a chaidh a bhrosnachadh, a dh’ fhaodar a chlàradh às deidh brosnachadh goirid, iongantach ( Yang et al., 2008 ; Yilmaz et al., 2009 ).

In Vitro.

Chaidh measgachadh de shianalan ian a chomharrachadh ann an ceallan fèithe rèidh CC, ach cha deach mòran sgrùdaidhean eileagtro-fhiseòlach a dhèanamh air ullachaidhean fèithean rèidh corporra slàn ( Andersson, 2001 ). Anns a’ phàirt proximal de corpus spongiosum an radain (bulb a’ phinnis), sheall Hashitani (2000) comasan gnìomh fèin-ghluasadach anns an t-sreath fèithe a-staigh. Air an làimh eile, cha b’ urrainnear comasan gnìomh sam bith a lorg le sgrùdadh eileagtro-fhiseòlach air ceallan fèithe rèidh CC daonna cultarach ( Christ et al., 1993 ). Ma tha seo dligheach cuideachd airson nan ceallan in vivo, tha e ag iarraidh dòigh eile airson iomadachadh impulse. Dh’ fhaodadh gum bi snaidhmeannan beàrnan a’ toirt seachad dòigh mar sin.

Mar a chuir Crìosd (2000) cuideam air , tha tar-chur chomharran ann am fèithean rèidh corporra na thachartas lìonra nas motha na gnìomhachadh sìmplidh sreath no slighe fiseòlasach ann am mio-cheallan fa leth. Faodaidh ceanglaichean beàrnan cur ri atharrachadh tòna fèithean rèidh corporra agus, mar sin, comas erectile, agus faodaidh conaltradh eadar-cheallach tro cheangal beàrnan “feart sàbhailteachd” cudromach a thoirt don chorporra no comas airson plasticity / atharrachadh freagairtean erectile.

Tha co-òrdanachadh gnìomhachd am measg cheallan fèithe rèidh corporra na riatanas cudromach airson gnìomhachd erectile àbhaisteach. Tha pàirt chudromach aig an t-siostam nearbhach fèin-riaghlaidh sa phròiseas seo le bhith a’ toirt seachad cuir-a-steach neoni eadar-dhealaichte don pheanas. Mar eisimpleir, tha gnìomhachd nan diofar phàirtean den t-siostam nearbhach fèin-riaghlaidh ag atharrachadh gu mòr rè togail, crìonadh, agus bogachd ( Becker et al., 2000 ). Feumar pàirt an t-siostam nearbhach fèin-riaghlaidh ann an gnìomhachd àbhaisteach a’ pheanais a cho-òrdanachadh; feumar ìre losgaidh an t-siostam nearbhach fèin-riaghlaidh, so-ghluasadachd myocyte, pròiseasan tar-chuir chomharran, agus farsaingeachd conaltraidh cealla-gu-cealla eadar ceallan fèithe rèidh corporra a thoirt a-steach gu faiceallach gus dèanamh cinnteach à gnìomhachd erectile àbhaisteach.

1. Am BK_Ca Channel.

Chaidh seanail BK _{Ca a chomharrachadh gu math ann am fèithean rèidh corporail daonna is radain (} Wang et al., 2000 ; Archer, 2002 ). Tha seanalan BK _Ca air an cruthachadh le dà fho-aonad: fo-aonad α a bhios a’ cruthachadh phòran agus fo-aonad β thar-membran modulatoire. Chaidh mRNA agus pròtain seanail BK _{Ca a lorg an dà chuid ann am figheagan corporail daonna a chaidh an sgaradh às ùr agus ann an ceallan fèithean rèidh corporail cultarach (} Christ et al., 1999 ). A rèir nan amharc sin, tha an giùlan aon-seanail (≈180 pS), sruthan a-muigh cealla slàn, agus cugallachd bholtaids is calcium seanail K _Ca gu math coltach nuair a thathar a’ dèanamh coimeas eadar dàta a chaidh a chruinneachadh le dòighean clamp patch air myocytes fèithean rèidh corporail a chaidh an sgaradh às ùr an taca ri deuchainnean coltach ris air ceallan fèithean rèidh corporail cultarach geàrr-ùine air an toirt a-mach ( Fan et al., 1995 ; Lee et al., 1999a , b ).

Tha e coltach gur e sianal BK _Ca puing cudromach airson co-chruinneachadh a dhèanamh ann a bhith ag atharrachadh ìre giorrachadh fèithean rèidh corporra. Bidh gnìomhachd an t-sianail seo ag àrdachadh às dèidh gnìomhachadh ceallach slighe cAMP le 8-bromo-cAMP no PGE ₁ ( Lee et al., 1999a ) no slighe cGMP le 8-bromo-cGMP ( Wang et al., 2000 ). Tha e coltach gu bheil e soilleir gu bheil an dà shlighe teachdaire dàrna-inntinneach as buntainniche a thaobh fiseòlas ag obair gus tòna fèithean rèidh corporra atharrachadh (ie, fois a thoirt gu buil), co-dhiù ann am pàirt, tro bhith a’ gnìomhachadh fo-sheòrsa sianal BK _Ca. Tha an hyperpolarization a thig às, an uair sin, ceangailte ri lùghdachadh ann an sruthadh calcium thar-membran tro VDCCn seòrsa-L agus, mu dheireadh, fois fèithean rèidh.

Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air àite gnìomh seanalan BK anns an CC Werner et al. (2005), a ’cleachdadh luchag a chaidh a chuir a-mach às aonais an Slo gine (Slo(- / -)) le uallach airson fo-fhilleadh pore den t-sianal BK. Stiallan CCSM bho SloSheall luchagan (- / -) àrdachadh ceithir-fhillte ann an giorrachadh ceum air cheum, ann an làthaireachd phenylephrine. Chaidh faochadh bho stiallan fo chùmhnant a lùghdachadh le 50%, gach cuid ann an stiallan bho Slo(- / -) luchagan agus le bhith a ’cur casg air seanalan BK le iberiotoxin anns an Slo+ / + stiallan. A ’co-chòrdadh ris na toraidhean in vitro, bha cuideam in vivo intracavernosal a’ taisbeanadh oscilidhean follaiseach ann an Slo(- / -) luchagan, ach chan ann a-steach Slo+ / + luchainn. A bharrachd air an sin, chaidh cuideam intracavernosal àrdachadh gu brosnachadh neoni, ann an vivo, a lùghdachadh le 22% ann an Slo(- / -) luchagan. Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil àite cudromach aig an t-sianal BK ann an gnìomh erectile, agus tha call an t-seanail BK a’ leantainn gu dysfunction erectile. A ’toirt taic don bheachd seo, dh’ adhbhraich in-stealladh intracavernosal de cDNA a bha a ’còdachadh an t-seanail BK daonna tionndadh air ais air dysfunction erectile ann an radain aois no diabetic agus ann am muncaidhean atherosclerotic (Crìosd et al., 1998; Crìosd et al., 2004, 2009). Tha na sgrùdaidhean sin a ’toirt taic don bheachd gu bheil àrdachadh BK_Ca-channel faodaidh abairt gnìomh erectile a thoirt air ais às deidh crìonadh aois- no galair. Fosgladh BK_Ca bhiodh seanalan mar dhòigh eile air gnìomh erectile nach robh gu leòr a thoirt air ais (me, Balach et al., 2004). Kun et al. (2009) lorg gu bheil NS11021 (1- (3,5-Bis trifluoromethyl- phenyl) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -thiourea), fosgladair nobhail de BK_Ca dh ’adhbhraich seanalan fois an dà chuid artaireachd intracavernosal agus stiallan CC gu sònraichte tro bhith a’ fosgladh BK_Ca seanalan. Bha e cuideachd èifeachdach ann a bhith a ’comasachadh freagairtean erectile ann am radain anesthetized. Tha na toraidhean sin a ’moladh comas air BK a chleachdadh_Ca fosglaidhean ann an làimhseachadh ED. Ach, gu ruige seo cha deach toraidhean clionaigeach soirbheachail fhoillseachadh.

2. An K._ATP Channel.

Blots an iar air stiallan teann iomallach, agus immunocytochemistry de cheallan fèithe rèidh corporra, a ’cleachdadh antibodies chun an K._ATP sianal, air làthaireachd an K a chlàradh_ATP pròtain sianal (Crìosd et al., 1999). K._ATP thathas den bheachd gu bheil seanalan air an dèanamh suas de dhà phròtain: (1) fo-thalamh sianal K + a tha a ’ceartachadh a-steach (Kir; a’ frithealadh mar pore an t-seanail) agus (2) gabhadair sulfonylurea (SUR). Ann am fèith rèidh corporra an duine tha an K._ATP sianal air a dhèanamh suas de heteromultimers Kir6.1 agus Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Tha deuchainnean air ceallan fèithe rèidh corporra a tha air an aonaranachadh air clàradh gu bheil dà K sònraichte ann a tha mothachail air ATP⁺ sruthan ann an ceallan fèithean rèidh corporra daonna agus air an sgaradh às ùr (Lee et al., 1999a). A ’co-chòrdadh ri beachdan aig ìre an t-seanail singilte, chlàraich sgrùdaidhean clamp paiste cealla iomlan àrdachadh mòr, mothachail air glibenclamide, anns an cealla iomlan a-muigh K⁺ sruthan an làthair an modulator sianal K levcromakalim (faic Lee et al., 1999a). Tha an dàta seo, a ’dol bho mholacilean, tro na h-ìrean ceallaichte agus làn fhighe, a’ clàradh gu soilleir làthaireachd agus iomchaidheachd fiseòlasach an K._ATP subtype (ean) seanail gu modaladh tòna fèithean rèidh corporal daonna. Tha grunn sgrùdaidhean air clàradh gu bheil moduladairean sianal K, luchd-gnìomhachaidh putative an K._ATP sianal, faigh fois a tha an urra ri dùmhlachd de fhèithean rèidh corporra daonna iomallach (Andersson, 1992, 2001). Ged a chaidh an K a chuir an gnìomh_ATP Chaidh a mholadh gu bheil sianal an sàs ann an gnìomh yohimbine (Freitas et al., 2009), phentolamine (Silva et al., 2005) agus testosterone (Yildiz et al., 2009) air clò cavernosal, cha deach cudromachd an tabhartais seo ri buaidhean iomlan nan riochdairean sin air uidheamachdan erectile a stèidheachadh.

