Tha Basal Dysfunction a 'cur ri neo-ghnìomhachd corporra ann an gort (2016)

Ri fhaighinn air-loidhne 29 Dùbhlachd 2016

• Danielle M. Caraid^{1, 9},
• Kavya Devarakonda^{1, 9},
• Timothy J. O'Neal^{1, 9},
• Miguel Skirzewski⁵,
• Ioannis Papazoglou¹,
• Alanna R. Kaplan²,
• Jeih-San Liow⁴,
• Juen Guo¹,
• Sushil G. Rane¹,
• Marcelo Rubinstein^{6, 7, 8},
• Veronica A. Alvarez²,
• Kevin D. Hall¹,
• Alexxai V. Kravitz^{1, 3, 10,}

 Seall barrachd

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Highlights

• Tha reamhrachd co-cheangailte ri neo-ghnìomhachd corporra

• Tha nas lugha de cheangal D2R striatal aig luchagan reamhar, a dh ’fhaodadh a bhith a’ mìneachadh an neo-ghnìomhachd

• Ag ath-nuadhachadh G._i bidh comharran ann an iMSNs a ’sàbhaladh ìrean gnìomhachd corporra de luchainn reamhar

• Tha neo-ghnìomhachd corporra nas motha na adhbhar airson cuideam fhaighinn

Geàrr-chunntas

Tha reamhrachd co-cheangailte ri neo-ghnìomhachd corporra, a tha a ’dèanamh nas miosa de na toraidhean slàinte a thaobh cuideam. Ach, chan eil fios dè na h-innleachdan a tha a ’toirt buaidh air a’ cheangal seo. Rinn sinn beachd gu bheil easbhaidhean ann an comharrachadh dopamine a ’cur ri neo-ghnìomhachd corporra ann an reamhrachd. Gus sgrùdadh a dhèanamh air seo, rinn sinn tomhas air grunn thaobhan de chomharradh dopamine ann an luchagan lean agus reamhar. Fhuair sinn a-mach gun deach ceangal gabhadair seòrsa D2 (D2R) ceangailteach san striatum, ach chan e ìrean ceangailteach gabhadair seòrsa D1 no dopamine, a lughdachadh ann an luchagan reamhar. Bha toirt air falbh D2Rs gu ginteil bho neurons spìosrach meadhanach striatal gu leòr gus gnìomhachd motair a lughdachadh ann an luchagan lean, ach ag ath-nuadhachadh G_i bha soidhneadh anns na neurons sin a ’meudachadh gnìomhachd ann an luchagan reamhar. Gu h-iongantach, ged nach robh luchagan le D2Rs ìosal cho gnìomhach, cha robh iad nas so-leònte ri buannachd cuideam a bhrosnaicheadh ​​daithead na luchagan smachd. Tha sinn a ’co-dhùnadh gu bheil easbhaidhean ann an comharran D2R striatal a’ cur ri neo-ghnìomhachd corporra ann an reamhrachd, ach tha neo-ghnìomhachd nas motha na adhbhar reamhrachd.

Geàrr-chunntas grafaigeach

Roghainnean figear

Faclan-luirg

• reamhrachd;
• dopamine;
• gnìomhachd chorporra;
• eacarsaich;
• D2;
• striatum;
• reamhar;
• cuideam a chall

Ro-ràdh

Tha reamhrachd co-cheangailte ri neo-ghnìomhachd corporra (Brownson et al., 2005 agus Ekkekakis et al., 2016), a tha a ’dèanamh suas droch bhuaidh slàinte tinneas an t-siùcair seòrsa II agus galar cardiovascular (de Rezende et al., 2014 agus Sharma et al., 2015). Chan eil fios dè na h-innleachdan a tha mar bhunait ris a ’cheangal seo, fìrinn a tha air a nochdadh leis an dìth eadar-theachdan èifeachdach airson ìrean gnìomhachd corporra atharrachadh ann an àireamhan le reamhrachd (Ekkekakis et al., 2016). Gu h-inntinneach, tha reamhrachd air a bhith co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an comharrachadh dopamine striatal (DA), a tha air leantainn gu beachdan mu dhuais duais ann an reamhrachd (Blum et al., 2011, Kenny, 2011 agus Volkow and Wise, 2005). Ged a tha DA striatal ceangailte gu làidir ri toradh motair, chan eil mòran sgrùdaidhean air sgrùdadh a dhèanamh air mar a dh ’fhaodadh atharrachaidhean dopaminergic a tha air an adhbhrachadh le daithead cur ri neo-ghnìomhachd corporra. Tha sinn a ’gabhail a-steach gu bheil comharran DA striatal air am milleadh ann an reamhrachd agus gu bheil seo a’ cur ri neo-ghnìomhachd corporra. Le bhith a ’tuigsinn adhbharan bith-eòlasach neo-ghnìomhachd corporra dh’ fhaodadh sin leantainn gu eadar-theachdan èifeachdach airson gnìomhachd a mheudachadh, agus mar sin a ’leasachadh slàinte, ann an daoine fa leth le reamhrachd.

Tha Striatal DA gu mòr an sàs ann an smachd motair. Tha seo ri fhaicinn ann an eas-òrdughan motair leithid galar Pharkinson, a tha air a chomharrachadh le bàs neurons dopaminergic anns a ’mheanbh-chuileag agus mar thoradh air sin a’ call DA striatal (Hornykiewicz, 2010). Canar an dà bhuidheann de neurons teilgeadh striatal air an atharrachadh le DA mar neurons spìosrach slighe dhìreach agus neo-dhìreach (dMSNs agus iMSNs) (Alasdair agus Crutcher, 1990, DeLong, 1990 agus Gerfen et al., 1990). tha dMSNs a ’cur an cèill an G._sgabhadair D1 ceangailte (D1R) agus pròiseact chun substantia nigra agus earrann a-staigh den globus pallidus, ach tha iMSNs a ’cur an cèill an G._i-coupled D2R agus pròiseact chun roinn a-muigh den globus pallidus (GPe) (Gerfen et al., 1990, Le Moine agus Bloch, 1995 agus Levey et al., 1993). Tha cuir às gu ginteil D2Rs bho iMSNs, no brosnachadh optogenetic de iMSNs, gu leòr gus gluasad a lughdachadh (Kravitz et al., 2010 agus Lemos et al., 2016). Stèidhichte air ceanglaichean eadar dysfunction D2R agus reamhrachd, rinn sinn beachd gu bheil beathaichean reamhar air toradh iMSN atharrachadh, agus mar thoradh air sin tha neo-ghnìomhachd corporra.

An seo, rinn sinn sgrùdadh air grunn thaobhan de chomharradh DA ann an luchagan reamhar leanmhainn agus daithead. Chaidh ceangal D2R a lughdachadh ann an luchagan reamhar, ach dh ’fhan ìrean ceangailteach D1R agus DA extracellular gun atharrachadh. Bha luchagan reamhar cuideachd a ’nochdadh aimhreitean ann an losgadh striatal agus bha iad air gluasad a lughdachadh. A ’cur às gu ginteil D2Rs bho iMSNs lughdaich gnìomhachd ann an luchagan lean, ach ag ath-nuadhachadh G._i barrachd chomharran ann an iMSNs barrachd gnìomhachd ann an luchagan reamhar. Tha na toraidhean sin a ’stèidheachadh gum faod comharran D2R ann an iMSNs gnìomhachd corporra atharrachadh gu dà-thaobh. Dh'fhaighnich sinn an uairsin an robh luchainn le comharran D2R ìosal nas so-leònte gu buannachd cuideam air daithead làn geir, mar thoradh air an gnìomhachd ìosal aca. Gus seo a dhèanamh, rinn sinn sgrùdadh air àrdachadh cuideam a thaobh eadar-dhealachadh nàdarra ann an ceangal D2R am measg luchainn, a bharrachd air ann an luchagan le cuir às gu ginteil de D2Rs striatal. Ged a bha ìrean ìosal de ghnìomhachd corporra aig luchagan le ìrean ìosal de D2Rs, fhuair iad cuideam aig an aon ìre ri luchagan le D2Rs neo-iomlan. Tha seo ag argamaid an aghaidh dàimh làidir adhbharach eadar gnìomhachd chorporra agus buannachd cuideam. Tha sinn a ’co-dhùnadh gu bheil easbhaidhean ann an comharran D2R a’ cur ri neo-ghnìomhachd corporra ann an reamhrachd ach nach eil neo-ghnìomhachd mar as trice a ’leantainn gu àrdachadh cuideam.

toraidhean

Bha reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead ceangailte ri neo-ghnìomhachd corporra

Chaidh luchagan fireann C57BL6 / J (3–4 mìosan) a bhiadhadh an dàrna cuid chow àbhaisteach (lean, n = 8) no daithead làn geir (reamhar, n = 8) airson 18 seachdainean (Figear S1A). A ’tòiseachadh aig seachdain 2 agus a’ leantainn air adhart tro sheachdain 18, bha luchainn reamhar le cuideam bodhaig gu math nas àirde agus tomad geir na luchainn lean (p <0.0001; Figearan 1A agus S1B). Cha deach atharrachadh mòr a dhèanamh air tomad lean (Figear S1C). Thomhais sinn ìrean gnìomhachd ann an raon fosgailte gach 2 sheachdain airson 18 seachdainean (Ethovision; Noldus Information Technologies). Bha gnìomhachd nas ìsle aig luchagan reamhar na luchagan lean a ’tòiseachadh aig seachdain 4 agus a’ leantainn tro sheachdain 18 (p <0.0001; Figearan 1B agus 1C). Aig seachdain 18, chaith luchagan reamhar nas lugha de ùine a ’gluasad (p = 0.005), bha nas lugha de ghluasadan aca (p = 0.0003), agus bha astaran nas slaodaiche aca fhad‘ s a bha iad a ’gluasad (p = 0.0002; Figear 1D) càirdeach do luchagan lean. Cha deach atharrachadh mòr a dhèanamh air togail is sgeadachadh na bainnse (Figear 1D). Bha luchagan reamhar cuideachd a ’ruith nas lugha na luchagan lean nuair a fhuair iad cothrom air cuibhlichean ruith cèidse dachaigh (p = 0.0005; Figear 1E). Rinn sinn deuchainn an robh easbhaidhean gluasaid co-cheangailte ri àrdachadh cuideam anns a ’bhuidheann reamhar. Ged a bha togail cuideam ceangailte ri toirt a-steach caloric ann an daithead làn geir (Figear 1F), cha robh e ceangailte ri ìrean gluasaid ann an raon fosgailte no le lùth a chaidh a chaitheamh rè ùine daithead àrd geir (Figearan 1G agus 1H). Gu inntinneach, chùm na h-aon cheartachaidhean sin nuair a rinn sinn sgrùdadh air na bh ’ann de bhiadh anns a’ chiad seachdain den deuchainn (Figearan 1I - 1K), a ’nochdadh gun robh ìrean tùsail de ghabhail a-steach daithead làn geir (ach chan e gluasad no caiteachas lùtha) ro-innse air àrdachadh cuideam nas fhaide air adhart.

