Ìosal Dopamine Striatal Tha Gabhadairean D2 ceangailte ri metabolrachd ro-aghaidh ann an cuspairean obhainn: Factaran a dh'fhaodadh a bhith a 'tabhann (2008)

Ìomhaigh PET

Chaidh sganaidhean PET a dhèanamh le tomograph CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rùn 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, sliseagan 15) le [¹¹C] raclopride agus [¹⁸F] FDG. Chaidh mion-fhiosrachadh mu mhodhan suidheachaidh, catheterization arterial agus venous, tomhas radiotracer agus sganaidhean sgaoilidh agus sgaoilidh fhoillseachadh airson [¹¹C] raclopride (Volkow et al., 1993a), agus airson [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Goirid airson [¹¹C] raclopride, chaidh sganaidhean fiùghantach a thòiseachadh dìreach às deidh in-stealladh iv de 4–10 mCi (gnìomhachd sònraichte> 0.25 Ci / μmol aig àm an in-stealladh) airson 60 min gu h-iomlan. Airson [¹⁸F] FDG, chaidh aon scan sgaoilidh (20 min) a thoirt 35 min às deidh in-stealladh iv de 4 - 6 mCi de [¹⁸F] FDG. Chaidh na sganaidhean a dhèanamh air an aon latha; an [¹¹Chaidh scan] raclopride a dhèanamh an toiseach agus chaidh a leantainn le [¹⁸F] FDG, a chaidh a thoirt a-steach 2 h às deidh [¹¹C] raclopride gus leigeil le lobhadh ¹¹C (leth-beatha 20 min). Rè an sgrùdaidh chaidh cuspairean a chumail nan laighe anns a ’chamara PET le an sùilean fosgailte; cha robh mòran solais anns an rùm agus bha fuaim air a chumail aig a ’char as lugha. Dh'fhuirich banaltram leis na cuspairean tron ​​phròiseas gus dèanamh cinnteach nach tuiteadh an cuspair na chadal rè an sgrùdaidh.

Comann eadar gabhadairean D2 agus metabolism prefrontal

Tha an co-cheangal cudromach eadar ruigsinneachd gabhadairean D2 agus metabolism ann an roinnean prefrontal co-chòrdail ris na fhuair sinn a-mach roimhe ann an cuspairean le drogaichean (cocaine, methamphetamine agus deoch làidir) anns an do sheall sinn gu robh na lughdachaidhean ann an gabhadairean D2 co-cheangailte ri lughdachadh metabolism ann an roinnean cortical prefrontal (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

San aon dòigh ann an daoine fa leth aig a bheil cunnart teaghlaich àrd airson deoch-làidir chlàraich sinn ceangal eadar ruigsinneachd gabhadair D2 agus metabolism prefrontal (Volkow et al., 2006). Tha an dà chuid reamhrachd agus cuir-ris a ’co-roinn gu cumanta an neo-chomas stad a chuir air giùlan a dh’ aindeoin mothachadh mu na buaidhean àicheil aige. A bharrachd air gu bheil roinnean prefrontal ceangailte ann an grunn phàirtean de smachd inhibitory (Dalley et al., 2004) tha sinn a ’postadh gu bheil an gabhadair D2 ìosal ri fhaighinn anns an striatum de chuspairean reamhar (Wang et al., 2001) agus ann am modalan creimich de reamhrachd (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) faodaidh iad cur ri reamhrachd gu ìre tro mhodaladh DA de roinnean aghaidh a tha a ’gabhail pàirt ann an smachd bacaidh.