3. Sianalan calsium.

Sgaoileadh Ca.²⁺ ions air feadh membran cealla fèithean rèidh CC a ’dèanamh cinnteach gu bheil fosgladh Ca.²⁺ bidh seanalan a ’leantainn gu sruthadh a-steach de Ca.²⁺ ions a-steach don chill fèithean rèidh CC sìos an caisead electrochemical aca. Tha buaidh eadar-dhealaichte aig gluasad K ann an gluasad fèithean rèidh a-steach don chill fèithe rèidh⁺ a-mach às a ’chill, agus mar sin, leanaidh e gu depolarization. Tha grunn sgrùdaidhean air clàradh cudromachd transmembrane Ca leantainneach²⁺ sruthadh a-steach tro bholtachd L-seòrsa L gu giorrachadh seasmhach de fhèith rèidh CC daonna (Andersson, 2001). Tha e coltach nach eil ach aon aithisg foillsichte de Ca a-staigh²⁺ sruthan ann am fèithean rèidh CC a ’cleachdadh modhan clamp paiste dìreach (Noack agus Noack, 1997). Ach, tha mòran den dàta meacanaigeach as cumhachdaiche a thaobh dreuchd Ca.²⁺ Chaidh seanalan ann a bhith ag atharrachadh tòna fèithe rèidh CC daonna a stèidheachadh le bhith a ’cleachdadh miocroscop ìomhaighean didseatach de cheallan fèithean rèidh CC luchdaichte Fura-2. Tha na sgrùdaidhean sin air fianais làidir a thoirt seachad airson làthaireachd agus iomchaidheachd fiseòlasach transmembrane Ca.²⁺ flux tron ​​t-sianal calcium seòrsa L a tha an urra ri bholtaids mar fhreagairt do ghnìomhachadh cealla le me, ET-1 (ET_{A / B} subtype gabhadair) agus phenylephrine (α₁subtype gabhadair -adrenergic) (Crìosd et al., 1992b; Zhao agus Criosd, 1995; Staerman et al., 1997). Cafaidh mothachail air Nifedipine²⁺ chaidh sruthan a chlàradh bho cheallan fèithean rèidh CC coineanach iomallach (Craven et al., 2004), a ’moladh gum faodadh na ceallan fa leth comas gnìomh a ghineadh le bhith a’ fosgladh seòrsa L Ca.²⁺ seanalan.

Tha an fhìrinn gu bheil luchd-bacadh seanalan calcium a tha an urra ri bholtadh seòrsa-L a’ cur bacadh air giorrachaidhean gun spionnadh ann an stiallan iomallach de CC a’ co-chòrdadh ris a’ bheachd gu bheil sruthadh Ca ²⁺ tron ​​t-slighe seo cudromach airson gineadh tòna. Ach, tha comas CC dhaoine, coineanaich is radain gus giorrachaidhean ìreil agus gnìomhachd dealain ìreil a leasachadh (me, Hashitani et al., 2005 ), a’ moladh gu bheil na h-ìrean Ca ²⁺ intracellular a’ crathadh. Chaidh seo a dhearbhadh ann an sgrùdadh le Sergeant et al. (2009) anns an deach tonnan Ca ²⁺ gun spionnadh a chruthachadh an dà chuid ann an ceallan fèithe CC rèidh fa leth agus thairis air sliseagan slàn de fhigheagan CC, far am faiceadh spreadhaidhean de chomharran Ca ²⁺ a’ piobrachadh an dà chuid pàirtean ìreil agus tònach de ghiorrachadh. Tha e coltach gu bheil an gnìomhachd “pacemaker” seo de phrìomh chudromachd do ghnìomhachd àbhaisteach an CC, oir chaidh a shealltainn gu robh e co-cheangailte ri giorrachadh clò agus air a bhacadh leis an t-slighe NO/cGMP.

Rinn McCloskey et al. (2009) sgrùdadh air VDCCn ann am mio-cheallan CC coineanaich air an sgaoileadh gu enzymatic airson clàradh patch clamp agus ìomhaighean Ca ^{2+ confocal. Fhuair iad a-mach gun do leasaich na mio-cheallan iomallach VDCCn làidir a b’ urrainn a bhith air an sgaradh ann an dà phàirt, aon na shruth Ca 2+} seòrsa-L , agus am fear eile na shruth seòrsa-T ris a bheil dùil. Rinn an sruth-L comasachadh air tionndadh thachartasan Ca ²⁺ ionadail gu tonnan Ca ²⁺ cruinneil , ach cha robh coltas gu robh pàirt mhòr aig an t-sruth-T ris a bheil dùil sa phròiseas seo. Tha na co-dhùnaidhean seo a’ dearbhadh co-dhùnaidhean Zeng et al. (2005) a’ sealltainn gu bheil ceallan CC daonna a’ cur an cèill seanalan Ca ²⁺ seòrsa-T (α2G) a tha an sàs ann a bhith a’ cumail suas homeostasis [Ca ²⁺ ].

4. Sianalan cloride.

Chan eilear a ’tuigsinn cho math‘ s a tha seanalan / sruthan cloride ann a bhith ag atharrachadh tòna fèithean rèidh corporra daonna na tha na seanalan ian eile. Sgrùdaidhean air calcium-activated Cl^- (Cl_Ca) tha gnìomh ann am fèith rèidh CC air sealltainn gu bheil na seanalan sin an sàs ann an cumail suas tòna gun spionnadh agus mar fhreagairt cùmhnantail do noradrenaline agus agonists eile (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams agus Sims., 2007; Chu agus Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) sheall e excitatory calcium Cl_Ca gnàthach ann an dà chuid myocytes corporra daonna agus radan. Chaidh an sruth seo a chuir an gnìomh le Ca agonist-brosnaichte²⁺ leigeil ma sgaoil bho stòran agus bidh e cuideachd a ’tachairt mar sruthan gluasadach gun spionnadh, a tha mar as trice air adhbhrachadh le Ca.²⁺ sradagan. Cl_Ca bha luchd-bacadh sianal a ’neartachadh agus a’ leudachadh an àrdachadh ann an cuideam às deidh brosnachadh nerve cavernosal, a ’nochdadh gu bheil Cl^- gnàthach a ’cur ri riaghladh cuideam intracavernosal. Craven et al. (2004) moladh gum biodh Ca.²⁺ gnìomhaichte Cl^- tha sruthan mar bhun-stèidh tòna falaichte anns an CC, agus tha atharrachadh an uidheamachd seo leis an t-slighe NO-cGMP cudromach aig àm togail penile. A ’toirt taic do na beachdan sin, Williams agus Sims (2007) dearbhadh gu bheil Ca.²⁺ bidh sradagan ann an CC ag èirigh bho Ca.²⁺ leigeil ma sgaoil tro gabhadairean ryanodine agus bheir sin gu Cl_Ca gnàthach. Sheall iad cuideachd riaghladh fiseòlasach air tricead sradag le ìsleachadh mar thoradh air Ca a tha an urra ri bholtaids²⁺ inntrigeadh. Chaidh na toraidhean sin a dhearbhadh le Sàirdseant et al. et al. (2009), a ’nochdadh gu bheil gach fear de na Ca.²⁺ bha tonnan co-cheangailte ri sruth a-staigh a bha àbhaisteach don Ca.^{2 + -}gnìomhaichte Cl^- sruthan air an leasachadh leis na ceallan sin. Bha na tonnan an urra ri reticulum sarcoplasmic neo-iomlan Ca.²⁺ stòr, oir bha iad air am bacadh le searbhag cyclopiazonic agus riochdairean a tha a ’cur bacadh air gabhadairean ryanodine agus IP₃-mediated Ca.²⁺ release. Chu agus Adaikan (2008) Dhaingnich e cudromachd Cl^- sruthan mar dhòigh air cumail suas tòna CC air a thoirt gu buil le adrenergic agus diofar constrictors endogenous ann an stiallan de choineanach CC. Mhol iad gum biodh atharrachadh Cl^-1 dh'fhaodadh gnàthach a bhith na dhòigh tarraingeach agus èifeachdach airson riaghladh togail penile. Ann am radain, Chung et al. (2009b) rinn iad sgrùdadh in vivo air àite gnìomh seanalan cloride ann a bhith a ’riaghladh gnìomhachd erectile agus cho-dhùin iad gum faodadh pàirt cudromach a bhith aig seanalan cloride ann an riaghladh tòna CC.

1. Contraction.

San fharsaingeachd, tha giorrachadh fèithean rèidh air a smachdachadh le slighean comharran Ca2 ⁺ agus Rho kinase ( Berridge, 2008 ). Faodaidh atharrachaidhean ann an dùmhlachd Ca2 ⁺ sarcoplasmic , agus mar sin ann an staid cùmhnantail cealla fèithean rèidh, tachairt le no às aonais atharrachaidhean ann an comas na membran ( Somlyo agus Somlyo, 1994 , 2000 ; Stief et al., 1997 ; Berridge, 2008 ) ( Figear 6 ). Bidh comasan gnìomh no atharrachaidhean maireannach anns a’ membran fois a’ dì-pholarachadh comas na membran, agus mar sin a’ fosgladh seanalan Ca2 ^{+ seòrsa-L le bholtaids (} Kuriyama et al., 1998 ). Mar sin, bidh Ca2 ⁺ a’ dol a-steach don t-sarcoplasma air a stiùireadh leis a’ chlaonadh dùmhlachd agus a’ piobrachadh giorrachadh. Faodaidh seanalan membran a bharrachd air seanalan Ca2 ⁺ atharrachaidhean adhbhrachadh ann an comas na membran cuideachd. Faodaidh fosgladh seanalan K ⁺ hyperpolarization den membran cealla adhbhrachadh. Bidh an hyperpolarization seo a’ cur às do na seanalan calcium seòrsa-L, agus mar thoradh air sin bidh lùghdachadh ann an sruth Ca2 ⁺ agus fois fèithean rèidh às dèidh sin.

   

Seall dreach nas motha:   

• Air an duilleig seo
• Ann an uinneag ùr

Fig. 6.   

Slighean gnìomhachaidh ann am fèithean rèidh a’ pheanais. A rèir Berridge (2008) , mar eisimpleir, tha dà phrìomh ghnìomh aig noradrenaline. Bidh e a’ gineadh IP3 _{, a bhios a’ gnìomhachadh oscillator Ca2} ⁺ cytosolic . Bidh e cuideachd a’ gnìomhachadh slighe chomharran Rho/Rho kinase gus cugallachd Ca2 ⁺ an inneil cùmhnantail a mheudachadh. A bharrachd air an sin, bidh na gluasadan Ca2 ⁺ a’ gnìomhachadh seanalan clòraid a tha mothachail air Ca2 ⁺ a bhios ag adhbhrachadh dì-polarachadh membran gus seanalan obrachaidh bholtaids a ghnìomhachadh. Bidh seo a’ toirt a-steach Ca2 ⁺ gus an oscillator a mhodachadh agus cuideachd a’ cruthachadh sruth de shruth gus gnìomhachd oscillatory cheallan faisg air làimh a tharraing a-steach gus cunntas a thoirt air mar a bhios na ceallan corpora cavernosa seo a’ cùmhnantachadh faisg air aonachd ri chèile. A, agonist; R, gabhadair; PLC, phospholipase C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, casg-dìon myosin phosphatase potentiated protein-kinase C; SR, reticulum sarcoplasmic; CIC, leigeil ma sgaoil calcium air adhbhrachadh le calcium; RyR, gabhadair ryanodine.

