Modhan-gluasachaidh Penile agus Bunait airson Làimhseachadh Pharmacological Dunctionf Erectile (2011)

1. Synthases Nitric-Oxide anns a ’phinnis.

Thathas a ’gabhail ri dreuchd chudromach airson CHAN EIL ann a bhith a’ gabhail fois fèithean rèidh CC agus vasculature gu farsaing (Andersson agus Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki agus Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Tha e coltach nach eil teagamh sam bith ann mu làthaireachd nNOS anns na nerves cavernosal agus na crìochnachaidhean deireannach aca taobh a-staigh an CC, agus ann am meuran nan nerves penile dorsal agus plexuses nerve ann an adventitia nan artaireachd domhainn cavernosal (Andersson, 2001). Faodaidh an dà chuid na nerves (nNOS) agus an endothelium (eNOS) den CC a bhith nan stòr NO. Cha deach an tabhartas buntainneach de na diofar chruthan de NOS ri togail a stèidheachadh gu cinnteach.

Chaidh caochladh de nNOS (penile nNOS) a chomharrachadh mar dà isoform sònraichte ann am penis radan agus luchag, cruth splice α làn-fhaid agus cruth splice β anns nach eil an dùmhlachd postynaptic N-terminal 95 / disc-large / zona fearann ​​occludens, cudromach airson eadar-obrachadh pròtain-pròtain. Tha fianais a ’nochdadh gu bheil an caochladair α splice gnìomhach ann an cruthachadh NO aig crìochnachaidhean neoni, ach tha dreuchd gnìomh an caochladair β ann an vivo neo-shoilleir agus dh’ fhaodadh nach eil e susbainteach (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). Co-dhùnaidhean na Hurt et al. (2006) air a dhearbhadh gu bheil cruthan spliced ​​de nNOS nam prìomh mheadhanairean de thogail penile. Tha luchagan aig nach eil an dà chuid eNOS agus nNOS air an togail, a ’nochdadh giùlan suirghe àbhaisteach, agus bidh iad a’ freagairt le bhith a ’togail suas gu brosnachadh dealain de na nearbhan cavernosal. Chuir e iongnadh oirnn a bhith a ’faighinn a-mach gun robh clò corporra iomallach bho gach cuid beathaichean seòrsa fiadhaich agus NOS air an toirt às a’ sealltainn freagairtean coltach ri brosnachadh dealain (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Tha sgrùdaidhean gnìomh a ’toirt taic do nochdadh agus cudromachd eNOS ann an clò cavernosal daonna (Andersson agus Wagner, 1995; Musicki agus Burnett, 2006), agus tha e coltach gu bheil seo fìor cuideachd ann an radan (Cartledge et al., 2000b) agus luchag (Mizusawa et al., 2001) CC.

Ged a tha an eadar-chluich eadar an NOS isoenzymes fhathast na chùis sgrùdaidh, tha an fhianais a th ’ann mar-thà a’ comharrachadh modal (Fig. 4) anns a bheil nNOS a ’tòiseachadh freagairt erectile, a tha an uairsin air a chumail suas agus air a mheudachadh le gnìomhachd eNOS (tha an tè mu dheireadh air a ghnìomhachadh le cuideam rùsgaidh) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki agus Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). Tha àite riatanach aig eNOS ann am freagairt erectile, agus tha a ghnìomhachd agus bith-ruigsinneachd endothelial NO air an riaghladh le ioma-uidheamachd moileciuil post-eadar-theangachadh, leithid eNOS phosphorylation, eadar-obrachadh eNOS le pròtanan riaghlaidh agus slighean cùmhnantail, agus gnìomhan gnèithean ocsaidean reactive (ROS) . Bidh na h-uidheamachdan sin a ’riaghladh freagairtean eNOS-meadhanaichte fo shuidheachadh eòlas-inntinn agus a’ toirt seachad grunn dhòighean far am faodar ruigsinneachd endothelial NO atharrachadh ann an stàitean dysfunction erectile vasculogenic (ED).

   

Seall dreach nas motha:   

• Air an duilleig seo
• Ann an uinneag ùr

Fig. 4.   

Co-obrachadh eadar nNOS agus eNOS. Tha an fhianais a th ’ann mar-thà a’ comharrachadh modal anns a bheil nNOS a ’tòiseachadh freagairt erectile, a tha an uairsin air a chumail suas agus air a mheudachadh le gnìomhachd eNOS (tha an tè mu dheireadh air a ghnìomhachadh le cuideam rùsgaidh). [Atharrachadh bho Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH, agus Burnett AL (2002) phosphorylation Akt-eisimeil de synthase endothelial nitric-oxide syniates meadhanachadh togail penile. Proc Natl Acad Sci SA 99:4061 - 4066. Còraichean © 2002 Acadamaidh Nàiseanta nan Saidheansan, USA. Air a chleachdadh le cead.].

Gu ìre mhòr dh ’fhaodadh buaidh androgens air gnìomh erectile a bhith air a mheadhanachadh leis an t-slighe NO / cGMP (Andersson, 2001) eadhon ged a chaidh slighean nach eil an urra ri NO a dhearbhadh (Reilly et al., 1997; Mills agus Leòdhas, 1999; Mills et al., 1999). Le bhith a ’spadadh radain agus a’ làimhseachadh leis an antiandrogen flutamide lùghdaich gnìomhachd NOS penile constitutive (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

An coimeas ri radain òga, lùghdaich nerves anns a bheil NOS, abairt NOS mRNA, agus gnìomhachd NOS ann an seann bheathaichean (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). Chaidh ED co-cheangailte ri, mar eisimpleir, tinneas an t-siùcair a lorg a bhith co-cheangailte ri susbaint agus gnìomhachd nNOS lùghdaichte anns an radan CC (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Ann an daoine, chaidh a mholadh gu robh an ED diabetic co-cheangailte ri buaidhean toraidhean deireannach glycation adhartach air cruthachadh NO (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) lorg ann am radain gu robh haemoglobin daonna glycosylated a ’cur bacadh air fois fèithean rèidh CC le bhith a’ gineadh anions superoxide agus gnìomhachd extracellular de NO.

Angulo et al. (2006), a ’luachadh buaidh gnìomhachd PKC air tòna fèithe rèidh penile ann an eadar-fhighe bho fhir diabetic agus nondiabetic le ED, lorgar gu bheil cus-ghnìomhachd PKC ann an tinneas an t-siùcair an urra ri giorrachadh leasaichte agus fois nas lugha an urra ri eNOS ann am fèithean rèidh CC daonna.

2. Cyclases Guanylyl.

Tha na GCs, a tha air an dèanamh suas an dà chuid ceangailte ri buill-bodhaig (gràineach, pGC) agus isofoirmean so-sgaoilte (sGC), air an cur an cèill anns cha mhòr a h-uile seòrsa cealla (Lucas et al., 2000). Tha na GCs air am brosnachadh le CHAN EIL, peptidean natriuretic, agus ligandan endogenous eile (me, CO). Bidh CO, air a ghineadh tro bhith a ’lughdachadh heme oxygenase-mediated de heme ceallach, cuideachd a’ brosnachadh sGC, ged a tha e gu ìre nas lugha na CHAN EIL (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) a ’sealltainn cinneasachadh cGMP le pGC ann an membran CC coineanach agus radan air a bhrosnachadh le peptide natriuretic seòrsa C 1 - 22 (CNP), peptide natriuretic atrial 1 - 28 (ANP), agus peptide natriuretic eanchainn 1 - 26 (BNP). A bharrachd air an sin, chuir CNP, ach chan e ANP, fois ann an ullachadh iomallach ro-làimh CC coineanach. Aizawa et al. (2008) sgrùdadh air buaidhean ANP, BNP, agus CNP air cuideam intracavernosal agus bruthadh-fala siostamach ann am radain mothachail, saor-ghluasadach. Fhuair iad a-mach gum faodadh freagairtean erectile a bhith air an tòiseachadh le ANP, le BNP, agus nas ìsle le CNP. Tha dàimh àrd aig ANP agus BNP airson GC-A, a ’moladh gu bheil an gabhadair seo an sàs anns na freagairtean.

Küthe et al. (2003) sgrùdadh air abairt GC-B, gabhadair CNP ann an CC an duine. Chaidh ath-sgrìobhaidhean mRNA a lorg a ’còdachadh airson GC-B, agus chaidh an abairt a dhearbhadh aig ìre pròtain le immunohistochemistry a sheall GC-B ann an CC agus ceallan fèithe rèidh artery helical. Mheudaich CNP cGMP intracellular. Ann an sgrùdaidhean amar organ le stiallan fèithean CC, dh ’adhbhraich CNP fois fèithean rèidh. Chaidh a cho-dhùnadh gur dòcha gu bheil pàirt aig CNP agus an gabhadan aige ann an inntrigeadh togail penile. Chaidh buaidh socair de ANP agus uroguanylin a nochdadh ann an stiallan de CC daonna le Sousa et al. (2010). Fhuair iad a-mach gun do chuir uroguanylin fois air na stiallan le GC agus K._Cauidheamachd a tha an urra ri -channel agus mhol e gu bheil na gabhadairean peptide natriuretic nan targaidean a dh ’fhaodadh a bhith ann airson drogaichean ùra a leasachadh airson làimhseachadh ED. Ach, anns a ’phinnis, is dòcha gur e sGC an gabhadair as cudromaiche airson NO mar moileciuil chomharran. Tha an enzyme, a tha a ’cataladh tionndadh GTP gu cGMP, a’ gabhail a-steach dà fho-bhuidheann eadar-dhealaichte agus tha buidheann heme prosthetic ann a bhios a ’meadhanachadh suas ri gnìomhachadh 400-fold le NO. Nimmegeers et al. (2008) rinn e measadh air cudromachd gnìomh an sGCα₁β₁ isoform ann an CC bho sGCα fireann₁(- / -) agus luchagan seòrsa fiadhaich. Cha mhòr nach deach cur às don fhaochadh gu NO endogenous (bho acetylcholine, bradykinin, agus brosnachadh achadh dealain) anns an sGCα₁(- / -) CC. Anns an sGCα₁(- / -) luchagan, buaidh shocair exogenous NO (bho sodium nitroprusside agus NO gas), 3- (4-amino-5-cyclopropylpyrimidine-2-il) -1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (BAY 41-2272; NO-neo-eisimeileach sGC stimulator), agus methyl- (2- (4-aminophenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmethoxy) -4- (3,4,5-) ) -3-isoquinoline carboxylic acid, sulfate salt (T-1032; fosphodiesterase type 5 inhibitor) cuideachd air a lughdachadh gu mòr. Chaidh a cho-dhùnadh gu bheil an sGCα₁β₁ tha isoform an sàs ann am fois fèithean rèidh CC mar fhreagairt do luchd-brosnachaidh sGC NO agus NO-eisimeileach.

Chaidh sealltainn gu robh 3- (5′-Hydroxymethyl-2′-furyl) -1-benzylindazole (YC-1) a ’faighinn gnìomhachd dìreach de sGC (Fig. 5) le bhith a ’meudachadh an dàimh airson GTP gu h-iomlan agus a’ meudachadh gnìomhachd enzyme as àirde, a ’leantainn gu ìrean cGMP nas motha ann an ceallan fèithe rèidh (Mülsch et al., 1997; Friebe agus Koesling, 1998). A bharrachd air an sin, dh ’adhbhraich YC-1 gnìomhachd mhòr an làthair an sodium nitroprusside NO tabhartaiche, a lean gu brosnachadh iongantach 2200-fold den sGC ath-chuinge daonna (Lee et al., 2000). Dh'adhbhraich YC-1 freagairtean socair an urra ri dùmhlachd ann an ullachadh CC CC fo chùmhnant NA, agus freagairtean nas fheàrr air brosnachadh achadh dealain. Chuir YC-1 cuideachd ris an fhreagairt shocair a bh ’aig carbachol. Ann an vivo, bha YC-1 chan e a-mhàin a ’faighinn freagairtean erectile a bha an urra ri dòsan nuair a bha iad air an rianachd intracavernosally ach cuideachd mheudaich a’ bhuaidh air cuideam intracavernosal a chaidh a thoirt gu buil le brosnachadh an nerve cavernosal (Mizusawa et al., 2002a). Bha YC-1 comasach air cur gu mòr ris na buaidhean pro-erectile aig dòs suboptimal de apomorphine (Hsieh et al., 2003).

   

Seall dreach nas motha:   

• Air an duilleig seo
• Ann an uinneag ùr

Fig. 5.   

Tha cyclase guanylyl so-sgaoilte ann mar heterodimer de fo-fhilleadh α (82 kDa) agus β (70 kDa) agus tha làrach catalytic agus dà làrach allosteric aige. Tha aon làrach allosteric air a mhìneachadh leis an làrach ceangailteach NO (an heme; Fe), agus tha an dàrna fear air a riochdachadh le ceangal YC-1. Faodaidh riochdairean leithid YC-1 sGC a ghnìomhachadh an dèidh a cheangal ris an làrach allosteric san enzyme, a ’leantainn gu àrdachadh ann an dùmhlachd intracellular de cGMP, fois ann an teannachadh cavernosal, agus a’ comasachadh togail penile ann an vivo.

Chaidh a lorg cuideachd gu robh an derivative pyrazolopyridine BAY41-2272 a ’brosnachadh sGC ann an dòigh NO-neo-eisimeileach agus dh’ adhbhraich e fois a bha an urra ri dùmhlachd de cavernosum daonna agus coineanach (Kalsi et al., 2003) ach dh ’adhbhraich e dìreach togail penile lag ann an coineanaich mothachail às deidh rianachd intravenous agus beòil às aonais tabhartaiche NO. Ach, chaidh èifeachdas BAY 41-2272 a neartachadh le rianachd SNP aig an aon àm (Bischoff et al., 2003). A bharrachd air an sin, chaidh luchd-iomairt GC eile a sgrùdadh (Lasker et al., 2010). Chaidh a nochdadh nach deach èifeachdas nan gnìomhaichean sGC seo airson ED a dhearbhadh agus gu bheil feum air sgrùdaidhean pìleat gus measadh a dhèanamh air cho goireasach ‘s a tha iad ann a bhith a’ làimhseachadh a ’ghalair seo. Is dòcha gum bi cleachdadh an dà chuid luchd-brosnachaidh sGC agus stimulators feumail ann an suidheachaidhean de cho-chòrdadh heme atharraichte a bharrachd air ann an suidheachaidhean far a bheil GUN synthesis air a lagachadh (Lasker et al., 2010).

