Brain Norepinephrine air ath-lorg ann an rannsachadh tràilleachd (2008)

Thathas air a bhith fo amharas o chionn fhada gu bheil àite cudromach aig eanchainn norepinephrine (NE) ann an tràilleachd, ach tha am beachd seo air a dhol thairis gu ìre mhòr anns na bliadhnachan mu dheireadh le aire fhollaiseach air siostaman eanchainn eile a tha an sàs ann an tràilleachd leithid dopamine agus glutamate, agus eadhon nas ùire, orexin (1, 2). Ach, tha sgrùdaidhean ùra air tòiseachadh air a ’ghluasad seo a thionndadh air ais le bhith a’ toirt seachad fianais làidir airson cho cudromach sa tha NE ann an tràilleachd, mar a chithear le artaigilean 2 anns an iris làithreach (Schank et al., Zachariou et al.).

Bha sgrùdaidhean tràth air NE agus tràilleachd a ’cuimseachadh air codlaid agus tarraing air ais codlaid. Tha opiates gu làidir a ’cur bacadh air gnìomhachd brosnachaidh de neurons locus coeruleus NE (LC), agus tha tarraing air ais codlaid gu làidir a’ gnìomhachadh nan ceallan sin, a ’leantainn chun bheachd gu bheil pàirt cudromach aig LC ann an droch dhìol codlaid. Ach, chan eil buaidh aig lotan LC no na ro-mheasaidhean air soidhnichean fiosaigeach no casaideach de tharraing a-mach codlaid (3, 4). Gu cinnteach, tha buaidh aig giùlan àrd de neurons LC aig àm tarraing air ais air giùlan, ach tha na toraidhean sin fhathast neo-shoilleir.

Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air sealltainn gu bheil neurons NE a bharrachd air LC cudromach ann an droch dhìol codlaid. Mar sin, tha brosnachadh beta adrenoceptor ann an niuclas leabaidh den stria terminalis (BNST) deatamach airson aversiveness de tharraing opiate; tha an NE seo a ’tighinn sa mhòr-chuid bho cheallan medullary A1 agus A2 NE, chan e LC (4). Fhuaireadh a-mach gun robh an aon chur-a-steach agus gabhadair NE seo ann am BNST deatamach airson iomagain le cuideam (5), a ’moladh gum faodadh aversiveness de tharraing codlaid a bhith co-cheangailte ri iomagain a tha air a tharraing air ais (faic figear 1 a ’sealltainn cur-a-steach NE don BNST).

 

Figear 1

Schematic a ’nochdadh ro-mheasaidhean NE chun BNST ann an eanchainn radan, agus toraidhean às dèidh sin bhon BNST gu roinnean eile den t-siostam limbic. Ann an cùis tarraing air ais opioid, bidh gnìomhachadh neurons NE anns na buidhnean cealla NTS agus A1 a ’neartachadh sgaoileadh NE a-steach ...

Tha nas lugha de sgrùdaidhean air sgrùdadh a dhèanamh air com-pàirteachadh eanchainn NE ann an droch dhìol brosnachaidh. Tha aon artaigil anns an iris seo a ’leudachadh mion-sgrùdadh air NE agus cuir-ris ann an droch dhìol psychostimulant, agus tha cuid de na h-aon chuspairean a’ nochdadh mar a tha iad airson droch dhìol codlaid. A bharrachd air na buaidhean buannachdail / ath-neartachaidh ainmeil, tha cocaine àrd cuideachd ag obair mar àidseant anxiogenic làidir (6). Schank et al. (td * den iris seo) a ’cleachdadh an luchag tarraing-a-mach dopamine-beta-hydroxylase (DBH) a chaidh a leasachadh o chionn ghoirid gus sealltainn gu bheil feum air meadhan NE airson a leithid de dhragh a tha air adhbhrachadh le cocaine. Chan eil an enzym DBH aig a ’mhodal beathach seo, a tha riatanach airson NE a dhèanamh bho dopamine. A ’cleachdadh deuchainn iomagain àbhaisteach (cuairtean àrdaichte plus), lorg an luchd-sgrùdaidh nach eil luchd-bualadh DBH a’ nochdadh freagairt iomagain do in-stealladh cocaine àrd, ach bidh luchagan seòrsa fiadhaich a ’dèanamh. Gu cudromach, dh ’fhaodadh dragh anns na buillean DBH sin a bhith air a shàbhaladh le rianachd DOPS, todhar a ghabhas atharrachadh gu NE gun fheum air DBH agus gun a bhith ag atharrachadh ìrean dopamine. Ann an ceum neo-àbhaisteach ach làidir ann an sgrùdadh bualadh, dhearbh an luchd-sgrùdaidh an uairsin na toraidhean gu h-àrd le làimhseachadh pharmacologach ann an luchagan seòrsa fiadhaich, a ’sealltainn gu robh an inhibitor DBH disulfiram, no an antagonist beta adrenoceptor antagonist propranolol, ach chan e alpha1 no alpha2 adrenoceptor antagonists, a’ toirt a-mach toradh giùlan coltach ris. Mar sin, tha na sgrùdaidhean sin a ’sealltainn gu bheil buaidhean anxiogenic de chocaine mar thoradh, gu ìre co-dhiù, air NE a tha ag obair aig beta adrenoceptors. Tha na toraidhean sin co-chòrdail ri mòran de cho-dhùnaidhean roimhe seo a tha a ’ceangal eanchainn àrdaichte NE le iomagain. Gu cudromach, tha na toraidhean sin cuideachd coltach ri co-dhùnaidhean gu bheil iomagain àrdaichte aig àm tarraing a-mach à codlaid no cocaine an urra ri brosnachadh gabhadair beta (7). Mar a tha na h-ùghdaran a ’comharrachadh, dh’ fhaodadh an dragh seo a bhith air a tharraing air ais mar phuing far a bheil na co-dhùnaidhean aca as buntainniche do làimhseachadh clionaigeach. Leis gu bheil a bhith a ’seachnadh freagairtean tarraing air ais na fheart dràibhidh ann an ath-chraoladh aig àm staonadh, faodaidh leigheasan a tha a’ cuingealachadh iomagain ceangailte ri NE leudachadh a dhèanamh agus ath-sgaoileadh a lughdachadh. Tha an co-dhùnadh seo co-chòrdail ri co-dhùnaidhean roimhe seo gu bheil ath-shuidheachadh cuideam air sireadh cocaine cuideachd air a bhacadh le leigheasan antagonist beta adrenoceptor (8).