A rèir Berridge (2008) , bidh giorrachaidhean ruitheamach fèithean rèidh CC an urra ri inneal-pacaidh endogenous air a stiùireadh le oscillator Ca ²⁺ cytosolic a tha an urra ri leigeil ma sgaoil Ca ²⁺ bho àm gu àm bhon reticulum sarcoplasmic (roinn intracellular airson stòradh Ca ^{2+ ). Bidh na cuislean cunbhalach de Ca 2+} gu tric ag adhbhrachadh dì-polarachadh membran; chan eil seo nam pàirt den phrìomh mheacanism gnìomhachaidh, ach tha dreuchd àrd-sgoile aige ann a bhith a’ sioncronachadh agus a’ neartachadh a’ mheacanism crathaidh. Bidh neurotransmitters agus hormonaichean ag obair le bhith ag atharrachadh tricead an oscillator cytosolic.

Is e na prìomh dhòighean-obrach a tha an sàs ann an giorrachadh fèithean rèidh, nach eil co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an comas membran, leigeil ma sgaoil IP ₃ agus riaghladh cugallachd Ca ²⁺ . Dh’ fhaodadh an dà dhòigh-obrach a bhith cudromach airson gnìomhachadh fèithean rèidh CC. A thaobh sreath phosphatidylinositol a tha cudromach gu fiseòlasach, bidh mòran agonists (me, agonists α ₁ -AR, ACh, angiotensins, vasopressin) a’ ceangal ri gabhadan sònraichte ceangailte ris a’ membran a tha ceangailte ri phospholipase C sònraichte do phosphoinositide tro phròtainean ceangailte ri GTP. Bidh Phospholipase C an uairsin a’ hydrolysis phosphatidylinositol 4,5-biphosphate gu 1,2-diacylglycerol (bidh seo a’ gnìomhachadh PKC) agus IP ₃ . Bidh an IP ₃ a tha soluble ann an uisge a’ ceangal ris a’ ghabhadair sònraichte aige air membran an reticulum sarcoplasmic, agus mar sin a’ fosgladh an t-sianal Ca ²⁺ seo . Leis gu bheil dùmhlachd Ca2 ⁺ anns an reitineal sarcoplasmach timcheall air 1 mM, tha Ca2 ⁺ air a dhràibheadh ​​a-steach don t-sarcoplasma leis a’ chlaonadh dùmhlachd, ag adhbhrachadh giorrachadh fèithean rèidh. Dh’ fhaodadh an àrdachadh seo ann an dùmhlachd Ca2 ^{+ sarcoplasmach seanal fuasglaidh Ca2 +} sònraichte den reitineal sarcoplasmach a ghnìomhachadh (ie, an seanal air a ruith le gabhadair ryanodine), a’ leantainn gu àrdachadh a bharrachd ann an dùmhlachd Ca2 ⁺ an t-sarcoplasma ( Somlyo agus Somlyo, 1994 , 2000 ; Karaki et al., 1997 ).

Mar a tha ann am fèithean stiallach, is e meud Ca ²⁺ saor intracellular an iuchair airson riaghladh tòna fèithean rèidh. Anns an staid fois, tha ìre Ca ²⁺ saor sarcoplasmic timcheall air ≈100 nM, ach anns an lionn extracellular, tha ìre Ca ^{2+ anns an raon 1.5 gu 2 mM. Bidh pumpa Ca 2+} membran-cealla agus an iomlaidear Na ⁺ /Ca ²⁺ a’ cumail suas an claonadh 10,000-fhillte seo. Faodaidh brosnachadh neuronal no hormonal seanalan Ca ^{2+ fhosgladh, agus mar thoradh air sin bidh Ca 2+} a’ dol a-steach don sarcoplasm sìos a chlaonadh dùmhlachd. Bidh àrdachadh car beag ann an ìre Ca ²⁺ sarcoplasmic saor le factar 3 gu 5 suas gu 550 gu 700 nM an uairsin a’ piobrachadh fosfaireachadh myosin agus giorrachadh fèithean rèidh às deidh sin.

Anns a’ chealla fèithe rèidh, bidh Ca2 ⁺ a’ ceangal ri calmodulin, rud a tha eu-coltach ri fèithean stiallach, far a bheil Ca2 ⁺ intracellular a’ ceangal ris a’ phròtain troponin co-cheangailte ri snàithleanan tana ( Chacko agus Longhurst, 1994 ; Karaki et al., 1997 ). Bidh an co-thàth Ca2 ⁺ -calmodulin a’ gnìomhachadh kinase slabhraidh-aotrom myosin (MLCK) le bhith ga cheangal ris an fho-aonad catalaíoch den enzyme. Bidh an MLCK gnìomhach a’ catalachadh fosfaireachadh nan fo-aonadan slabhraidh-aotrom riaghlaidh de myosin (MLC ₂₀ ). Bidh MLC ₂₀ fosfairichte a’ gnìomhachadh ATPase myosin, agus mar sin a’ piobrachadh rothaireachd chinn myosin (drochaidean-croise) air feadh nan snàithleanan actin, agus mar thoradh air sin bidh giorrachadh na fèithe rèidh. Bidh lùghdachadh ann an ìre Ca2 ⁺ anns na ceallan bodhaig ag adhbhrachadh dealachadh den cho-thàth Ca2 ^- calmodulin MLCK, agus mar thoradh air sin bidh dì-fhosfarachadh an MLC ₂₀ le fosfatase slabhraidh-aotrom myosin agus fois nam fèithean rèidh ( Somlyo agus Somlyo, 1994 , 2000 ; Karaki et al., 1997 ; Hirano, 2007 ).

Ann am fèithean rèidh CC, a bhios eu-coltach ris a’ mhòr-chuid de fhèithean rèidh a’ caitheamh a’ mhòr-chuid den ùine aige ann an staid chùmhnantaichte, lorgar co-dhèanamh isoform myosin iomlan a bha eadar fèithean rèidh an aorta agus a’ ghrùthan, a bhios mar as trice a’ cur an cèill feartan coltach ri tonach agus ìreach, fa leth ( DiSanto et al., 1998 ; Berridge, 2008 ). Tha myosin fèithean rèidh air a dhèanamh suas de phaidhir de shlabhraidhean troma myosin agus dà phaidhir de shlabhraidhean aotrom myosin (MLC17 agus MLC20) a tha ceangailte gu dlùth ri chèile. Chaidh a shealltainn gu bheil pre-mRNA slabhraidh throm myosin air a spliseadh gu h-eadar-dhealaichte gus isoforms ris an canar SM-A agus SM-B a chruthachadh. Lorgar an isoform SM-B sa mhòr-chuid ann an SMs a tha a’ nochdadh nàdar cùmhnantaichte nas ìreach (me, grùthan urinary), ach lorgar an isoform SM-A ann an SM nas seòrsa tonach (me, aorta). DiSanto et al. (1998) air dearbhadh gu bheil co-dhèanamh isoform myosin aig fèithean rèidh CC a tha rudeigin eadar-mheadhanach eadar SM bladder agus aortic. Rinn Zhang et al. (2009b) sgrùdadh air buaidhean blebbistatin, moileciuil bheag a tha a’ dol tro cheallan a chaidh aithris an toiseach mar bhacadh roghnach de isoforms myosin II. Leig Blebbistatin às do CC daonna ro-chùmhnantaichte le phenylephrine ann an dòigh a bha an urra ris an dòs. Chaidh ICP as àirde agus ICP / cuideam arterial cuibheasach a mheudachadh gu dòs-eisimeileach le stealladh blebbistatin intracavernosal. Mhol na toraidhean seo bho Zhang et al., (2009b) pàirt chudromach airson an inneal cùmhnantail rèidh ann am meacanaig moileciuil togail agus mhol iad comas ceangal blebbistatin aig myosin II mar làimhseachadh leigheasach airson ED le bhith ag amas air slighean cùmhnantail SM.

Ann am fèithean rèidh, tha an co-mheas feachd/Ca ²⁺ caochlaideach agus tha e an urra gu ìre ri dòighean gnìomhachaidh sònraichte. Mar eisimpleir, bidh agonists α-AR ag adhbhrachadh co-mheas feachd/Ca ²⁺ nas àirde na àrdachadh air adhbhrachadh le dì-pholarachadh (ie, KCl) ann an Ca ²⁺ intracellular , a’ moladh buaidh “Ca ²⁺ -sensitizing” agonists. A bharrachd air an sin, chaidh a shealltainn aig ìre Ca ²⁺ sarcoplasmic seasmhach, gum faicear lùghdachadh ann an feachd (“Ca ^{2+ -desensitization”). Thathas air gabhail ris san fharsaingeachd gur e am prìomh chluicheadair ann an “sensitization calcium” an dòigh-obrach an urra ri fosfaraileadh MLC} _20. Mar sin, tha an cothromachadh eadar slighean a tha a’ leantainn gu àrdachadh ann am fosfaraileadh MLC ₂₀ agus an fheadhainn a tha a’ leantainn gu lùghdachadh ann am fosfaraileadh MLC ₂₀ a’ dearbhadh ìre an “sensitization calcium” ( Hirano, 2007 ).

2. Relaxation.

Mar a tha ann am fèithean rèidh eile, tha fois fèithean rèidh CC air a mheadhanachadh tro na siostaman teachdaire nucleotide / protein kinase intracellular. Tro gabhadairean sònraichte, bidh agonists a ’gnìomhachadh cyclase adenylyl ceangailte ri buill-bodhaig, a bhios a’ gineadh cAMP. bidh cAMP an uairsin a ’gnìomhachadh protein kinase A (cAK) agus, gu ìre nas lugha, cGK. Bidh ANF ag obair tro pGC (Lucas et al., 2000), ach tha NO a ’brosnachadh sGC; bidh an dà chuid a ’gineadh cGMP, a bhios a’ gnìomhachadh cGKI agus, gu ìre nas lugha, cAK. Gnìomhaichte cGKI agus cAK phosphorylate phospholamban, pròtain a bhios mar as trice a ’cur bacadh air an Ca.²⁺ pump taobh a-staigh membran an sarcoplasmic reticulum. An Ca.²⁺ tha pumpa an uairsin air a ghnìomhachadh agus, mar thoradh air sin, an ìre de cytoplasmic Ca an-asgaidh²⁺ air a lughdachadh, a ’leantainn gu fois fèithean rèidh. Mar an ceudna, bidh na kinases pròtain a ’gnìomhachadh an membran cealla Ca²⁺ pumpa, a ’leantainn gu sarcoplasmic Ca lùghdaichte²⁺ dùmhlachd agus gu fois an dèidh sin (Somlyo agus Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) mhol e le bhith a ’lughdachadh cugallachd pròtainean cùmhnantail gu Ca.²⁺ is dòcha gur e am prìomh dhòigh air fois NO-brosnaichte ann am fèithean rèidh CC. Ann am fèithean rèidh CC bhon mhuc ghuine, fhuair iad a-mach, ann an ullachadh ro-chùmhnantaichte NA, gun do chuir an tabhartaiche NO SIN-1 bacadh air 80% den ghiorrachadh agus lughdaich e [Ca²⁺]_i le 20%. An coimeas ri sin, lùghdaich an antagonist calcium nifedipine [Ca.²⁺]_i le 80%, ach chaidh an ìre giorrachaidh sìos dìreach 20%. Ann an ullachaidhean ro-àrd potaisium, chuir SIN-1 bacadh air 80% den ghiorrachadh agus lughdaich e [Ca²⁺]_i le 20%.