Figear 1. 

Thàinig daithead àrd-geir cronach gu neo-ghnìomhachd corporra

(A) Bha luchainn a ’biadhadh daithead làn geir le cuideam nas motha na luchainn air a bhiadhadh le chow àbhaisteach a’ tòiseachadh aig seachdain 2 agus a ’leantainn air adhart gu seachdain 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B agus C) (B) Eisimpleirean de phlocan de ghnìomhachd achaidh fosgailte a ’sealltainn gu bheil (C) luchainn reamhar air gnìomhachd chorporra a lughdachadh an coimeas ri luchagan lean a’ tòiseachadh aig seachdain 4 agus a ’leantainn air adhart gu seachdain 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Às deidh 18 seachdainean air daithead làn geir, bha luchainn reamhar air ùine a chaitheamh a ’gluasad (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), lùghdaich tricead gluasaid (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), agus lughdaich astar nuair a bha e a ’gluasad (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) an coimeas ri smachdan lean. Bha luchagan reamhar cuideachd a ’sealltainn gluasad airson àrdachadh ann an togail (p = 0.07).

(E) Nuair a fhuair iad cothrom air cuibhle ruith ann an cèidse na dachaigh, bha nas lugha de thionndaidhean cuibhle aig luchagan reamhar an coimeas ri luchagan lean (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F - H) Chruthaich buannachd cuideam iomlan co-dhàimh chudromach le lùth (F) rè cùrsa an deuchainn (r = 0.74, p = 0.04), ach chan e (G) caiteachas lùtha (r = 0.52, p = 0.19) no (H) astar raon fosgailte (r = 0.19, p = 0.65).

(I - K) Bha buannachd cuideam iomlan a ’cruthachadh co-dhàimh chudromach le (I) lùth cuibheasach a’ chiad seachdain (r = 0.88, p = 0.004), ach chan e (J) caiteachas lùtha (r = −0.19, p = 0.66) , no (K) astar raon fosgailte (r = 0.36, p = 0.38).

Mion-sgrùdadh staitistigeil. (A agus C) ANOVA dà-shligheach a ’tomhas ANOVA air a leantainn le deuchainn post hoc t le ìre lorgaidh meallta Benjamini-Hochberg; (D agus E) deuchainn t Oileanach gun ullachadh; (F - H) ais-tharraing sreathach; ^∗p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 an aghaidh lean. (I - K) ais-tharraing sreathach; ^∗∗∗p <0.001 an aghaidh luchagan lean.

Roghainnean figear

Bha reamhrachd co-cheangailte ri lughdachadh ann an ceangal Dopamine D2R

Gus dòighean a chomharrachadh a tha mar bhunait air neo-ghnìomhachd corporra, thomhais sinn grunn thaobhan de chomharradh DA ann an luchagan reamhar is reamhar. Co-chòrdail ri aithisgean ro-làimh ann an creimich, ceangal gabhadain coltach ri D2R (tro autoradiography le ³Bha H-spiperone, ris an canar an-diugh D2R ceangailteach) nas ìsle ann an luchagan reamhar an coimeas ri luchagan lean (p <0.0001; Figearan 2A agus 2B), lorg a bha cudromach anns na trì fo-roinnean striatal (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Figearan S2A agus S2B). Ach, cha robh ceangal D2R ceangailte ri geir corp anns a ’bhuidheann lean no reamhar (p> 0.55 airson gach cuid; Figear 2C), a ’moladh, ged a tha ceangal D2R agus stòradh geir an dà chuid air an atharrachadh le daithead àrd geir, is dòcha nach eil na caochladairean sin co-cheangailte ri chèile.

Figear 2. 

Ceangal D2R Striatal le Droch daithead àrd-geir

(A) Dealbhan de cheangal D2R striatal mar a chaidh a thomhas tro ³Fèin-eachdraidh H-spiperone.

(B) Chaidh ceangal striatal D2R a lughdachadh ann an reamhar an coimeas ri luchagan lean (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Cha robh ceangal ceangailteach D2R striatal ceangailte ri ceudad geir corp ann an luchagan lean (p = 0.95) no reamhar (p = 0.56).

(D - F) (D) Striatal D1R ceangailteach (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) susbaint dopamine iomlan (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41), agus (F) dùmhlachd tyrosine hydroxylase (TH) (t₍₁₄₎ Cha robh = 0.48, p = 0.64) eadar-dhealaichte eadar buidhnean daithead.

Mion-sgrùdadh staitistigeil. A ’ciallachadh le luchagan fa leth; n = 8–19 luchagan / buidheann; Deuchainn t oileanach (B agus D - F) no ais-tharraing sreathach (C); ^∗p <0.01.

Roghainnean figear

Dh'fheuch sinn ris an dòigh anns a bheil lughdachadh meadhan-reamhrachd ann an ceangal D2R a chomharrachadh. Gus seo a dhèanamh, choimhead sinn airson eadar-dhealachaidhean ann an Drd2 mRNA (tro gintinneachd in situ) agus lorg e gun atharrachadh anns na trì fo-roinnean striatal (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Figear S2C). Rinn sinn blots an iar gus ìrean pròtain D2R iomlan a thomhas agus cha tug sinn fa-near atharrachadh sam bith anns na bannan 50- no 70-kDa, a bha sinn a ’smaoineachadh a bha a’ riochdachadh diofar stàitean glycosylation den D2R (an dà chuid p> 0.95, Figearan S2D agus S2E) (MacIain agus Kenny, 2010). Mu dheireadh, rinn sinn measadh air comharran eas-òrdugh metabolach ann an luchagan lean agus reamhar gus faicinn a bheil iad a ’buntainn ris an lùghdachadh ann an D2Rs mar a chaidh aithris roimhe (Dunn et al., 2012). Bha cholesterol luath nas àirde aig luchagan reamhar (p <0.0001), leptin (p <0.0001), glucose (p = 0.0002), insulin (p = 0.001), agus measadh modail homeostatic stèidhichte air strì (HOMA-IR) (p <0.001) , ach chan e triglycerides no aigéid shailleil an-asgaidh (Figearan S1D - S1J). Ach, cha robh gin de na factaran sin co-cheangailte ri ceangal D2R ann an luchagan reamhar (cha deach dàta a shealltainn).

Ceangal coltach ri D1R (tro autoradiography le ³Cha robh H-SCH23390, ris an canar an-diugh D1R ceangailteach) eadar-dhealaichte eadar luchagan reamhar agus lean (p = 0.20; Figear 2D). Cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an susbaint DA striatal, air a thomhas tro chromatography lionn àrd-choileanadh (HPLC) de punches teannachadh striatal (p = 0.41; Figear 2E), no tyrosine hydroxylase immuno-labeling (p = 0.64; Figear 2F). Ann an solas ioma aithisgean de dh ’eadar-dhealachaidhean ann an DA basal ann an luchagan reamhar (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic et al., 2012 agus Wang et al., 2014), rinn sinn tuilleadh sgrùdaidh air a ’phuing seo a’ cleachdadh microdialysis flux gun lìon (luchagan ùra, n = 6 gach buidheann). Cha do choimhead sinn a-rithist air eadar-dhealachaidhean sam bith ann an DA extracellular (p = 0.99) no an dàrna cuid den dà mheatabol aige, searbhag 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC) (p = 0.85) agus searbhag homovanillic (HVA) (p = 0.68, Figear S3), leis an dòigh seo, a ’nochdadh nach robh reamhrachd ceangailte ri lughdachadh ann an tòna DA extracellular anns na deuchainnean sin.