Tha an dàimh seo eadar iomagain cocaine àrd agus toirt air falbh cocaine rudeigin paradoxical an toiseach - carson a bheireadh cocaine àrd freagairt a tha coltach ri freagairt do tharraing cocaine? Bidh a bhith a ’dearbhadh na fo-stratan ceallach de na freagairtean iomagain sin a tha air an eadar-mheadhanachadh le bhith a’ cleachdadh obair chudromach san àm ri teachd. Ge bith dè an dòigh cheallach a tha mar bhunait ris na freagairtean iomagain sin, tha iad cudromach oir tha iad a ’nochdadh cùis paradoxical eile a dh’ fhaodadh a bhith a ’toirt sealladh air taobhan cudromach de dhroch dhìol cocaine. Is e sin, a bharrachd air na gnìomhan hedonic agus ath-neartachaidh aige, bidh cocaine gruamach a ’toirt a-mach iomagain, ie, freagairt coltach ri tarraing air ais. Dh ’fhaodadh am miann a bhith a’ seachnadh dragh co-cheangailte ri tarraing air ais leantainn gu sgoltadh agus toirt a-steach cocaine, a ’toirt a-mach iomagain a bharrachd agus a-rithist craving co-cheangailte. Mar sin, faodaidh draghan co-chosmhail a thig bho bhith a ’toirt a-mach cocaine agus tarraing cocaine cearcall fios-air-ais dearbhach a dh’ fhaodadh a bhith mar bhunait air cuid de na taobhan as insidious agus cudromach gu clinigeach de dhroch dhìol cocaine. Tha seo a ’moladh gum faodadh a bhith a’ làimhseachadh iomagain air a stiùireadh le NE co-cheangailte ri tarraing cocaine agus tarraing cocaine buannachdail gu clinigeach.

Is e aon cheist air leth san sgrùdadh seo far a bheil NE ag obair gus freagairtean co-cheangailte ri iomagain no cuideam a chuir air cocaine. Tha obair roimhe a ’sealltainn gu bheil an amygdala leudaichte na dheagh chothrom, gu sònraichte BNST. Delfs et al (4) a ’sealltainn gu bheil brosnachadh beta adrenocceptor ann am BNST deatamach airson aversiveness de tharraing opiate gruamach, agus is e an stòr co-cheangailte de NE neurons neurulla A1 agus A2. Sheall sgrùdaidhean às dèidh sin gu bheil an aon shlighe seo riatanach airson ath-shuidheachadh cuideam-cocaine no sireadh opiate (air a bhrosnachadh le cuideam).9). Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha an aon shlighe seo cuideachd ceangailte gu làidir ri freagairtean iomagain fo uallach cuideam (5). Mar sin, tha ro-mheasaidhean NE medullary a-steach don amygdala leudaichte gu mòr an sàs anns na freagairtean iomagain / cuideam sin ceangailte ri ath-bhualadh dhrogaichean. Is e aon leudachadh cudromach de sgrùdadh Schank et al a bhith a ’dearbhadh a bheil an t-slighe seo cuideachd an sàs ann am buaidhean anxiogenic cocaine cruaidh; stèidhicheadh ​​an leithid de lorg tuilleadh cheanglaichean eadar iomagain co-cheangailte ri cocaine cruaidh agus toirt air falbh, agus chuireadh e fòcas air rannsachadh air tuilleadh soilleireachadh air uidheamachdan agus leigheasan airson na freagairtean iomagain sin.

Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, is e aon chùis chudromach a tha fhathast gun fhuasgladh mar a bhios cocaine agus opioids a ’toirt a-mach atharrachaidhean ann an neurons NE gus freagairtean giùlan co-cheangailte ri cuideam agus iomagain atharrachadh. Tha ceangal farsaing aig iomagain agus iomagain le tràilleachd dhrogaichean, bho bhith a ’cuir air ais ath-sgaoileadh gu bhith na fhactar so-leònte ann a bhith a’ leasachadh tràilleachd. Mar sin, le bhith a ’tuigsinn na h-atharrachaidhean moileciuil air an dèanamh le drogaichean addictive ann an NE neurons tha comas ann targaidean moileciuil a nochdadh airson a bhith a’ leasachadh leigheasan gus smachd a chumail air tràilleachd. Anns an leabhar seo, tha am pàipear le Zachariou et al (*) a ’gabhail ceum cudromach a thaobh seo. Stèidhichte air an dàimh stèidhichte eadar atharrachaidhean ann an gnìomhachd adenylyl cyclase (AC), gnìomhachd neuronal NE agus an t-syndrome tarraing air ais a tha air a bhrosnachadh le morphine, bha na h-ùghdaran sin a ’fastadh luchagan le cuir às do ghinteachd ann an dhà de na trì isofoirmean AC a tha air an cur an gnìomh le calcium / calmodulin, AC1 agus AC8. A bharrachd air an sin, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air luchag a bha a ’cumail suas cuir às dùbailte AC1 agus AC8. Ged a bha toraidhean leis na luchagan tarraing a-mach AC1 + AC8 (KO) a ’nochdadh gu ìre air an cuir an aghaidh atharrachaidhean dìolaidh, thug aon dhubhadh às gach isozyme phenotype co-chòrdail a bha an ìre mhath seasmhach an aghaidh buaidh morphine cronach, a’ toirt a-steach giùlan giùlan lùghdaichte naloxone agus lughdachadh potentiation agus lughdachadh potentiation. de ìrean losgadh basal agus losgadh air a bhrosnachadh le forskolin de neurons NE NE. A bharrachd air an sin, chaidh leasachadh fulangas ann an neurons LC gu casg le mu opioids a lughdachadh ann an luchagan AC1 agus AC8 KO. Gu cudromach, bha buaidh analgesic acute morphine agus leasachadh fulangas gu analgesia air a bhrosnachadh le morphine iomlan anns na trì genotypes KO. Tha an dàta seo gu dòigheil a ’dearbhadh àite AC ann a bhith a’ riaghladh syndrome tarraing air ais air a bhrosnachadh le morphine, agus an ceangal eadar gnìomhachd AC agus toirt air falbh morphine.

Is dòcha gur e an taobh as cudromaiche den Zachariou et al. a ’dèanamh a’ chiad oidhirp air pàtrain abairtean gine a sgrionadh san LC airson co-dhàimhean a dh’fhaodadh a bhith ann de tharraing morphine. Is e obair eagallach a tha seo airson iomadach adhbhar, a ’toirt a-steach clò agus ioma-ghnèitheachd giùlain fa leth. Ach, le bhith a ’dèanamh coimeas eadar ìomhaigh atharrachaidhean brosnaichte morphine ann an abairt gine eadar genotypes a tha a’ nochdadh freagairtean giùlan phenotypic sònraichte agus electrophysiologic gu morphine cronach dh ’fhaodadh gun aithnichear na h-atharrachaidhean morphine a tha co-cheangailte ri tarraing air ais. Gu mì-fhortanach, ged a chomharraich a ’chiad oidhirp làidir seo air ìomhaigh ginteil cho farsaing de neurons LC eadar-dhealachaidhean inntinneach eadar na genotypes, agus bha mòran dhiubh a rèir na bha dùil stèidhichte air sgrùdaidhean na bu thràithe, cha do nochd e àireamh bheag de thagraichean soilleir airson cuimseachadh san àm ri teachd. sgrùdaidhean. Le bhith a ’coimhead air ais, is dòcha gu bheil e ro dòchasach a bhith an dùil gum bi fiosrachadh gu leòr anns an stòr-dàta drùidhteach a chaidh a chruthachadh san aithisg seo gus feartan cumanta riatanach a chomharrachadh a bhios a’ riaghladh giùlan iom-fhillte leithid tarraing-a-mach codlaid; gu h-àraidh leis gu robh am modail ginteil a chaidh a chleachdadh na dhubhadh às gu cunbhalach den ghine a bha a ’còdachadh isozyme AC agus gu robh an sguabadh às air feadh na h-eanchainn agus nach robh e sònraichte don LC. Is e am fuasgladh gun teagamh gum bi an aithisg seo mar a ’chiad cheum chudromach ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd a’ cleachdadh dòighean ginteil a bharrachd gus pàirtean den genoma a dh ’aonachadh agus a luachadh a dh’ fhaodadh a bhith a ’riaghladh gu làidir an phenotype tarraing-às a tha air adhbhrachadh le opioids cronach.

Footnotes

iomraidhean