1. Dysfunction endothelial.

Dh’fhaodadh mì-ghnìomhachd endothelial a bhith na phrìomh adhbhar airson ED co-cheangailte ri mòran fhactaran cunnairt, leithid bruthadh-fala àrd, dyslipidemia, tinneas an t-siùcair, trom-inntinn, reamhrachd, smocadh thoitean, agus an syndrome metabolic. Leis gum faodadh mì-ghnìomhachd endothelial siostamach nochdadh gu gnìomhach tràth ann an endothelium a’ phinnis, tha e comasach gum faodadh ED a bhith na chomharradh tràth air galar CV ( Jackson et al., 2010 ; Shin et al., 2011 ).

2. A ’fàs nas sine.

Tha aois na fhactar cunnairt cudromach airson ED, agus chaidh a mheas gu bheil ED aig 55% de fhir aig aois 75 ( Melman agus Gingell, 1999 ; Johannes et al., 2000 ). Ged a thathas a’ cur ED co-cheangailte ri aois sa mhòr-chuid ri barrachd cuideam oxidative agus mì-ghnìomhachd endothelial anns a’ pheanas, chan eil na dòighean moileciuil a tha na bunait don bhuaidh seo air am mìneachadh gu h-iomlan. Tha aois ann an daoine cuideachd co-cheangailte ri grunn atharrachaidhean ann an structar agus gnìomh arterial, agus tha pàirt dhiubh sin co-cheangailte ri crìonadh ìrean cuairteachaidh steroids (ie, testosterone agus estradiol) ( Buvat et al., 2010 ). Is dòcha gu bheil atharrachaidhean mar sin gu ìre an urra ri dìth èifeachdas leigheasan ED. Tha fianais ann gu bheil an siostam NO / cGMP an sàs. Mar sin, lorg Garban et al. (1995) gun do lùghdaich gnìomhachd NOS soluble gu mòr ann am clò penile bho radain a tha a’ fàs sean. Lorgar abairt mRNA NOS nas ìsle ann an radain aosta na ann an radain òga ( Dahiya et al., 1997 ). Ann am modail radain eile de bhith a’ fàs nas sine, lùghdaich an àireamh de shnàithleanan nearbh anns a’ pheanas anns an robh NOS gu mòr, agus lùghdaich am freagairt erectile ri brosnachadh meadhanach agus iomaill ( Carrier et al., 1997 ). Anns a’ choineanach a bha a’ fàs nas sine, chaidh fois CC an urra ris an endothelium a lughdachadh; ge-tà, chaidh eNOS a mheudachadh an dà chuid anns an endothelium vascular agus fèithean rèidh corporra ( Haas et al., 1998 ). Rinn Johnson et al. (2011) measadh a bheil dì-cheangal eNOS ann am peanas radain a bha a’ fàs sean na dhòigh-obrach a tha a’ cur ris. Mhol na co-dhùnaidhean aca gu bheil fàs nas sine ag adhbhrachadh dì-cheangal eNOS anns a’ pheanas, agus mar thoradh air sin bidh barrachd cuideam oxidative agus ED ann.

3. Diabetes Mellitus.

Tha Diabetes mellitus na fhactar cunnairt mòr airson leasachadh ED (Saenz de Tejada agus Goldstein, 1988; Melman agus Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). A rèir Sgrùdadh Aosachadh Fireann Massachusetts, tha tricead 28% de ED aig fir le tinneas an t-siùcair an coimeas ri 9.6% anns an t-sluagh san fharsaingeachd (Feldman et al., 1994). Tha cunnart fad-beatha 75% aig fir le tinneas an t-siùcair a bhith a ’leasachadh ED agus tha iad air tòiseachadh nas tràithe air ED an coimeas ri nondiabetics (Saigal et al., 2006). Faodaidh mòran fhactaran cur ri ED a tha air a bhrosnachadh le tinneas an t-siùcair. Bidh buaidhean siostamach de hyperglycemia agus hypogonadism a ’cur ri leasachadh comharran vasodilatory maothachaidh, hypercontractility cealla fèithe rèidh, agus eas-òrdugh veno-occlusive (Hidalgo-Tamola agus Chitaley, 2009; Malavige agus Cìs, 2009). Ann an CC iomallach bho euslaintich le tinneas an t-siùcair agus ED, bha an dà chuid fois neurogenic agus endothelium-eisimeil (Saenz de Tejada et al., 1989); chaidh seo a lorg cuideachd ann an coineanaich anns an robh tinneas an t-siùcair air a bhrosnachadh le alloxan (Azadzoi agus Saenz de Tejada, 1992). Chaidh gnìomhachd agus susbaint Penile NOS a lughdachadh ann am modalan radan de gach cuid tinneas an t-siùcair seòrsa I agus II le ED (Vernet et al., 1995). Ach, ann am radain le tinneas an t-siùcair brosnaichte le streptozotocin, mheudaich ceangal NOS (Sullivan et al., 1996), agus bha gnìomhachd NOS ann an clò penile gu math nas àirde na ann an radain smachd, a dh ’aindeoin crìonadh mòr ann an giùlan suirghe agus comharran de dhroch chumhachd erectile (Elabbady et al., 1995). Ann an daoine, chaidh ED diabetic a mholadh a bhith co-cheangailte ri buaidhean toraidhean deireannach glycation adhartach air cruthachadh NO (Seftel et al., 1997). Comas clò diabetic tionndadh l-arginine gu lChaidh a shealltainn gun deach -citrulline tro NOS a lughdachadh, agus chaidh a mholadh gum faodadh barrachd faireachdainn de arginase II ann an clò CC diabetic cur ris an ED a tha co-cheangailte ris a ’ghalar seo (Bivalacqua et al., 2001b). A ’toirt taic don bheachd seo, chaidh sealltainn gun deach cuir às do arginase II isoform gus piseach a thoirt air fois CC ann an luchagan le tinneas an t-siùcair seòrsa I (Toque et al., 2011).

4. Atherosclerosis.

Tha atherosclerosis na fhactar cunnairt cudromach a tha an sàs ann an leasachadh ED vasculogenic. Tha fianais ann gu bheil ceangal làidir eadar ED agus atherosclerosis ( Maas et al., 2002 ; Grover et al., 2006 ; Jackson et al., 2006 , 2010 ). Tha factaran cunnairt coltach ri chèile aig ED agus atherosclerosis, agus tha mì-ghnìomhachd endothelial agus bith-ruigsinneachd NO lagaichte a’ comharrachadh an dà chumha. Tha dàta o chionn ghoirid a’ moladh gum faodadh ED a bhith na chomharradh sentinel a thig ron dhearbhadh clionaigeach air galar vascular atherosclerotic ( Montorsi et al., 2003 ; Gazzaruso et al., 2008 ). Tha ED na ro-innseadair neo-eisimeileach air tachartasan CV àicheil san àm ri teachd; bidh mòran fhireannaich a’ faighinn eòlas air comharraidhean ED bliadhnaichean mus tèid an dearbhadh air galar CV an toiseach. Ann am modail coineanach de ED atherosclerotic ( Azadzoi agus Goldstein, 1992 ; Azadzoi et al., 1996 ), chaidh a shealltainn gun robh ischemia cavernosal cronach a’ cur bacadh chan ann a-mhàin air fois CC a bha an urra ris an endothelium ach cuideachd air fois neurogenic agus gnìomhachd NOS ( Azadzoi et al., 1998 ). Bha toradh nas motha de eicosanoids constrictor anns a’ CC cuideachd. Dh’fhàillig rianachd l -Arginine ri fois CC a leasachadh, agus chaidh a mholadh gur ann mar thoradh air lagachadh gnìomhachd NOS agus lùghdachadh ann an cruthachadh NO a bha seo.

5. Hypercholesterolemia.

Chaidh faighinn a-mach cuideachd gu robh hypercholesterolemia a’ cur bacadh air fois fèithean rèidh CC coineanach air adhbhrachadh leis an endothelium ( Azadzoi agus Saenz de Tejada, 1991 ; Azadzoi et al., 1998 ). Cha do chuir hypercholesterolemia buaidh air gnìomhachd NOS, ach chuir e bacadh air fois fhigheagan CC coineanach a bha an urra ris an endothelium ach chan e fois neurogenic. Leis gun deach an fois a bha an urra ris an endothelium a leasachadh às dèidh làimhseachadh le l- arginine, chaidh a bharail gu robh cruthachadh NO easbhaidheach ann air sgàth dìth l -arginine ri fhaighinn anns na beathaichean le hypercholesterolemic ( Azadzoi agus Saenz de Tejada, 1991 ; Azadzoi et al., 1998 ).

6. Smocadh.

Tha smocadh na phrìomh fhactar cunnairt ann an leasachadh mì-ghnìomhachd erectile ( Mannino et al., 1994 ; Gades et al., 2005 ; Shiri et al., 2005 ; Tostes et al., 2008 ). Tha sgrùdaidhean saidheans clionaigeach agus bunaiteach a’ toirt seachad fianais làidir neo-dhìreach gum faod smocadh buaidh a thoirt air togail penile le bhith a’ lagachadh fois fèithean rèidh an urra ri endothelium no gu sònraichte le bhith a’ toirt buaidh air cinneasachadh NO tro bhith a’ meudachadh gineadh ROS. Chan eil fios fhathast an e nicotine no toraidhean eile de cheò toitean a bhios a’ meadhanachadh a h-uile buaidh co-cheangailte ri milleadh vascular ( Tostes et al., 2008 ).

7. Prostatectomy radaigeach.

A dh’aindeoin adhartasan ann an dòighean lannsaireachd, ’s e duilgheadas cumanta a th’ ann an ED às dèidh prostatectomy radaigeach, a tha fhathast mar an làimhseachadh àbhaisteach dha fir le aillse prostate a tha air a shuidheachadh gu clionaigeach. Tha seo gu ìre mhòr air a chur às leth milleadh sealach air na nearbhan cavernosal a dh’ adhbhraicheas hypoxia penile, apoptosis fèithean rèidh, fibrosis, agus mì-ghnìomhachd veno-occlusive ( Magheli agus Burnett, 2009 ).