Chaidh dragh a chuir air losgadh striatal co-cheangailte ri gluasad ann an luchagan reamhar

Choilean sinn ann an electrophysiology vivo gus sgrùdadh a dhèanamh air mar a dh ’fhaodadh lughdachadh D2R striatal atharrachadh toradh neuronal striatal, agus mar sin a’ cur ri lughdachadh gluasad. Chlàr sinn bhon striatum dorsomedial de luchagan lean agus reamhar (n = 3 luchagan gach buidheann, histology ann an Figear 3F). Ged nach do ghluais luchainn reamhar cho iomlan, cha robh astar gluasadan gu bàs eadar-dhealaichte eadar na buidhnean sin (p = 0.55; Figear 3A), a ’leigeil leinn coimeas a dhèanamh eadar losgadh co-cheangailte ri gluasad eadar luchagan caol agus reamhar. Cha robh ìrean spìc ioma-aonad basal eadar-dhealaichte eadar na luchagan caol agus reamhar (lean, 2.1 ± 0.4 Hz; reamhar, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Ach, tricead aonadan gluasad-gnìomha (Figear 3B) gu math nas ìsle ann an luchagan reamhar (p <0.0001; Figear 3C). Cha robh seo an urra ris a ’mhìneachadh staitistigeil againn air aonadan“ gnìomhaichte le gluasad ”, oir chunnaic sinn cuideachd spìc nas lugha timcheall air gluasadan ann am freagairt cuibheasach gach aonad clàraichte ann an luchagan reamhar an aghaidh lean (eadar-obrachadh le ANOVA, p <0.0002; Figearan 3D agus 3E). Tha sinn a ’co-dhùnadh nach robh an ìre spìc iomlan anns an striatum eadar-dhealaichte, ach chaidh dragh a chuir air eagrachadh spìcean timcheall air gluasad ann an luchagan reamhar.

Figear 3. 

Chaidh dragh a chuir air losgadh co-cheangailte ri gluasad anns an striatum ann an luchagan reamhar

(A) Bha astar gluasaid aig tachartasan gluasaid ann an luchagan caol agus reamhar.

(B) Eisimpleirean de losgadh gluasad-gnìomha agus neo-freagairteach ann an neurons striatal.

(C) Bha tricead neurons a bha air an gluasad le gluasad nas ìsle ann an luchagan reamhar (p = 0.002).

(D) losgadh cuibheasach co-cheangailte ri gluasad de gach neuron clàraichte.

(E) Bha losgadh co-cheangailte ri gluasad gu math nas ìsle às deidh nochdadh daithead (daithead × eadar-obrachadh gluasad, F._(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Clàraichte (air atharrachadh bho Franklin agus Paxinos, 1997) a ’nochdadh suidheachadh eagar electrode ann an luchagan clàraidh caol agus reamhar (n = 3 gach).

Mion-sgrùdadh staitistigeil. (C) Deuchainn cheart Fisher. (D agus E) ANOVA dà-shligheach.

Roghainnean figear

Bacadh air ìrean gnìomhachd ath-leasaichte toradh iMSN ann an luchagan reamhar

Gus deuchainn a dhèanamh an gabhadh lughdachadh toradh iMSNs gluasad ann an luchagan reamhar, chleachd sinn ro-innleachd eisimeil Cre-recombinase (Cre) gus casg G a chuir an cèill._i-coupled dealbhaiche gabhadair opioid atharraichte kappa air a ghnìomhachadh a-mhàin le drogaichean dealbhaidh (KOR-DREADD) ann an iMSNs de luchainn reamhar (Figear 4A). Ged a chaidh an luchag adenosine 2A-receptor Cre (A2A-Cre) a dhearbhadh roimhe le immunostaining gus sealltainn gu bheil abairt Cre sònraichte do iMSNs striatal (Cui et al., 2013 agus Lemos et al., 2016), rinn sinn dearbhadh a bharrachd air an loidhne seo le gintinneachd dùbailte fluorescent in situ. Chuir cha mhòr a h-uile neuron (98.7% ± 0.6% de 1,301 neurons cunntadh) an dà chuid an cèill Cre agus Drd2 mRNA, ach is e glè bheag (1.3% ± 0.6%) a chuir an cèill an dàrna cuid Cre or Drd2 mRNA, ach chan e an dà chuid, a ’dearbhadh gu bheil an loidhne A2A-Cre gu dìleas a’ cuimseachadh air iMSNs ( Figear S4).

Figear 4. 

Toirmeasg DREADD-meadhanaichte air iMSNs gnìomhachd corporra ath-leasaichte ann an luchagan reamhar

(A) Dealbh de abairt KOR-DREADD, agus schematic (air atharrachadh bho Franklin agus Paxinos, 1997) a ’nochdadh làraich in-stealladh viral de gach KOR-DREADD ann an luchagan A2A-Cre; tha neo-sheasmhachd a ’comharrachadh àireamh de luchainn a’ cur an cèill bhìoras ann an àite sònraichte.

(B) Ghluais luchagan reamhar barrachd nuair a chaidh an stealladh le SalB an coimeas ri DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C - G) Às deidh rianachd SalB, sheall luchagan reamhar atharrachaidhean neo-chudromach ann am tricead gluasadan (C), (D) ùine gluasad cuibheasach, agus (E) astar gluasaid, an coimeas ri nuair a chaidh DMSO a rianachd. (F) Mheudaich rianachd Sal-B tricead togail (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), ach cha do rinn (G) atharrachadh mòr air tricead bainnse.

(H) Ghluais luchagan lean barrachd nuair a chaidh an stealladh le SalB an coimeas ri DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) Cha tug SalB buaidh air gluasad ann an luchagan seòrsa fiadhaich nach do chuir an cèill an KOR-DREADD (p = 0.77).

Mion-sgrùdadh staitistigeil. (B - I) Deuchainnean t Oileanach Càraid; a ’ciallachadh le luchagan fa leth; n = 6–10 luchainn / buidheann.

Roghainnean figear

Le bhith a ’stealladh an agonist KOR-DREADD salvinorin-B (SalB) mheudaich an astar a shiubhail luchagan reamhar a’ cur an cèill an KOR-DREADD (p = 0.02; Figear 4B). Mheudaich SalB cuideachd tricead togail (p = 0.02; Figear 4F) agus dh ’adhbhraich e gluasad a dh’ ionnsaigh àrdachadh ann am tricead (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), ach chan e fad no astar, gluasad (Figearan 4C - 4E). Le bhith a ’toirt a-steach SalB cuideachd mheudaich gluasad ann an luchagan lean (p = 0.01; Figear 4H), ach chan ann ann an luchagan seòrsa fiadhaich nach do chuir an KOR-DREADD an cèill (p = 0.73; Figear 4I). Tha sinn a ’co-dhùnadh gu bheil lughdachadh toradh iMSNs gu leòr gus ìrean gluasaid de bheathaichean lean agus reamhar àrdachadh.

Chan eil Ìrean D2R Ìosal a ’ro-innse bheathaichean gu buannachd cuideam san àm ri teachd

Mu dheireadh, rinn sinn sgrùdadh an gabhadh eadar-dhealachaidhean a bh ’ann roimhe ann an comharran D2R ro-innse luchagan fa leth gu reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead. Gus dèiligeadh ris a ’cheist seo, rinn sinn tomagrafaidheachd sgaoilidh meanbh-positron (micro-PET) le ¹⁸F-fallypride gus faighinn a-mach bun-loidhne D2R ri fhaighinn mus nochd daithead làn geir (Figear 5A). Thug sinn fa-near ìre àrd de chaochlaideachd ann an comas ceangail D2R am measg luchainn, mar a tha feadhainn eile air sealltainn (Constantinescu et al., 2011). Chaidh eadar-dhealachaidhean fa leth ann an ruigsinneachd D2R a cho-cheangal gu deimhinneach le gluasad san raon fosgailte (p = 0.045; Figear 5B), co-chòrdail ri àite D2Rs ann an gluasad. Às deidh scanadh meanbh-PET, chaidh beathaichean a chumail air daithead làn geir airson 18 seachdainean, gus faighinn a-mach am biodh luchainn le D2Rs ìosal nas so-leònte ri buannachd cuideam a bhrosnaicheadh ​​daithead. Gu iongnadh, lorg sinn gluasad a dh ’ionnsaigh a deimhinneach dàimh eadar ruigsinneachd D2R tùsail agus buannachd cuideam thairis air an deuchainn seo (p = 0.10; Figear 5C). Ged nach robh an co-dhàimh seo cudromach, tha e ag argamaid an-aghaidh beachd-bharail gu bheil cothrom ìosal D2R no cion gnìomhachd corporra ìosal a ’dèanamh bheathaichean nas so-leònte gu cuideam. Bha seo cuideachd co-chòrdail leis na co-dhùnaidhean againn nach robh gnìomhachd achadh fosgailte basal, no gnìomhachd raon fosgailte thairis air an deuchainn gu lèir, ceangailte ri buannachd cuideam (Figearan 1F - 1K).

Figear 5. 

Cha do rinn Basal D2R Ceangal ro-innse buannachd cuideam san àm ri teachd

(A) Eisimpleir lùban rim faighinn meanbh-PET D2R anns an striatum agus cerebellum a ’cleachdadh ¹⁸F-fallypride.

(B agus C) (B) Comas ceangailteach ceangailte ri gluasad achadh fosgailte basal (r = 0.56, p = 0.045), agus (C) a ’gluasad a dh’ ionnsaigh dàimh adhartach le àrdachadh cuideam daithead àrd geir (r = 0.50, p = 0.10, n = 12–14 luchagan).

(D) autoradiography riochdaire D2R ann an luchagan le D2Rs neo-iomlan (mullach) agus iMSN-Drd2-KO luchainn (bonn).

(E agus F) (E) iMSN-Drd2-KO luchainn air gnìomhachd corporra a lughdachadh ann an raon fosgailte (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) agus (F) air cuibhlichean ruith cèidse dachaigh (p = 0.01, n = 5–19 luchainn / buidheann).

(G) iMSN-Drd2-KO luchainn agus Drd2-Dràsta smachdan sgudal sgudail fhuair iad cuideaman co-ionann de chuideam air daithead làn geir (F._(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 luchainn / buidheann).

(H - J) (H) Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an caitheamh lùth àbhaisteach (p = 0.60), (I) caiteachas lùtha (p = 0.47), no (J) RER (p = 0.17) eadar iMSN-D2R-KO smachdan luchainn is sgudal.

