Tha Cleachdadh Dìtheil Taobh an Iar na h-Alba an Iar a 'leantainn air adhart gu Plaisteas mòr agus geo-pheantadh GABAergic Atharrachaidhean taobh a-staigh Hypothalamus agus Slighe Ro-dhuais bho bhreith gu inbheachd gnèitheil ann an Rat (2017)

. 2017; 8: 216.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2017 Aug 29. doi:  10.3389 / fendo.2017.00216

PMCID: PMC5581815

Abstract

Bidh caitheamh màthaireil le biadh dùmhail lùth a ’meudachadh cunnart reamhrachd ann an clann. Tha seo co-cheangailte ri cus caitheamh de bhiadh blasta a thèid ithe airson a mhaoin hedonic. Chan eilear fhathast a ’tuigsinn an dòigh bhunasach a tha a’ ceangal daithead màthaireil ginealach agus roghainn cloinne airson geir. Anns an sgrùdadh seo, tha sinn ag amas air sgrùdadh a dhèanamh air buaidh biadhadh daithead àrd-geir / siùcar màthaireil [daithead an iar (WD)] rè torrachas agus lactachadh air na slighean duais a bhios a ’cumail smachd air a bhith a’ biadhadh ann an gineachan radan bho àm breith gu ìre gnèitheasach. Rinn sinn sgrùdadh leantainneach air clann WD agus Control aig trì amannan èiginneach (leanabas, òigeachd, agus inbhich) agus chuir sinn fòcas air a bhith a ’sgrùdadh buaidh nochdaidh perinatal air daithead palatable air (i) roghainn geir, (ii) ìomhaigh abairt gine. , agus (iii) atharrachaidhean neuroanatomical / ailtireil de na lìonraidhean dopaminergic mesolimbic. Sheall sinn gu bheil buaidh fhada mhaireannach aig biadhadh WD a tha air a chuingealachadh ris an ùine breith air eagrachadh chuairtean eanchainn homeostatic agus hedonic ach chan ann air roghainn geir. Sheall sinn mean-fhàs sònraichte ùine den roghainn airson geir a bha sinn a ’ceangal le ainmean-sgrìobhte moileciuil eanchainn sònraichte. Ann an clann bho dhamaichean le biadh WD, chunnaic sinn rè leanabachd gu robh roghainn geir ann co-cheangailte ri faireachdainn nas àirde de phrìomh ghine a bha an sàs anns na siostaman dopamine (DA); aig òigeachd, roghainn àrd-geir airson gach buidheann, air a lughdachadh mean air mhean rè deuchainn làithean 3 airson a ’bhuidheann WD agus co-cheangailte ri abairt nas lugha de phrìomh ghine a bha an sàs anns na siostaman DA airson a’ bhuidheann WD a dh ’fhaodadh a bhith a’ moladh dòigh dìolaidh gus an dìon. bho bhith a ’nochdadh barrachd geir àrd; agus mu dheireadh aig ìre inbheach, b ’fheàrr le geir a bha co-ionann ri smachd a chumail air radain ach a bha co-cheangailte ri atharrachadh domhainn ann am prìomh ghinean a bha an sàs anns an lìonra searbhag γ-aminobutyric, gabhadairean serotonin, agus ath-dhealbhadh searbhag polysialic-NCAM-eisimeil an hypothalamus. Gu h-iomlan, tha an dàta seo a ’nochdadh nach eil WD màthaireil, air a chuingealachadh ris an ùine breith, a’ toirt buaidh sheasmhach air homeostasis lùth agus roghainn geir nas fhaide air adhart nam beatha ged a chaidh ath-dhealbhadh làidir den t-slighe homeostatic hypothalamic agus duais a tha an sàs ann an giùlan ithe. Bhiodh feum air tuilleadh dheuchainnean gnìomh gus tuigse fhaighinn air iomchaidheachd ath-dhealbhadh nan cuairtean sin.