3. Comharradh cGMP.

Chaidh na dòighean a tha an sàs ann an comharrachadh cGMP ath-sgrùdadh o chionn ghoirid le Francis et al. (2010). Bidh brosnachadh GCs le NO agus peptidean natriuretic, agus ligandan endogenous eile (me, CO), a ’gineadh cGMP, aig a bheil buaidh air grunn sheòrsaichean cealla vascùrach agus a’ riaghladh tòna vasomotor, permeability endothelial, fàs cealla, agus eadar-dhealachadh, a bharrachd air platelet. agus eadar-obrachadh cealla fala. Tha fianais ann airson riaghladh dà-thaobhach de na slighean NO-cGMP agus peptide-cGMP natriuretic agus gum faodadh aon shiostam gineadh cGMP dìoladh a dhèanamh airson eas-fhulangas an tè eile (Kemp-Harper agus Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). comharran cGMP tro thrì prìomh gabhadan ann an ceallan eukaryotic: seanalan ion, fosphodiesterases, agus kinases pròtain (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper agus Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Tha na targaidean moileciuil, a tha air an cur an gnìomh le cGMP agus mu dheireadh a ’toirt a-mach fois de fhèithean rèidh penile agus togail, fhathast aithnichte gu ìre.

Chaidh trì diofar kinases pròtain a tha an urra ri cGMP (cGKIα, cGK1β, agus cGKII; cuideachd air an ainmeachadh PKGIα, PKGIβ, agus PKGII) a chomharrachadh ann am mamalan. Chuir neo-ghnìomhachd cGKI ann an luchagan às do gach cuid fois NO / cGMP-eisimeil air fèithean rèidh vascùrach agus intestinal agus casg air cruinneachadh platelet, ag adhbhrachadh mòr-fhulangas, dysmotility intestinal, agus hemostasis gabhaltach (Pfeifer et al., 1998). Tha luchagan CGKI-deficient [cGKI (- / -)] a ’nochdadh comas glè ìosal airson gintinn. Ann an clò CC bho na luchagan sin, chaidh an fhreagairt socair gu NO a chaidh a leigeil ma sgaoil gu neo-riaghailteach no air a rianachd gu exogenously a lùghdachadh gu mòr (Hedlund et al., 2000a). Bha an abairt de cGKI ann an clò penile bho luchagan cGKI (+ / +), mar a chaidh a nochdadh le immunohistochemistry, air a chuingealachadh ri fèith rèidh ballachan nan artaireachd sa mheadhan agus helicine agus ri fèithean rèidh an septa trabecular timcheall air na h-àiteachan cavernosal. Tha seo a rèir an àite a thathas an dùil a bhios aige ann an tachartasan erectile. An in-stealladh iomlan (toradh gine pròtain 9.5 immunoreactivity) agus cuairteachadh àireamhan neoni anns a bheil luchd-sgaoilidh no enzyman a tha a ’cruthachadh tar-chuir a thathas a’ creidsinn a tha cudromach ann a bhith a ’riaghladh tòna ann an clò CC (Andersson agus Wagner, 1995) coltach ri chèile ann an luchagan àbhaisteach agus cGKI-null (Hedlund et al., 2000).

Sheall mion-sgrùdadh air an fhois a bha air a bhrosnachadh le NO / cGMP gu soilleir gur e cGKI am prìomh eadar-mheadhanair den eas-chomharran cGMP ann an clò CC. Chan urrainnear a làthaireachd a bhith air a dhìoladh le cascade soidhneadh cAMP, a tha a ’gabhail fois ann an clò erectile penile àbhaisteach agus cGKI-null chun aon ìre. Air an toirt còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil gnìomhachd cGKI na phrìomh cheum ann an casg nan comharran a tha a’ leantainn gu togail penile.

Chaidh an abairt cGKI a sgrùdadh ann an sampallan CC bho euslaintich le agus às aonais ED (Klotz et al., 2000). Anns a h-uile sampal de stuth cavernosal, chaidh immunoreactivity sònraichte a choimhead ann an diofar phàirtean agus structaran, le faireachdainn àrd ann an ceallan fèithean rèidh soithichean agus anns an stroma fibromuscular. Cha deach immunoreactivity soilleir an aghaidh cGKI a lorg anns an endothelium. Cha robh eadar-dhealachadh sònraichte ann an immunoreactivity agus cuairteachadh cealla eadar euslaintich làidir agus neo-chomasach. Chan eil seo a ’dùnadh a-mach gum faod dysfunction cGKI a bhith na adhbhar ED ann an daoine, agus gum faod cGKI a bhith na thargaid inntinneach airson eadar-theachd pharmacologach.

Bivalacqua et al. (2007a) rinn iad sgrùdadh air faireachdainn cGKIα (PKGIα) agus cGKIβ (PKGIβ) anns an CC agus rinn iad measadh air buaidh gluasad gine adenoviral de cGKIα chun roinn erectile air EF ann am modail radan de thinneas an t-siùcair. Fhuair iad a-mach gun robh gnìomhan cGKIα agus cGKIβ air an lughdachadh ann an clò erectile an radan diabetic. A ’toirt taic do dhreuchd cGK anns a’ phròiseas erectile, gluasad gine de cGKIα chun ghnìomhachd cGK ath-leasaichte agus gnìomh erectile ann an vivo.

4. Phosphodiesterases.

Bidh PDEs a ’cataladh hydrolysis an dàrna teachdaire cAMP agus cGMP, a tha an sàs anns na slighean comharran as cudromaiche airson fois a thoirt do fhèithean rèidh CC. Faodar an superfamily pròtain de PDEs nucleotide cearcallach a roinneadh ann an co-dhiù teaghlaichean 11 de enzyman co-cheangailte ri structar agus gnìomh. Tha barrachd air isofoirmean 50 air a bhith air an comharrachadh gu ruige seo, uile eadar-dhealaichte anns na prìomh structaran aca, sònrachas airson cAMP agus cGMP, riatanasan cofactor, togalaichean cinéiteach, uidheamachdan riaghlaidh, agus cuairteachadh clò (Francis et al., 2010). Air sgàth am prìomh àite ann an riaghladh tòna fèithe rèidh agus an eadar-dhealachadh mòr de isoenzymes PDE a thaobh gnèithean agus toitean, tha PDEn air fàs gu bhith na thargaid tarraingeach airson leasachadh dhrogaichean. Ann an clò cavernosal daonna, chaidh co-dhiù 13 isoenzymes a chomharrachadh, a ’toirt a-steach PDE3 (cAMP air a bhacadh le cGMP PDE), PDE4 (PDE sònraichte le cAMP), agus PDE5 (PDE sònraichte cGMP) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Gu gnìomhach, tha coltas gur e PDE 3A agus 5A an fheadhainn as cudromaiche (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Tha trì de na teaghlaichean PDE (PDEs 5, 6, 9) le roghainn substrate> 100-fhillte airson cGMP thairis air cAMP mar substrate agus mar sin tha iad air am meas mar “PDEs sònraichte cGMP.” Is e PDE5 agus PDE9 na h-aon “PDEs sònraichte cGMP” a tha air an cur an cèill ann an eadar-fhigheagan iomaill; Tha PDE6 air a chuir an cèill anns an reitine (Francis et al., 2010).

Is e PDE5, a tha an làthair ann an dùmhlachdan àrda ann am fèith rèidh an CC, an rud as cudromaiche a thaobh leigheas oir is e an targaid airson na drogaichean ED as fharsainge a thathas a ’cleachdadh an-dràsta, na luchd-dìon PDE5. Tha PDE5 na homodimer anns a bheil dà fho-aonad co-ionann le tomad moileciuil de mu 100,000 Da gach subunit. Tha raon catalytic agus raon riaghlaidh aig gach aon den dà fho-bhuidheann. Anns an raon catalytic, a tha na thargaid de luchd-dìon PDE5, tha aon làrach ceangailteach airson cGMP (Francis et al., 2010). Leis gu bheil structaran aca coltach ris an fheadhainn aig cGMP, faodaidh sildenafil no luchd-dìon PDE5 eile an làrach catalytic a ghabhail thairis, mar sin a ’cur bacadh air ruigsinneachd gu cGMP gu farpaiseach. Ach, tha sildenafil a ’fuireach air an làrach timcheall air 1000 uair nas èasgaidh na tha cGMP, agus mar thoradh air an sin chan urrainn dha cGMP ceangal gus faighinn chun inneal catalytic agus a’ cruinneachadh ann an ceallan fèithean rèidh an CC. Bidh seo a ’leantainn gu fois anns an CC agus togail penile (Francis et al., 2010). Bu chòir a thoirt fa-near gu bheil e coltach gu bheil PDE5 a ’riaghladh cGMP a thig bho sGC ach nach eil stèidhichte air pGC, oir chan eil vasodilation ANP-meadhanaichte air a neartachadh ann an vitro no in vivo leis an inhibitor PDE5 sildenafil (Kemp-Harper agus Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) aithris air clonadh de thrì isofoirmean PDE5 bho nèapraigean penile daonna. Bha dhà de na isofoirmean co-ionann ri PDE5A1 agus PDE5A2, fa leth, a bha roimhe seo air an sgaradh bho nèapraigean nonpenile. Bha an treas isoform nobhail agus chaidh ainmeachadh mar PDE5A3; bha an isoform seo air a chuingealachadh ri figheagan le fèith rèidh no co-phàirt fèithe cairdich.

Tha comharrachadh nan diofar theaghlaichean PDE co-shìnte le synthesis de luchd-dìon roghnach no pàirt roghnach. Tha Sildenafil, vardenafil, agus tadalafil nan luchd-bacadh fìor roghnach de PDE seòrsa 5, ach chaidh grunn choimeasgaidhean ùra a leasachadh, cuid dhiubh le structaran gu math eadar-dhealaichte (Boolell et al., 1996a,b; Francis agus Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Bidh iad uile a ’neartachadh fois NO-meadhanaichte CC bho ghrunn ghnèithean in vitro agus in vivo le bhith a’ meudachadh na cruinneachaidhean intracellular de cGMP le bhith ag àrdachadh an t-slighe NO-cGMP endogenous (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). Chaidh na h-uidheaman moileciuil an sàs ath-sgrùdadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (Francis et al., 2010). Tha luchd-dìon PDE5 an-dràsta a ’làimhseachadh ED air a’ chiad loidhne (faic roinn VIII.C), agus tha grunn luchd-bacadh PDE5 roghnach ùr ann an diofar ìrean leasachaidh no chaidh an toirt a-steach gu clinigeach mu thràth (Hatzimouratidis agus Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Dh ’fhaodadh buaidh androgenic buaidh a thoirt air gnìomh PDE5 anns a’ phinnis (Morelli et al., 2004; Traish agus Kim, 2005; Zhang et al., 2005), ach dh ’fhaodadh a’ bhuaidh a bhith air a mheadhanachadh gu neo-dhìreach le buaidh androgens air gnìomh NOS. Tha na lèirsinnean sin a ’nochdadh gu bheil factaran riaghlaidh de mhìneachadh PDE5 agus gnìomhachd anns a’ phinnis a ’dearbhadh gu breithneachail àite bith-eòlasach an enzyme.

5. Eadar-mheadhanairean gasach eile.

Carbon monoxide (CO) agus hydrogen sulfide (H.₂Thathas a ’meas S), còmhla ri CHAN EIL, na prìomh luchd-sgaoilidh gaseous proerectile peripheral a dh’ fhaodar a leigeil ma sgaoil sa mhòr-chuid le nerves cholinergic agus an endothelium sinusoidal gus fois a thoirt do fhèithean rèidh CC tron ​​t-slighe cGMP. Mar a chaidh ainmeachadh, tha CO air a chruthachadh tro bhith a ’truailleadh HO le meadhanachadh cealla agus tha e comasach dha sGC a bhrosnachadh, ach gu ìre nas lugha na CHAN EIL (Friebe et al., 1996).

Chaidh aithris air buaidh chudromach, adhartach den t-siostam HO / CO air togail penile ann an grunn sgrùdaidhean, agus chaidh ath-sgrùdadh a dhèanamh air a ’chomas a dh’ fhaodadh a bhith aige mar thargaid moileciuil ann an làimhseachadh ED Shamloul (2009). Cha do rinn gin de na sgrùdaidhean sgrùdadh air àite an t-siostam HO / CO ann am beathaichean a tha a ’fàs nas sine, le bhith a’ fàs nas sine mar am bàillidh cunnairt as cudromaiche airson ED. Chaidh a cho-dhùnadh gur dòcha gu bheil àite aig an t-siostam HO / CO ann an togail penile. Ach, tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus mìneachadh gu mionaideach cho cudromach sa tha an siostam HO / CO ann am fio-eòlas agus pathophysiology gnìomh fireann agus dìth feise.

l-Cysteine ​​ag obair mar substrate nàdurrach airson synthesis H.₂S. Exogenous H.₂S [air a rianachd mar sodium hydrogen sulfide (NaHS)] no l-Cy dh'adhbhraich fois fois-eisimeil stiallan de CC daonna. Ann am radain, rianachd intracavernosal an dàrna cuid NaHS no l-Cys togail penile elicited (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Chaidh na beachdan sin a mholadh gus sealltainn gu robh gnìomh l-Cys / H.₂Dh ’fhaodadh gum bi slighe S an sàs ann a bhith a’ meadhanachadh togail penile ann an daoine agus mamalan eile.

1. Adrenomedullin, Peptide Co-cheangailte ri Gene Calcononin, Nociceptin.

Chaidh Adrenomedullin, peptide a bhuineas don teaghlach CGRP, a sgaradh bho phaeochromocytoma daonna an toiseach agus thathas air a mholadh gum biodh e na hormona cuairteachaidh a ’riaghladh cuideam arterial siostaim (CGRP; Kitamura et al., 1993). Tha am peptide air a nochdadh anns na ceallan endothelial de stuth cavernosal daonna (Marinoni et al., 2005). Tha adrenomedullin a ’cur bacadh air giorrachadh grunn sheòrsaichean de cheallan fèithe rèidh chan ann a-mhàin tro àrdachadh ann an cinneasachadh cAMP, ach cuideachd a bhith a’ brosnachadh sgaoileadh NO (Miura et al., 1995). Air a stealladh gu intracavernosally ann an cait, dh ’adhbhraich adrenomedullin àrdachadh ann an cuideam intracavernosal agus ann am fad penile, buaidh a chaidh a lorg cuideachd le CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Leis nach robh bacadh NOS a ’toirt buaidh air freagairtean erectile gu adrenomedullin no CGRP l-NAME no le K._ATP casg sianal le glibenclamide, chaidh a mholadh nach eil NO no K._ATP cha robh seanalan an sàs anns na freagairtean. Lùghdaich an antagonist CGRP CGRP (8 - 37), aig dòsan gun bhuaidh sam bith air freagairt adrenomedullin, na freagairtean do CGRP, a ’moladh gun robh na peptidean ag obair air diofar gabhadan. Anns na dòsan as àirde a chaidh a chleachdadh, lùghdaich an dà chuid adrenomedullin agus CGRP bruthadh-fala (Champion et al., 1997a,b,c). Chaidh buaidhean co-ionann a lorg nuair a chaidh adrenomedullin a thoirt a-steach gu intracavernosally ann am radain (Nishimatsu et al., 2001). Ann an stiallan CC coineanach ro-chùramach iomallach, dh ’adhbhraich adrenomedullin buaidh fois co-cheangailte ri dùmhlachd (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) chleachd iad gluasad gine adenoviral de prepro-CGRP gus gnìomh erectile a thoirt air ais anns an radan aosta agus lorg e leasachadh ann an gnìomh erectile. Chaidh a ràdh roimhe seo gu robh comas aig CGRP airson ED a làimhseachadh (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), ach chan eil e coltach gum bi adrenomedullin no CGRP feumail gu clinigeach airson làimhseachadh ED.