Mion-sgrùdadh staitistigeil. (B agus C) Rèiteachadh sreathach; (E, F, agus H - J) deuchainn t Oileanach gun chàradh; (G) ceumannan dà-shligheach ANOVA, ^∗p <0.05.

Roghainnean figear

Gus tuilleadh sgrùdadh a dhèanamh air a ’cheangal eadar eadar-dhealachaidhean a bh’ ann roimhe ann an ìrean gnìomhachd agus buannachd cuideam, ghabh sinn brath air modal luch ginteil le cuir às do thargaid air an Drd2 gine bho iMSNs (iMSN-Drd2-KO) ach abairt glèidhte ann an seòrsachan cealla eile ( Dobbs et al., 2016 agus Lemos et al., 2016). Mar a chaidh aithris roimhe, iMSN-Drd2-KO luchainn gluasad nas lugha na smachdan sgudal-sgudail ann an raon fosgailte (p = 0.02; Figear 5E) agus air cuibhlichean ruith cèidse dachaigh (p = 0.01; Figear 5F). Co-chòrdail ris na deuchainnean gu h-àrd, iMSN-Drd2Cha d ’fhuair luchagan -KO barrachd cuideam na na smachdan sgudail aca nuair a chaidh an cur air daithead làn geir (p = 0.23; Figear 5G). Gus sgrùdadh nas dlùithe a dhèanamh air an cleachdadh lùtha aca, rinn sinn deuchainnean calorimetry neo-dhìreach gus coimeas a dhèanamh eadar iMSN-Drd2-KO luchainn gu smachdan sgudal. Cha do lorg sinn eadar-dhealachaidhean mòra ann an lùth a-steach (p = 0.60), caiteachas lùtha (p = 0.47), no co-mheas iomlaid analach (RER) (co-mheas de CO₂ cinneasachadh gu O.₂ caitheamh [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) eadar luchagan iMSN-Drd2-KO agus na smachdan sgudail aca, a ’nochdadh nach do dh’ atharraich na lughdachaidhean ann an gluasad nan luchagan IMSN-Drd2-KO gu atharrachaidhean ann an cleachdadh lùth (Figearan 5H - 5J). Mu dheireadh, rinn sinn sgrùdadh air an ìre gu faodadh lughdachaidhean nas lugha ann an D2R striatal (mar an fheadhainn a chaidh fhaicinn anns na luchagan reamhar againn) gluasad agus buannachd cuideam a riaghladh. Gus seo a dhèanamh, chleachd sinn loidhne luchag a thig gu lùghdachadh 30% –40% ann an striatal Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Bha na luchagan sin cuideachd a ’taisbeanadh gluasad nas lugha, a’ sealltainn gu bheil leagail pàirt den D2R gu leòr gus easbhaidhean motair a thoirt gu buil (p = 0.04; Figear S5A). Coltach ri luchagan iMSN-Drd2-KO, cha robh luchagan iMSN-Drd2-het nas buailtiche do chuideam cuideam a bha air a bhrosnachadh le daithead àrd (p = 0.89; Figear S5B). Tha sinn a ’co-dhùnadh gu bheil atharrachaidhean ann an D2Rs striatal gu leòr gus gluasad atharrachadh, ach chan e cothromachadh caloric no cuideam bodhaig ann an luchagan.

Deasbaireachd

Tha reamhrachd co-cheangailte ri neo-ghnìomhachd corporra, a thathas a ’creidsinn gu tric a’ cur ri àrdachadh cuideam. A bharrachd air an sin, thathas a ’gabhail a-steach barrachd adiposity gus cur ri ìrean gnìomhachd ìosal ann an daoine le reamhrachd (Ekkekakis agus Lind, 2006 agus Westerterp, 1999), ged a tha am beachd seo duilich a dhearbhadh gu dìreach. Gu inntinneach, daoine a chailleas cuideam an dàrna cuid tro dhaithead (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et al., 2007 agus Redman et al., 2009) no lannsaireachd bariatrach (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 agus Ramirez-Marrero et al., 2014) na bi ag àrdachadh na h-ìrean gnìomhachd aca, ag argamaid an aghaidh cuideam adiposity ag adhbhrachadh an neo-ghnìomhachd. An seo, rinn sinn sgrùdadh air a ’bheachd gu bheil reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead ag adhbhrachadh neo-ghnìomhachd corporra tro easbhaidhean ann an sgaoileadh DA striatal. Co-chòrdail ri obair a rinneadh roimhe, lorg sinn gu robh daithead làn geir àrd a ’lughdachadh ceangailteach D2R striatal (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 agus van de Giessen et al., 2013). Chunnaic sinn cuideachd easbhaidh ann an losgadh co-cheangailte ri motair de neurons striatal ann an luchagan reamhar. A ’bacadh iMSNs le G._i-coupled DREADD gnìomhachd air a shàbhaladh ann an luchagan reamhar, a ’sealltainn gum faod luchainn le cus adiposity gluasad gu h-àbhaisteach nuair a thèid toradh ganglia basal ath-nuadhachadh. Gu h-iongantach, ge-tà, cha robh tomhasan D2R basal no gnìomhachd corporra ceangailte ri buannachd cuideam, puing a chunnaic sinn ann an ioma-dheuchainnean. Tha seo an coimeas ri sgrùdadh ann an radain, a dh ’fhaodadh a bhith a’ nochdadh eadar-dhealachaidhean gnè no deuchainn (Michaelides et al., 2012). Tha sinn a ’co-dhùnadh gu bheil lughdachaidhean ann an D2Rs agus neo-ghnìomhachd corporra às deidh sin mar thoradh air reamhrachd, ach chan eil iad gu riatanach ceangailte ri àrdachadh cuideam ann an luchagan.

Chaidh ceangal eadar comharran D2R atharraichte agus reamhrachd a chomharrachadh an toiseach ann an daoine agus chaidh an ath-riochdachadh le feadhainn eile an toiseach (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow et al., 2008 agus Wang et al., 2001). Ach, tha obair nas ùire air an lorg seo a cheasnachadh (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 agus Tuominen et al., 2015). Ged a tha feum air rannsachadh a bharrachd gus tuigse fhaighinn air na neo-chunbhalachd a chaidh fhaicinn am measg sgrùdaidhean clionaigeach, is dòcha gu bheil iad a ’nochdadh iom-fhillteachd a tha dualach do sgrùdaidhean clionaigeach agus ìomhaighean PET. Mar eisimpleir, faodaidh raclopride, an radio-ligand a chaidh a chleachdadh ann an iomadh sgrùdadh, a bhith air a chuir a-mach le DA endogenous, agus mar sin faodaidh buaidh a bhith aig eadar-dhealachaidhean ann an tòna DA basal. (Horstmann et al., 2015). A bharrachd air an sin, faodaidh an dàimh eadar ìrean D2R agus reamhrachd a bhith neo-shreathach, gus am faodadh atharrachaidhean ann an D2Rs tachairt gu eadar-dhealaichte ann an euslaintich le ìrean eadar-dhealaichte de reamhrachd (Horstmann et al., 2015). Mu dheireadh, factaran mar fad cadail (Wiers et al., 2016) agus toirt a-steach caffeine (Volkow et al., 2015) faodaidh iad cuideachd buaidh a thoirt air ceangal D2R, agus chan eil iad air an aithris no air an smachdachadh anns a ’mhòr-chuid de sgrùdaidhean clionaigeach. Faodar na stòran caochlaideachd sin a mhaothachadh ann an sgrùdaidhean bheathaichean, a tha a ’dèanamh dealbh cunbhalach de lughdachaidhean ann an D2R mRNA (MacMhathain et al., 2010 agus Zhang et al., 2015), pròtain (Adams et al., 2015 agus MacIain agus Kenny, 2010), agus ceangaltach gabhadan (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 agus van de Giessen et al., 2013) ann an creimich reamhar. Bidh an obair againn a ’leudachadh a’ bhuidheann litreachais seo le bhith ag aithris gu bheil taobhan eile de chomharradh DA fhathast gun atharrachadh ann an luchagan reamhar, eadhon an fheadhainn le lughdachadh ann an D2Rs. A bharrachd air an sin, leis an lùghdachadh a chaidh fhaicinn ann an ceangal D2R de ³H-spiperone, ach gun atharrachadh sam bith ann am pròtain D2R iomlan no Drd2 mRNA, tha sinn a ’creidsinn gum faodadh atharrachaidhean air an D2R a bhith a’ toirt a-steach atharrachaidhean iar-eadar-theangachadh leithid in-ghabhail gabhadain. Ged a tha an dàta againn a ’moladh gu bheil lughdachadh ceangailteach D2R gu leòr gus gnìomhachd chorporra ann an reamhrachd a lughdachadh, tha gnìomhachd corporra a’ toirt buaidh air mòran fhactaran a ’toirt a-steach gintinneachd agus àrainneachd ( Bauman et al., 2012). Tha sinn a ’creidsinn nach eil coltas ann gur e na D2Rs an aon atharrachadh neurolach a tha co-cheangailte ri neo-ghnìomhachd corporra ann an reamhrachd. Mar eisimpleir, bidh atharrachaidhean ann an cuairteachadh hormonaichean mar ghrelin, leptin, agus insulin ag obair air neurons dopaminergic agus faodaidh iad buaidh a thoirt air gnìomhachd (Murray et al., 2014). Mu dheireadh, ged nach do choimhead sinn ri atharrachaidhean ann an D1Rs, chan urrainn dhuinn riaghladh a dhèanamh air atharrachaidhean ann an losgadh neuronal de neurons slighe dìreach a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air gnìomhachd chorporra.