Tha na co-dhùnaidhean cuideachd a ’moladh gum faodadh riaghladh dopaminergic de roinnean aghaidh mar a tha e a’ buntainn ris a ’chunnart airson reamhrachd a bhith air a mheòrachadh tro gabhadairean D2. Tha seo co-chòrdail ri sgrùdaidhean ginteil, a tha gu sònraichte air buaidh a thoirt air gine gabhadair D2 (TAQ-IA polymorphism), mar aon a tha an sàs ann an cunnart reamhrachd (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat agus Oscar-Berman, 2005). A bharrachd air an sin, tha am polymorphism TAQ-IA, a tha coltach gu bheil e a ’leantainn gu ìrean gabhadair D2 nas ìsle san eanchainn (striatum) (Ritchie agus Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) chaidh a lorg o chionn ghoirid gu robh e co-cheangailte ri comas lùghdaichte gus casg a chuir air giùlan a tha a ’leantainn gu droch bhuilean agus le droch ghnìomhachd ann an roinnean aghaidh (Klein et al., 2007). San aon dòigh tha sgrùdaidhean preclinical air sealltainn ttha beathaichean adan le ìrean gabhadain D2 ìosal nas èasgaidh na na sgudal-sgudail aca le ìrean gabhadain D2 àrd (Dalley et al., 2007). Mar sin tha na co-dhùnaidhean bhon sgrùdadh againn a ’toirt tuilleadh fianais dhuinn gu bheil ceangal gabhadairean D2 le smachd bacaidh agus le neo-ghnìomhachd air a mheadhanachadh gu ìre leis an atharrachadh aca air roinnean aghaidh. A thaobh seo tha e inntinneach toirt fa-near gu bheil sgrùdaidhean moirfeòlais eanchainn air aithris gu bheil lughdachadh ann an tomhas de chùisean liath anns an cortex prefrontal ann an cuspairean reamhar an coimeas ri daoine fa leth caol (Pannacciulli et al., 2006).

Tha an ceangal eadar gabhadairean D2 agus an DLPFC gu sònraichte inntinneach leis gu robh an sgìre seo o chionn ghoirid an sàs ann an casg endogenous air gnìomh a dh'aona ghnothach (Brat agus Haggard, 2007). An fhianais gu bheil gnìomhachd neuronal a ’dol ro mhothachadh mothachail neach mu rùn ro 200–500 ms (Libet et al., 1983), air cuid a cheasnachadh mun bhun-bheachd de “thoil shaor” air cùl ghnìomhan a dh'aona ghnothaich agus a bhith a ’moladh gu bheil smachd a’ nochdadh comas bacadh a chuir air gnìomhan nach eil sinn ag iarraidh. Gu dearbh, chaidh a ràdh gur dòcha gur e a ’chumhachd veto seo no“ saor an-asgaidh ”an dòigh anns am bi sinn a’ cleachdadh “saor-thoil” (Mirabella, 2007). Ann an cùis reamhrachd dh ’fhaodadh neach a phostadh gum bi e fosgailte do bhiadh no do bhiadhan le biadh mar thoradh air gnìomhachadh neo-bholtachd de shiostaman neuronal a tha an sàs ann a bhith a’ faighinn agus ag ithe a ’bhidhe agus gu bheil an smachd a’ nochdadh comas bacadh a chuir air na gnìomhan rùnach sin a bhith ag iarraidh ithe. an food. Faodaidh aon smaoineachadh ciamar a dh ’fhaodadh cus buaidh a thoirt air gnìomh neo-iomchaidh DLPFC, a tha a’ comasachadh casg air gnìomhan a bheir gu buil toraidhean àicheil, leithid ithe nuair nach eil an t-acras oirnn leis nach eil sinn airson cuideam fhaighinn. Tha co-dhùnaidhean ìomhaighean a ’sealltainn lùghdachaidhean nas motha ann an gnìomhachd an DLPFC às deidh biadh ann an cuspairean reamhar na tha daoine fa leth caol a’ toirt taic don bheachd seo (Le et al., 2006).