1. Luchd-bacadh fosphodiesterase.

Tha stiùiridhean làimhseachaidh ED gnàthach a’ moladh luchd-bacadh PDE5 mar a’ chiad làimhseachadh loidhne ( Hatzimouratidis et al., 2010 ). Chaidh measadh a dhèanamh air na “prìomh” luchd-bacadh PDE5 uile, sildenafil, tadalafil, agus vardenafil, mar èifeachdach agus sàbhailte ( Hatzimouratidis agus Hatzichristou, 2008 ; Eardley et al., 2010 ). Tha an ìre èifeachdais iomlan de na drogaichean seo timcheall air 60 gu 70% ach tha e gu math nas ìsle ann an cuid de shluagh euslaintich, leithid an fheadhainn le milleadh neurolach dona, ED às deidh prostatectomy radaigeach, tinneas an t-siùcair, no galar vascular dona ( Hatzimouratidis agus Hatzichristou, 2008 ). Tha roghainn luchd-bacadh PDE5 an urra ri grunn nithean, a’ gabhail a-steach tricead caidreamh collaidh agus eòlas pearsanta an euslaintich leis an àidseant ( Mirone et al., 2009 ).

Chaidh luchd-bacadh PDE5 a thoirt a-steach an toiseach mar làimhseachadh air iarrtas; ge-tà, chaidh tadalafil aontachadh cuideachd airson a chleachdadh gu leantainneach, làitheil ann an dòsan 2.5- agus 5-mg. Gu tric bidh gnìomhan luchd-bacadh PDE5 air an tuairisgeul a thaobh roghnachd (PDE5 an aghaidh PDEan eile) agus neart (an dùmhlachd a dh’ fheumar airson buaidh). Tha roghnachd luchd-bacadh PDE5 na phrìomh fheart a tha a’ dearbhadh a phròifil droch bhuaidh agus faodaidh e atharrachadh eadar riochdairean ( Clàr 1 ). Bidh sildenafil agus vardenafil ag ath-bhualadh beagan le PDE6. Leis gu bheil PDE6 a’ faighinn làmh an uachdair anns an reitine, is dòcha gur e seo mìneachadh gearan cuid de dh’ euslaintich gum faodadh sildenafil no vardenafil buaireadh lèirsinneach adhbhrachadh (< 2% de dh’ euslaintich). Bidh Tadalafil gu ìre àraidh ag ath-bhualadh le PDE11 (a lorgar, mar eisimpleir, anns a’ chridhe, testicles, agus an pituitary anterior), ach chan eil fios dè na builean a bhios aig a’ bhuaidh seo.

Na togalaichean pharmacokinetic cumanta de luchd-dìon PDE5 [me, bith-ruigsinneachd, dùmhlachd plasma as àirde (C_max), ùine (T_max) riatanach airson a choileanadh C_max, agus an ùine a dh ’fheumar gus cuir às do leth an inhibitor bho plasma (t_1/2)] uile a ’toirt buaidh air èifeachdas (Clàr 2) (Gupta et al., 2005). Tha Sildenafil, vardenafil, udenafil, agus avanafil gu ìre mhòr coltach T_max, a tha a ’ro-innse àm coltach ri toiseach gnìomh. Tha an t_1/2 tha luachan tadalafil agus udenafil nas fhaide na luachan an luchd-dìon PDE5 eile, a dh ’fhaodadh a bhith air adhbhrachadh leis an grùthan nas slaodaiche agus / no truailleadh nas slaodaiche de na drogaichean sin leis an ae, no le factaran eile. An leudaichte t_1/2 de tadalafil a ’toirt seachad buaidh therapach nas fhaide, agus dh’ fhaodadh seo a bhith fìor cuideachd airson udenafil agus SLx-2101. Tha an C_max de vardenafil gu math nas ìsle na sin airson sildenafil agus tadalafil, is dòcha a rèir dè am bith-ruigsinneachd as ìsle (Gupta et al., 2005). Tha luchd-dìon PDE5 air an lughdachadh anns an grùthan, agus faodaidh eadar-obrachadh le ketoconazole, mar eisimpleir (a ’cur bacadh air CYP3A4) mairsinn a bhuaidh. Chan eil fad buaidh buaidh inhibitor PDE5 an-còmhnaidh air a nochdadh le bhith a ’cur às do phlasma. Chaidh dòighean molecular a chuireas ri seo a mholadh (Francis et al., 2008). Mar sin, dh ’fhaodadh gum bi buaidhean bith-cheimiceach ann an dèidh don inhibitor a bhith air a ghlanadh bho cheallan (buaidh cuimhne). A bharrachd air an sin, seach gu bheil luchd-dìon a ’ceangal gu teann ri PDE5 ann an, me, ceallan fèithe, dh’ fhaodadh seo dàil mhòr a chuir air falbh bho na ceallan sin agus leudachadh a dhèanamh air na buaidhean aca (Francis et al., 2008).

Am measg nan droch bhuaidhean cumanta le luchd-bacadh PDE tha ceann goirt (10–16%), deargadh (5–12%), dìth-inntinn (4–12%), dùmhlachd nasal (1–10%), agus lathadh (2–3%) ( Hatzimouratidis et al., 2010 ). Dh’ fhaodadh Tadalafil pian cùil/myalgia adhbhrachadh ann an 6% de dh’ euslaintich. Mar as trice, tha droch bhuaidhean tlàth agus fèin-chuingealaichte le cleachdadh leantainneach, agus tha an ìre leigeil dheth mar thoradh air droch bhuaidhean coltach ris an ìre a chithear le placebo. Tha deuchainnean clionaigeach agus dàta iar-mhargaidheachd de na luchd-bacadh PDE5 uile air sealltainn gu bheil na drogaichean sàbhailte ann an euslaintich le galar CV. Mar sin, cha deach àrdachadh sam bith fhaicinn ann an ìrean grèim-cridhe ( Vlachopoulos et al., 2009 ). Chan eil luchd-bacadh PDE sam bith air droch bhuaidh a thoirt air ùine eacarsaich iomlan no ùine gu ischemia rè deuchainnean eacarsaich ann an fir le angina seasmhach. Gu dearbh, dh’ fhaodadh iad deuchainnean eacarsaich a leasachadh. Dh’fhaodadh gum bi luchd-bacadh PDE5 buannachdail eadhon ann an galar CV ( Takimoto et al., 2005 ), agus chaidh sildenafil aontachadh airson làimhseachadh hipirtheannas arterial sgamhain ( Galiè et al., 2005 ).

Tha naitraidean gu tur an-aghaidh a bhith gan cleachdadh le luchd-bacadh PDE air sgàth hypotension nach gabh a ro-innse. Bidh fad an eadar-obrachaidh eadar naitraidean organach agus luchd-bacadh PDE ag atharrachadh a rèir an neach-bacadh PDE agus an naitrid. Ma leasaicheas euslainteach angina fhad ‘s a tha e a’ cleachdadh neach-bacadh PDE, faodar riochdairean an-aghaidh angina eile a chleachdadh an àite nitroglycerin no gus an tèid an ùine iomchaidh seachad (24 uair airson sildenafil no vardenafil agus 48 uair airson tadalafil) ( Vlachopoulos et al., 2009 ).

2. Prostaglandin E.₁.

Ged is e bacadair PDE5 an leigheas tùsail as cumanta ann an fir le mì-ghnìomhachd erectile, is dòcha gur e alprostadil intraurethral roghainn làimhseachaidh reusanta dhaibhsan nach eil a’ freagairt ri sildenafil ( Jaffe et al., 2004 ), gu sònraichte ann an fir a tha air prostatectomy retropubic radaigeach fhaighinn roimhe ( McCullough, 2001 ; McCullough et al., 2010 ). Faodar riochdairean vasoactive a thoirt seachad gu h-àrd air mucosa an urethral agus faodar an gabhail a-steach don corpus spongiosum agus an gluasad chun CC. Tha e coltach gur e lìonadh retrograde de na cuirp cavernosal tron ​​​​​​vèine dorsal domhainn agus na geugan circumflex aige an dòigh as buntainniche air gluasad dhrogaichean às deidh tagradh intraurethral de prostaglandin E1 ₍ Bschleipfer et al., 2004 ).

Chaidh a shealltainn gu robh PGE ₁ (alprostadil) agus measgachadh PGE ₁ / prazosin ag adhbhrachadh togail ann am mòr-chuid de dh’ euslaintich le ED organach cronach ( Peterson et al., 1998 ). Ann an sgrùdadh ro-shealladh, ioma-ionad, dùbailte-dall, fo smachd placebo air 68 euslaintich le ED fad-ùine de thùs organach sa mhòr-chuid ( Hellstrom et al., 1996 ), thug alprostadil a chaidh a thoirt seachad tro urethral leudachadh iomlan air a’ pheanas ann an 75.4%, agus dh’ innis 63.6% de na h-euslaintich gun robh iad air gnèitheas a dhèanamh. B’ e pian penile an taobh-bhuaidh as cumanta, a dh’fhiosraich 9.1 gu 18.3% de na h-euslaintich a fhuair alprostadil. Cha robh tachartasan priapism ann. Ann an sgrùdadh dùbailte-dall eile, fo smachd placebo, air 1511 fir le ED cronach bho dhiofar adhbharan organach, bha gnèitheas soirbheachail aig 64.9% nuair a bha iad a’ gabhail alprostadil tro urethral an taca ri 18.6% air placebo ( Padma-Nathan et al., 1997 ). A-rithist, b’ e pian meadhanach na penis an fo-bhuaidh as cumanta (10.8%).

Dha fir a tha a’ faighinn duilgheadas le stealladh intracavernosal, tha furasta rianachd alprostadil intraurethral na roghainn ( Nehra et al., 2002 ). Mar a chaidh ainmeachadh, is dòcha gur e alprostadil intraurethral roghainn cuideachd ann am fir a tha air prostatectomy radaigeach retropubic fhaighinn roimhe ( McCullough, 2001 ; McCullough et al., 2010 ). Tha pian penile fhathast na dhuilgheadas ann am mòran euslaintich.