Chan eil e soilleir a bheil eadar-dhealachadh ann an ruigsinneachd D2R a ’toirt air daoine fa-leth cuideam fhaighinn. Daoine leis an Drd2 Tha allele Taq1A air lùghdachadh a dhèanamh air cothrom D2R agus cunnart nas motha airson reamhrachd ( Blum et al., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 agus Thompson et al., 1997). A bharrachd air an sin, bha luchainn le cuir às cruinne de D2Rs nas fhasa cuideam fhaighinn air daithead làn geir, a chaidh a thoirt air sgàth neo-ghnìomhachd corporra (Beeler et al., 2015). An coimeas ri sin, bha eadar-dhealachadh fa leth (air a bhrosnachadh gu nàdarra no gu ginteil) ann an D2R striatal ceangailte ri ìrean gnìomhachd san sgrùdadh againn, ach cha robh ceangal eadar iad agus àrdachadh cuideam. B ’e eadar-dhealachadh cudromach san sgrùdadh againn gun tug am modail ginteil againn air falbh D2Rs dìreach bho iMSNs. A bharrachd air an sin, sheall tomhasan faiceallach de in-ghabhail bìdh agus caiteachas lùtha nach do dh ’atharraich làimhseachadh D2Rs air na neurons sin cothromachadh lùtha. Mar sin, is dòcha gum bi sgrùdaidhean a tha a ’nochdadh ceanglaichean eadar gnìomh D2R cruinneil agus cothromachadh lùtha a’ cumail sùil air buaidhean D2Rs air seòrsachan cealla eile. Tha na deuchainnean againn a ’toirt taic don cho-dhùnadh gu bheil neo-ghnìomhachd corporra mar thoradh air reamhrachd ach ann fhèin chan eil e gu leòr airson atharrachaidhean ann an cuideam adhbhrachadh.

A dh ’aindeoin an fhianais a tha a’ sìor fhàs gu bheil gnìomhachd chorporra co-cheangailte ri leasachaidhean ann an slàinte cardiovascular agus cunnart nas ìsle airson grunn ghalaran leantainneach eile, tha gnìomhachd corporra fhathast ìosal ann an daoine fa leth le reamhrachd (Ekkekakis et al., 2016). Tha an dìth eadar-theachdan èifeachdach airson ìrean gnìomhachd corporra a mheudachadh air a nochdadh le dìth tuigse air na h-innealan ceallach agus moileciuil a tha mar bhunait air neo-ghnìomhachd corporra ann an daoine fa leth le reamhrachd. An seo, bidh sinn a ’ceangal neo-ghnìomhachd corporra ri atharrachaidhean ann an gnìomh ganglia basal, a’ toirt seachad mìneachadh bith-eòlasach airson dìth gnìomhachd chorporra ann an daoine fa leth le reamhrachd.

Modhan-obrach Deuchainneach

Cuspairean agus Diets

Anns a h-uile sgrùdadh, bha luchagan a ’fuireach leotha fhèin fo chumhachan àbhaisteach (cearcall aotrom / dorcha 12-hr, 21–22 ° C), le ruigsinneachd ad libitum air biadh is uisge. Chaidh luchagan a thoirt seachad an dàrna cuid daithead chow àbhaisteach (5001 Diet creimich; 3.00 kcal / g le 29% lùth a ’tighinn bho phròtain, 13% bho gheir, agus 56% bho charbohydrate; LabDiet) no daithead làn geir (D12492; 5.24 kcal / g le 20% lùth a thig bho phròtain, 60% bho gheir, agus 20% bho charbohydrate; Diets Rannsachaidh). Chaidh a h-uile modh a choileanadh a rèir stiùiridhean bho Chomataidh Cùram is Cleachdadh Bheathaichean an Institiud Nàiseanta air Tinneas an t-Siùcair agus Galairean cnàmhaidh agus dubhaig.

Bualadh suidheachadh transgenic iMSN-Drd2-Chaidh luchagan KO a chruthachadh le bhith a ’dol thairis air luchagan a’ cur an cèill Cre air a stiùireadh le eileamaidean riaghlaidh den ghine gabhadain adenosine 2A (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) le luchainn a ’giùlan cumhaichean Drd2 null alleles B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J.}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Àireamhachadh cuirp agus caiteachas lùtha

Chaidh tomhas bodhaig a thomhas a h-uile seachdain eile ¹Speactroscopaidh H-NMR (EchoMRI-100H; Siostaman Meidigeach Echo). Chaidh caiteachas lùtha a dhearbhadh a ’cleachdadh àireamhachadh cothromachadh lùtha (Guo et al., 2009 agus Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Tionndaidh MathJax air

Gnìomhachd achadh fosgailte

Chaidh deuchainnean raon fosgailte a dhèanamh ann an cèidsichean PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), agus chaidh bathar-bog anailis bhidio EthoVision (Tionndadh 11; Noldus IT) a chleachdadh gus sùil a chumail air luchagan tro dheuchainnean.

Ruith cuibhle cèidse dachaigh

Chaidh ruith cuibhle a thomhas le bhith a ’cur cuibhlichean ruith gun uèir le ìomhaigh ìosal (Med Associates) a-steach do chèidsichean dachaigh nan luchagan airson 72 hr gach 3 seachdainean (deuchainnean reamhrachd air an adhbhrachadh le daithead) no gu leantainneach (iMSN-Drd2Deuchainnean -KO).

Ceumannan fala

Chaidh fuil vein ocular bho bheathaichean a chaidh a thoirt seachad a chleachdadh airson mion-sgrùdadh serum metabolites agus hormones às deidh luath 4-hr.

Autoradiography Glacadair Dopamine

Chaidh hemisections ceart a chriostadh aig ìre an striata (−0.22, 0.14, 0.62, agus 1.18 mm bho bregma, a ’còmhdach ìre iomlan an striatum) gu earrannan 12-mm. Chaidh sleamhnagan a leaghadh agus a ro-fhilleadh ann am bufair assay (20 mM HEPES, 154 mM NaCl, agus 0.1% serum albumin bó [BSA]; pH 7.4) airson 20 min aig 37 ° C. Chaidh ceangal D1R a mheasadh le bhith a ’toirt a-steach sleamhnagan ann am bufair assay anns a bheil 1.5 nM tritium-label SCH-23390 (Perkin-Elmer) agus 100 nM ketanserin airson 60 min aig 37 ° C. Chaidh ceangal D2R a mheasadh le bhith a ’toirt a-steach sleamhnagan le spiperone le lipit tritium 600 pM (Perkin-Elmer) agus ketanserin 100 nM airson 100 min aig 37 ° C. Às deidh a bhith a ’dol a-steach leis an radioligand iomchaidh, chaidh sleamhnagan a nighe dà uair airson 10 min aig 4 ° C ann am bufair nighe (Tris-HCl 10 mM, NaCl 154 mM), agus an uairsin a bhogadh ann an uisge (0 ° C) agus leigeil leotha tiormachadh thar oidhche. Bha sleamhnagan an uairsin fosgailte do phlàtaichean ìomhaighean fosfair airson 7 (ceangal D1R) no 11 latha (ceangal D2R) agus chaidh an leasachadh le bhith a ’cleachdadh fosphoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Airson mion-sgrùdadh, chaidh raointean inntinneach a mhìneachadh agus a sgrùdadh a ’cleachdadh bathar-bog anailis ìomhaigh Optiquant (Perkin-Elmer).

Frasan trom uisge

Chaidh blots an iar a thoirt a-steach le antibody luch anti-D2DR (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) no antibody luch an aghaidh GAPDH (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) agus às deidh sin le IgG an-aghaidh gobhar HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chaidh comharra chemiluminescence a chruthachadh le bhith a ’cleachdadh ath-bheachdan lorg blotting chemiluminescence an iar (Bio-Rad) agus air am fradharc le Siostam Ìomhaigh Chemidoc (Bio-Rad).

Ann an Hybridization Situ

Chaidh pasgan assay fluorescent ioma-fhillte RNAscope a chleachdadh airson eadar-ghluasad in situ (Advanced Cell Diagnostics). Goirid, chaidh earrannan stèidhichte gu foirmeil a dhì-ghalarachadh ann an ethanol agus an uairsin nochdadh protease. Chaidh earrannan an uairsin a cho-cheangal le probes oligscoucleotide RNAscope Drd2. Às deidh gintinneachd dearbhaidh, chaidh sleamhnagan a thoirt a-steach le amplifier comharran a rèir protocolaidhean RNAscope. Bha na sleamhnagan an uair sin air an nighe le bufair nighe RNAscope. Mu dheireadh, chaidh sleamhnagan a chuir suas le cuntair DAPI.

Cromatography Liquid Àrd-choileanadh le Dearbhadh Electrochemical

Chaidh hemisections clì a ghiullachd airson DA a lorg a ’cleachdadh cromatagrafaidheachd lionn àrd-choileanadh le lorg electrochemical (HPLC-EC), mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Kilpatrick et al., 1986).

Tyrosine Hydroxylase Immunohistochemistry

Chaidh earrannan le sleamhnag a shuidheachadh ann an 10% formalin bufaichte neodrach, air a roladh ann an 0.1 M TBS (pH 7.5) agus air a bhrosnachadh ann am fuasgladh antibody bun-sgoile anns a bheil 3% serum asail àbhaisteach, 0.3% Triton X-100, agus antibody anti-tyrosine hydroxylase coineanach. (1: 1,000; Millipore; MAB152) thar oidhche aig 23 ° C. An ath latha, chaidh earrannan clò a rinsigeadh ann an TBS agus a thoirt a-steach ann am fuasgladh antibody àrd-sgoile anns an robh 3% serum asail àbhaisteach, 0.3% Triton X-100, agus anti-coineanach gobhair ceangailte ri Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Airson gach luchag, chaidh dà roinn striatal a sgrùdadh, ach a-mhàin ceithir luchagan (dà HFD, dà Chow) far nach deach ach aon earrann a sgrùdadh air sgàth droch fhighe no càileachd ìomhaigh.