Tha an ceangal eadar ruigsinneachd gabhadair D2 agus cortex orbitofrontal medial (OFC) agus CG roimhe co-chòrdail ris a bhith an sàs ann an riaghladh miann (Pliquett et al., 2006). Tha grunn dhòighean ann as urrainn dha a mholadh leis am faodadh gnìomhachd dopaminergic aimhreit an OFC agus an CG an cunnart airson a bhith a ’dèanamh cus. Tha an medial OFC an sàs ann an sònrachadh salience a ’toirt a-steach luach a’ bhidhe (Rolls agus McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay agus Schultz, 1999) agus mar sin dh ’fhaodadh a ghnìomhachadh àrd-sgoile gu brosnachadh DA air a bhrosnachadh le biadh leantainn gu brosnachadh làidir gus biadh ithe le neo-chomas concomitant gus casg a chuir air. A bharrachd air an sin, seach gu bheil aimhreit ann an gnìomhachd an OFC a ’leantainn gu lagachadh ann an tionndadh chomainn ionnsaichte nuair a thèid ath-neartachadh a lughdachadh (Gallagher et al., 1999) dh ’fhaodadh seo leantainn gu ithe leantainneach nuair a tha luach bìdh air a lughdachadh le satiety agus dh’ fhaodadh sin mìneachadh carson a tha milleadh an OFC co-cheangailte ri giùlan èiginneach a ’toirt a-steach overeating (Butter et al., 1963, MacIain, 1971). Cuideachd tha an OFC a ’gabhail pàirt ann an comainn brosnachaidh brosnachaidh ionnsachaidh agus cumhaichean (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) agus mar sin dh ’fhaodadh e pàirt a ghabhail ann am biadhadh le cumhachan cue ().Weingarten, 1983). Tha seo buntainneach oir tha freagairtean cugallach a tha air am brosnachadh le biadh glè choltach a ’cur ri bhith a’ dèanamh cus ge bith dè na comharran acras a th ’ann (Ogden agus Wardle, 1990).

Tha an CG dorsal (BA 32) an sàs ann an smachd bacaidh ann an suidheachaidhean a dh ’iarras sgrùdadh gnìomhachd agus mar sin an gnìomhachd aimhreit aige còmhla ri gnìomhachd DLPFC leis a bheil e ag eadar-obrachadh (Gehring agus Knight 2000) dualtach tuilleadh buaidh a thoirt air comas an duine reamhar bacadh a chur air a bhith a ’dèanamh cus. Tha an CG ventral (BA 25) an sàs ann a bhith a ’meadhanachadh na freagairtean tòcail do bhrosnachaidhean iomchaidh (buannachdail a bharrachd air aversive) (Elliott et al., 2000) agus tha sgrùdaidhean ìomhaighean air sealltainn gu bheil BA 25 air a ghnìomhachadh le duaisean nàdarra agus drogaichean (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Mar sin an ceangal àicheil eadar gabhadairean D2 agus an claonadh a bhith ag ithe nuair a bhios sinn fosgailte do fhaireachdainnean àicheil a dh ’innis sinn roimhe ann an smachdan fallain (Volkow et al., 2003) dh ’fhaodadh a bhith air a mheadhanachadh le modaladh BA 25.

Dh ’fhaodadh an ceangal eadar gnìomhachd metabolach ann an roinnean prefrontal agus gabhadairean D2 a bhith a’ nochdadh ro-mheasaidhean air an cortex prefrontal bho striatum ventral agus dorsal (Ray agus Price, 1993), a tha nan roinnean ceangailte ri buaidhean ath-neartachaidh agus brosnachail bidhe (Koob agus Bloom, 1988) agus / no bhon sgìre teasach ventral (VTA) agus substantia nigra (SN), a tha nam prìomh ro-mheasaidhean DA gu striatum (Oades agus Halliday, 1987). Ach, bidh an cortex prefrontal cuideachd a ’cur ro-mheasaidhean chun striatum gus am faodadh an comann a bhith a’ nochdadh riaghladh ro-làimh gnìomhachd striatal DA (Murase et al., 1993).

Ann an smachdan neo-reamhar cha robh na co-dhàimh eadar gabhadair D2 agus metabolism prefrontal cudromach. Ann an co-dhùnaidhean roimhe seo bha sinn air co-dhàimh mòr a nochdadh eadar gabhadair D2 agus metabolism prefrontal ann an cuspairean addicted le gabhadair D2 ìosal ach nach robh ann an smachdan (Volkow et al., 2007). Ach, cha robh coimeas eadar na co-dhàimh eadar na reamhar agus na buidhnean smachd cudromach, a tha a ’nochdadh gu bheil e eu-coltach nach eil an ceangal eadar gabhadairean D2 agus metabolism prefrontal sònraichte do reamhrachd (no ri cuir-ris mar a rèir Volkow et al., 2007). Tha e nas coltaiche gu bheil na co-cheangalan nas làidire a chithear anns na daoine reamhar a ’nochdadh an raon nas motha de cheumannan gabhadair D2 striatal ann an reamhar (raon Bmax / Kd 2.1 - 3.7) na ann an cuspairean smachd (raon Bmax / Kd 2.7 - 3.8).