Keywords: duais, DOHaD, roghainnean bìdh, beathachadh, searbhag γ-aminobutyric, sreath dùmhlachd ìosal TaqMan

Ro-ràdh

Tha àrainneachd agus tachartasan beatha tràth a-nis aithnichte airson a bhith a ’cur ri ro-innse slàinte is galair nas fhaide air adhart nam beatha (-). Thathas air a ’bhun-bheachd de chlò-bhualadh metabolach a mholadh gus cunntas a thoirt air mar as urrainn do dh’ atharrachaidhean anns an àrainneachd beathachaidh agus hormonail rè ùine breith a bhith a ’toirt buaidh air reamhrachd agus na pathologies co-cheangailte ris nas fhaide air adhart. Is e cùis chudromach de ar dòigh-beatha occidental cus beathachaidh mar thoradh air a bhith a ’caitheamh biadh dùmhail lùth. Gu dearbh, tha daoine fa leth a tha fosgailte do bhiadh màthaireil den t-seòrsa bìdh seo ann an cunnart nas àirde a bhith a ’leasachadh reamhrachd agus syndrome metabolic (, ). Tha mòran sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil buaidh fad-ùine aig daithead àrd-geir màthaireil (HFD) tro bhith a ’gluasad agus a’ deoghal buaidh air metabolism clann (-). A bharrachd air slighean a tha ceangailte ri riaghladh metabolach, tha pàirt cudromach aig siostaman duais eanchainn ann an giùlan biadhaidh (, ). Tha neurotransmission Mesolimbic dopamine (DA), air a sgrùdadh gu dian ann an co-theacsa duais agus cuir-ris, air atharrachadh ann an reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead anns an dà dhuine (-) agus beathaichean (-). Bidh ro-mheasaidhean DA a ’leasachadh, gu ìre mhòr, postnatally (), agus mar sin dh ’fhaodadh gum bi buaidh aig an daithead aca air daithead tràth. Thairis air na beagan bhliadhnaichean a dh ’fhalbh, sheall deuchainnean air creimich gu bheil in-ghabhail HFD màthaireil ag adhartachadh biadhadh hedonic ann an clann (, ). Eadhon ged a bha an t-amharc seo a ’toirt a-steach cuid de dh’ atharrachaidhean ann an gnìomh siostam DA (-), tha dàta cuibhrichte ri fhaighinn a thaobh ontogeny agus ath-dhealbhadh na slighean duais rè beatha thràth (). A bharrachd air an sin agus ciamar a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air pàirt beathachaidh neo-DA den t-siostam dhuais leithid siostam GABA (γ-aminobutyric acid) leis an cuideam beathachaidh perinatal. Gu dearbh, tha e coltach gu bheil prìomh phàirt aig neurons GABA ann an duais agus strì. Bidh neurons GABA sgìre teascal ventral (VTA) a ’faighinn pàtran coltach ri cur a-steach bho dhiofar raointean eanchainn (), agus tha sgrùdaidhean giùlan o chionn ghoirid stèidhichte air optogenetic a ’soilleireachadh prìomh dhreuchd VTA GABA ann an aimhreit àite le cumhachan () agus ann an giùlan giùlan duais (). Tha niuclas accumbens (NAc) sa mhòr-chuid air a dhèanamh suas le ro-mheasadh neurons spìosrach meadhanach GABAergic agus tha e ag obair mar eadar-aghaidh limbic-motor a ’toirt a-steach comharran ag èirigh bhon t-siostam limbic agus gan tionndadh gu gnìomh via toradh don pallidum ventral (VP) agus luchd-buaidh motair eile (). Agus mu dheireadh, an hypothalamus a tha air a stèidheachadh le grunn cheanglaichean GABA ann an LH () agus niuclas arcuate, a ’toirt a-steach comharran de acras agus satiety ().

Tha an sgrùdadh seo ag amas air a bhith a ’comharrachadh buaidh in-ghabhail daithead taobh an iar na màthar (WD) anns a’ ghine radan bho àm breith gu inbheachd gnèitheasach (i) air roghainn geir (ii) air ìomhaigh abairt gine den t-siostam DA, an siostam GABAergic agus plastachd an hypothalamus , agus (iii) air na h-atharrachaidhean neuroanatomical / ailtireil de na lìonraidhean dopaminergic mesolimbic airson an aon ùine. Mar sin rinn sinn measadh, air sgrùdadh fad-ùine (bho bhith a ’cagnadh, P25, gu inbheachd feise, P45 agus inbhich, P95), buaidh WD màthaireil air fàs cuideam bodhaig agus leasachadh teannachadh adipose de shliochd a chaidh a chumail fo chow cunbhalach às deidh dhaibh a bhith a’ dealachadh. Gu co-chòrdail, rinn sinn deuchainn roghainn geir le mion-sgrùdadh tar-sgrìobhaidh sònraichte agus mion-sgrùdadh prìomh phàirtean às deidh sin (PCA) de thaghadh de chomharran airson in-ghabhail bìdh, roghainn agus siostaman riaghlaidh brosnachaidh. Rinn na toraidhean againn beairteas mòr air na toraidhean o chionn ghoirid le fòcas air prògram beathachaidh an t-siostam DA.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Aithris Èisteachd

Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh a rèir stiùiridhean comataidh ionadail sochair bheathaichean, an EU (stiùireadh 2010 / 63 / EU), Institut National de la Recherche Agronomique (Paris, An Fhraing), agus Roinn Lighiche-sprèidh na Frainge (A44276). Chaidh am protocol deuchainneach aontachadh leis a ’chomataidh eiticeil stèidheachd agus chaidh a chlàradh fo iomradh APAFIS 8666. Chaidh a h-uile cùram a ghabhail gus cuideam a lughdachadh agus an àireamh de bheathaichean a chaidh a chleachdadh anns gach sreath de dheuchainnean.

Beathaichean agus daithead

Chaidh beathaichean a chumail ann an cearcall aotrom / dorcha 12 h / 12 h ann an cearcall 22 ± 2 ° C le biadh is uisge ad libitum. Chaidh trithead sa dhà radan boireann Sprague-Dawley (cuideam bodhaig: 240 - 290 g) aig latha gestation 1 (G1) a cheannach gu dìreach bho Janvier (Le Genest Saint Isle, An Fhraing). Bha iad air an cumail leotha fhèin agus air am biathadh an dàrna cuid daithead smachd (CD) (5% geir mairtfheòil agus 0% sucrose) airson 16 dhiubh no WD (21% geir mairtfheòil agus 30% sucrose) airson 16 dhiubh rè na h-amannan gestation agus lactation (faic Clàr Table1: 1: co-dhèanamh daithead ann an ceudad kcal bho ABdiet Woerden, An Òlaind). Aig àm breith, chaidh meud sgudail atharrachadh gu ochd cuileanan gach sgudal le co-mheas 1: 1 fireann gu boireann. Chùm sinn 12 a-mach à damaichean 16 le sgudal air a dhèanamh suas de fhireannaich 4 agus boireann 4 airson gach buidheann. Aig àm cìoch (P21), chaidh an clann a rugadh gu damaichean CD agus WD a chumail air chow àbhaisteach gu deireadh an deuchainn (Figearan (Figures1A, B) .1A, B). Chaidh cuideam bodhaig cuilean a chlàradh aig àm breith agus às deidh sin a h-uile latha aig 10: 00 am gu P21 (weaning). Às deidh dhaibh a dhol à bith agus gu deireadh an deuchainn, bha cuideam air radain a h-uile latha 3. Bidh sinn a ’taisbeanadh dàta mu shliochd fhireann a-mhàin. Chaidh radain boireann a chleachdadh airson sgrùdadh eile (Figear (Figure11).

Clàr 1 

Dèanamh daithead ann an ceudad kcal bho gach pàirt de dhaithead màthaireil air a rianachd aig àm gestation agus lactation agus daithead àbhaisteach airson clann.
Figear 1 

Dealbhadh dearbhach. (A) Diagram sgeama de dhealbhadh an sgrùdaidh. Chaidh trithead sa dhà radan SPD boireann aig latha gestation 1 (G1) a bhiathadh an dàrna cuid daithead smachd airson 16 dhiubh no daithead an iar dha càch aig àm gestation agus lactation. Aig cuir às, an clann ...

Giùlan (Deuchainn Roghainn Dà Bhotal)

Chaidh trì amannan leasachaidh riatanach a sgrùdadh (P21 gu P25: òganach, P41 gu P45: òigeachd agus P91 gu P95: inbheach òg). Cuileanan fireann 24 (n Chaidh = 12 gach buidheann) a thaghadh air thuaiream agus a chuir ann an cèidse fa leth gus deuchainn an-asgaidh roghainn dà bhotal a dhèanamh (Figearan (Figures1A, B) 1A, B) (-). Chaidh an deuchainn seo a chleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh gu sònraichte air an tarraing a dh ’ionnsaigh blas geir le bhith ga sgaradh bhon bhlas milis agus cho mòr‘ s as urrainn bho bhuaidh metabolail calaraidhean. Gu dearbh, tha caitheamh fuasgladh ola arbhair 1% co-cheangailte ri toirt a-steach 0.09 kcal / ml a-mhàin. Às deidh aon latha de bhith a ’fuireach gu dà bhotal an làthair, chaidh an deuchainn a dhèanamh thairis air làithean 2 aig P25 agus thairis air làithean 4 aig P41 agus P91 (Figear (Figear1A) .1A). Gu mionaideach, aig àm cìoch (P21), bha cuileanan 24 a ’fuireach leotha fhèin airson làithean 2 (Figear (Figear1A): 1A): latha 1, ìre sìtheachaidh, latha 2, chaidh radain a thoirt seachad an-asgaidh dà bhotal eadar emulsion de ola arbhair 1% ann an guma 0.3% xanthan (Sigma Aldrich, St. Quentin Fallavier, An Fhraing) agus fuasgladh guma xanthan ( 0.3%). Aig P41 agus P91, chaidh cuileanan 24 a chleachdadh agus chaidh roghainn an-asgaidh dà bhotal a mholadh airson trì latha an dèidh a chèile. Chaidh caitheamh fuasgladh guma xanthan agus fuasgladh blas (ola arbhair 1%) a chlàradh gach latha aig 11: 00 am airson làithean 3 (P45 agus P95). Chaidh suidheachadh an dà bhotal a thionndadh gach latha gus casg a chuir air roghainn roghainn suidheachaidh. Chaidh an sgòr roghainn geir a thomhas mar a ’cho-mheas de mheud“ fuasgladh geir ”a chaidh a chaitheamh ris an tomhas iomlan a chaidh a chaitheamh ann an 24 h. Chaidh a h-uile radan a chumail fo dhaithead chow àbhaisteach tron ​​deuchainn giùlain.