Tha Nociceptin na pheptide 17-amino acid a bhios a ’roinn homology structarail leis an teaghlach dynorphin de pheptidean. Tha e eadar-dhealaichte bho peptidean opioid eile leis nach eil an NH aige₂fuigheall -terminal, a tha riatanach airson gnìomhachd aig μ, δ, agus κ gabhadairean opioid (MacEanraig agus McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Tha am peptide na ligand endogenous airson an gabhadair opioid dìlleachdan a chaidh a chomharrachadh ann an grunn ghnèithean: is e ORL1 a chanar ris a ’chlon daonna. Tha e coltach gu bheil e an sàs ann an grunn dhreuchdan (Chiou et al., 2007) agus thathas air sealltainn gu bheil e a ’cur bacadh air (bacadh) sgaoileadh dopamine san eanchainn (Olianas et al., 2008). Chan eil fios a bheil buaidh sam bith aig an gnìomh mu dheireadh air uidheamachdan erectile no giùlan gnèitheasach.

Champion et al. (1997a) rinn e coimeas eadar na freagairtean erectile gu rianachd intracavernosal nociceptin leis an fheadhainn aig measgachadh dhrogaichean triple, VIP, adrenomedullin, agus tabhartaiche NO ann an cait. Bha Nociceptin ann an dòsan de 0.3 gu 3 nM a ’faighinn àrdachadh ann an dòsan co-cheangailte ri cuideam intracavernosal agus fad penile an coimeas ris a’ mheasgachadh dhrogaichean trì-fhillte, ach bha fad an fhreagairt nas giorra. Chan eil e coltach gu bheil àite cudromach aig nociceptin ann an uidheamachdan erectile no gu bheil an gabhadair ORL1 na thargaid reusanta airson drogaichean a ’leasachadh gnìomh erectile.

2. Endocannabinoids.

Chan eil mòran fiosrachaidh ann a thaobh buaidh iomaill cannabinoids air clò CC. Ghasemi et al. (2006) sgrùdadh air buaidh an anandamide cannabinoid endogenous air freagairtean socair NANC air brosnachadh achadh dealain ann an radan iomallach CC. Sheall iad gu bheil buaidh làidir aig anandamide air fois meadhan-NANC tro gach cuid gabhadairean CB1 agus vanilloid. A bharrachd air an sin, sheall iad gu bheil am pàirt NO-meadhanaichte de fhreagairtean socair NANC gu brosnachadh dealain an sàs anns an àrdachadh seo. Rinn an aon bhuidheann sgrùdadh air buaidh cirrhosis biliary air fois NANC-meadhanaichte radan CC agus na dreuchdan a dh ’fhaodadh a bhith aig siostaman endocannabinoid agus NO anns a’ mhodail seo (Ghasemi et al., 2007). Chaidh fois NANC-meadhanaichte a leasachadh ann an stiallan CC bho bheathaichean cirrhotic. Bha Anandamide a ’neartachadh na fois anns gach buidheann. An dàrna cuid 1- (2,4-dichlorophenyl) -5- (4-iodophenyl) -4-methyl-N- (1-piperidyl) pyrazole-3-carboxamide (AM251; antagonist gabhadair CB1) no capsazepine (antagonist gabhadair transient vanilloid 1), ach chan e 6-iodo-2-methyl-1- [2- (4- (1- (XNUMX-) ethyl] -XNUMXH-indol-3-yl- (4-methoxyphenyl) methanone (AM630; antagonist gabhadair CB2), chuir e casg air fois nas fheàrr de stiallan cirrhotic. An dà chuid an inhibitor NOS nonselective l-NAME agus an inhibitor NOS neuronal roghnach N^ω-propyl-lbha -arginine a ’cur bacadh air fois anns gach buidheann, ach bha na buidhnean cirrhotic nas resistant do bhuaidhean bacaidh nan riochdairean sin. Bha fois mar fhreagairt do sodium nitroprusside (GUN tabhartaiche) coltach ann an nèapraigean bhon dà bhuidheann. Cho-dhùin na h-ùghdaran gu bheil cirrhosis a ’neartachadh fois neurogenic rad CC, is dòcha tron ​​t-slighe NO agus a’ toirt a-steach cannabinoid CB1 agus gabhadain thar-ghluasadach gabhadan vanilloid 1.

Tha blotadh an iar de fhigheagan CC air dearbhadh gu bheil gabhadairean CB1 ann an stiallan CC de radan agus muncaidh rhesus (Gratzke et al., 2010b). An coimeas ri clò corporra radan, cha deach freagairtean socair do bhrosnachadh dealain atharrachadh an làthair anandamide aig 10 nM gu 30 μM ann an stiallan CC moncaidh. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus soilleireachadh a dhèanamh air àite an t-siostam endocannabinoid ann an clò erectile.

3. Factor Necrosis Tumor-α.

Tha gnèithean ocsaidean ath-ghnìomhach nan eadar-mheadhanairean cudromach de leòn cealla endothelial agus dysfunction, a tha nam prìomh adhbharan airson pròiseasan pathophysiologic a tha a ’leantainn gu galar CV. Is e factar tagraiche ann a bhith ag adhbhrachadh cinneasachadh ROS ann an ceallan endothelial factar necrosis tumhair α (TNF-α). Thathar air sealltainn gu bheil pàirt cudromach aig TNF-α ann an galar CV, gu h-àraidh air sgàth a bhuaidh dhìreach air an vasculature (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), agus dh ’fhaodadh iad a bhith an sàs ann an ED cuideachd, oir chaidh ìrean àrda de TNF-α a nochdadh ann an euslaintich le ED (Carneiro et al., 2010). Chaidh luchagan TNF-α KO a lorg gu robh iad a ’taisbeanadh atharrachaidhean ann an reactivity cavernosal a chuidicheadh ​​le freagairtean erectile. Mar sin sheall na beathaichean freagairtean nas ìsle airson brosnachadh nerve adrenergic agus barrachd fois NANC- agus endothelium-eisimeil a bha co-cheangailte ri àrdachadh ann an corp eNOS corporra agus ìrean pròtain nNOS (Carneiro et al., 2009). Vasodilation endothelium-eisimeil TNF-α agus vasodilation NO-meadhanaichte ann an grunn leapannan vascùrach (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), agus thathas a ’moladh prìomh dhreuchd airson TNF-α ann a bhith a’ meadhanachadh dysfunction endothelial ann an ED (Carneiro et al., 2009). Faodaidh bacadh de ghnìomhan TNF-α (a tha comasach gu clinigeach) a bhith a ’riochdachadh dòigh teirpeach eile airson dysfunction erectile, gu sònraichte ann an suidheachaidhean pathology co-cheangailte ri ìrean nas àirde den cytokine seo. Feumar dearbhadh an urrainn dha TNF-α a bhith na dhòigh làimhseachaidh eile ann an leithid de chùisean ED.

Ach, is dòcha nach bi làimhseachadh le antagonists TNF-α gun duilgheadasan. Tha eòlasan bho làimhseachadh eas-òrdughan a bharrachd air ED air sealltainn nach bi an treas cuid de dh ’euslaintich a’ dèiligeadh ri làimhseachadh airson diofar adhbharan (Desroches et al., 2010).

Ann an Vivo.

Bidh clò CC a ’nochdadh tonnan dealain a tha coltach gu bheil iad cudromach a thaobh breithneachaidh ann am measadh ED. Ach, tha e air a bhith duilich a bhith a ’lorg lagachadh neoni cavernosal ann an euslaintich. Tha comas aig electrocavernosography a bhith ag obair mar inneal sgrùdaidh ann a bhith a ’faighinn eòlas air diofar sheòrsaichean ED (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Tha adhartasan ann an electrophysiology clionaigeach a-nis a ’ceadachadh clàradh cunbhalach de ghnìomhachd dealain intrapenile. Is e aon dhòigh gealltanach gnìomhachd cavernosal, a dh ’fhaodar a chlàradh às deidh brosnachadh goirid, tòiseachaidh (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

In Vitro.

Chaidh grunn shianalan ian a chomharrachadh ann an ceallan fèithean rèidh CC, ach cha deach mòran sgrùdadh electrophysiologic a dhèanamh air ullachadh fèithean rèidh corporra iomlan (Andersson, 2001). Anns a ’phàirt faisg air làimh den spongiosum rad corpus (bulb penile), Hashitani (2000) a ’sealltainn comas gnìomh gun spionnadh anns an fhilleadh fèithe a-staigh. Air an làimh eile, cha b ’urrainnear comas gnìomh sam bith a lorg le sgrùdadh electrophysiologic de cheallan fèithean rèidh CC daonna daonna (Crìosd et al., 1993). Ma tha seo dligheach cuideachd airson na ceallan in vivo, tha e ag iarraidh dòigh eile airson iomadachadh impulse. Faodaidh beàrnan beàrn an leithid de dhòigh a thoirt seachad.

Mar a tha air a dhaingneachadh le Crìosd (2000), tha tar-chuir comharran ann am fèith rèidh corporra nas motha na tachartas lìonra na bhith a ’gnìomhachadh cas-cheum no slighe fiseòlasach ann am myocytes fa leth. Faodaidh beàrnan beàrn cur ri atharrachadh tòna fèithe rèidh corporra agus, mar sin, faodaidh comas erectile, agus conaltradh intercellular tro chinn-rathaid beàrn “feart sàbhailteachd” cudromach a thoirt don chorpas no comas airson plastachd / sùbailteachd freagairtean erectile.

Tha co-òrdanachadh gnìomhachd am measg nan ceallan fèithe rèidh corporra riatanach airson gnìomh erectile àbhaisteach. Tha àite cudromach aig an t-siostam neusach fèin-riaghailteach sa phròiseas seo le bhith a ’toirt a-steach cuir-a-steach neòil heterogeneous don phinnis. Mar eisimpleir, tha gnìomhachd nan diofar phàirtean den t-siostam neusach fèin-riaghailteach eadar-dhealaichte gu mòr aig àm togail, detumescence, agus flaccidity (Becker et al., 2000). Feumar àite an t-siostam neusach fèin-riaghailteach ann an obair penile àbhaisteach a cho-òrdanachadh; feumar ìre losgaidh an t-siostam neusach fèin-riaghailteach, excitability myocyte, pròiseasan tar-chuir comharran, agus ìre conaltraidh cealla-gu-cealla eadar ceallan fèithe rèidh corporra a bhith air an amalachadh gu faiceallach gus dèanamh cinnteach à gnìomh erectile àbhaisteach.

1. Am BK_Ca Channel.

Am BK_Ca tha sianal air a bhith air a chomharrachadh gu math ann am fèithean rèidh corporra daonna agus radan (Wang et al., 2000; Boghadair, 2002). BK_Ca tha seanalan air an cruthachadh le dà fho-aonad: α-subunit a tha a ’cruthachadh pore agus β-subunit modulatory transmembrane. BK_Ca Chaidh mRNA sianal agus pròtain a lorg an dà chuid ann an toitean corporra daonna a tha air an aonaranachadh agus ann an ceallan fèithe rèidh corporra (Crìosd et al., 1999). A ’co-chòrdadh ris na beachdan sin, tha an giùlan aon-seanail (≈180 pS), sruthan a-muigh làn-cealla, agus cugallachd bholtachd is calcium an K_Ca tha sianal gu math coltach ri chèile nuair a thathar a ’dèanamh coimeas eadar dàta a chaidh a chruinneachadh le dòighean clampaidh paiste air myocytes fèithean rèidh a tha air an sgaradh o chionn ghoirid an coimeas ri deuchainnean coltach ri chèile air ceallan fèithe rèidh corporra geàrr-ùine (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

Am BK_Ca tha e coltach gu bheil sianal na phuing co-chruinneachaidh cudromach ann a bhith ag atharrachadh an ìre de ghiorrachadh fèithean rèidh corporra. Tha gnìomhachd an t-seanail seo air a mheudachadh an dèidh gnìomhachd ceallaichte an dàrna cuid den t-slighe cAMP le 8-bromo-cAMP no PGE₁ (Lee et al., 1999a) no an t-slighe cGMP le 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Tha e coltach gu bheil e soilleir gu bheil an dà shlighe ath-theachdaire endogenous as buntainniche gu corporra ag obair gus tòna fèithe rèidh corporra atharrachadh (ie, fois fhaighinn), co-dhiù ann am pàirt, tro bhith a ’gnìomhachadh an BK_Ca subtype sianal. Tha an hyperpolarization a thig às, mar sin, air a cheangal ri lughdachadh calcium calcium transmembrane tro VDCCs seòrsa L agus, aig a ’cheann thall, fois fèithean rèidh.

Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air àite gnìomh seanalan BK anns an CC Werner et al. (2005), a ’cleachdadh luchag a chaidh a chuir a-mach às aonais an Slo gine (Slo(- / -)) le uallach airson fo-fhilleadh pore den t-sianal BK. Stiallan CCSM bho SloSheall luchagan (- / -) àrdachadh ceithir-fhillte ann an giorrachadh ceum air cheum, ann an làthaireachd phenylephrine. Chaidh faochadh bho stiallan fo chùmhnant a lùghdachadh le 50%, gach cuid ann an stiallan bho Slo(- / -) luchagan agus le bhith a ’cur casg air seanalan BK le iberiotoxin anns an Slo+ / + stiallan. A ’co-chòrdadh ris na toraidhean in vitro, bha cuideam in vivo intracavernosal a’ taisbeanadh oscilidhean follaiseach ann an Slo(- / -) luchagan, ach chan ann a-steach Slo+ / + luchainn. A bharrachd air an sin, chaidh cuideam intracavernosal àrdachadh gu brosnachadh neoni, ann an vivo, a lùghdachadh le 22% ann an Slo(- / -) luchagan. Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil àite cudromach aig an t-sianal BK ann an gnìomh erectile, agus tha call an t-seanail BK a’ leantainn gu dysfunction erectile. A ’toirt taic don bheachd seo, dh’ adhbhraich in-stealladh intracavernosal de cDNA a bha a ’còdachadh an t-seanail BK daonna tionndadh air ais air dysfunction erectile ann an radain aois no diabetic agus ann am muncaidhean atherosclerotic (Crìosd et al., 1998; Crìosd et al., 2004, 2009). Tha na sgrùdaidhean sin a ’toirt taic don bheachd gu bheil àrdachadh BK_Ca-channel faodaidh abairt gnìomh erectile a thoirt air ais às deidh crìonadh aois- no galair. Fosgladh BK_Ca bhiodh seanalan mar dhòigh eile air gnìomh erectile nach robh gu leòr a thoirt air ais (me, Balach et al., 2004). Kun et al. (2009) lorg gu bheil NS11021 (1- (3,5-Bis trifluoromethyl- phenyl) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -thiourea), fosgladair nobhail de BK_Ca dh ’adhbhraich seanalan fois an dà chuid artaireachd intracavernosal agus stiallan CC gu sònraichte tro bhith a’ fosgladh BK_Ca seanalan. Bha e cuideachd èifeachdach ann a bhith a ’comasachadh freagairtean erectile ann am radain anesthetized. Tha na toraidhean sin a ’moladh comas air BK a chleachdadh_Ca fosglaidhean ann an làimhseachadh ED. Ach, gu ruige seo cha deach toraidhean clionaigeach soirbheachail fhoillseachadh.