3. Nitrates organach.

Thathar a’ creidsinn gu bheil nitroglycerin agus nitratan organach eile ag adhbhrachadh fois fèithean rèidh le bhith a’ brosnachadh GC soluble tro bhith a’ saoradh NO le enzymatic ( Feelisch, 1992 ); ann an teòiridh, tha seo coltach ri dòigh loidsigeach airson togail a leasachadh ann an euslaintich le ED. Chaidh faighinn a-mach gu bheil an dà chuid nitroglycerin agus isosorbide nitrate a’ fois stiallan iomallach de CC daonna ( Heaton, 1989 ). Brosnaich an aire gum faodadh cur nitroglycerin air a’ pheanas togail a tha iomchaidh airson caidreamh feise ( Talley agus Crawley, 1985 ) grunn sgrùdaidhean air èifeachdas an dòigh làimhseachaidh seo a dh’ fhaodadh a bhith ann airson ED. A dh’ aindeoin èifeachdas ann an euslaintich le ED, a chaidh a nochdadh ann an grunn sgrùdaidhean fo smachd placebo ( Andersson, 2001 ), tha buaidh nitroglycerin transdermal cuingealaichte, agus chan eil coltas gu bheil an làimhseachadh seo na roghainn eile obrachail an-diugh. Mar a chaidh a dhaingneachadh roimhe, tha nitratan organach air an contraindicated ann an fir a tha a’ gabhail luchd-bacadh PDE5.

4. K⁺-Channel Openers.

Chaidh sealltainn gu bheil grunn luchd-fosglaidh seanail K ^{+ (pinacidil, cromakalim, lemakalim, agus nicorandil) èifeachdach ann a bhith ag adhbhrachadh fois a ghabhail ann an clò cavernosal iomallach bho bheathaichean agus bho dhaoine agus gus togail a thoirt gu buil nuair a thèid a stealladh intracavernosally ann am muncaidhean agus daoine (} Andersson, 2001 ). Ach, chan eil coltas gu bheil ach minoxidil, vasodilator arteriolar a thathas a’ cleachdadh mar àidseant an-aghaidh bruthadh-fala àrd ann an euslaintich le bruthadh-fala àrd cruaidh, air fheuchainn mar làimhseachadh beòil ann an daoine. Tha na h-eòlasan clionaigeach leis an druga cuingealaichte ( Andersson, 2001 ), agus cha deach fosgladh seanail K ⁺ leis an druga, eadhon ged a dh’ fhaodadh e obrachadh ann an cuid de dh’ euslaintich, a dhearbhadh ann an deuchainnean clionaigeach fo smachd mar roghainn obrachail ann an fir le ED. Cha deach leasachaidhean ùra sam bith aithris anns an deich bliadhna a dh’ fhalbh.

5. Antagonists α-Adrenoceptor.

6. Antagonists gabhadair Opioid.

Tha e air a dheagh chlàradh gum faod stealladh fad-ùine opioids libido agus ED a lùghdachadh ( Parr, 1976 ; Crowley agus Simpson, 1978 ; Mirin et al., 1980 ; Abs et al., 2000 ; Hallinan et al., 2008 ), is dòcha air sgàth hypogonadotropic hypogonadism ( Mirin et al., 1980 ; Abs et al., 2000 ; Hallinan et al., 2008 ; Vuong et al., 2010 ). A’ gabhail ris gum faodadh opioids endogenous a bhith an sàs ann an mì-ghnìomhachd feise, thathas air moladh gu bheil luchd-bacadh gabhadair opioid èifeachdach mar làimhseachadh ( Fabbri et al., 1989 ; Billington et al., 1990 ). Tha beagan eòlasan clionaigeach adhartach ann le naltrexone, a tha còmhla ris a’ mheatabolite gnìomhach aige 6-β-naltrexol nan luchd-bacadh farpaiseach aig gabhadairean μ- (agus κ-opioid). Dh’ fhaodadh seo dearbhadh a’ phrionnsapail a nochdadh ( Andersson, 2001 ), agus chan urrainnear a dhiùltadh gum faodadh barrachd casg le peptides opioid a bhith na fhactar a tha a’ cur ri fàilligeadh erectile neo-organach ann an cuid de dh’ euslaintich. Ann an leithid de dh’ euslaintich, dh’ fhaodadh leigheas naltrexone a bhith na àidseant leigheasach feumail. Ach, chan eil sgrùdaidhean fo smachd math a’ dearbhadh seo a dhìth, agus tha coltas nach robh leasachaidhean ùra sam bith ann anns an deich bliadhna a dh’ fhalbh.

7. Apomorphine.

Apomorphine, agonist gabhadair dopamine a bhrosnaicheas an dà chuid dopamine D.₁- agus D.₂- mar gabhadan, air sealltainn gu bheil e a ’brosnachadh togail penile ann am radain (Mogilnicka agus Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) a bharrachd air ann an fir fallain (Lal et al., 1984) agus ann an fir le ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA cuideachd a dh ’fhaodadh togail a bhrosnachadh ann an euslaintich le galar Pharkinson (faic, me, Vogel agus Schiffter, 1983). Chaidh a ràdh gu bheil dopamine D.₂ faodaidh brosnachadh gabhadan togail penile a bhrosnachadh ann am radain, ach D a ghnìomhachadh₁ tha buaidh eile aig gabhadairean (Zarrindast et al., 1992). Ann am muncaidhean rhesus, quinelorane, dopamine D.₂ agonist gabhadain toradh togail penile (Pomerantz, 1991), a ’taobhadh ris a’ bheachd gu bheil D.₂ tha brosnachadh gabhadair cudromach airson an fhreagairt seo. Tha dàimh nas àirde aig apomorphine airson an D.₂- na D.₁-like gabhadan (Rampin et al., 2003). D₂ thathas a ’creidsinn gur e gabhadairean anns an PVN am prìomh làrach airson inntrigeadh erections anns an radan (Chen et al., 1999). Faodaidh seo a bhith fìor cuideachd ann an duine (Brien et al., 2002).

Dh’innis Heaton et al. (1995) gum bi apomorphine, air a ghabhail a-steach tron ​​mhùcas beòil, ag obair mar àidseant erectogenic. Chaidh seo a dhearbhadh sa mhòr-chuid ann an deuchainnean fo smachd air thuaiream, agus tha fianais ann gu bheil apomorphine èifeachdach ann an làimhseachadh dysfunction erectile anns a’ mhòr-shluagh ED aig dòsan de 2 agus 3 mg air an gabhail fo-theangach ann an dòigh air iarrtas ( Dula et al., 2000 , 2001 ; Heaton et al., 2002 ; Von Keitz et al., 2002 ). Chaidh fulangas apomorphine aig dòs de 2 agus 3 mg a sgrùdadh gu math ( Fagan et al., 2001 ; Adams et al., 2002 ; Ralph et al., 2002 ). Is e na fo-bhuaidhean as cumanta nausea, ceann goirt, agus lathadh, le àireamhan beaga de dh’euslaintich a’ leasachadh syncope. Chaidh an fo-bhuaidh mu dheireadh seo a thoirt fa-near gu sònraichte aig dòsan nas àirde na an fheadhainn a tha ceadaichte airson an cleachdadh san Roinn Eòrpa. Gu h-iomlan, fhad ‘s a thathar a’ cleachdadh an druga a rèir an leubail, chan eil coltas gu bheil fianais sam bith ann gu bheil cùisean sàbhailteachd gu math fulangach ( Eardley et al., 2010 ).

Ged a tha buannachd mhòr staitistigeil air a bhith aig an droga thairis air placebo anns na deuchainnean clionaigeach ìre II/III, nochd sgrùdadh air an dàta cruinnichte co-mheas buannachd lom ìosal (ie, èifeachdas gnìomhach às aonais èifeachdas placebo) le figearan eadar dìreach 11 agus 13% ( Stief et al., 2002 ). Tha an èifeachdas cuibhrichte seo, gu sònraichte ann an euslaintich le ED organach, a chaidh a dhearbhadh ann an grunn sgrùdaidhean ( Perimenis et al., 2004a , b ; Strebel et al., 2004 ; Gontero et al., 2005 ), a’ leantainn chun a’ mholaidh gum faodadh an droga a bhith nas freagarraiche dha fir le ED tlàth. Thug sgrùdaidhean coimeasach ro-shealladh às dèidh sin eadar apomorphine SL agus sildenafil fianais shoilleir gu bheil sildenafil nas èifeachdaiche na apomorphine, agus bha na h-ìrean àrda roghainn fàbharach do sildenafil ( Porst et al., 2007 ; Afif-Abdo et al., 2008 ; Giammusso et al., 2008 ; Pavone et al., 2008 ). Air sgàth cho math 's a bha sildenafil, cha d' ràinig apomorphine SL gabhail ri mòran a-riamh.

8. Trazodone.

Tha Trazodone na àidseant antidepressive “aitigeach”, eadar-dhealaichte gu ceimigeach agus gu lèigheasach bho antidepressants eile a tha rim faighinn an-dràsta (Haria et al., 1994). Tha an droga gu roghnach a ’cur bacadh air gabhail 5-HT sa mheadhan agus a’ meudachadh tionndadh dopamine eanchainn ach chan eil e a ’cur casg air ath-ghlacadh iomall NA (Georgotas et al., 1982). Chaidh a dhearbhadh cuideachd gu bheil Trazodone a ’cur bacadh air gabhadan airson 5-HT agus dopamine, ach tha am prìomh metabolite aige, m-CCP, tha gnìomhachd agonist aig 5-HT_2C gabhadaichean (Monsma et al., 1993). Bidh am metabolite seo ag adhbhrachadh togail ann am radain agus a ’meudachadh ìre losgaidh spontaneous de na nerves cavernosal gu roghnach (Steers agus de Groat, 1989). Chan eilear a ’tuigsinn modh gnìomh trazodone ann an trom-inntinn; tha gnìomh sedative comharraichte aige. Tha leth-beatha serum aig Trazodone timcheall air 6 h agus tha e air a mheatabolachadh gu mòr (Haria et al., 1994). Chaidh sealltainn gu robh Trazodone agus a phrìomh metabolite a ’toirt buaidh bacaidh α-AR ann an clò cavernosal daonna iomallach (Blanco agus Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) sheall trazodone gu robh dàimh àrd no meadhanach aige ri α daonna₁- agus α₂-ARs, fa leth, agus nach do rinn an droga leth-bhreith eadar subtypes de α₁- agus α₂-ARs. An metabolite gnìomhach, m-CCP, a rèir coltais nach robh droch bhuaidhean mòra ann.

Tha trazodone a chaidh a thoirt seachad gu beòil air a bhith co-cheangailte ri priapism ann an fir làidir ( Azadzoi et al., 1990 ) agus le barrachd gnìomhachd erectile oidhcheach ann an saor-thoilich fallain ( Saenz de Tejada et al., 1991 ). Chaidh eòlas clionaigeach adhartach leis an druga aithris ( Lance et al., 1995 ). Ach, ann an deuchainnean dall-dhùbailte, fo smachd placebo ann an euslaintich le diofar etiology an ED aca, cha b’ urrainnear buaidh sam bith a nochdadh bho trazodone (150–200 mg / latha) ( Meinhardt et al., 1997 ; Enzlin et al., 2000 ).