Ann a bhith a ’mìneachadh nan co-dhùnaidhean sin tha e cudromach beachdachadh cuideachd [¹¹Tha C] raclopride na radiotracer aig a bheil ceangal ri gabhadairean D2 mothachail air DA endogenous (Volkow et al., 1994) agus mar sin dh ’fhaodadh na lughdachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadair D2 ann an cuspairean reamhar nochdadh ìrean gabhadain ìosal no àrdachadh ann an sgaoileadh DA. Tha sgrùdaidhean preclinical ann am modalan reamhrachd bheathaichean air lùghdachadh a chlàradh ann an dùmhlachd gabhadairean D2 (Thanos et al., 2008), a tha a ’moladh gu bheil na lughdachaidhean ann an cuspairean reamhar a’ nochdadh lughdachadh ann an ìrean gabhadair D2.

Co-dhàimh eadar D2R agus cortex somatosensory

Cha robh sinn air “a priori” a bhith a ’gabhail beachd air ceangal eadar gabhadairean D2 agus metabolism ann an cortex somatosensory. Nuair a thèid an coimeas ris na roinnean toisich no temporal chan eil mòran fiosrachaidh ann mu bhuaidh DA anns an cortex parietal. Ann an eanchainn an duine tha dùmhlachd gabhadairean D2 agus D2 mRNA ann an cortex parietal fhad ‘s a tha iad mòran nas ìsle na ann an roinnean subcortical co-ionann ris an fheadhainn a chaidh aithris ann an cortex aghaidh (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Ged nach eil mòran litreachais ann mu àite a ’cortex somatosensory ann an toirt a-steach biadh agus reamhrachd. Thug sgrùdaidhean ìomhaighean cunntas air gnìomhachadh an cortex somatosensory ann an cuspairean cuideam àbhaisteach le bhith a ’nochdadh ìomhaighean lèirsinneach de bhiadhan caloric ìosal (Killgore et al., 2003) agus le satiety (Tataranni et al., 1999), agus bha sinn air metabolism bun-loidhne nas àirde na an àbhaist a nochdadh anns an cortex somatosensory ann an cuspairean reamhar (Wang et al., 2002). Cuideachd thuirt sgrùdadh o chionn ghoirid gu robh daoine reamhar le rianachd easbhaidh leptin de leptin a ’àbhaistachadh cuideam a’ chuirp aca agus a ’lughdachadh gnìomhachd eanchainn ann an cortex parietal fhad‘ s a bha iad a ’coimhead air brosnachaidhean co-cheangailte ri biadh (Baicy et al., 2007). Chaidh an ceangal gnìomh eadar an striatum agus an cortex somatosensory a dhaingneachadh o chionn ghoirid airson eanchainn an duine le sgrùdadh meta-anailis air sgrùdaidhean ìomhaighean gnìomh 126, a bha a ’clàradh co-ghnìomhachadh an cortex somatosensory leis an striatum dorsal (Postuma agus Dagher, 2006). Ach, bho na ceartachaidhean san sgrùdadh againn chan urrainn dhuinn faighinn a-mach stiùireadh a ’chomainn; mar sin chan urrainn dhuinn dearbhadh a bheil an ceangal le gabhadairean D2 a ’nochdadh modaladh DA den cortex somatosensory agus / no buaidh an cortex somatosensory air ruigsinneachd gabhadair D2 striatal. Gu dearbh tha fianais gu leòr ann gu bheil an cortex somatosensory a ’toirt buaidh air gnìomhachd DA eanchainn a’ toirt a-steach sgaoileadh DA striatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Tha fianais ann cuideachd gu bheil DA a ’modaladh an cortex somatosensory ann an eanchainn an duine (Kuo et al., 2007). A bharrachd air gu bheil brosnachadh DA a ’comharrachadh salachd agus a’ comasachadh fionnarachadh (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Tha coltas ann gu bheil atharrachadh DA air freagairt an cortex somatosensory gu biadh a ’cluich pàirt ann a bhith a’ cruthachadh ceangal cumhaichte eadar biadh agus cuisean àrainneachdail co-cheangailte ri biadh agus ann an luach ath-neartachaidh bìdh a tha a ’tachairt ann an reamhrachd (Epstein et al., 2007).