2. An K._ATP Channel.

Blots an iar air stiallan teann iomallach, agus immunocytochemistry de cheallan fèithe rèidh corporra, a ’cleachdadh antibodies chun an K._ATP sianal, air làthaireachd an K a chlàradh_ATP pròtain sianal (Crìosd et al., 1999). K._ATP thathas den bheachd gu bheil seanalan air an dèanamh suas de dhà phròtain: (1) fo-thalamh sianal K + a tha a ’ceartachadh a-steach (Kir; a’ frithealadh mar pore an t-seanail) agus (2) gabhadair sulfonylurea (SUR). Ann am fèith rèidh corporra an duine tha an K._ATP sianal air a dhèanamh suas de heteromultimers Kir6.1 agus Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Tha deuchainnean air ceallan fèithe rèidh corporra a tha air an aonaranachadh air clàradh gu bheil dà K sònraichte ann a tha mothachail air ATP⁺ sruthan ann an ceallan fèithean rèidh corporra daonna agus air an sgaradh às ùr (Lee et al., 1999a). A ’co-chòrdadh ri beachdan aig ìre an t-seanail singilte, chlàraich sgrùdaidhean clamp paiste cealla iomlan àrdachadh mòr, mothachail air glibenclamide, anns an cealla iomlan a-muigh K⁺ sruthan an làthair an modulator sianal K levcromakalim (faic Lee et al., 1999a). Tha an dàta seo, a ’dol bho mholacilean, tro na h-ìrean ceallaichte agus làn fhighe, a’ clàradh gu soilleir làthaireachd agus iomchaidheachd fiseòlasach an K._ATP subtype (ean) seanail gu modaladh tòna fèithean rèidh corporal daonna. Tha grunn sgrùdaidhean air clàradh gu bheil moduladairean sianal K, luchd-gnìomhachaidh putative an K._ATP sianal, faigh fois a tha an urra ri dùmhlachd de fhèithean rèidh corporra daonna iomallach (Andersson, 1992, 2001). Ged a chaidh an K a chuir an gnìomh_ATP Chaidh a mholadh gu bheil sianal an sàs ann an gnìomh yohimbine (Freitas et al., 2009), phentolamine (Silva et al., 2005) agus testosterone (Yildiz et al., 2009) air clò cavernosal, cha deach cudromachd an tabhartais seo ri buaidhean iomlan nan riochdairean sin air uidheamachdan erectile a stèidheachadh.

3. Sianalan calsium.

Sgaoileadh Ca.²⁺ ions air feadh membran cealla fèithean rèidh CC a ’dèanamh cinnteach gu bheil fosgladh Ca.²⁺ bidh seanalan a ’leantainn gu sruthadh a-steach de Ca.²⁺ ions a-steach don chill fèithean rèidh CC sìos an caisead electrochemical aca. Tha buaidh eadar-dhealaichte aig gluasad K ann an gluasad fèithean rèidh a-steach don chill fèithe rèidh⁺ a-mach às a ’chill, agus mar sin, leanaidh e gu depolarization. Tha grunn sgrùdaidhean air clàradh cudromachd transmembrane Ca leantainneach²⁺ sruthadh a-steach tro bholtachd L-seòrsa L gu giorrachadh seasmhach de fhèith rèidh CC daonna (Andersson, 2001). Tha e coltach nach eil ach aon aithisg foillsichte de Ca a-staigh²⁺ sruthan ann am fèithean rèidh CC a ’cleachdadh modhan clamp paiste dìreach (Noack agus Noack, 1997). Ach, tha mòran den dàta meacanaigeach as cumhachdaiche a thaobh dreuchd Ca.²⁺ Chaidh seanalan ann a bhith ag atharrachadh tòna fèithe rèidh CC daonna a stèidheachadh le bhith a ’cleachdadh miocroscop ìomhaighean didseatach de cheallan fèithean rèidh CC luchdaichte Fura-2. Tha na sgrùdaidhean sin air fianais làidir a thoirt seachad airson làthaireachd agus iomchaidheachd fiseòlasach transmembrane Ca.²⁺ flux tron ​​t-sianal calcium seòrsa L a tha an urra ri bholtaids mar fhreagairt do ghnìomhachadh cealla le me, ET-1 (ET_{A / B} subtype gabhadair) agus phenylephrine (α₁subtype gabhadair -adrenergic) (Crìosd et al., 1992b; Zhao agus Criosd, 1995; Staerman et al., 1997). Cafaidh mothachail air Nifedipine²⁺ chaidh sruthan a chlàradh bho cheallan fèithean rèidh CC coineanach iomallach (Craven et al., 2004), a ’moladh gum faodadh na ceallan fa leth comas gnìomh a ghineadh le bhith a’ fosgladh seòrsa L Ca.²⁺ seanalan.

Tha an fhìrinn gu bheil luchd-bacadh sianalan calcium seòrsa L a tha an urra ri bholtaids a ’cur casg air giorrachadh gun spionnadh ann an stiallan iomallach de CC a rèir a’ bheachd gu bheil Ca²⁺ tha sruthadh a-steach tron ​​t-slighe seo cudromach airson gineadh tòna. Ach, comas daonna, coineanach agus radan CC a bhith a ’leasachadh giorrachadh mean air mhean agus gnìomhachd dealain mean air mhean (me, Hashitani et al., 2005), a ’moladh gu bheil an intracellular Ca.²⁺ tha ìrean oscillatory. Chaidh seo a dhearbhadh ann an sgrùdadh le Sàirdseant et al. (2009) anns am bheil spontaneous Ca.²⁺ chaidh tonnan a shealltainn a bhith air an gineadh an dà chuid ann an ceallan fèithean CC fa leth agus thairis air sliseagan slàn de stuth CC, far an spreadhadh Ca²⁺ dh ’fhaodadh comharran fhaicinn a bhith a’ piobrachadh an dà chuid pàirtean crìonaidh mean air mhean agus tonic. Tha e coltach gu bheil an gnìomhachd “pacemaker” seo air leth cudromach do obair àbhaisteach an CC, oir chaidh a dhearbhadh gu robh e co-cheangailte ri giorrachadh clò agus air a bhacadh leis an t-slighe NO / cGMP.

McCloskey et al. (2009) rinn iad sgrùdadh air VDCCs ann an myocytes CC coineanach a chaidh a sgaoileadh gu mòr airson clàradh clamp paiste agus Ca confocal²⁺ ìomhaighean. Fhuair iad a-mach gun do leasaich na myocytes iomallach VDCCs làidir a dh ’fhaodadh a bhith air an sgaradh ann an dà phàirt, aon L seòrsa L.²⁺gnàthach, agus am fear eile sruth seòrsa T putative. Bha an L-gnàthach a ’comasachadh Ca ionadail a thionndadh²⁺ tachartasan a-steach do Ca cruinneil²⁺ tonnan, ach a rèir coltais cha robh an T-gnàthach tùrail a ’cluich mòran pàirt sa phròiseas seo. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’dearbhadh toraidhean na Zeng et al. (2005) a ’sealltainn gu bheil ceallan CC daonna a’ cur an cèill seòrsa T (α2G) Ca.²⁺ seanalan a tha an sàs ann an cumail suas [Ca.²⁺] homeostasis.

4. Sianalan cloride.

Chan eilear a ’tuigsinn cho math‘ s a tha seanalan / sruthan cloride ann a bhith ag atharrachadh tòna fèithean rèidh corporra daonna na tha na seanalan ian eile. Sgrùdaidhean air calcium-activated Cl^- (Cl_Ca) tha gnìomh ann am fèith rèidh CC air sealltainn gu bheil na seanalan sin an sàs ann an cumail suas tòna gun spionnadh agus mar fhreagairt cùmhnantail do noradrenaline agus agonists eile (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams agus Sims., 2007; Chu agus Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) sheall e excitatory calcium Cl_Ca gnàthach ann an dà chuid myocytes corporra daonna agus radan. Chaidh an sruth seo a chuir an gnìomh le Ca agonist-brosnaichte²⁺ leigeil ma sgaoil bho stòran agus bidh e cuideachd a ’tachairt mar sruthan gluasadach gun spionnadh, a tha mar as trice air adhbhrachadh le Ca.²⁺ sradagan. Cl_Ca bha luchd-bacadh sianal a ’neartachadh agus a’ leudachadh an àrdachadh ann an cuideam às deidh brosnachadh nerve cavernosal, a ’nochdadh gu bheil Cl^- gnàthach a ’cur ri riaghladh cuideam intracavernosal. Craven et al. (2004) moladh gum biodh Ca.²⁺ gnìomhaichte Cl^- tha sruthan mar bhun-stèidh tòna falaichte anns an CC, agus tha atharrachadh an uidheamachd seo leis an t-slighe NO-cGMP cudromach aig àm togail penile. A ’toirt taic do na beachdan sin, Williams agus Sims (2007) dearbhadh gu bheil Ca.²⁺ bidh sradagan ann an CC ag èirigh bho Ca.²⁺ leigeil ma sgaoil tro gabhadairean ryanodine agus bheir sin gu Cl_Ca gnàthach. Sheall iad cuideachd riaghladh fiseòlasach air tricead sradag le ìsleachadh mar thoradh air Ca a tha an urra ri bholtaids²⁺ inntrigeadh. Chaidh na toraidhean sin a dhearbhadh le Sàirdseant et al. et al. (2009), a ’nochdadh gu bheil gach fear de na Ca.²⁺ bha tonnan co-cheangailte ri sruth a-staigh a bha àbhaisteach don Ca.^{2 + -}gnìomhaichte Cl^- sruthan air an leasachadh leis na ceallan sin. Bha na tonnan an urra ri reticulum sarcoplasmic neo-iomlan Ca.²⁺ stòr, oir bha iad air am bacadh le searbhag cyclopiazonic agus riochdairean a tha a ’cur bacadh air gabhadairean ryanodine agus IP₃-mediated Ca.²⁺ release. Chu agus Adaikan (2008) Dhaingnich e cudromachd Cl^- sruthan mar dhòigh air cumail suas tòna CC air a thoirt gu buil le adrenergic agus diofar constrictors endogenous ann an stiallan de choineanach CC. Mhol iad gum biodh atharrachadh Cl^-1 dh'fhaodadh gnàthach a bhith na dhòigh tarraingeach agus èifeachdach airson riaghladh togail penile. Ann am radain, Chung et al. (2009b) rinn iad sgrùdadh in vivo air àite gnìomh seanalan cloride ann a bhith a ’riaghladh gnìomhachd erectile agus cho-dhùin iad gum faodadh pàirt cudromach a bhith aig seanalan cloride ann an riaghladh tòna CC.

1. Contraction.

San fharsaingeachd, tha giorrachadh fèithean rèidh fo smachd Ca.²⁺ agus slighean soidhne Rho kinase (Berridge, 2008). Atharraichean anns an sarcoplasmic Ca.²⁺ faodaidh dùmhlachd, agus leis an sin ann an staid cùmhnantail an cealla fèithe rèidh, tachairt le no às aonais atharrachaidhean ann an comas na buill-bodhaig (Somlyo agus Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Fig. 6). Bidh comas gnìomh no atharrachaidhean maireannach anns an membran fois a ’nochdadh comas na buill-bodhaig, agus mar sin a’ fosgladh seòrsa L Ca-bholtaichte²⁺ seanalan (Kuriyama et al., 1998). Mar sin, Ca.²⁺ a ’dol a-steach don sarcoplasm air a stiùireadh leis an caisead dùmhlachd agus a’ piobrachadh giorrachadh. Sianalan meur a bharrachd air Ca.²⁺ faodaidh seanalan cuideachd atharrachaidhean a bhrosnachadh ann an comas na buill. Fosgladh K.⁺ faodaidh seanalan hyperpolarization a dhèanamh air an membran cealla. Bidh an hyperpolarization seo a ’dèanamh gnìomh de na seanalan calcium seòrsa L, agus mar thoradh air sin tha Ca lùghdaichte²⁺ toirt a-steach agus fois rèidh fèithean às deidh sin.

   

Seall dreach nas motha:   

• Air an duilleig seo
• Ann an uinneag ùr

Fig. 6.   

Slighean gnìomhachaidh ann am fèith rèidh penile. A rèir Berridge (2008), mar eisimpleir, tha dà phrìomh ghnìomh aig noradrenaline. Bidh e a ’gineadh IP₃, a tha a ’gnìomhachadh Ca cytosolic²⁺ oscillator. Bidh e cuideachd a ’gnìomhachadh slighe chomharran Rho / Rho kinase gus an Ca àrdachadh²⁺ cugallachd an inneal cùmhnantail. A bharrachd air an sin, tha an Ca.²⁺ bidh transients a ’gnìomhachadh Ca.²⁺- seanalan cloride mothachail a thig gu ìsleachadh buill-bodhaig gus seanalan obrachadh le bholtadh a ghnìomhachadh. Tha seo a ’toirt a-steach Ca.²⁺ gus an oscillator atharrachadh agus cuideachd a ’cruthachadh sruth de shruth gus gnìomhachd oscillatory nan ceallan nàbaidh a thoirt a-steach gus cunntas a thoirt air an dòigh anns a bheil na ceallan corpora cavernosa seo a’ dèanamh cùmhnant faisg air a chèile. A, agonist; R, gabhadair; PLC, fospholipase C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, inhibitor protein-kinase C-potentiated myosin phosphatase; SR, reticulum sarcoplasmic; CIC, sgaoileadh calcium air a bhrosnachadh le calcium; RyR, gabhadair ryanodine.