Fiù mura h-eil am fiosrachadh bho dheuchainnean clionaigeach air thuaiream, fo smachd, a’ toirt taic don bheachd gur e trazodone làimhseachadh èifeachdach airson a’ mhòr-chuid de fhir le ED, chan urrainnear a dhiùltadh gum faodadh an droga a bhith na roghainn eile ann an cuid de fhir iomagaineach no trom-inntinn. Ann an sgrùdadh pìleat, chaidh fhaicinn gum faodadh trazodone a bhith buannachdail ann a bhith a’ riaghladh mì-ghnìomhachd feise air adhbhrachadh le casg-ath-ghabhail serotonin roghnach ( Stryjer et al., 2009 ). Ann an fir le ED agus ìre de cho-phàirt saidhgeòlach a bha gu leòr gus èifeachdas riaghladh meidigeach a lughdachadh, thug measgachadh de trazodone le sildenafil toraidhean gealltanach ann an sgrùdadh pìleat ( Taneja, 2007 ).

9. Agonists gabhadair melanocortin.

'S e heptapeptide cearcallach synthetigeach a th' ann an MT-II a chaidh a dhealbhadh an toiseach mar àidseant tanachaidh fuadain ( King et al., 2007 ). 'S e agonist gabhadair melanocortin neo-roghnach cearcallach a th' ann, a chaidh a lorg, nuair a chaidh a stealladh fon chraiceann, gu robh e na bhrosnachadh cumhachdach air togail penile ann an fir le ED neo-organach ( Wessells et al., 1998 , 2000 ). Ach, chuir geòidh/sìneadh agus ann an cuid de chùisean mì-rian agus cuir a-mach cuingealachadh air a chleachdadh.

'S e heptapeptide synthetigeach a th' ann am PT-141 (bremelanotide); 's e toradh dì-aminichte a th' ann agus is dòcha gur e metabolite de MT-II a th' ann. Tha ceangal làidir aig a' cho-thàth seo ri gabhadairean MC 1, 3, agus 4, le barrachd càirdeas don gabhadair MC4 na MC3, far a bheil e ag obair mar agonist ( Giuliano, 2004 ; King et al., 2007 ).

Tha grunn sgrùdaidhean clionaigeach air measadh a dhèanamh air buaidh PT-141 ( Molinoff et al., 2003 ; Diamond et al., 2004 , 2005 ; Rosen et al., 2004 ). Chaidh PT-141 a thoirt seachad gu intranasal aig dòsan eadar 4 agus 20 mg do 32 cuspair fallain ann an sgrùdadh crossover air thuaiream, dùbailte-dall, fo smachd placebo ( Diamond et al., 2004 ). Chaidh an sgrùdadh seo a dhèanamh cuideachd às aonais brosnachadh gnèitheasach lèirsinneach. An coimeas ri cuspairean a fhuair placebo, mheudaich PT-141 gnìomhachd erectile gu mòr. Bha fad erections le cruas (sgrùdadh Rigi-Scan) nas motha na 60% bonn timcheall air 140 mionaid anns na cuspairean a fhuair 20 mg de PT-141 an taca ri 21 mionaid anns a’ bhuidheann a fhuair placebo.

Ann an deuchainn thar-chrùisichte le placebo air 24 fear le ED meadhanach gu tlàth ( Diamond et al., 2004 ), chaidh buaidh PT-141 (20 mg) a thoirt seachad còmhla ri brosnachadh gnèitheasach lèirsinneach (filmichean erotic). Chaidh àrdachadh 3-fhillte ann an gnìomhachd erectile fhaicinn ann an cuspairean a fhuair PT-141 an taca ri placebo. Chaidh fad an erection agus cruas penile a mheudachadh gu mòr cuideachd às deidh rianachd PT-141.

Rinn sgrùdadh crossover air thuaiream, ro-shealladhach le smachd placebo coimeas eadar làimhseachadh 19 euslaintich le ED le sildenafil (25 mg) leis fhèin an taca ri sildenafil (25) le 7.5 mg de PT-141 intranasal ( Diamond et al., 2005 ). Mar thoradh air co-rianachd an dà àidseant, mheudaich an ùine gu mòr de dh’ àrdachadh ann an cruadalachd bonn (> 60%) an taca ri sildenafil leis fhèin rè seisean sgrùdaidh 2.5-uair. Chaidh an cothlamadh de dhrogaichean a ghiùlan gu math gun bhuaidhean-taobh a bha gu mòr nas àirde na sildenafil no PT-141 leotha fhèin. Cha deach droch bhuaidhean-taobh aithris às deidh rianachd PT-141 ann an cuspairean àbhaisteach no ann an euslaintich le ED.

Tha e follaiseach gum faodadh buaidhean a bhith aig agonists gabhadair MC ann an euslaintich le ED a dh ’fhaodadh a bhith feumail gu clinigeach. Ach, feumar an dàimh eadar èifeachdas agus droch bhuaidh a dhearbhadh ann an RCTan mòra mus tèid cead riaghlaidh agus ro-ràdh clionaigeach a thoirt seachad.

1. Papaverine.

B’ e stealladh papaverine intracavernosal a’ chiad leigheas cungaidh-leigheis a bha èifeachdach gu clionaigeach airson ED ( Virag, 1982 ). Gu tric thathas a’ seòrsachadh an druga mar bhacadh fosphodiesterase, ach tha modh gnìomh glè iom-fhillte aige agus faodar a mheas mar “dhroga ioma-ìre gnìomhach” ( Andersson, 1994 ). Tha e duilich a dhearbhadh dè de na grunn dhòighean gnìomh a dh’ fhaodadh a bhith aige a tha a’ faighinn làmh an uachdair aig na dùmhlachdan àrda a dh’ fhaodadh a bhith an dùil nuair a thèid an droga a stealladh intracavernosally. In vitro, chaidh a shealltainn gu bheil papaverine a’ gabhail fois air na h-artaireachdan penile, na sinusoids cavernosal, agus na veins penile ( Kirkeby et al., 1990 ). Ann an coin, sheall Juenemann et al. (1986) gu robh buaidh hemodynamic dùbailte aig papaverine, a’ lughdachadh an aghaidh ri sruthadh a-steach arterial agus ag àrdachadh an aghaidh ri sruthadh a-mach venous. Is dòcha gu bheil a’ bhuaidh mu dheireadh, a chaidh a nochdadh cuideachd ann an duine ( Delcour et al., 1987 ), co-cheangailte ri gnìomhachadh le papaverine de dhòigh-obrach veno-occlusive. Tha papaverine èifeachdach ach chan eilear ga chleachdadh tuilleadh mar monotherapy air sgàth nan ìrean àrda de fibrosis agus priapism a th’ ann.

2. Antagonists α-Adrenoceptor.

Leis gu bheil NA air a mheas mar aon de na prìomh nithean a tha a ’cumail suas tòna fèithe rèidh CC le bhith a’ brosnachadh α-ARs, dh ’fhaodadh dùil gum biodh bacadh air na gabhadairean sin ag adhbhrachadh freagairt erectile. Ach, cha do shoirbhich leis na h-eòlasan a thaobh làimhseachadh antagonists α-adrenoceptor mar monotherapy.

3. Prostaglandin E.₁ (Alprostadil).

PGE₁, air a thoirt a-steach gu intracavernosally, leotha fhèin no còmhla, an-diugh na làimhseachadh dàrna loidhne airson ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Chaidh grunn thaobhan de na buaidhean aige agus cleachdadh clionaigeach ath-sgrùdadh roimhe seo (Linet agus Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). Ann an deuchainnean clionaigeach, bidh 40 gu 70% de dh ’euslaintich le ED a’ freagairt in-stealladh intracavernosal de PGE₁. Chan eil fios carson a tha mòran euslaintich nach eil a ’freagairt. Angulo et al. (2000) dearbhadh gu bheil am measgachadh de PGE₁ le S-nitrosoglutathione gu cunbhalach a ’gabhail fois fèithean rèidh penile co-dhiù an do ghabh e fois gu math gu PGE no nach robh₁. Mhol iad gum biodh an fhreagairt clionaigeach air PGE₁ dh ’fhaodadh a bhith cuibhrichte ann an cuid de dh’ euslaintich leis an dìth freagairt sònraichte de fhèithean rèidh penile gu PGE₁ agus aig an aon àm a ’cumail suas comas air fois a ghabhail mar fhreagairt do riochdairean a bhios a’ gnìomhachadh slighean socair eile. Cothlamadh de PGE₁ agus S-nitrosoglutathione bha eadar-obrachadh synergistic gus fois a ghabhail ann am fèithean rèidh penile trabecular, agus chaidh a dhearbhadh gum faodadh buannachdan teirpeach cudromach a bhith aig a leithid de mheasgachadh ann an làimhseachadh ED fireann. Ach, tha coltas ann nach robh leasachaidhean ùra den mheasgachadh seo ann.

_Tha PGE1 air a mheatabolachadh ann am figheagan a’ pheanais gu PHE0 ₍ Hatzinger et al., 1995 ), a tha gnìomhach gu bith-eòlasach agus a dh’ fhaodadh cur ri buaidh PGE1 _. Dh’ fhaodadh PGE1 _obrachadh gu ìre le bhith a’ cur bacadh air leigeil ma sgaoil NA ( Molderings et al., 1992 ), ach is dòcha gur e prìomh ghnìomh PGE1 _agus PGE0 _dùmhlachd intracellular cAMP a mheudachadh ann an ceallan fèithe rèidh CC tro bhrosnachadh gabhadair EP ( Palmer et al., 1994 ; Lin et al., 1995 ).

Tha fios gu bheil measgachadh de bhuaidhean cungaidh-leigheis aig PGE _{1. Mar eisimpleir, bidh e a’ toirt a-mach leudachadh vasodilatation siostamach, a’ cur casg air cruinneachadh platelet, agus a’ brosnachadh gnìomhachd intestinal. Nuair a thèid a rianachd gu siostamach, chaidh an droga a chleachdadh gu clionaigeach gu ìre chuingealaichte. Chan eil mòran fiosrachaidh mu a chungaidh-leigheis, ach tha ùine gnìomh goirid aige agus tha e air a mheatabolachadh gu farsaing. Faodar suas ri 70% a mheatabolachadh ann an aon turas tron ​​​​​​sgamhan (} Golub et al., 1975 ), agus dh’ fhaodadh seo mìneachadh gu ìre carson nach eil e ag adhbhrachadh fo-bhuaidhean cuairteachaidh gu tric nuair a thèid a stealladh gu intracavernosally.

4. Polypeptide intestinal Vasoactive.

Mar a chaidh a dheasbad roimhe, tha grunn luchd-rannsachaidh air dreuchd a mholadh airson VIP mar neurotransmitter agus/no neuromodulator anns a’ pheanas, ach chan eil a chudromachd fiseòlasach airson togail penile air a stèidheachadh ( Andersson, 2001 ). Ach, chomharraich neo-chomas VIP togail a thoirt gu buil nuair a thèid a stealladh gu intracavernosal ann an fir làidir ( Wagner agus Gerstenberg, 1988 ) no fir le ED ( Adaikan et al., 1986 ; Kiely et al., 1989 ; Roy et al., 1990 ) nach urrainn dha a bhith mar am prìomh eadar-mheadhanair NANC airson fois a ghabhail ann an clò erectile penile.