Cruinneachadh fìneachan agus samplachadh fala

An latha às deidh an latha mu dheireadh den deuchainn roghainn an-asgaidh dà bhotal, leth de na radain (n Chaidh = 6 gach buidheann) a chuir a-mach gu sgiobalta eadar 09:00 agus 12:00 am le CO2 inhalation. Chaidh fuil a chruinneachadh ann an tubaichean le EDTA (Laboratoires Léo SA, St Quentin en Yvelines, An Fhraing) agus centrifuged aig 2,500 g airson 15 min aig 4 ° C. Bha plasma reòta aig −20 ° C. Chaidh organan agus ionad geir retroperitoneal fa leth a bhriseadh agus a chuideam. Chaidh an eanchainn a thoirt air falbh gu sgiobalta agus a chuir ann am matrix eanchainn (WPI, Sarasota, FL, USA rat 300 - 600 g). An toiseach chaidh an hypothalamus a sgaradh [a rèir co-chomharran atlas Paxinos: −1.0 gu −4.5 mm bho Bregma ()] an uairsin, airson gach radan, fhuaireadh dà sliseag coronach de thiugh 2 mm aig ìre NAc agus fear eile aig ìre an VTA. Chaidh sampallan den NAc deas agus clì agus an VTA deas agus clì (ceithir sampaill gu h-iomlan gach beathach) fhaighinn gu sgiobalta le bhith a ’cleachdadh dà phunnd biopsy eadar-dhealaichte (Stiefel Laboratories, Nanterre, An Fhraing) (trast-thomhas de 4 mm airson an NAc agus 3 mm airson a ’mheanbh-chuileag ventral). Chaidh na sampallan a reodhadh ann an leaghan nitrogen agus air an stòradh aig −80 ° C airson dearbhadh às deidh sin air mìneachadh gine le sreath dùmhlachd ìosal TaqMan (TLDA).

Na radain eile (n = Chaidh 6 gach buidheann) a thoirt a-steach gu domhainn le pentobarbital (150 mg / kg ip) agus air a tholladh le dòrtadh saline fiseòlasach transcardial air a leantainn le paraformaldehyde fuar-deighe 4% ann am bufair fosfáit (PB), pH 7.4. Chaidh na h-eanchainnean a thoirt air falbh gu sgiobalta, air am bogadh anns an aon fixative airson 1 h aig 4 ° C, agus mu dheireadh air an stòradh ann an 25% PB sucrose airson 24-48 h. Bha na brains an uairsin air an reodhadh ann an isopentane aig −60 ° C, agus mu dheireadh air an stòradh aig −80 ° C gus an deach an cleachdadh. Chaidh an NAc, hypothalamus agus VTA a ghearradh ann an earrannan crùnaidh sreathach 20 µm le cryostat (Microm, Microtech, Francheville, An Fhraing). Chaidh dhà no trì sreathan de 10 sleamhnagan glainne anns an robh 4–6 earrannan a dhèanamh airson gach raon eanchainn. Airson gach sleamhnag glainne tha na h-earrannan sreathach air an cuairteachadh 200 µm (Figear (Figure66).

Figear 6 

Meudachadh neurons dearbhach TH / NeuN ann an sgìre teasach ventral (VTA) agus snàithleanan dùmhlachd TH ann an niuclas accumbens (NAc) bho bhith a ’cagnadh gu bhith nan inbhich ann an clann bho dhaithead an iar (WD) no damaichean biadhaidh daithead (CD). (A) Sgeama bho Paxinos agus Watson's ...