A rèir Berridge (2008), tha na criomagan ruitheamach de fhèith rèidh CC an urra ri ceumadair endogenous air a stiùireadh le Ca cytosolic²⁺ oscillator a tha an urra ri sgaoileadh bho àm gu àm Ca.²⁺ bhon sarcoplasmic reticulum (roinn intracellular airson Ca.²⁺ stòradh). Tha buillean ràitheil Ca.²⁺ gu tric ag adhbhrachadh ìsleachadh membran; chan eil seo na phàirt den phrìomh uidheamachd gnìomhachaidh, ach tha dreuchd àrd-sgoile aige gus an t-inneal oscillatory a shioncronadh agus a mheudachadh. Bidh neurotransmitters agus hormones ag obair le bhith ag atharrachadh tricead an oscillator cytosolic.

Is e na prìomh dhòighean a tha an sàs ann an giorrachadh fèithean rèidh, nach eil co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an comas membran, sgaoileadh IP₃ agus riaghladh Ca.²⁺ cugallachd. Is dòcha gum bi an dà uidheamachd cudromach airson a bhith a ’gnìomhachadh fèithean rèidh CC. A thaobh an casg phosphatidylinositol a tha cudromach gu corporra, tha mòran agonists (me, α₁-AR agonists, ACh, angiotensins, vasopressin) a ’ceangal ri gabhadan sònraichte ceangailte ri buill-bodhaig a tha ceangailte ri fospholipase C sònraichte fosphoinositide tro phròtainean ceangailteach GTP. Bidh Phospholipase C an uairsin a ’hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-biphosphate gu 1,2-diacylglycerol (bidh seo a’ gnìomhachadh PKC) agus IP₃. An IP a tha soluiteach ann an uisge₃ a ’ceangal ris an gabhadan sònraichte aige air membran an sarcoplasmic reticulum, mar sin a’ fosgladh an Ca seo²⁺ sianal. A chionn gu bheil an Ca.²⁺tha dùmhlachd anns an reticulum sarcoplasmic timcheall air 1 mM, Ca.²⁺ mar sin air a stiùireadh a-steach don sarcoplasm leis an caisead dùmhlachd, a ’toirt air adhart giorrachadh fèithean rèidh. Tha an àrdachadh seo ann an sarcoplasmic Ca.²⁺ faodaidh dùmhlachd Ca sònraichte a chuir an gnìomh²⁺ sianal leigeil ma sgaoil den sarcoplasmic reticulum (ie, an sianal ryanodine air a ruith le gabhadair), a ’leantainn gu àrdachadh eile anns an Ca²⁺dùmhlachd an sarcoplasm (Somlyo agus Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Mar ann am fèith striated, an ìre de Ca intracellular an-asgaidh²⁺ an iuchair airson riaghladh tòna fèithe rèidh. Anns an stàit fois, tha an ìre de sarcoplasmic saor Ca²⁺ tha timcheall air ≈100 nM, ach anns an t-sruthan extracellular, tha ìre Ca.²⁺ tha e anns an raon de 1.5 gu 2 mM. An cealla-cealla Ca.²⁺ pumpa agus an Na⁺/ Ca.²⁺ bidh iomlaidear a ’cumail suas an caisead 10,000-fold seo. Faodaidh brosnachadh neuronal no hormonal fosgladh Ca²⁺ seanalan, a ’leantainn gu Ca.²⁺ inntrigeadh don sarcoplasm sìos an caisead dùmhlachaidh aige. Àrdachadh caran beag anns an ìre de sarcoplasmic Ca an-asgaidh²⁺ le factar 3 gu 5 suas gu 550 gu 700 nM an uairsin a ’piobrachadh fosphorylation myosin agus giorrachadh fèithean rèidh às deidh sin.

Anns a ’chill fèithe rèidh, Ca.²⁺ a ’ceangal ri calmodulin, a tha eadar-dhealaichte ri fèithean striated, far a bheil Ca intracellular²⁺ a ’ceangal ris an troponin pròtain co-cheangailte ri filament (Chacko agus Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). An Ca.²⁺-calmodulin iom-fhillte a ’gnìomhachadh myosin light-chain kinase (MLCK) le co-cheangal ri subunit catalytic an enzyme. Bidh an MLCK gnìomhach a ’cataladh fosphorylation de na fo-stuthan slabhraidh solais riaghlaidh de myosin (MLC₂₀). MLC fosphorylated₂₀ a ’gnìomhachadh myosin ATPase, mar sin a’ piobrachadh rothaireachd de na cinn myosin (tar-dhrochaidean) air feadh na filamentan actin, a ’leantainn gu giorrachadh na fèithe rèidh. Lùghdachadh air an ìre intracellular de Ca.²⁺ a ’brosnachadh sgaradh bhon Ca.²-calmodulin MLCK iom-fhillte, a ’leantainn gu dephosphorylation den MLC₂₀ le myosin phosphatase slabhraidh aotrom agus ann am fois na fèithe rèidh (Somlyo agus Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

Ann am fèith rèidh CC, a tha eu-coltach ris a ’mhòr-chuid de fhèithean rèidh a’ caitheamh a ’mhòr-chuid de a h-ùine anns an stàit fo chùmhnant, chaidh co-chòrdadh isoform myosin iomlan a lorg a bha meadhanach eadar fèithean an aorta agus bladder, a tha mar as trice a’ cur an cèill feartan coltach ri tonic agus ìre, fa leth (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Tha myosin fèithean rèidh air a dhèanamh suas de phaidhir de shlabhraidhean trom myosin agus dà phaidhir de shlabhraidhean solais myosin (MLC17 agus MLC20) a tha dlùth-cheangailte. Chaidh a dhearbhadh gu bheil ro-mRNA slabhraidh trom myosin air a spliced ​​air dhòigh eile gus isoform a chruthachadh ris an canar SM-A agus SM-B. Gheibhear an isoform SM-B sa mhòr-chuid ann an SMan a tha a ’nochdadh nàdar cùmhnantail nas mean air mhean (me, bladder urinary), ach tha an isoform SM-A ri lorg ann an SM nas tonic (me, aorta). DiSanto et al. (1998) air dearbhadh gu bheil co-chòrdadh myosin isoform rudeigin meadhanach eadar-mheadhanach eadar bladder agus aortic SM. Zhang et al. (2009b) rinn iad sgrùdadh air buaidhean blebbistatin, moileciuil beag permeable cealla a chaidh aithris an toiseach mar inhibitor roghnach de isoforms myosin II. Bha Blebbistatin gu tur a ’toirt fois dha CC daonna le cùmhnant le phenylephrine ann an dòigh a tha an urra ri dòsan. Chaidh an ìre as àirde de ICP agus ICP / bruthadh arterial cuibheasach a mheudachadh le dòsan le in-stealladh blebbistatin intracavernosal. Tha na toraidhean sin de Zhang et al., (2009b) mhol e àite cudromach airson an uidheamachd cùmhnantail rèidh ann an uidheamachd togail moileciuil agus mhol e comas ceangail blebbistatin aig myosin II mar làimhseachadh teirpeach airson ED le bhith ag amas air slighean cùmhnantaiche SM.

Ann am fèithean rèidh, bidh an fheachd / Ca.²⁺ co-mheas caochlaideach agus gu ìre an urra ri dòighean gnìomhachaidh sònraichte. Mar eisimpleir, bidh agonists α-AR a ’brosnachadh feachd nas àirde / Ca.²⁺ co-mheas na tha àrdachadh brosnaichte le ìsleachadh (ie, KCl) ann an Ca intracellular²⁺, a ’moladh“ Ca.²⁺-sensitizing ”buaidh agonists. A bharrachd air an sin, chaidh a dhearbhadh gu bheil aig sarcoplasmic Ca seasmhach²⁺ ìre, ìsleachadh feachd (“Ca.²⁺-desensitization ”) faodar a choimhead. Thathar air gabhail ris san fharsaingeachd gur e am MLC am prìomh chluicheadair ann an “mothachadh calcium”₂₀ inneal a tha an urra ri fosphorylation. Mar sin an cothromachadh eadar slighean a tha a ’leantainn gu àrdachadh ann am MLC₂₀ fosphorylation agus an fheadhainn a tha a ’leantainn gu lùghdachadh ann am MLC₂₀ bidh fosphorylation a ’dearbhadh ìre an“ mothachadh calcium ”(Hirano, 2007).

2. Relaxation.

Mar a tha ann am fèithean rèidh eile, tha fois fèithean rèidh CC air a mheadhanachadh tro na siostaman teachdaire nucleotide / protein kinase intracellular. Tro gabhadairean sònraichte, bidh agonists a ’gnìomhachadh cyclase adenylyl ceangailte ri buill-bodhaig, a bhios a’ gineadh cAMP. bidh cAMP an uairsin a ’gnìomhachadh protein kinase A (cAK) agus, gu ìre nas lugha, cGK. Bidh ANF ag obair tro pGC (Lucas et al., 2000), ach tha NO a ’brosnachadh sGC; bidh an dà chuid a ’gineadh cGMP, a bhios a’ gnìomhachadh cGKI agus, gu ìre nas lugha, cAK. Gnìomhaichte cGKI agus cAK phosphorylate phospholamban, pròtain a bhios mar as trice a ’cur bacadh air an Ca.²⁺ pump taobh a-staigh membran an sarcoplasmic reticulum. An Ca.²⁺ tha pumpa an uairsin air a ghnìomhachadh agus, mar thoradh air sin, an ìre de cytoplasmic Ca an-asgaidh²⁺ air a lughdachadh, a ’leantainn gu fois fèithean rèidh. Mar an ceudna, bidh na kinases pròtain a ’gnìomhachadh an membran cealla Ca²⁺ pumpa, a ’leantainn gu sarcoplasmic Ca lùghdaichte²⁺ dùmhlachd agus gu fois an dèidh sin (Somlyo agus Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) mhol e le bhith a ’lughdachadh cugallachd pròtainean cùmhnantail gu Ca.²⁺ is dòcha gur e am prìomh dhòigh air fois NO-brosnaichte ann am fèithean rèidh CC. Ann am fèithean rèidh CC bhon mhuc ghuine, fhuair iad a-mach, ann an ullachadh ro-chùmhnantaichte NA, gun do chuir an tabhartaiche NO SIN-1 bacadh air 80% den ghiorrachadh agus lughdaich e [Ca²⁺]_i le 20%. An coimeas ri sin, lùghdaich an antagonist calcium nifedipine [Ca.²⁺]_i le 80%, ach chaidh an ìre giorrachaidh sìos dìreach 20%. Ann an ullachaidhean ro-àrd potaisium, chuir SIN-1 bacadh air 80% den ghiorrachadh agus lughdaich e [Ca²⁺]_i le 20%.

1. Dysfunction endothelial.

Is dòcha gum bi dysfunction endothelial mar phrìomh fheart bunaiteach airson ED co-cheangailte ri mòran fhactaran cunnairt, leithid mòr-fhulangas, dyslipidemia, tinneas an t-siùcair, trom-inntinn, reamhrachd, smocadh thoitean, agus an t-syndrome metabolic. Leis gum faodadh eas-òrdugh siostamach endothelial nochdadh gu gnìomhach tràth anns an endothelium penile, tha an comas ann gum faodadh ED a bhith na chomharradh tràth de ghalar CV (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. A ’fàs nas sine.

Tha a bhith a ’fàs nas sine na fhactar cunnairt cudromach airson ED, agus thathas a’ meas gu bheil ED aig 55% de na fir aig aois 75 (Melman agus Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Ged a tha ED co-cheangailte ri aois air a thoirt gu ìre mhòr air sgàth barrachd cuideam oxidative agus dysfunction endothelial anns a ’phinnis, chan eil na h-uidheaman moileciuil a tha fon bhuaidh seo air an làn mhìneachadh. Tha a bhith a ’fàs nas sine ann an daoine cuideachd co-cheangailte ri grunn atharrachaidhean ann an structar agus gnìomh arterial, bha pàirt dhiubh co-cheangailte ri crìonadh ìrean cuairteachaidh de steroids (ie, testosterone agus estradiol) (Buvat et al., 2010). Is dòcha gu bheil atharrachaidhean leithid seo gu ìre an urra ri dìth èifeachd leigheasan ED. Tha fianais ann gu bheil an siostam NO / cGMP an sàs. Mar sin, Garban et al. (1995) fhuair e a-mach gun lùghdaich gnìomhachd solubhail NOS gu mòr ann an clò penile bho radain senescent. Chaidh abairt NOS mRNA nas ìsle a lorg ann an seann radain na bha e ann am radain òga (Dahiya et al., 1997). Ann am modail radan eile de bhith a ’fàs nas sine, lùghdaich an àireamh de shnàthadan nerve anns a bheil NOS anns a’ phinnis, agus lùghdaich an fhreagairt erectile gu gach cuid brosnachadh meadhanach agus iomall (Carrier et al., 1997). Anns a ’choineanach a bha a’ fàs nas sine, chaidh fois CC a bha an urra ri endothelium a lughdachadh; ge-tà, chaidh eNOS a riaghladh an dà chuid ann an endothelium vascùrach agus fèith rèidh corporra (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) measadh a bheil neo-cheangal eNOS anns a ’pheann radan aosta na dhòigh cur ris. Bha na co-dhùnaidhean aca a ’moladh gu bheil a bhith a’ fàs nas sine a ’brosnachadh eNOS a’ tighinn còmhla anns a ’phinnis, a’ leantainn gu barrachd cuideam oxidative agus ED.

3. Diabetes Mellitus.

Tha Diabetes mellitus na fhactar cunnairt mòr airson leasachadh ED (Saenz de Tejada agus Goldstein, 1988; Melman agus Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). A rèir Sgrùdadh Aosachadh Fireann Massachusetts, tha tricead 28% de ED aig fir le tinneas an t-siùcair an coimeas ri 9.6% anns an t-sluagh san fharsaingeachd (Feldman et al., 1994). Tha cunnart fad-beatha 75% aig fir le tinneas an t-siùcair a bhith a ’leasachadh ED agus tha iad air tòiseachadh nas tràithe air ED an coimeas ri nondiabetics (Saigal et al., 2006). Faodaidh mòran fhactaran cur ri ED a tha air a bhrosnachadh le tinneas an t-siùcair. Bidh buaidhean siostamach de hyperglycemia agus hypogonadism a ’cur ri leasachadh comharran vasodilatory maothachaidh, hypercontractility cealla fèithe rèidh, agus eas-òrdugh veno-occlusive (Hidalgo-Tamola agus Chitaley, 2009; Malavige agus Cìs, 2009). Ann an CC iomallach bho euslaintich le tinneas an t-siùcair agus ED, bha an dà chuid fois neurogenic agus endothelium-eisimeil (Saenz de Tejada et al., 1989); chaidh seo a lorg cuideachd ann an coineanaich anns an robh tinneas an t-siùcair air a bhrosnachadh le alloxan (Azadzoi agus Saenz de Tejada, 1992). Chaidh gnìomhachd agus susbaint Penile NOS a lughdachadh ann am modalan radan de gach cuid tinneas an t-siùcair seòrsa I agus II le ED (Vernet et al., 1995). Ach, ann am radain le tinneas an t-siùcair brosnaichte le streptozotocin, mheudaich ceangal NOS (Sullivan et al., 1996), agus bha gnìomhachd NOS ann an clò penile gu math nas àirde na ann an radain smachd, a dh ’aindeoin crìonadh mòr ann an giùlan suirghe agus comharran de dhroch chumhachd erectile (Elabbady et al., 1995). Ann an daoine, chaidh ED diabetic a mholadh a bhith co-cheangailte ri buaidhean toraidhean deireannach glycation adhartach air cruthachadh NO (Seftel et al., 1997). Comas clò diabetic tionndadh l-arginine gu lChaidh a shealltainn gun deach -citrulline tro NOS a lughdachadh, agus chaidh a mholadh gum faodadh barrachd faireachdainn de arginase II ann an clò CC diabetic cur ris an ED a tha co-cheangailte ris a ’ghalar seo (Bivalacqua et al., 2001b). A ’toirt taic don bheachd seo, chaidh sealltainn gun deach cuir às do arginase II isoform gus piseach a thoirt air fois CC ann an luchagan le tinneas an t-siùcair seòrsa I (Toque et al., 2011).