Chaidh a shealltainn gu bheil VIP a’ toirt a-mach raon farsaing de bhuaidhean. Tha e na vasodilator cumhachdach, a’ cur bacadh air gnìomhachd cùmhnantail ann an iomadh seòrsa de fhèithean rèidh, a’ brosnachadh cùmhnantaileachd cairdiach, agus mòran de dhìomhaireachdan exocrine. Bidh e a’ brosnachadh adenylyl cyclase agus cruthachadh cAMP ( Palmer et al., 1994 ; Fahrenkrug, 2001 ). Faodaidh VIP a thèid a thoirt seachad gu intravenous hypotension, tachycardia, agus deargadh adhbhrachadh ( Frase et al., 1987 ; Krejs, 1988 ). Ach, tha leth-bheatha plasma a’ pheaptaid goirid, agus dh’ fhaodadh seo cur ris an fhìrinn gu bheil fo-bhuaidhean siostamach tearc nuair a thèid a thoirt seachad gu intracavernosally ( McMahon, 1996 ; Dinsmore et al., 1999 ; Sandhu et al., 1999 ).

Mar a chaidh ainmeachadh, sheall Wagner agus Gerstenberg (1988) nach robh VIP, eadhon ann an dòs àrd (60 μg), comasach air togail a bhrosnachadh le stealladh intracavernosal ann an fir làidir. Air an làimh eile, nuair a chaidh a chleachdadh còmhla ri brosnachadh lèirsinneach no crith, rinn VIP intracavernosal togail àbhaisteach nas fhasa. Chuir Kiely et al. (1989) stealladh VIP, papaverine, agus measgachadh de na drogaichean sin le phentolamine gu corporra ann an 12 fir le ED de dhiofar adhbharan. Dhearbh iad nach eil VIP leis fhèin math air togail penile daonna a bhrosnachadh. Ach, ann an co-bhonn ri papaverine, thug VIP a-mach cruas penile coltach ris an fhear a fhuaireadh le papaverine agus phentolamine. Thug Gerstenberg et al. (1992) VIP còmhla ri phentolamine gu intracavernosal do 52 euslaintich le fàilligeadh erectile. Bha dà fhichead sa cheud de na h-euslaintich air làimhseachadh fhaighinn roimhe le papaverine leis fhèin no le papaverine còmhla ri phentolamine. Às deidh brosnachadh gnèitheasach, fhuair a h-uile euslainteach togail gu leòr airson dol a-steach. Thuirt na h-euslaintich a chaidh a làimhseachadh roimhe le papaverine no papaverine/phentolamine gu robh gnìomh a’ chothlamadh VIP nas coltaiche ris a’ chearcall coital àbhaisteach. Cha do leasaich euslainteach sam bith priapism, fibrosis corporra, no duilgheadas dona sam bith eile ( Gerstenberg et al., 1992 ). Chaidh na toraidhean adhartach seo a dhearbhadh le luchd-sgrùdaidh eile ( McMahon, 1996 ; Dinsmore agus Alderdice, 1998 ; Dinsmore et al., 1999 ; Sandhu et al., 1999 ; Dinsmore agus Wyllie, 2008 ). Mar sin, lorg Sandhu et al. (1999) ann an sgrùdadh ro-shealladhach, dall-dhùbailte, fo smachd placebo air 304 euslaintich le ED saidhgeòlach, a’ cleachdadh auto-injector ùr, gun tug còrr air 81% de dh’euslaintich agus 76% de chom-pàirtichean cunntas air càileachd-beatha nas fheàrr. Fhuair Dinsmore et al. (1999) toraidhean coltach ris . Air bunait nan deuchainnean clionaigeach seo, chaidh èifeachdas agus sàbhailteachd an cothlamadh a dhearbhadh, agus chaidh an cothlamadh aontachadh airson làimhseachadh fhireannaich le ED san Rìoghachd Aonaichte, an Danmhairg agus Sealan Nuadh. B’ e deargadh aghaidh agus ceann goirt na droch bhuaidhean as cumanta a chaidh fhaicinn.

5. Apomorphine.

Ann an sgrùdadh dùbailte-dall, fo smachd placebo air saor-thoilich fallain, chaidh a shealltainn gun robh apomorphine, air a stealladh fon chraiceann (0.25–0.75 mg), comasach air togail adhbhrachadh ( Lal et al., 1984 ). Chaidh seo a dhearbhadh le Danjou et al. (1988) , a’ sealltainn gun robh apomorphine ag adhbhrachadh togail agus a’ neartachadh an togail a chaidh adhbhrachadh le brosnachadh erotic lèirsinneach. Cha robh àrdachadh sam bith ann an libido, a bha a rèir beachdan roimhe ( Julien agus Over, 1984 ). Ann an 28 euslaintich le ED, lorg Lal et al. (1989) gun do fhreagair 17 le togail às deidh apomorphine fon chraiceann (0.25–1.0 g); cha deach togail sam bith a leasachadh às deidh placebo. Thug Segraves et al. (1991) apomorphine fon chraiceann (0.25–1.0 g) do 12 fir le ED saidhgeòlach ann an sgrùdadh dùbailte-dall agus fo smachd placebo. Lorg iad àrdachadh co-cheangailte ri dòs ann an cuairt-thomhas as àirde a’ pheanais. Fhuaireadh togail le àrdachadh >1-cm ann an cuairt-thomhas as motha a’ pheanais ann an 11 de na 12 euslaintich.

Chan urrainnear a dhiùltadh gum faodadh lagachadh a bhith aig fo-bhuidheann de dh’euslaintich neo-chomasach air gnìomhan dopaminergic meadhanach agus gum faodar prionnsapal brosnachadh gabhadair dopamine a chleachdadh chan ann a-mhàin airson breithneachadh ach cuideachd airson leigheas. Ach, tha coltas gu bheil comas leigheasach apomorphine fon chraiceann cuibhrichte sa mhòr-chuid air sgàth fo-bhuaidhean a bhios a’ tachairt gu tric. Faodaidh dòsan àrda (ie, suas ri 5–6 mg ann an euslaintich inbheach) trom-inntinn analach adhbhrachadh, agus anns an raon dòs ìosal (0.25–0.75 mg) far am faodar buaidhean air togail penile a nochdadh, faodaidh emesis, geòidh, codal, nausea sealach, lacrimation, deargadh, agus lathadh tachairt ( Lal et al., 1984 ; Segraves et al., 1991 ). Mhothaich Lal et al. (1987) gun robh fo-bhuaidhean aig neo-fhreagairtean, ach chan e freagairtean. Ach, chan eil coltas gu bheil co-mheas buaidh/fo-bhuaidh iomchaidh aig apomorphine a thèid a thoirt seachad fon chraiceann, agus chan eilear ga chleachdadh gu leigheasach tuilleadh.

6. Linsidomine Chlorhydrate agus tabhartasan NO eile.

Thathar a’ creidsinn gu bheil linsidomine, am metabolite gnìomhach den druga an-aghaidh angina molsidomine, ag obair le bhith a’ saoradh NO gun enzym ( Feelisch, 1992 ). Rinn cungaidh-leigheis linsidomine roghainn inntinneach dheth airson làimhseachadh intracavernosal air ED agus bha coltas gealltanach air sgrùdaidhean tòiseachaidh. Ach, cha deach na toraidhean adhartach tùsail a dhearbhadh ( Andersson, 2001 ), agus chan eilear a’ cleachdadh an druga gu leigheasach tuilleadh.

Tha coltas gu bheil luchd-tabhartais NO intracavernosal leithid SNP èifeachdach airson ED a làimhseachadh ach tha iad air a bhith connspaideach air sgàth fo-bhuaidhean hypotensive ( Martinez-Piñeiro et al., 1995 ; Martínez-Piñeiro et al., 1998 ; Shamloul et al., 2005 ). Sheall Lasker et al. (2010) anns an radan gun do mheudaich sodium nitrite (NaNO2 ₎ , air a rianachd intracavernosal, ICP, lughdaich e cuideam arterial siostamach, agus bha e 1000 uair nas lugha de chumhachd na an SNP tabhartaiche NO. Mhol iad, anns an radan, gu bheil NaNO2 _air a thionndadh gu NO vasoactive anns a’ chorpora cavernosum agus leabaidh vascular siostamach le diofar dhòighean-obrach. Mar sin, mhol deuchainnean leis an inhibitor NOS l -NAME agus an inhibitor xanthine oxidoreductase allopurinol gun deach bith-ghnìomhachadh nitrite anns na corpora a mheadhanachadh tro eNOS, ach bha bith-ghnìomhachadh nitrite anns na leapannan vascular siostamach mar thoradh sa mhòr-chuid air gnìomhachd xanthine oxidoreductase. Chaidh a mholadh cuideachd gu bheil comas nitrite gnìomhachd erectile a neartachadh a’ brosnachadh tuilleadh rannsachaidh air cleachdadh nitrite mar àidseant leigheasach airson ED.

7. Teiripe cothlamadh.

’S e Phentolamine, papaverine, PGE1 _, agus VIP na riochdairean vasoactive as cumanta a thathas a’ cleachdadh ann an leigheas measgaichte gus ED a làimhseachadh. Ann am prionnsabal, is dòcha gum bi leigheas measgaichte nas èifeachdaiche, leis gum biodh dùil gum biodh mòran de na drogaichean ag obair gu co-obrachail ach faodar a bhith an dùil ri lùghdachadh ann an tricead fo-bhuaidhean agus cosgais gach dòs cuideachd. Is e trimix measgachadh a thathas a’ cleachdadh gu tric, measgachadh de papaverine, phentolamine, agus PGE1 _. Dh’innis Bechara et al. (1996) toraidhean nas fheàrr leis a’ mheasgachadh na le PGE1 _leis fhèin. Ach, rinn Seyam et al. (2005) coimeas eadar trimix a’ cleachdadh dòs 1-mg de phentolamine agus diofar dòsan de papaverine agus PGE1 _le dòs 20-μg de PGE1, agus cha d’ fhuair iad eadar-dhealachaidhean mòra ann am buaidhean hemodynamic, cruadalachd, pian, agus fèin-riarachas eadar an dà dhroga. Ach, thug trimix barrachd ùine togail agus barrachd priapism na _PGE1 . Chan eil cead aig an leigheas seo agus a’ mhòr-chuid de leigheasan measgaichte eile fhathast. Ach, chaidh an cothlamadh de VIP agus phentolamine aontachadh ann an grunn dhùthchannan.