Mion-sgrùdaidhean plasma bith-cheimiceach

Chaidh plasma EDTA a chaidh a chruinneachadh air radain P25, P45, agus P95 a chleachdadh gus glucose plasma, NEFA (aigéid geir neo-esterified), insulin, agus leptin a thomhas. Chaidh glucose agus NEFA a thomhas le bhith a ’cleachdadh ath-bheachdan enzymatic colorimetric le innealan sònraichte (glucose agus NEFA PAP 150, BioMérieux, Marcy-l’Etoile, An Fhraing). Chaidh hormonaichean a mheas le innealan sònraichte ELISA a ’leantainn stiùireadh an neach-saothrachaidh airson insulin agus leptin (pasgan insulin / rat insulin ELISA, kit ELISA rat leptin, Linco Research, St. Charles, MO, USA).

Immunohistochemistry

Chaidh sleamhnagan glainne anns an robh earrannan sreathach VTA agus NAc a bhacadh an toiseach airson 3 - 4 h agus an uairsin a chuir a-steach thar oidhche aig 4 ° C le measgachadh de na antibodies a leanas: luch anti-NeuN (1: 500; IgM; Ath-bheachdan Rannsachaidh Bith-eòlas Millipore, Merk, Na SA) agus coineanach anti-TH (1: 1,000; Ath-bheachdan Rannsachaidh Bith-eòlas Millipore, Merk, na SA). An dèidh a bhith a ’dol a-steach le antibodies bun-sgoile agus a’ nighe an dèidh sin le PB, chaidh earrannan a thoirt a-steach ann am measgachadh de antibodies àrd-sgoile: IgM an aghaidh luch asail Alexa 488 agus IgG an aghaidh coineanach Alexa 568-conjugated (1: 500; Invitrogen, ThermoFisher Scientific, Waltham , MA, USA) airson 2 h. Chaidh earrannan a chuir a-steach ann an superfrost a bharrachd air sleamhnagan òir (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA), air an tiormachadh le èadhar, agus air an còmhdach le reagent antifade ProLong ™ Gold (Invitrogen, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA).

Tha TH Neurons a ’cunntadh ann an VTA

Airson gach radan, chaidh ceallan TH-adhartach a chunntadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe () aig trì ìrean rostrocaudal eadar-dhealaichte den VTA: aig ìre fàgail an treas neoni (astar an coimeas ri Bregma: −5.3 mm), rostral 200 µm agus 200 µm caudal chun na h-ìre seo (Figearan (Figures6A) .6A). Airson an taobh chlì agus an taobh cheart, fhuaireadh dealbh didsiotach a ’toirt a-steach an VTA gu lèir bhon raon-inntrigidh accessory gu crìoch taobhach a’ mesencephalon a ’cleachdadh meudachadh × 40 de sganair sleamhnag didseatach NanoZoomer-XR C12000 (Hamamatsu, Iapan). Chaidh loidhne a tharraing timcheall air iomall an VTA airson gach roinn. Chaidh na crìochan a thaghadh le bhith a ’sgrùdadh cumadh nan ceallan agus a’ toirt iomradh air atlas Paxinos agus Watson. Chaidh neuron dopaminergic a mhìneachadh mar bhuidheann cealla immunoreactive NeuN (+) / TH (+) le niuclas follaiseach. A ’cleachdadh bathar-bog NIH Image J (plugan counter cealla), chaidh na ceallan NeuN (+) / TH (+) a chunntadh le dithis dhaoine eadar-dhealaichte gun eòlas sam bith air na buidhnean bheathaichean. Chaidh mearachdan cunntais cealla-cealla a cheartachadh a ’cleachdadh foirmle Abercrombie (), càite N = n[t/(t + d)] (N = àireamh iomlan de cheallan; n = àireamh de cheallan air an cunntadh; t = tighead earrann; agus d = trast-thomhas cealla), agus b ’e am bàillidh ceartachaidh seo 0.65. Tha dàta air a chuir an cèill mar mheadhan [NeuN (+) / TH (+) ann an VTA clì is deas] ± SEM.