Micro-PET

Chaidh luchagan a thoirt a-steach ¹⁸F-fallypride le gnìomhachd sònraichte de 2.5 ± 0.34 mCi / nmol ann an tomhas de 130 μL tro vein earball fhad ‘s a tha e fo anesthesia isoflurane. Chaidh an scan meanbh-PET a dhèanamh airson 2 hr, nuair a fhuaireadh 25 frèamaichean airson mion-sgrùdadh. An lùb gnìomh-ùine airson ¹⁸Chaidh F-fallypride anns na roinnean inntinneach (ROI) a thoirt a-mach a ’cleachdadh bathar-bog AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) agus bha paramadairean cinéiteach freagarrach do mhodail ceithir-chuibhreann a ’cleachdadh sgriobt MATLAB àbhaisteach (leis an cerebellum air a chleachdadh mar an stuth iomraidh) gus comas ceangail D2R a dhearbhadh (Lammertsma agus Hume, 1996).

Ann an Vivo Electrophysiology

Chaidh clàraidhean a dhèanamh bho raon dealain anns an robh 32 microwires tungsten còmhdaichte le Teflon (trast-thomhas 35-mm) air an cuir an sàs gu aon-thaobhach anns an striatum dorsomedial (anterior / posterior [A / P]: +0.8; medial / lateral [M / L]: +1.5 ; dorsal / ventral [D / V]: −2.6 mm gach bregma), agus air an giullachd le bathar-bog malairteach (Offline Sorter agus Neuroexplorer; Plexon).

In-stealladh bhìorasach stereotaxic

Chaidh luchagan a thoirt a-steach airson ùine ghoirid tro isoflurane. Aon uair ’s gu robh anesthetized domhainn, chaidh aon incision a dhèanamh air feadh a’ mheadhan-loidhne, chaidh an claigeann a nochdadh, agus chaidh craniotomy dà-thaobhach a dhèanamh (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm gach bregma). Chaidh vectar viral anns a bheil an inhibitory KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) a thoirt a-steach gu dà-thaobhach a-steach do striatum dorsomedial (D / V, −2.8 mm bho mhullach a ’chlaigeann) agus leig e a-steach airson 9 seachdainean ron deuchainn.

Mion-sgrùdadh Flux Microdialysis no Dopamine

Chaidh tomhasan de DA extracellular basal, DOPAC, agus HVA anns an striatum dorsal de luchainn a dhèanamh le dòigh-obrach microdialysis flux gun lìon. Chaidh probes 2-mm aon-thaobhach (gearradh membran 18-kDa) a chuir a-steach gu stereotaxically 1 seachdain às deidh implantachadh cannula le perfusion leantainneach de lionn cerebrospinal fuadain (aCSF) aig 1 μL / min airson 4 hr ron chruinneachadh sampall (faic Modhan deuchainn a bharrachd). Chaidh deuchainn flux gun lìon a dhèanamh gus ìrean DA extracellular a thomhas le bhith a ’dèanamh air thuaiream sia co-chruinneachaidhean eadar-dhealaichte de DA (0, 2.5, 5, 10, 20, agus 40 nM) ann an aCSF tron ​​probe dialysis. Chaidh a h-uile dùmhlachd DA a thoirt a-mach airson 30 min, agus an uairsin sampallan 2 × 10-min air an cruinneachadh ann an 2.5 μL de 100 mM HCl a bharrachd air 1 mM EDTA gus casg a chuir air truailleadh catecholamine agus reòta aig −80 ° C. Airson mion-sgrùdaidhean neurochemical, chaidh siostam isocratic HPLC còmhla ri lorg amperometric a chleachdadh (HPLC-EC; BASi LC-4C). Cha robh ach luchagan le suidheachadh dearbhaidh ceart air an toirt a-steach don anailis (Figear S3E).

staitistig

Chaidh mion-sgrùdadh staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh GraphPad Prism (Tionndadh 6.07; Bathar-bog GraphPad). Mura h-eilear ag ràdh, chaidh deuchainnean t Oileanach dà-earbaill a chleachdadh. A bharrachd air an sin, chaidh deuchainnean dà-thaobhach le dà earball, ANOVAs aon-shligheach no ANOVAan dà-shligheach ath-aithris a chleachdadh nuair a bha sin iomchaidh agus mar a chaidh a ràdh. Chaidh ANOVAan a leantainn le deuchainnean t airson coimeasan post hoc. Bha toraidhean air am meas cudromach aig alpha de p <0.05, no le alpha air a dhearbhadh le ceartachadh ìre lorg meallta Bejamini-Hochberg (FDR), far a bheil sin iomchaidh.

Cuibhreannan Ùghdar

Dhealbhaich DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH agus AVK na deuchainnean. Rinn DMF, KD, TJO, MS, agus AVK, deuchainnean giùlain. Rinn IP deuchainnean blotadh an iar. Rinn DMF, agus AVK dàta electrophysiologic in vivo. Rinn DMF, J.-SL, JG, agus AVK deuchainnean meanbh-PET. Sgrìobh DMF, KD, TJO, agus AVK an làmh-sgrìobhainn. Bheachdaich na h-ùghdaran air toraidhean agus thug iad iomradh air an làmh-sgrìobhainn.

Acknowledgments

Fhuair an obair seo taic bho Phrògram Rannsachaidh Intramural an NIH, Institiud Nàiseanta Tinneas an t-Siùcair agus Galairean Dìolaidh agus dubhaig (NIDDK). Bu mhath leinn taing a thoirt do Core Metabolism Mouse aig an NIDDK airson a bhith a ’measadh metabolites serum agus hormones, Andres Buonanno le a chuideachadh ann a bhith a’ dealbhadh dheuchainnean microdialysis dopamine, agus an Dr Judith Walters, an Dotair Kristin Dupre, agus an Dr Claire Delaville airson cuideachadh le HPLC mion-sgrùdadh susbaint clò dopamine. Bu mhath leinn cuideachd taing a thoirt don Dr. Scott Young airson a bhith a ’cleachdadh a uidheamachd obair-lann agus a chuideachadh le sgrùdaidhean ceangailteach. Taing cuideachd do bhuill obair-lann AVK, Marc Reitman, agus Nick Ryba airson cuir a-steach air dealbhadh deuchainneach agus leughadh cùramach den làmh-sgrìobhainn.

Fiosrachadh Leasachail

Sgrìobhainn S1. Modhan agus Figearan Deuchainneach Leasachail S1 - S5.

Cuidich le faidhlichean PDF

roghainnean

Sgrìobhainn S2. Artaigil a bharrachd air fiosrachadh a bharrachd.

Cuidich le faidhlichean PDF

roghainnean

iomraidhean

1.      

• Adams et al., 2015
• WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
• Bidh gabhail a-steach fad-ùine, air a chuingealachadh le calorie ann an daithead làn geir ann am radain a ’lughdachadh smachd impulse agus soidhneadh gabhadair D2 striatal ventral - dà chomharra de chugallachd tràilleachd
• Eur. J. Neurosci., 42 (2015), pp. 3095 – 3104
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (5)

2.      

• Alasdair agus Crutcher, 1990
• GE Alexander, MD Crutcher
• Ailtireachd gnìomh de chuairtean ganglia basal: substrates neural de ghiollachd co-shìnte
• Gluasadan Neurosci., 13 (1990), pp. 266 - 271
• Article

|

 PDF (809 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (2478)

3.      

• Bauman et al., 2012
• AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Buidheann Obrach Sreath Gnìomhachd Corporra Lancet
• Correlates de ghnìomhachd corporra: carson a tha cuid de dhaoine gnìomhach gu corporra agus cuid eile nach eil?
• Lancet, 380 (2012), pp. 258 – 271
• Article

|

 PDF (253 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (578)

4.      

• Beeler et al., 2015
• JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
• Bidh gabhadair dopamine D2 ìosal a ’meudachadh so-leònteachd gu reamhrachd tro ghnìomhachd corporra nas lugha agus chan eil barrachd brosnachaidh blasta ann
• Biol. Eòlas-inntinn, 79 (2015), pp. 887 - 897
•  

5.      

• Bello et al., 2011
• EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
• Supersensitivity cocaine agus brosnachadh nas fheàrr airson duais ann an luchagan le dìth autoreceptors dopamine D2
• Nat. Neurosci., 14 (2011), pp. 1033 - 1038
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (121)

6.      

• Berglind et al., 2015
• D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
• Measadh fad-ùine air gnìomhachd chorporra ann am boireannaich a tha a ’dol tro sheach-rathad gastric Roux-en-Y
• Obes. Surg., 25 (2015), pp. 119 - 125
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (7)

7.      

• Berglind et al., 2016
• D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
• Luathachadh-tomhais le tomhas de ìrean gnìomhachd corporra fèin-aithris agus giùlan sedentary ann am boireannaich ro agus 9 mìosan às deidh seach-rathad gastric roux-en-Y
• Obes. Surg., 26 (2016), pp. 1463 - 1470
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

8.      

• Blum et al., 1996
• K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
• Meudachadh anns an allele Taq I A1 den ghine gabhadair dopamine (DRD2) ann an reamhrachd le eas-òrdugh cleachdadh stuthan comorbid: aithisg tòiseachaidh
• Pharmacogenetics, 6 (1996), pp. 297 - 305
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (101)

9.      

• Blum et al., 2011
• K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
• Bidh gnìomhachd dopaminergic duais a ’riaghladh giùlan grèim bìdh is drogaichean
• Curr. Pharm. Des., 17 (2011), pp. 1158 - 1167
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (41)

10.   