4. Atherosclerosis.

Tha Atherosclerosis na fhactar cunnairt mòr a tha an sàs ann an leasachadh ED vasculogenic. Tha fianais ann gu bheil ceangal làidir eadar ED agus atherosclerosis (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). Tha ED agus atherosclerosis a ’co-roinn factaran cunnairt co-ionann, agus tha an dà shuidheachadh air an comharrachadh le dysfunction endothelial agus dìth bith-ruigsinneachd. Tha dàta o chionn ghoirid a ’moladh gum faodadh ED a bhith na chomharradh sentinel a thig ron sgrùdadh clionaigeach air galar bhìorasach atherosclerotic (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). Tha ED na ro-innse neo-eisimeileach de dhroch thachartasan CV san àm ri teachd; bidh mòran fhireannaich a ’faighinn eòlas air comharraidhean ED bliadhnaichean mus deach a’ chiad bhreithneachadh aca air galar CV. Ann am modail coineanach de atherosclerotic ED (Azadzoi agus Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), chaidh a shealltainn gu robh ischemia cavernosal cronail a ’milleadh chan e a-mhàin endothelium-eisimeil ach cuideachd fois CC neurogenic agus gnìomhachd NOS (Azadzoi et al., 1998). Bha barrachd toradh ann cuideachd de eicosanoids constrictor anns an CC. l-Chaidh fàilligeadh rianachd rianachd air fois CC a leasachadh, a chaidh a mholadh mar thoradh air lagachadh gnìomhachd NOS agus lughdachadh cruthachadh NO.

5. Hypercholesterolemia.

Chaidh a lorg cuideachd gu robh hypercholesterolemia a ’toirt droch bhuaidh air fois endothelium-meadhanaichte de fhèithean rèidh CC coineanach (Azadzoi agus Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Cha tug hypercholesterolemia buaidh air gnìomhachd NOS, ach faochadh endothelium-eisimeil ach chan e fois neurogenic de fhèith CC coineanach. Leis gu robh am fois endothelium-eisimeil air a leasachadh às deidh làimhseachadh le l-arginine, chaidh tuairmeas a dhèanamh nach robh cruth NO easbhaidheach air sgàth dìth ruigsinneachd l-arginine anns na beathaichean hypercholesterolemic (Azadzoi agus Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Smocadh.

Tha smocadh na phrìomh chunnart airson leasachadh dysfunction erectile (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Tha sgrùdaidhean saidheans clionaigeach agus bunaiteach a ’toirt seachad fianais làidir neo-dhìreach gum faodadh smocadh buaidh a thoirt air togail penile le bhith a’ lagachadh fois fèithean rèidh a tha an urra ri endothelium no nas mionaidiche le bhith a ’toirt buaidh air cinneasachadh NO tro ghinealach ROS nas motha. Chan eil fios fhathast a bheil nicotine no toraidhean eile de smoc toitean a ’toirt buaidh air milleadh bhìorasach (Tostes et al., 2008).

7. Prostatectomy radaigeach.

A dh ’aindeoin adhartasan ann an dòighean lannsaireachd, tha ED às deidh prostatectomy radical, a tha fhathast mar an làimhseachadh àbhaisteach dha fir le aillse prostate ionadail gu clinigeach, na dhuilgheadas cumanta. Tha seo gu ìre mhòr air a thoirt air sgàth milleadh neoni sealach cavernosal a tha a ’leantainn gu hypoxia penile, apoptosis fèithean rèidh, fibrosis, agus dysfunction veno-occlusive (Magheli agus Burnett, 2009).

1. Luchd-bacadh fosphodiesterase.

Tha stiùiridhean làimhseachaidh ED gnàthach a ’moladh luchd-dìon PDE5 mar an làimhseachadh ciad-loidhne (Hatzimouratidis et al., 2010). Chaidh a h-uile prìomh neach-dìon PDE5, sildenafil, tadalafil, agus vardenafil, a mheasadh mar èifeachdach agus sàbhailte (Hatzimouratidis agus Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). Tha ìre èifeachdais iomlan nan drogaichean sin timcheall air 60 gu 70% ach tha e gu math nas ìsle ann an cuid de dh ’euslaintich, leithid an fheadhainn le fìor dhroch mhilleadh eanchainn, ED às deidh prostatectomy radical, tinneas an t-siùcair, no fìor dhroch ghalar vascùrach (Hatzimouratidis agus Hatzichristou, 2008). Tha an roghainn de neach-dìon PDE5 an urra ri grunn fhactaran, a ’gabhail a-steach tricead caidreamh agus eòlas pearsanta an euslaintich leis an neach-ionaid (Mirone et al., 2009).

Chaidh luchd-dìon PDE5 a thoirt a-steach an toiseach mar làimhseachadh air-iarrtas; ge-tà, chaidh tadalafil aontachadh cuideachd airson cleachdadh leantainneach, làitheil ann an dòsan 2.5- agus 5-mg. Tha gnìomhan luchd-dìon PDE5 gu tric air am mìneachadh a thaobh roghnaidheachd (PDE5 an coimeas ri PDEan eile) agus neart (an dùmhlachd a dh ’fheumar airson buaidh). Tha roghnaidheachd inhibitor PDE5 na phrìomh fheart a tha a ’dearbhadh a phròifil droch bhuaidh agus faodaidh e a bhith eadar riochdairean (Clàr 1). Bidh Sildenafil agus vardenafil a ’dèanamh ath-obrachadh beagan le PDE6. Leis gu bheil PDE6 gu mòr anns an reitine, is dòcha gu bheil seo a ’mìneachadh gearan cuid de dh’ euslaintich gum faodadh sildenafil no vardenafil buairidhean lèirsinneach adhbhrachadh (<2% de dh ’euslaintich). Gu ìre bidh Tadalafil ag ath-obrachadh le PDE11 (ri lorg ann an, mar eisimpleir, an cridhe, testes, agus an pituitary anterior), ach chan eil fios dè a ’bhuaidh a bhios aig a’ bhuaidh seo.

Na togalaichean pharmacokinetic cumanta de luchd-dìon PDE5 [me, bith-ruigsinneachd, dùmhlachd plasma as àirde (C_max), ùine (T_max) riatanach airson a choileanadh C_max, agus an ùine a dh ’fheumar gus cuir às do leth an inhibitor bho plasma (t_1/2)] uile a ’toirt buaidh air èifeachdas (Clàr 2) (Gupta et al., 2005). Tha Sildenafil, vardenafil, udenafil, agus avanafil gu ìre mhòr coltach T_max, a tha a ’ro-innse àm coltach ri toiseach gnìomh. Tha an t_1/2 tha luachan tadalafil agus udenafil nas fhaide na luachan an luchd-dìon PDE5 eile, a dh ’fhaodadh a bhith air adhbhrachadh leis an grùthan nas slaodaiche agus / no truailleadh nas slaodaiche de na drogaichean sin leis an ae, no le factaran eile. An leudaichte t_1/2 de tadalafil a ’toirt seachad buaidh therapach nas fhaide, agus dh’ fhaodadh seo a bhith fìor cuideachd airson udenafil agus SLx-2101. Tha an C_max de vardenafil gu math nas ìsle na sin airson sildenafil agus tadalafil, is dòcha a rèir dè am bith-ruigsinneachd as ìsle (Gupta et al., 2005). Tha luchd-dìon PDE5 air an lughdachadh anns an grùthan, agus faodaidh eadar-obrachadh le ketoconazole, mar eisimpleir (a ’cur bacadh air CYP3A4) mairsinn a bhuaidh. Chan eil fad buaidh buaidh inhibitor PDE5 an-còmhnaidh air a nochdadh le bhith a ’cur às do phlasma. Chaidh dòighean molecular a chuireas ri seo a mholadh (Francis et al., 2008). Mar sin, dh ’fhaodadh gum bi buaidhean bith-cheimiceach ann an dèidh don inhibitor a bhith air a ghlanadh bho cheallan (buaidh cuimhne). A bharrachd air an sin, seach gu bheil luchd-dìon a ’ceangal gu teann ri PDE5 ann an, me, ceallan fèithe, dh’ fhaodadh seo dàil mhòr a chuir air falbh bho na ceallan sin agus leudachadh a dhèanamh air na buaidhean aca (Francis et al., 2008).

Tha tachartasan droch bhuaidh cumanta le luchd-dìon PDE a ’toirt a-steach ceann goirt (10 - 16%), sruthadh (5 - 12%), dyspepsia (4 - 12%), dùmhlachd nasal (1 - 10%), agus lathadh (2 - 3%) (Hatzimouratidis et al., 2010). Dh ’fhaodadh Tadalafil pian cùil / myalgia adhbhrachadh ann an 6% euslaintich. Tha tachartasan cronail meadhanach aotrom ann an nàdar agus fèin-chuingealaichte le cleachdadh leantainneach, agus tha an ìre fàgail air sgàth droch thachartasan coltach ris an ìre a chithear le placebo. Tha deuchainnean clionaigeach agus dàta post-reic de gach neach-dìon PDE5 air dearbhadh gu bheil na drogaichean sàbhailte ann an euslaintich le galar CV. Mar sin, cha deach àrdachadh sam bith fhaicinn ann an ìrean infarction miocairdiach (Vlachopoulos et al., 2009). Chan eil neach-dìon PDE air droch bhuaidh a thoirt air ùine no ùine eacarsaich gu ischemia rè deuchainn eacarsaich ann an fir le angina seasmhach. Gu dearbh, is dòcha gun leasaich iad deuchainnean eacarsaich. Is dòcha gum bi luchd-dìon PDE5 eadhon buannachdail ann an galar CV (Takimoto et al., 2005), agus chaidh sildenafil aontachadh airson a bhith a ’làimhseachadh dòrtadh arterial sgamhain (Galiè et al., 2005).

Tha nitratan gu tur an-aghaidh a h-uile neach-dìon PDE mar thoradh air hypotension neo-fhaicsinneach. Tha an ùine eadar-obrachaidh eadar nitrates organach agus luchd-dìon PDE ag atharrachadh a rèir an inhibitor PDE agus an nitrate. Ma leasaicheas euslainteach angina fhad ‘s a tha e a’ cleachdadh inhibitor PDE, faodar riochdairean antiangina eile a chleachdadh an àite nitroglycerin no gus am bi an ùine iomchaidh seachad (24 h airson sildenafil no vardenafil agus 48 h airson tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandin E.₁.

Ged a tha inhibitor PDE5 fhathast mar an leigheas tòiseachaidh as cumanta ann an fir le dysfunction erectile, is dòcha gum bi alprostadil intraurethral mar roghainn làimhseachaidh reusanta airson luchd-freagairt sildenafil (Jaffe et al., 2004), gu sònraichte ann an fir a fhuair prostatectomy retropubic radical roimhe (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Faodar riochdairean Vasoactive a thoirt seachad gu mullaich don mhucosa urethral agus tha e coltach gun gabh iad a-steach don chorp spongiosum agus a ghluasad chun CC. Tha e coltach gur e lìonadh retrograde de na cuirp cavernosal tron ​​vein droma domhainn agus na meuran circumflex aige an dòigh as buntainniche airson gluasad dhrogaichean às deidh tagradh intraagthral de prostaglandin E₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) agus PGE₁Chaidh sealltainn gu robh measgachadh / prazosin a ’toirt a-mach erections ann am mòr-chuid de dh’ euslaintich le ED organach cronail (Peterson et al., 1998). Ann an sgrùdadh san amharc, ioma-ionad, dà-dall, air a riaghladh le placebo air euslaintich 68 le ED fad-ùine de thùs organach sa mhòr-chuid (Hellstrom et al., 1996), thug alprostadil air a rianachd le transurethrally làn leudachadh air a ’phinnis ann an 75.4%, agus thug 63.6% de na h-euslaintich cunntas air caidreamh. B ’e an taobh-bhuaidh as cumanta pian penile, air a bheil 9.1 gu 18.3% de na h-euslaintich a’ faighinn alprostadil. Cha robh amannan de priapism ann. Ann an sgrùdadh dùbailte eile, air a riaghladh le placebo air fir 1511 le ED cronach bho dhiofar adhbharan organach, bha caidreamh soirbheachail aig 64.9% nuair a bha e a ’gabhail alprostadil transurethral an coimeas ri 18.6% air placebo (Padma-Nathan et al., 1997). A-rithist, b ’e an taobh-bhuaidh as cumanta pian penile tlàth (10.8%).

Dha fir a tha na dhuilgheadas do dh ’in-stealladh intracavernosal, tha cho furasta‘ sa tha rianachd intraurethral de alprostadil mar roghainn (Nehra et al., 2002). Mar a chaidh ainmeachadh, dh ’fhaodadh alprostadil intraurethral a bhith na roghainn cuideachd ann an fir a tha air a dhol tro prostatectomy radical retropubic roimhe (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Tha pian penile fhathast na dhuilgheadas ann am mòran euslaintich.

3. Nitrates organach.

Thathas a ’creidsinn gu bheil nitroglycerin agus nitratan organach eile ag adhbhrachadh fois fèithean rèidh le bhith a’ brosnachadh GC so-sgaoilte tro shaoradh enzymatic de NO (Feelisch, 1992); gu teòiridheach, tha e coltach gur e seo dòigh loidsigeach airson togail a leasachadh ann an euslaintich le ED. Chaidh an dà chuid nitroglycerin agus isosorbide nitrate a lorg gu bhith a ’gabhail fois air stiallan iomallach de CC daonna (Heaton, 1989). An amharc gum faodadh cur an gnìomh gnàthach nitroglycerin air a ’phinnis leantainn gu togail a tha iomchaidh airson caidreamh gnèitheasach (Talley agus Crawley, 1985) bhrosnaich e grunn sgrùdaidhean air èifeachdas a ’mhodh làimhseachaidh seo a dh’ fhaodadh a bhith ann an ED. A dh ’aindeoin èifeachdas ann an euslaintich le ED, air a dhearbhadh ann an grunn sgrùdaidhean fo smachd placebo (Andersson, 2001), tha buaidh nitroglycerin transdermal cuingealaichte, agus chan eil coltas gu bheil an làimhseachadh seo mar roghainn obrachaidh eile an-diugh. Mar a chaidh a dhaingneachadh roimhe seo, tha nitratan organach air an cuir an aghaidh fir a tha a ’gabhail luchd-dìon PDE5.