Dùmhlachd fiber ann an NAc

Chaidh susbaint pròtain TH ann an crìochnachaidhean nerve dopaminergic den NAc a thomhas le mion-sgrùdadh anatomical densitometric air earrannan immunolabeled TH. Chaidh an dùmhlachd snàithleach TH a thomhas aig trì ìrean rèiteachaidh air taobh axis rostrocaudal an NAc (Bregma 2.20, 1.70, agus 1.20 mm) (Figear (Figear6B) .6B). Goirid, dealbh didsiotach a ’toirt a-steach an striatum gu lèir agus NAc a chaidh fhaighinn le bhith a’ cleachdadh meudachadh × 40 de sganair sleamhnag NanoZoomer-XR Digital C12000 Chaidh (Hamamatsu, Iapan) fhaighinn. Airson NAc a chaidh a thoirt seachad, chaidh loidhne a tharraing timcheall an niuclas gu lèir gus farsaingeachd tomhas dùmhlachd optigeach (OD) a mhìneachadh (Figear (Figear6B) .6B). Chaidh an luach a fhuaireadh a dhèanamh àbhaisteach le luach OD air a thomhas bho shòn cruinn air a tharraing air a ’chorpas callosum (sgìre nach eil air a dhath airson immunochemistry TH) den aon roinn a’ cleachdadh bathar-bog NIH Image J. Tha dàta air a chuir an cèill mar mheadhan air a ’cho-mheas OD (luach OD ann an luach NAc / OD ann an corpus callosum de na trì roinnean) ± SEM.

Mìneachadh gine le TLDA agus TaqMan

Chaidh RNA a sgaradh bho NAc reòta snap, sampaill le beairteas VTA, agus hypothalamus, a ’cleachdadh an RNA / pròtain pròtain NucleoSpin (Macherey-Nagel, Hoerdt, An Fhraing). Chaidh RNA iomlan a chuir a-steach gu cnàmhadh DNase a ’leantainn stiùiridhean an neach-dèanamh, chaidh an tomhas a thomhas leis an in-ghabhail 260 / 280 nm UV, agus chaidh an càileachd a mheasadh a’ cleachdadh Siostam Aganant 2100 Bioanalyzer, chaidh àireamh iomlanachd RNA (RIN) a thomhas an uairsin. Chaidh sampaill le RIN fo 8 a thilgeil a-mach. Chaidh aon mhicrogram de RNA iomlan ath-sgrìobhadh gu cDNA a ’cleachdadh cidsin RT le comas àrd (Biosystems Applied, Foster City, CA, na SA) ann an tomhas iomlan de 10 µl.

Mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (), tha an TLDA na chairt meanbh-fhliuch 384-well air an urrainnear PCRan fìor-ùine 384 a dhèanamh aig an aon àm (Biosystems Applied, Foster City, CA, USA). Chleachd sinn TLDA a chaidh a dhealbhadh gu sònraichte gus dèiligeadh ri diofar theaghlaichean gine a tha buntainneach ri plastachd agus riaghladh in-ghabhail bìdh. Chaidh gach cairt àbhaisteach a rèiteachadh mar loidhnichean luchdachadh 2 × 4-sampall anns a bheil seòmraichean freagairt 2 × 48 (iomradh: 96a). Seata 92-gine (Clàr S1 ann an Stuth Leasachail) agus chaidh ceithir gineachan cumail taighe (18S, Gapdh, Polr2a, agus Ppia) a sgrùdadh. Chaidh PCR fìor-ùine a dhèanamh a ’cleachdadh ath-bheachdan Life Technologies TaqMan agus air a ruith air siostam lorg sreath ABI Prism 7900HT (Biosystems Applied, Foster City, CA, USA). Chaidh dàta fluorescence amh a chruinneachadh tron ​​PCR a ’cleachdadh bathar-bog SDS 2.3 (Applied Biosystems, Foster City, CA, na SA), a chruthaich tuilleadh chuairtean stairsnich Ct le dearbhadh fèin-ghluasadach an dà chuid bun-loidhne agus stairsnich. An dèidh a bhith a ’sìoladh le bhith a’ cleachdadh App neul ThermoFisher (ThermoFisher, na SA) gus leth-bhreith a dhèanamh air ruith PCR aberrant, chaidh na measaidhean gach sampall n = 6 (n = 5 airson buidheann WD aig P25). Chaidh an dàta an uairsin a sgrùdadh le ThermoFisher Cloud App (ThermoFisher, USA) airson tomhas coimeasach. Bha tomhas coimeasach de mhìneachadh gine (RQ) stèidhichte air an dòigh Ct coimeasach a ’cleachdadh an co-aontar RQ = 2−ΔΔCt, far an robh ΔΔCt airson aon targaid gine na eadar-dhealachadh Ct fhèin air a thoirt air falbh bho shampall calibrator agus air a dhèanamh àbhaisteach le smachd endogenous. Gu dearbh, cho-dhùin sinn an gine gleidhidh taighe as seasmhaiche a ’cleachdadh algorithm geNorm (ThermoFisher Cloud App RQ, ThermoFisher, USA). Am measg nan ceithir gineachan cumail taighe, chaidh Gapdh a mhìneachadh mar an smachd endogenous airson NAc agus hypothalamus, agus Ppia airson VTA agus bha seo fìor airson a h-uile sampall bho na trì amannan a chaidh a sgrùdadh. Chaidh riochdachadh grafaigeach de mhìneachadh genes a dhealbhadh le làimh gus aon dath a shònrachadh airson àrdachadh 10% de mhìneachadh gine an coimeas ris a ’bhuidheann CD. Chaidh caochladh mòr, a ’cleachdadh deuchainn ìre soidhnidh Wilcoxon neo-pharametric, a thoirt fa-near le rionnag.