• Bond et al., 2010
• DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
• Atharraichean gnìomhachd corporra ro-postoperative ann an euslaintich lannsaireachd bariatrach: fèin-aithisg vs ceumannan amas
• Reamhrachd (Earrach Airgid), 18 (2010), pp. 2395 - 2397
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (65)

11.   

• Brownson et al., 2005
• RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
• Ìrean lughdachadh gnìomhachd corporra anns na Stàitean Aonaichte: dè a tha a ’cur ris?
• Annu. An t-Urr. Slàinte a ’Phobaill, 26 (2005), pp. 421 - 443
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (438)

12.   

• Caravaggio et al., 2015
• F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
• Bidh ceangal striatum ventral de agonist gabhadair dopamine D2 / 3 ach chan eil antagonist a ’ro-innse clàr-amais cuirp àbhaisteach
• Biol. Eòlas-inntinn, 77 (2015), pp. 196 - 202
• Article

|

 PDF (424 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (12)

13.   

• Carlin et al., 2013
• J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
• A ’cuir stad air dysfunction siostam dopamine mar fhreagairt air daithead làn geir
• Reamhrachd (Earrach Airgid), 21 (2013), pp. 2513 - 2521
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (12)

14.   

• Carpenter et al., 2013
• CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
• Comann de ghinean gabhadair dopamine D2 agus gabhadair leptin le reamhrachd cruaidh gu clinigeach
• Reamhrachd (Earrach Airgid), 21 (2013), pp. E467 - E473
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (18)

15.   

• Constantinescu et al., 2011
• CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
• Ìomhaigh microPET striatal agus extrastriatal de gabhadairean dopamine D2 / D3 ann an eanchainn radan le [¹⁸F] fallypride agus [¹⁸F] desmethoxyfallypride
• Synapse, 65 (2011), pp. 778 – 787
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (18)

16.   

• Cosgrove et al., 2015
• KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
• A ’dol an aghaidh dàimhean BMI le comas ceangail gabhadair BOLD agus dopamine D2 / 3 anns an striatum droma
• Synapse, 69 (2015), pp. 195 – 202
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (13)

17.   

• Cui et al., 2013
• G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
• Gnìomhachadh co-leanailteach de shlighean dìreach is neo-dhìreach striatal aig àm tòiseachaidh gnìomh
• Nàdar, 494 (2013), pp. 238 - 242
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (237)

18.   

• Davis et al., 2008
• JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
• Bidh a bhith a ’nochdadh ìrean àrda de gheir daithead a’ lughdachadh duais psychostimulant agus tionndadh dopamine mesolimbic anns an radan
• Giùlan. Neurosci., 122 (2008), pp. 1257 - 1263
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (149)

19.   

• de Boer et al., 1986
• JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
• Ag atharrachadh metabolism lùth de bhoireannaich reamhar gu in-ghabhail lùth-ìosal, air a sgrùdadh le calorimeters làn-bodhaig
• Am. J. Clin. Beathachadh., 44 (1986), pp. 585 - 595
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (57)

20.   

• de Groot et al., 1989
• LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
• Ag atharrachadh metabolism lùth boireannaich a tha ro throm gu bhith a ’cleachdadh lùth leantainneach eile agus leantainneach ìosal
• Am. J. Clin. Beathachadh., 50 (1989), pp. 1314 - 1323
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (18)

1.      

• de Rezende et al., 2014
• LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
• Giùlan sedentary agus toraidhean slàinte am measg inbhich nas sine: ath-sgrùdadh eagarach
• Slàinte Poblach BMC, 14 (2014), td. 333
•  

2.      

• de Weijer et al., 2011
• BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
• Cothromachadh gabhadair dopamine D2 / 3 striatal nas ìsle ann an reamhar an coimeas ri cuspairean neo-reamhar
• EJNMMI Res., 1 (2011), td. 37
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (41)

3.      

• DeLong, 1990
• MR DeLong
• Modalan prìomhach de dhuilgheadasan gluasaid de thùs ganglia basal
• Gluasadan Neurosci., 13 (1990), pp. 281 - 285
• Article

|

 PDF (711 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (2315)

4.      

• Dobbs et al., 2016
• LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
• Tha riaghladh dopamine de chasg fadalach eadar neurons striatal a ’geatadh gnìomhan brosnachaidh cocaine
• Neuron, 90 (2016), pp. 1100 – 1113
• Article

|

 PDF (3707 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

5.      

• Dunn et al., 2012
• JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
• Dàimh de chomas ceangail receptor dopamine seòrsa 2 le hormonaichean neuroendocrine luath agus cugallachd insulin ann an reamhrachd daonna
• Cùram Diabetes, 35 (2012), pp. 1105 - 1111
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (48)

6.      

• Ekkekakis agus Lind, 2006
• P. Ekkekakis, E. Lind
• Chan eil eacarsaich a ’faireachdainn an aon rud nuair a tha thu reamhar: buaidh fèin-thaghte agus dian air a sparradh air buaidh agus gnìomh
• Int. J. Obes., 30 (2006), pp. 652 - 660
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (170)

7.      

• Ekkekakis et al., 2016
• P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
• A ’chùis dhìomhair de stiùireadh slàinte a’ phobaill a tha (cha mhòr) gu tur air a leigeil seachad: gairm airson clàr-obrach rannsachaidh air na h-adhbharan airson fìor ghnìomhachd corporra a sheachnadh ann an reamhrachd
• Obes. An t-Urr. 17 (2016), pp. 313 - 329
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

8.      

• Franklin agus Paxinos, 1997
• KBJ Franklin, G. Paxinos
• Brain na luchaige ann an co-chomharran stereotaxic
• Clò Acadaimigeach (1997)
•  

9.      

• Gerfen et al., 1990
• CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
• D1 agus D2 abairt gine air a riaghladh le gabhadair dopamine de neurons striatonigral agus striatopallidal
• Saidheans, 250 (1990), pp. 1429 - 1432
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (1918)

10.   

• Guo et al., 2009
• J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
• Reamhrachd leantainneach air a bhrosnachadh le daithead ann an luchagan fireann C57BL / 6 mar thoradh air daithead obesigenic sealach
• PLoS a h-aon, 4 (2009), d. e5370
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (47)

11.   

• Guo et al., 2014
• J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
• Pàtranan co-dhàimh gabhadair coltach ri dopamine D2 le reamhrachd daonna agus giùlan ithe failleanach
• Mol. Eòlas-inntinn, 19 (2014), pp. 1078 - 1084
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (37)

12.   

• Hajnal et al., 2008
• A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
• Gnìomh gabhadair dopamine D2 atharraichte agus ceangailteach ann an radan OLETF reamhar
• Brain Res. Tarbh., 75 (2008), pp. 70 - 76
• Article

|

 PDF (311 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (24)

13.   

• Hornykiewicz, 2010
• O. Hornykiewicz
• Eachdraidh ghoirid de levodopa
• J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), pp. S249 - S252
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (40)

14.   

• Horstmann et al., 2015
• A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
• Argamaid airson dàimh neo-shreathach eadar doimhneachd reamhrachd daonna agus tòna dopaminergic
• Obes. An t-Urr. 16 (2015), pp. 821 - 830
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (12)

15.   

• Huang et al., 2006
• XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
• Dùmhlachd ceangail Dopamine agus gabhadair D2 ann an luchagan a tha buailteach no a tha an aghaidh reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead àrd geir
• Giùlan. Brain Res., 175 (2006), pp. 415 - 419
• Article

|

 PDF (254 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (73)

16.   

• MacIain agus Kenny, 2010
• PM Johnson, PJ Kenny
• Gabhartaichean Dopamine D2 ann an dìth-dhuais mar dhualasachd agus biadh èigneachail ann am radain obrach
• Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635 - 641
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (549)

17.   

• Karlsson et al., 2015
• HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Tha reamhrachd co-cheangailte ri gabhadan dopamine D2 lùghdaichte μ-opioid ach gun atharrachadh san eanchainn
• J. Neurosci., 35 (2015), pp. 3959–3965
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (29)

18.   

• Karlsson et al., 2016
• HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Bidh call cuideim às deidh lannsaireachd bariatrach a ’àbhaistachadh gabhadairean opioid eanchainn ann an reamhrachd morbid
• Mol. Eòlas-inntinn, 21 (2016), pp. 1057 - 1062
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (3)

19.   

• Kenny, 2011
• PJ Kenny
• Innealan duais ann an reamhrachd: seallaidhean ùra agus stiùireadh san àm ri teachd
• Neuron, 69 (2011), pp. 664 – 679
• Article

|

 PDF (798 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (220)

20.   

• Kessler et al., 2014
• RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
• Atharraichean ann an sgaoileadh dopamine agus ìrean gabhadair dopamine D2 / 3 le leasachadh reamhrachd tlàth
• Synapse, 68 (2014), pp. 317 – 320
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (18)

1.      

• Kilpatrick et al., 1986
• IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
• Modh sgrùdaidh semiautomated airson catecholamines, indoleamines, agus cuid de mheitabolitean follaiseach ann an roinnean microdissected den t-siostam neusach: innleachd HPLC isocratic a ’cleachdadh lorg coulometric agus ullachadh sampall as lugha
• J. Neurochem., 46 (1986), pp. 1865–1876
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (167)

2.      

• Kravitz et al., 2010
• AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
• Riaghladh giùlan motair parkinsonian le smachd optogenetic air circuitry ganglia basal
• Nàdar, 466 (2010), pp. 622 - 626
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (591)

3.      

• Lammertsma agus Hume, 1996
• AA Lammertsma, SP Hume
• Modail teannachaidh iomraidh simplichte airson sgrùdaidhean gabhadair PET
• Neuroimage, 4 (1996), pp. 153 – 158
• Article

|

 PDF (79 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (1170)

4.      