4. K⁺-Channel Openers.

Grunn K.⁺Thathas air sealltainn gu bheil luchd-fosglaidh -channel (pinacidil, cromakalim, lemakalim, agus nicorandil) èifeachdach ann a bhith ag adhbhrachadh fois de stuth cavernosal iomallach bho gach cuid beathach agus duine agus a bhith a ’dèanamh togail nuair a thèid a thoirt a-steach gu intracavernosally ann am muncaidhean agus daoine (Andersson, 2001). Ach, tha e coltach nach deach ach minoxidil, vasodilator arteriolar a chaidh a chleachdadh mar àidseant antihypertensive ann an euslaintich le fìor hip-fhulangas, fheuchainn mar làimhseachadh beòil ann an duine. Tha na h-eòlasan clionaigeach leis an druga cuingealaichte (Andersson, 2001), agus K.⁺-channel a ’fosgladh leis an druga, eadhon ged a dh’ fhaodadh e obrachadh ann an cuid de dh ’euslaintich, cha deach a dhearbhadh ann an deuchainnean clionaigeach fo smachd a bhith na roghainn obrachaidh ann an fir le ED. Cha deach aithris air leasachaidhean ùra anns na deich bliadhna a chaidh seachad.

5. Antagonists α-Adrenoceptor.

6. Antagonists gabhadair Opioid.

Tha e air a chlàradh gu math gum faod in-stealladh fad-ùine de opioids leantainn gu libido lùghdaichte agus ED (Parr, 1976; Crowley agus Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), is dòcha air sgàth hypogonadotropic hypogonadism (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). A ’gabhail ris gum faodadh opioids endogenous a bhith an sàs ann an dìth feise, thathas air a mholadh gu bheil antagonists gabhadair opioid èifeachdach mar làimhseachadh (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Tha cuid de dh ’eòlasan clionaigeach adhartach le naltrexone, a tha còmhla ris a metabolite gnìomhach 6-β-naltrexol nan antagonists farpaiseach aig gabhadairean μ- (agus κ-opioid). Is dòcha gu bheil seo a ’nochdadh dearbhadh prionnsapal (Andersson, 2001), agus chan urrainnear a bhith air an dùnadh a-mach gum faodadh barrachd casg le peptidean opioid a bhith na fheart a tha a ’cur ri fàilligeadh erectile neo-organach ann an cuid de dh’ euslaintich. Ann an euslaintich mar sin, dh ’fhaodadh gum bi naltrexone therapy na àidseant leigheasach feumail. Ach, tha dìth sgrùdaidhean a tha air an deagh riaghladh a ’dearbhadh seo, agus tha e coltach nach robh leasachaidhean ùra ann anns na deich bliadhna a chaidh seachad.

7. Apomorphine.

Apomorphine, agonist gabhadair dopamine a bhrosnaicheas an dà chuid dopamine D.₁- agus D.₂- mar gabhadan, air sealltainn gu bheil e a ’brosnachadh togail penile ann am radain (Mogilnicka agus Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) a bharrachd air ann an fir fallain (Lal et al., 1984) agus ann an fir le ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA cuideachd a dh ’fhaodadh togail a bhrosnachadh ann an euslaintich le galar Pharkinson (faic, me, Vogel agus Schiffter, 1983). Chaidh a ràdh gu bheil dopamine D.₂ faodaidh brosnachadh gabhadan togail penile a bhrosnachadh ann am radain, ach D a ghnìomhachadh₁ tha buaidh eile aig gabhadairean (Zarrindast et al., 1992). Ann am muncaidhean rhesus, quinelorane, dopamine D.₂ agonist gabhadain toradh togail penile (Pomerantz, 1991), a ’taobhadh ris a’ bheachd gu bheil D.₂ tha brosnachadh gabhadair cudromach airson an fhreagairt seo. Tha dàimh nas àirde aig apomorphine airson an D.₂- na D.₁-like gabhadan (Rampin et al., 2003). D₂ thathas a ’creidsinn gur e gabhadairean anns an PVN am prìomh làrach airson inntrigeadh erections anns an radan (Chen et al., 1999). Faodaidh seo a bhith fìor cuideachd ann an duine (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) aithris gum bi apomorphine, air a ghlacadh tron ​​mhucosa beòil, mar àidseant erectogenic. Chaidh seo a dhearbhadh gu ìre mhòr ann an RCTan, agus tha fianais ann gu bheil apomorphine èifeachdach ann an làimhseachadh dysfunction erectile anns an t-sluagh farsaing ED aig dòsan de 2 agus 3 mg air an toirt gu sublingual ann am fasan air iarrtas (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). Chaidh sgrùdadh math a dhèanamh air fulangas apomorphine aig dòs de 2 agus 3 mg (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). Is e na fo-bhuaidhean as cumanta nausea, tinneas cinn, agus lathadh, le àireamhan beaga de dh ’euslaintich a’ leasachadh syncope. Chaidh an taobh-bhuaidh seo a thoirt fa-near gu sònraichte aig dòsan nas àirde na an fheadhainn le cead airson an cleachdadh san Roinn Eòrpa. Gu h-iomlan, fhad ‘s a thèid an droga a chleachdadh a rèir bileagan, tha e coltach nach eil fianais sam bith ann gu bheil e comasach gabhail ri cùisean sàbhailteachd (Eardley et al., 2010).

Ged a tha an droga air buannachd cudromach gu staitistigeil a nochdadh thairis air placebo ann an deuchainnean clionaigeach ìre II / III, sheall sgrùdadh air an dàta cruinnichte co-mheas sochair lom ìosal (ie, èifeachdas gnìomhach minus èifeachdas placebo) le figearan eadar dìreach 11 agus 13% (Stief et al., 2002). An èifeachdas cuibhrichte seo, gu sònraichte ann an euslaintich le ED organach, a chaidh a dhearbhadh ann an grunn sgrùdaidhean (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), a ’leantainn gu moladh gum faodadh an droga a bhith nas freagarraiche dha fir le ED tlàth. Coimeasach às deidh sin sgrùdaidhean san amharc eadar apomorphine SL agus sildenafil a ’toirt seachad fianais shoilleir gu bheil sildenafil nas èifeachdaiche na apomorphine, agus bha na h-ìrean roghainn àrd airson sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). Air sgàth cho àrd sa tha sildenafil, cha do ràinig apomorphine SL a-riamh gabhail ris.

8. Trazodone.

Tha Trazodone na àidseant antidepressive “aitigeach”, eadar-dhealaichte gu ceimigeach agus gu lèigheasach bho antidepressants eile a tha rim faighinn an-dràsta (Haria et al., 1994). Tha an droga gu roghnach a ’cur bacadh air gabhail 5-HT sa mheadhan agus a’ meudachadh tionndadh dopamine eanchainn ach chan eil e a ’cur casg air ath-ghlacadh iomall NA (Georgotas et al., 1982). Chaidh a dhearbhadh cuideachd gu bheil Trazodone a ’cur bacadh air gabhadan airson 5-HT agus dopamine, ach tha am prìomh metabolite aige, m-CCP, tha gnìomhachd agonist aig 5-HT_2C gabhadaichean (Monsma et al., 1993). Bidh am metabolite seo ag adhbhrachadh togail ann am radain agus a ’meudachadh ìre losgaidh spontaneous de na nerves cavernosal gu roghnach (Steers agus de Groat, 1989). Chan eilear a ’tuigsinn modh gnìomh trazodone ann an trom-inntinn; tha gnìomh sedative comharraichte aige. Tha leth-beatha serum aig Trazodone timcheall air 6 h agus tha e air a mheatabolachadh gu mòr (Haria et al., 1994). Chaidh sealltainn gu robh Trazodone agus a phrìomh metabolite a ’toirt buaidh bacaidh α-AR ann an clò cavernosal daonna iomallach (Blanco agus Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) sheall trazodone gu robh dàimh àrd no meadhanach aige ri α daonna₁- agus α₂-ARs, fa leth, agus nach do rinn an droga leth-bhreith eadar subtypes de α₁- agus α₂-ARs. An metabolite gnìomhach, m-CCP, a rèir coltais nach robh droch bhuaidhean mòra ann.

Tha trazodone air a rianachd gu beòil air a bhith co-cheangailte ri priapism ann an fir làidir (Azadzoi et al., 1990) agus le barrachd gnìomhachd oidhcheil erectile ann an saor-thoilich fallain (Saenz de Tejada et al., 1991). Chaidh aithris air eòlas clionaigeach adhartach leis an druga (Lance et al., 1995). Ach, ann an deuchainnean dà-dall, fo smachd placebo ann an euslaintich le etiology eadar-dhealaichte den ED aca, cha b ’urrainnear buaidh trazodone (150 - 200 mg / day) a nochdadh (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Fiù mura h-eil am fiosrachadh bho dheuchainnean clionaigeach air thuaiream, fo smachd a ’toirt taic don bheachd gu bheil trazodone na làimhseachadh èifeachdach airson a’ mhòr-chuid de fhir le ED, chan urrainnear a bhith air an dùnadh a-mach gum faodadh an droga a bhith na roghainn eile ann an cuid de dh ’fhir iomagaineach no trom-inntinn. Ann an sgrùdadh pìleat, chaidh a choimhead gum faodadh trazodone a bhith buannachdail ann a bhith a ’riaghladh eas-òrdugh gnèitheach serotonin-reuptake roghnach air a bhrosnachadh le bacadh gnè (Stryjer et al., 2009). Ann an fir le ED agus ìre de cho-phàirt psychogenic gu leòr gus èifeachdas riaghladh meidigeach a lughdachadh, thug measgachadh de trazodone le sildenafil toraidhean gealltanach ann an sgrùdadh pìleat (Taneja, 2007).

9. Agonists gabhadair melanocortin.

Tha MT-II na heptapeptide cearcallach synthetigeach a chaidh a dhealbhadh an toiseach mar àidseant cairteadh fuadain (King et al., 2007). Is e agonist gabhadair melanocortin nonselective cyclic a chaidh a lorg, nuair a chaidh a thoirt a-steach gu subcutaneously, mar neach-tòiseachaidh làidir de thogail penile ann an fir le ED neo-organach (Wessells et al., 1998, 2000). Ach, tha sìolachadh / sìneadh agus ann an cuid de chùisean nausea agus vomiting mòr a ’cuingealachadh a cleachdadh.

Tha PT-141 (bremelanotide) na heptapeptide sintéiseach; tha e na derivative deamalaichte agus is dòcha metabolite de MT-II. Tha ceangal làidir aig a ’todhar seo ri gabhadairean MC 1, 3, agus 4, le dàimh nas àirde airson an gabhadair MC4 thairis air MC3, far a bheil e ag obair mar agonist (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Tha grunn sgrùdaidhean clionaigeach air measadh a dhèanamh air buaidh PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). Chaidh PT-141 a rianachd gu h-intinneach aig dòsan a ’dol bho 4 gu 20 mg gu cuspairean fallain 32 ann an sgrùdadh crossover air thuaiream, dà-dall, air a riaghladh le placebo (Diamond et al., 2004). Chaidh an sgrùdadh seo a dhèanamh cuideachd às aonais brosnachadh gnèitheasach lèirsinneach. An coimeas ri cuspairean air an làimhseachadh le placebo, mheudaich PT-141 gnìomhachd erectile gu mòr. Bha fad an togail le cruadalachd (sgrùdadh Rigi-Scan) nas motha na bunait 60% timcheall air 140 min anns na cuspairean a chaidh an làimhseachadh le 20 mg de PT-141 an coimeas ri 21 min anns a ’bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le placebo.

Ann an deuchainn crossover fo smachd placebo de fhir 24 le ED meadhanach gu meadhanach (Diamond et al., 2004), chaidh buaidh PT-141 (20 mg) a thoirt seachad còmhla ri brosnachadh gnèitheasach lèirsinneach (filmichean erotic). Chaidh àrdachadh 3-fold ann an gnìomhachd erectile a choimhead ann an cuspairean a chaidh a thoirt seachad PT-141 an coimeas ri placebo. Chaidh an ùine togail agus cruadalachd penile a mheudachadh gu mòr cuideachd às deidh rianachd PT-141.

Rinn sgrùdadh crossover air thuaiream, san amharc fo smachd placebo coimeas eadar làimhseachadh euslaintich 19 le ED le sildenafil (25 mg) leotha fhèin an aghaidh sildenafil (25) le 7.5 mg de intranasal PT-141 (Diamond et al., 2005). Mar thoradh air co-rianachd an dà àidseant thàinig ùine mhòr fada de dh ’àrd-neart bunait (> 60%) an coimeas ri sildenafil leis fhèin rè seisean sgrùdaidh 2.5-h. Chaidh gabhail ris a ’mheasgachadh de dhrogaichean gu math agus cha robh frith-bhuaidhean fada nas motha na an dàrna cuid sildenafil no PT-141 leotha fhèin. Cha deach droch bhuaidhean sam bith aithris às deidh rianachd PT-141 ann an cuspairean àbhaisteach no ann an euslaintich le ED.

Tha e follaiseach gum faodadh buaidhean a bhith aig agonists gabhadair MC ann an euslaintich le ED a dh ’fhaodadh a bhith feumail gu clinigeach. Ach, feumar an dàimh eadar èifeachdas agus droch bhuaidh a dhearbhadh ann an RCTan mòra mus tèid cead riaghlaidh agus ro-ràdh clionaigeach a thoirt seachad.

1. Papaverine.

B ’e in-stealladh papaverine intracavernosal a’ chiad leigheas cungaidh-leigheis a bha èifeachdach gu clinigeach airson ED (Virag, 1982). Tha an droga gu tric air a sheòrsachadh mar inhibitor fosphodiesterase, ach tha modh gnìomh gu math toinnte aige agus dh ’fhaodadh a bhith air fhaicinn mar“ dhroga cleasachd ioma-dhìreach ”(Andersson, 1994). Tha e duilich faighinn a-mach dè na grunn dhòighean gnìomh a dh ’fhaodadh a bhith ann aig na dùmhlachdan àrda ris am faodar a bhith an dùil nuair a thèid an droga a thoirt a-steach gu intracavernosally. In vitro, thathas air sealltainn gu bheil papaverine a ’toirt faochadh dha na h-artaigilean penile, na sinusoids cavernosal, agus na veins penile (Kirkeby et al., 1990). Ann an coin, Juenemann et al. (1986) dearbhadh gu robh buaidh hemodynamic dùbailte aig papaverine, a ’lughdachadh an aghaidh a bhith a’ dol a-steach arterial agus a ’meudachadh an aghaidh sruthadh a-mach venous. A ’bhuaidh mu dheireadh, a chaidh a dhearbhadh cuideachd ann an duine (Delcour et al., 1987), dh ’fhaodadh a bhith co-cheangailte ri gnìomhachadh le papaverine de inneal veno-occlusive. Tha Papaverine èifeachdach ach chan eilear ga chleachdadh mar monotherapy mar thoradh air na h-ìrean àrda de fibrosis agus priapism.