Mion-sgrùdadh staitistigeil

Tha toraidhean air an cur an cèill mar mheadhan ± SEM ann an clàran agus figearan. Chaidh deuchainn neo-pharameatrach Mann - Whitney a chleachdadh airson sgrùdadh cuideam bodhaig aig diofar amannan, roghainnean geir, agus co-mheas OD a fhuaireadh bhon immunohistochemistry.

Gus cudromachd roghainnean geir làithean 3 a mheasadh, rinn sinn mion-sgrùdadh staitistig colbh airson gach latha. Airson gach buidheann, chaidh caitheamh fuasgladh geir agus fuasgladh smachd a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh deuchainn ìre soidhnidh Wilcoxon neo-pharametric. Rinn sinn coimeas eadar luach cuibheasach roghainn le luach beachd-bharail 50% (loidhne dhearg dhotagach). Chaidh atharrachadh mòr a thoirt fa-near le rionnag dearg. Chleachd sinn an aon deuchainn airson mion-sgrùdadh luach qPCR RQ; rinn sinn coimeas eadar luach cuibheasach RQ agus luach baralach 1. Chaidh atharrachadh mòr a thoirt fa-near le rionnag (Figear (Figure44).

Figear 4 

Bidh abairt gine càirdeach ann an niuclas accumbens (NAc), sgìre teasach ventral (VTA), agus hypothalami bho daithead perinatal-an iar a ’biathadh radain agus daithead smachd perinatal a’ biathadh radain aig trì amannan. Meudachadh aig an aon àm air an abairt de ghinean a-steach ...

Airson an anailis sampall plasma, rinn sinn deuchainn Mann agus Whitney neo-pharameatrach. Chaidh an àireamh de cheallan TH-adhartach a sgrùdadh le ANOVA dà-thaobh agus an p chaidh luach a thomhas. Air sgàth iomadalachd nan deuchainnean gnìomhaichte, Bonferroni post hoc chaidh ceartachadh a chuir an sàs dìreach às deidh an deuchainn seo. Chaidh mion-sgrùdadh staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh bathar-bog Prism 6.0 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA).

Chaidh PCA gun stiùireadh a dhèanamh an toiseach air paramadairean 130 (TLDA, giùlan, agus dàta plasma) aig àm eadar-dhealaichte airson gach punnd biopsy eanchainn (VTA, NAc, agus hypothalamus) gus structar coitcheann an t-seata dàta fhaicinn (ie, trì PCA cruinneil) gach puing ùine). Faodar PCA a mhìneachadh mar ro-mheasadh orthogonal den dàta air àite sreathach le tomhasan nas ìsle, gus am bi eadar-dhealachadh an dàta ro-mheasta air a mheudachadh san fho-rùm. Chuir sinn a-mach ginean an toiseach nach eil air an cur an cèill no air an cur an cèill beagan (Figear (Figure5) .5). Nochd luachan airson clann bho dhamaichean le biadhadh CD agus bho dhamaichean le biadh WD ann an dathan eadar-dhealaichte ann am plotaichean PCA fa leth gus faicinn a bheil an dà bhuidheann deuchainneach seo air an sgaradh gu math leis na pàirtean PCA gun stiùireadh. Tha an anailis seo a ’sgaradh nam buidhnean de ghinean a tha air an cur an cèill gu eadar-dhealaichte eadar an dà bhuidheann de shliochd. Às deidh sin, chaidh PCAan cuimsichte a dhèanamh air diofar bhuidhnean de chomharran mRNA: plasticity (adhesion cealla, cytoskeleton, factar neurotrophic, synaptogenesis, agus riaghladh tar-sgrìobhaidh), slighe DA, slighe GABAergic, modulators epigenetic (histone deacetylase agus histone acetyl transferase). Leigidh na PCAan cuimsichte seo le aon sealltainn aig an aon àm an ceangal eadar daithead màthaireil agus cuid de chomharran agus co-dhàimh am measg ginean teaghlaich sònraichte. Chaidh sgèile càileachdail a chleachdadh airson mion-sgrùdadh PCA agus PCA cuimsichte: +++: dealachadh fìor mhath; ++: dealachadh math le aon radan air an taobh ceàrr de sgaradh PCA; +: dealachadh math le dà radan (aon de gach buidheann) air an taobh cheàrr, -: gun sgaradh soilleir.