Cuingealachadh sgrùdaidh

Is e cuingealachadh airson an sgrùdaidh seo nach d ’fhuair sinn ceumannan neuropsychological agus mar sin chan urrainn dhuinn measadh a bheil gnìomhachd ann an roinnean ro-làimh ceangailte ri ceumannan giùlain de smachd inntinn anns na cuspairean reamhar sin. Ged a tha sgrùdaidhean neuropsychological air reamhrachd cuingealaichte agus tha na co-dhùnaidhean air an dearbhadh le duilgheadasan meidigeach reamhrachd (ie tinneas an t-siùcair agus hip-fhulangas), tha fianais ann gum faodadh dragh a chuir air smachd bacaidh ann an cuspairean reamhar. Gu sònraichte, an taca ri daoine fa leth le cuideam àbhaisteach, bidh cuspairean reamhar a ’dèanamh roghainnean nach eil cho buannachdail, a tha na lorg a tha co-chòrdail ri smachd bacaidh bacaidh agus le dysfunction prefrontal (Pignatti et al., 2006). A bharrachd air an sin, tha ìrean eas-òrdugh easbhaidh gnìomhachd aire (ADHD), a tha a ’toirt a-steach aimhreit ann an neo-ghluasadachd, air an àrdachadh ann an daoine reamhar (Altfas, 2002). San aon dòigh tha impulsivity air a bhith ceangailte ri BMI àrd ann an cuid de dh'àireamhan (Fassino et al., 2003) agus ann an smachdan fallain Tha BMI cuideachd air a bhith co-cheangailte ri coileanadh ann an gnìomhan gnìomh gnìomh a tha a ’toirt buaidh air impulsivity (Gunstad et al., 2007).

Cuideachd fhad ‘s a tha sinn sa phàipear seo tha sinn a’ cuimseachadh air an àite a th ’aig an cortex prefrontal air smachd bacaidh agus neo-ghnìomhachd tha sinn ag aithneachadh gu bheil an cortex prefrontal an sàs le raon farsaing de dh’ obraichean inntinneil nach eil mòran dhiubh a ’faighinn dragh ann an cuspairean reamhar (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Tha e comasach gur e gnìomhan an cortex prefrontal a tha a ’cur ri reamhrachd an fheadhainn a tha mothachail air modaladh DA tro shlighean prefrontal striatal (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Chan eil eas-riaghladh gnìomhachd ro-làimh no lagachadh gnìomh gnìomh sònraichte airson reamhrachd. Gu dearbh, chaidh ana-cainnt ann am metabolism prefrontal agus lagachadh ann an gnìomh gnìomh a chlàradh ann an raon farsaing de dhuilgheadasan a ’toirt a-steach an fheadhainn le com-pàirt dopaminergic leithid tràilleachd dhrogaichean, sgitsophrenia, galar Pharkinson agus ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

B ’e cuingealachadh eile gun robh fuasgladh spàs cuibhrichte an PET [₁₁Cha leig modh C] raclopride leinn tomhas a dhèanamh air ruigsinneachd gabhadair D2 ann an roinnean eanchainn beaga a tha cudromach ann a bhith a ’meadhanachadh giùlan ceangailte ri biadh leithid an hypothalamus.

Mu dheireadh, chan eil co-cheangalan a ’ciallachadh comainn adhbharach agus tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus measadh a dhèanamh air a’ bhuaidh a tha aig gnìomhachd eanchainn DA draghail ann an gnìomh aghaidh ann an cuspairean reamhar.

Tha sinn a ’toirt taing do David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog, agus Linda Thomas airson na chuir iad. Fhuair an rannsachadh seo taic bho Phrògram Rannsachaidh Intramural NIH (NIAAA) agus le DOE (DE-AC01-76CH00016).