2. Antagonists α-Adrenoceptor.

Leis gu bheil NA air a mheas mar aon de na prìomh nithean a tha a ’cumail suas tòna fèithe rèidh CC le bhith a’ brosnachadh α-ARs, dh ’fhaodadh dùil gum biodh bacadh air na gabhadairean sin ag adhbhrachadh freagairt erectile. Ach, cha do shoirbhich leis na h-eòlasan a thaobh làimhseachadh antagonists α-adrenoceptor mar monotherapy.

3. Prostaglandin E.₁ (Alprostadil).

PGE₁, air a thoirt a-steach gu intracavernosally, leotha fhèin no còmhla, an-diugh na làimhseachadh dàrna loidhne airson ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Chaidh grunn thaobhan de na buaidhean aige agus cleachdadh clionaigeach ath-sgrùdadh roimhe seo (Linet agus Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). Ann an deuchainnean clionaigeach, bidh 40 gu 70% de dh ’euslaintich le ED a’ freagairt in-stealladh intracavernosal de PGE₁. Chan eil fios carson a tha mòran euslaintich nach eil a ’freagairt. Angulo et al. (2000) dearbhadh gu bheil am measgachadh de PGE₁ le S-nitrosoglutathione gu cunbhalach a ’gabhail fois fèithean rèidh penile co-dhiù an do ghabh e fois gu math gu PGE no nach robh₁. Mhol iad gum biodh an fhreagairt clionaigeach air PGE₁ dh ’fhaodadh a bhith cuibhrichte ann an cuid de dh’ euslaintich leis an dìth freagairt sònraichte de fhèithean rèidh penile gu PGE₁ agus aig an aon àm a ’cumail suas comas air fois a ghabhail mar fhreagairt do riochdairean a bhios a’ gnìomhachadh slighean socair eile. Cothlamadh de PGE₁ agus S-nitrosoglutathione bha eadar-obrachadh synergistic gus fois a ghabhail ann am fèithean rèidh penile trabecular, agus chaidh a dhearbhadh gum faodadh buannachdan teirpeach cudromach a bhith aig a leithid de mheasgachadh ann an làimhseachadh ED fireann. Ach, tha coltas ann nach robh leasachaidhean ùra den mheasgachadh seo ann.

PGE₁ air a mheatabolachadh ann an clò penile gu PHE₀ (Hatzinger et al., 1995), a tha gnìomhach gu bith-eòlach agus a dh ’fhaodadh cur ri buaidh PGE₁. PGE₁ faodaidh iad obrachadh gu ìre le bhith a ’cur bacadh air sgaoileadh NA (Moulderings et al., 1992), ach prìomh ghnìomh PGE₁ agus PGE₀ is dòcha a bhith a ’meudachadh na dùmhlachd intracellular de cAMP ann an ceallan fèithean rèidh CC tro bhrosnachadh gabhadair EP (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ tha fios gu bheil grunn bhuaidhean cungaidh-leigheis aige. Mar eisimpleir, bidh e a ’dèanamh vasodilation siostamach, a’ cur casg air cruinneachadh platelet, agus a ’brosnachadh gnìomhachd intestinal. Air a rianachd gu riaghailteach, chaidh an droga a chleachdadh gu clinigeach gu ìre bheag. Chan eil fios aig mòran mu dheidhinn a pharmacokinetics, ach tha ùine ghoirid ann agus tha e air a mheatabolachadh gu mòr. Faodar uiread ri 70% a mheatabolachadh ann an aon pas tro na sgamhain (Golub et al., 1975), a dh ’fhaodadh mìneachadh gu ìre carson nach ann ainneamh a bhios e ag adhbhrachadh frith-bhuaidhean cuairteachaidh nuair a thèid a thoirt a-steach gu intracavernosally.

4. Polypeptide intestinal Vasoactive.

Mar a chaidh a dheasbad roimhe, tha dreuchd airson VIP mar neurotransmitter agus / no neuromodulator anns a ’phinnis air a phostadh le grunn luchd-sgrùdaidh, ach cha deach a chudrom fiseòlasach airson togail penile a stèidheachadh (Andersson, 2001). Ach, neo-chomas VIP a bhith a ’dèanamh togail nuair a thèid a thoirt a-steach gu intracavernosally ann an fir làidir (Wagner agus Gerstenberg, 1988) no fir le ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) a ’sealltainn nach urrainn dha a bhith na phrìomh eadar-mheadhanair NANC airson fois a ghabhail ann an toitean penile erectile.

Thathar air sealltainn gu bheil VIP a ’toirt a-mach raon farsaing de bhuaidhean. Tha e na vasodilator làidir, a ’cur bacadh air gnìomhachd cùmhnantail ann an iomadh seòrsa de fhèithean rèidh, a’ brosnachadh cùmhnantachadh cridhe, agus mòran de dhìomhaireachd exocrine. Bidh e a ’brosnachadh cyclase adenylyl agus cruthachadh cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). Faodaidh VIP a tha air a thoirt seachad tro bhroinn hypotension, tachycardia, agus sruthadh (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Ach, tha leth-beatha plasma na peptide goirid, a dh ’fhaodadh sin cur ris gu bheil frith-bhuaidhean siostamach tearc nuair a thèid a rianachd intracavernosally (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Mar a chaidh ainmeachadh, Wagner agus Gerstenberg (1988) sheall nach robh VIP, eadhon ann an dòs àrd (60 μg), comasach air togail a bhrosnachadh air in-stealladh intracavernosal ann an fir làidir. Air an làimh eile, nuair a chaidh a chleachdadh còmhla ri brosnachadh lèirsinneach no beòthail, bha VIP intracavernosal a ’comasachadh togail àbhaisteach. Kiely et al. (1989) stealladh VIP, papaverine, agus cothlamadh de na drogaichean sin le phentolamine intracorporally ann an fir 12 le ED de dhiofar adhbharan. Dhearbh iad gu bheil VIP leis fhèin bochd ann a bhith a ’brosnachadh togail penile daonna. Ach, an co-bhonn ri papaverine, rinn VIP cruadalachd penile coltach ris an fhear a gheibhear le papaverine agus phentolamine. Gerstenberg et al. (1992) air a rianachd VIP còmhla ri phentolamine intracavernosally gu euslaintich 52 le fàilligeadh erectile. Bha ceathrad sa cheud de na h-euslaintich air làimhseachadh fhaighinn roimhe le papaverine leotha fhèin no le papaverine còmhla ri phentolamine. Às deidh brosnachadh gnèitheasach, fhuair a h-uile euslainteach togail gu leòr airson a dhol a-steach. Thuirt na h-euslaintich sin a chaidh an làimhseachadh roimhe le papaverine no papaverine / phentolamine gu robh gnìomh a ’mheasgachadh VIP nas coltaiche ris a’ chearcall coital àbhaisteach. Cha do leasaich euslainteach priapism, fibrosis corporra, no droch dhuilgheadas sam bith eile (Gerstenberg et al., 1992). Chaidh na toraidhean adhartach sin a dhearbhadh le luchd-sgrùdaidh eile (McMahon, 1996; Dinsmore agus Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore agus Wyllie, 2008). Mar sin, Sandhu et al. (1999) a chaidh a lorg ann an sgrùdadh san amharc, dà-dall, air a riaghladh le placebo air euslaintich 304 le ED psychogenic, a ’cleachdadh fèin-in-stealladh nobhail, gun tug barrachd air 81% de dh’ euslaintich agus 76% de chom-pàirtichean cunntas air càileachd beatha nas fheàrr. Fhuaireadh toraidhean co-ionann le Dinsmore et al. (1999). Air bunait nan deuchainnean clionaigeach sin, chaidh an dà chuid èifeachdas agus sàbhailteachd a ’mheasgachaidh a dhearbhadh, agus tha am measgachadh air aontachadh airson làimhseachadh fir le ED anns an Rìoghachd Aonaichte, an Danmhairg, agus Sealan Nuadh. B ’e droch bhuaidh a bhathas a’ faicinn mar as trice sruthadh aghaidh agus ceann goirt.

5. Apomorphine.

Ann an sgrùdadh dà-dall fo smachd placebo air saor-thoilich fallain, chaidh a shealltainn gu robh apomorphine, air a stealladh gu subcutaneously (0.25 - 0.75 mg), comasach air togail a bhrosnachadh (Lal et al., 1984). Chaidh seo a dhearbhadh le Danjou et al. (1988), a ’sealltainn gun do dh’ adhbhraich apomorphine togail agus neartachadh an togail air a bhrosnachadh le brosnachadh erotic lèirsinneach. Cha robh àrdachadh sam bith ann an libido, a bha ag aontachadh le beachdan roimhe (Julien agus nas sine, 1984). Ann an euslaintich 28 le ED, Lal et al. (1989) lorg e gun do fhreagair 17 le togail an dèidh apomorphine subcutaneous (0.25 - 1.0 g); cha deach togail a leasachadh às deidh placebo. Segraves et al. (1991) cuideachd a ’rianachd apomorphine gu subcutaneously (0.25–1.0 g) gu 12 fir le ED psychogenic ann an sgrùdadh dà-dall agus fo smachd placebo. Lorg iad àrdachadh co-cheangailte ri dòs anns a ’chearcall-thomhas penile as àirde. Chaidh togail le àrdachadh> 1-cm anns a ’chearcall-thomhas penile as àirde fhaighinn ann an 11 de na 12 euslaintich.

Chan urrainnear a bhith air an dùnadh a-mach gum faodadh fo-bhuidheann de dh ’euslaintich neo-chomasach lagachadh a dhèanamh air prìomh dhleastanasan dopaminergic agus gum faodar prionnsapal brosnachadh gabhadair dopamine a chleachdadh chan ann a-mhàin ann an dòigh breithneachaidh ach cuideachd gu teirpeach. Tha e coltach gu bheil comas teirpeach apomorphine subcutaneous, ge-tà, cuingealaichte gu ìre mhòr air sgàth fo-bhuaidhean a tha a ’nochdadh gu tric. Dh ’fhaodadh dòsan àrd (ie, suas ri 5 - 6 mg ann an euslaintich inbheach) trom-inntinn analach adhbhrachadh, agus anns an raon dòs ìseal (0.25 - 0.75 mg) far am faodar buaidhean air togail penile a nochdadh, emesis, yawning, codal, nausea thar-ghluasadach, faodaidh lacrimation, flushing, agus dizziness tachairt (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) chunnaic iad gun robh frith-bhuaidhean aig luchd-freagairt, ach nach robh nan luchd-freagairt. Ach, chan eil coltas gu bheil co-mheas buaidh / taobh-bhuaidh iomchaidh aig apomorphine air a rianachd gu subcutaneously, agus chan eilear ga chleachdadh gu teirpeach.

6. Linsidomine Chlorhydrate agus tabhartasan NO eile.

Thathas a ’creidsinn gu bheil Linsidomine, an metabolite gnìomhach den droga antianginal molsidomine, ag obair le saoradh nonenzymatic de NO (Feelisch, 1992). Rinn cungaidh-leigheis linsidomine e mar roghainn inntinneach eile airson làimhseachadh intracavernosal air ED agus bha coltas ann gu robh sgrùdaidhean tòiseachaidh gealltanach. Ach, cha deach na toraidhean adhartach a dhearbhadh (Andersson, 2001), agus chan eil an droga air a chleachdadh gu teirpeach tuilleadh.

Tha e coltach gu bheil luchd-tabhartais intracavernosal NO mar SNP èifeachdach airson a bhith a ’làimhseachadh ED ach tha iad air a bhith connspaideach air sgàth fo-bhuaidhean hypotensive (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) sheall anns an radan gu robh sodium nitrite (NaNO₂), air a rianachd gu intracavernosally, barrachd ICP, lughdaich cuideam arterial siostaim, agus bha e 1000-fold nas lugha de chumhachd na an SNP NO tabhartaiche. Mhol iad sin anns an radan, NaNO₂ air a thionndadh gu vasoactive NO anns a ’chorpora cavernosum agus leabaidh fasglach siostamach le diofar uidheaman. Mar sin, deuchainnean leis an inhibitor NOS lMhol -NAME agus an inhibitor xanthine oxidoreductase allopurinol gu robh bith-ghnìomhachd nitrite anns a ’chorpora air a mheadhanachadh tro eNOS, ach bha bith-ghnìomhachd nitrite anns na leapannan fasglach siostamach gu ìre mhòr mar thoradh air gnìomhachd xanthine oxidoreductase. Chaidh a mholadh cuideachd gu bheil comas nitrite gus gnìomhachd erectile a bhrosnachadh a ’brosnachadh tuilleadh sgrùdaidh ann a bhith a’ cleachdadh nitrite mar àidseant leigheasach airson ED.

7. Teiripe cothlamadh.

Phentolamine, papaverine, PGE₁, agus VIP na riochdairean vasoactive as trice air an cleachdadh ann an leigheas measgachadh gus ED a làimhseachadh. Ann an teòiridh, dh ’fhaodadh gum bi leigheas measgachadh a’ tabhann èifeachdas nas fheàrr, oir bhiodh mòran de na drogaichean a ’gabhail ris gu co-sheòrsach ach tha dùil ri lùghdachadh ann an tricead frith-bhuaidhean agus cosgais gach dòs. Is e measgachadh a thathas a ’cleachdadh gu tric trimix, measgachadh de papaverine, phentolamine, agus PGE₁. Bechara et al. (1996) dh ’innis iad toraidhean nas fheàrr leis a’ mheasgachadh na le PGE₁ aonar. Ach, Seyam et al. (2005) rinn thu coimeas eadar trimix a ’cleachdadh dòs 1-mg de phentolamine agus dòsan eadar-dhealaichte de papaverine agus PGE₁ le dòs 20-μg de PGE1, cha do lorgar eadar-dhealachaidhean mòra ann am buaidhean hemodynamic, cruas, pian, agus fèin-riarachadh eadar an dà dhroga. Ach, thug trimix ùine nas fhaide de thogail agus barrachd priapism na PGE₁. Tha seo agus a ’mhòr-chuid de leigheasan measgachadh eile gun chead. Ach, chaidh am measgachadh de VIP agus phentolamine aontachadh ann an grunn dhùthchannan.