• Le Moine agus Bloch, 1995
• C. Le Moine, B. Bloch
• Mìneachadh gine gabhadair dopamine D1 agus D2 anns an rat striatum: tha probes cRNA mothachail a ’nochdadh sgaradh follaiseach de D1 agus D2 mRNAs ann an àireamhan neuronal sònraichte den striatum dorsal agus ventral.
• J. Comp. Neurol., 355 (1995), pp. 418–426
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (382)

5.      

• Lemos et al., 2016
• JC Lemos, caraid DM, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
• Bidh tar-chur GABA leasaichte a ’draibheadh ​​bradykinesia às deidh call chomharran gabhadair dopamine D2
• Neuron, 90 (2016), pp. 824 – 838
• Article

|

 PDF (3728 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

6.      

• Levey et al., 1993
• AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
• Ionadail de gabhadairean dopamine D1 agus D2 san eanchainn le antibodies sònraichte fo-ghnè
• Proc. Natl. Acad. Sci. Na SA, 90 (1993), pp. 8861 - 8865
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (410)

7.      

• Martin et al., 2007
• CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
• Buaidh cuingealachadh calorie air ìre meatabileach fois agus gnìomhachd corporra gun spionnadh
• Reamhrachd (Earrach Airgid), 15 (2007), pp. 2964 - 2973
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (99)

8.      

• MacMhathain et al., 2010
• WF MacMhathain, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
• Dysregulation dopaminergic ann an luchagan air am briodadh gu roghnach airson cus eacarsaich no reamhrachd
• Giùlan. Brain Res., 210 (2010), pp. 155 - 163
• Article

|

 PDF (510 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (48)

9.      

• Michaelides et al., 2012
• M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
• Tha ìomhaighean PET a ’ro-innse cuideam corp agus roghainn cocaine san àm ri teachd
• Neuroimage, 59 (2012), pp. 1508 – 1513
• Article

|

 PDF (765 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (24)

10.   

• Murray et al., 2014
• S. Moireach, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
• Innealan hormonail agus neural de dhuais bìdh, giùlan ithe agus reamhrachd
• Nat. An t-Urr Endocrinol., 10 (2014), pp. 540 - 552
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (36)

11.   

• Narayanaswami et al., 2013
• V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
• Reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead: gnìomh còmhdhail dopamine, neo-ghluasadachd agus brosnachadh
• Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 1095 - 1103
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (26)

12.   

• Noble et al., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Ceangal allelic den ghine gabhadair dopamine D2 le feartan ceangail gabhadain ann an deoch-làidir
• Bogha. Gen. Psychiatry, 48 (1991), pp. 648 – 654
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (470)

13.   

• Ramirez-Marrero et al., 2014
• FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
• Gnìomhachd corporra fèin-aithriseach agus cothromach ann an lannsa seach-rathad postgastric, inbhich reamhar agus lean: ceangal le co-dhèanamh bodhaig agus fallaineachd cardiorespiratory
• J. Phys. Gniomh. Slàinte, 11 (2014), pp. 145–151
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (3)

14.   

• Ravussin et al., 2013
• Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
• A ’dèanamh tuairmse air caiteachas lùtha ann an luchagan a’ cleachdadh dòigh cothromachadh lùtha
• Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 399 - 403
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (15)

15.   

• Redman et al., 2009
• LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Sgioba Pennington CALERIE
• Airgead-dìolaidh metabolach agus giùlain mar fhreagairt air cuingealachadh caloric: buaidh air cumail suas call cuideim
• PLoS a h-aon, 4 (2009), d. e4377
•  

16.   

• Sharma et al., 2015
• S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
• Eacarsaich agus a ’chridhe: am math, an t-olc, agus an grànda
• Eur. Cridhe J., 36 (2015), pp. 1445 - 1453
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (21)

17.   

• Steele et al., 2010
• KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
• Atharrachadh air gabhadairean dopamine sa mheadhan ro agus às deidh lannsaireachd seach-rathad gastric
• Obes. Surg., 20 (2010), pp. 369 - 374
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (85)

18.   

• Stice et al., 2008
• E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
• Tha an dàimh eadar reamhrachd agus freagairt striatal blunted air biadh air a mhodaladh le allele TaqIA A1
• Saidheans, 322 (2008), pp. 449 - 452
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (412)

19.   

• Thompson et al., 1997
• J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
• Gine gabhadair dopamine D2 (DRD2) Taq1 Polymorphism: gabhadair dopamine D2 lùghdaichte ceangailte anns an striatum daonna co-cheangailte ris an allele A1
• Pharmacogenetics, 7 (1997), pp. 479 - 484
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (398)

20.   

• Tuominen et al., 2015
• L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Eadar-obrachadh dopamine-opiate Aberrant mesolimbic ann an reamhrachd
• Neuroimage, 122 (2015), pp. 80 – 86
• Article

|

 PDF (623 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

1.      

• van de Giessen et al., 2012
• E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Bidh daitheadan làn-geir saor-roghainn agus gun roghainn a ’toirt buaidh air ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 / 3 striatal, in-ghabhail caloric, agus adiposity
• Reamhrachd (Earrach Airgid), 20 (2012), pp. 1738 - 1740
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (19)

2.      

• van de Giessen et al., 2013
• E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Co-mheas àrd geir / gualaisg ach chan eil làn lùth a ’toirt a-steach gabhadain dopamine D2 / 3 striatal nas ìsle ann an reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead
• Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 754 - 757
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (16)

3.      

• Volkow and Wise, 2005
• ND Volkow, RA Wise
• Ciamar a chuidicheas tràilleachd dhrogaichean sinn a ’tuigsinn reamhrachd?
• Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555 - 560
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (584)

4.      

• Volkow et al., 2008
• ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
• Tha gabhadairean D2 striatal dopamine ìosal co-cheangailte ri metabolism prefrontal ann an cuspairean reamhar: factaran a dh ’fhaodadh a bhith a’ cur ris
• Neuroimage, 42 (2008), pp. 1537 – 1543
• Article

|

 PDF (721 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (240)

5.      

• Volkow et al., 2015
• ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
• Bidh caffeine a ’meudachadh ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 / D3 striatal ann an eanchainn an duine
• Transl. Eòlas-inntinn, 5 (2015), td. e549
• Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (4)

6.      

• Vucetic et al., 2012
• Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
• Dysregulation epigenetic den t-siostam dopamine ann an reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead
• J. Neurochem., 120 (2012), pp. 891–898
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (53)

7.      

• Wang et al., 2001
• GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
• Dopamine eanchainn agus reamhrachd
• Lancet, 357 (2001), pp. 354 – 357
• Article

|

 PDF (274 K)

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (955)

8.      

• Wang et al., 2014
• GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
• Bidh BMI a ’modaladh atharrachaidhean dopamine a tha an urra ri calorie ann an accumbens bho toirt a-steach glucose
• PLoS a h-aon, 9 (2014), d. e101585
• Sgaoileadh

9.      

• Westerterp, 1999
• KR Westerterp
• Reamhrachd agus gnìomhachd chorporra
• Int. J. Obes. Relat. Metab. Eas-òrdugh., 23 (Suppl 1) (1999), pp. 59 - 64
• Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (60)

10.   

• Wiers et al., 2016
• CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
• Bidh lughdachadh ann am meadhan cadail a ’lughdachadh ann an ruigsinneachd gabhadain D2 / D3 striatal ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine
• Transl. Eòlas-inntinn, 6 (2016), td. e752
• Sgaoileadh

11.   

• Zhang et al., 2015
• C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
• Bidh brosnachadh domhainn eanchainn den t-slige niuclas accumbens a ’toirt buaidh an-aghaidh reamhrachd ann am radain reamhar le atharrachadh air neurotransmission dopamine
• Neurosci. Lett., 589 (2015), pp. 1 - 6
• Article

|

 PDF (668 K)

|

Sgaoileadh

|

Seall an clàr ann an Scopus

 | 

A ’toirt luaidh air artaigilean (2)

Ùghdar co-fhreagarrach

9

Co-chiad ùghdar

10

Prìomh neach-conaltraidh

Foillsichte le Elsevier Inc.

Nòta do luchd-cleachdaidh:
Is e dearbhaidhean ceartaichte Artaigilean ann am Meadhanan anns a bheil ceartachaidhean nan ùghdaran. Feumar fhathast mion-fhiosrachadh mu luaidh mu dheireadh, me, àireamh agus / no àireamh iris, bliadhna foillseachaidh agus àireamhan dhuilleagan, agus dh ’fhaodadh an teacsa atharrachadh mus tèid fhoillseachadh mu dheireadh.

Ged nach eil dearbhaidhean ceartaichte a ’faighinn a h-uile mion-fhiosrachadh clàr-leabhraichean ri fhaighinn fhathast, faodar an ainmeachadh mar-thà a’ cleachdadh a ’bhliadhna foillseachaidh air-loidhne agus an DOI, mar a leanas: ùghdar (ean), tiotal artaigil, Foillseachadh (bliadhna), DOI. Feuch an toir thu sùil air stoidhle iomraidh an iris airson coltas dìreach nan eileamaidean sin, giorrachadh ainmean irisean agus cleachdadh puingeachadh.

Nuair a thèid an t-artaigil deireannach a thoirt a-mach gu meudan / cùisean mun Fhoillseachadh, thèid an dreachd Alt sa Phàipear a thoirt air falbh agus nochdaidh am dreach deireannach anns na leabhraichean / foillseachaidhean co-cheangailte ris an Fhoillseachadh. Thèid an ceann-latha a chaidh an t-artaigil a chuir air adhart air-loidhne a thoirt thairis.