Figear 5 

Mion-sgrùdadh prìomh phàirtean (PCA). Sgòr sgapaidh sgòr de PCA (A, B). (A) PCA cruinne bho shampaill niuclas accumbens (NAc) de fhireannaich radan P95. Tha triantanan dubha a ’freagairt ri sliochd bho dhamaichean biadhaidh daithead smachd (CD) agus tha triantanan dearga a’ freagairt ri clann ...

toraidhean

Cuideam agus fàs bodhaig

Cha tug toirt a-steach WD màthaireil rè torrachas (bho G1 gu G21) buaidh air cuideam bodhaig cuileanan aig àm breith (Figear) (Figure2) 2) (CD: 6.55 ± 0.07 g vs WD: 6.54 ± 0.05 g p = 0.9232) (Figearan (Figures2A, B) .2A, B). Bha buannachd cuideam bodhaig bho àm breith gu cuir às do 21% nas àirde ann an clann a rugadh bho dhamaichean WD na bha clann bho dhamaichean CD le cuideam bodhaig gu math nas àirde aig àm breith ann an clann a rugadh bho dhamaichean WD (36.19 ± 0.90 g vs 47.32 ± 1.48 g p <0.001) (Figear (Figear2C) .2C). Bho bhith a ’cagnadh gu deireadh an deuchainn (P95), bha na radain air am biathadh le daithead chow àbhaisteach agus bha cuideam bodhaig fhathast nas àirde airson a’ chlann bho dhamaichean WD na bho damaichean CD. Ann am mion-fhiosrachadh: rè òigeachd (P39) (Figearan (Figures2A, D), 2A, D), CD: 176.8 ± 3.3 g vs WD: 192.2 ± 3.3 g p = 0.0016 agus aig P93 (inbheach òg) (Figearan (Figures2A, E) 2A, E) CD: 478 ± 9.9 g vs WD: 508.6 ± 10.3 g p = 0.0452.

Figear 2 

A ’fàs cuideaman bodhaig bho bhreith gu aois inbheach. (A) Latha cuideam bodhaig 0 gu latha 100. Ùine suirghe ann an amannan dearg is postweaning (c) leanabas, (d) òigeachd, agus (e) inbhich òga ann an liath. Air lùb fàis, clann fhireann bho dhaithead smachd ...

Hormones agus Comharran Meatabolaig aig diofar amannan

Chaidh co-chruinneachaidhean plasma leptin, insulin, glucose, agus NEFA a thomhas aig P25, P45, agus P95. Aig a h-uile aois, cha robh ìrean glùcois plasma, NEFA agus leptin de shliochd WD eadar-dhealaichte gu staitistigeil bho shliochd CD (Clàr (Table2,2, n = 6 gach buidheann). Chunnaic sinn àrdachadh mòr ann an tasgadh geir (co-mheas mòr geir retroperitoneal) air clann bho dhamaichean le biadh WD aig P25 a-mhàin (p = 0.0327, deuchainn Mann agus Whitney).

Clàr 2 

Co-mheas mais geir retroperitoneal agus dosachadh plasma: glucose; insulin, NEFA, agus leptin.

Buaidh WD Perinatal air roghainn geir bho bhith a ’dol à bith gu bhith na inbheach

Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidh WD air roghainn geir, chleachd sinn paradigm roghainn dà bhotal aig trì puingean ùine eadar-dhealaichte rè fàs. Chaidh an deuchainn seo a chleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh gu sònraichte air an roghainn airson blas geir le bhith a ’seachnadh cho mòr‘ s a ghabhas buaidh metabolail an in-stealladh Sheall sinn nach eil eadar-dhealachaidhean ann an toirt a-steach calorie “a bharrachd” bhon bhotal (aig P25, P45, agus P95) cudromach gu staitistigeil eadar buidhnean (Figearan S1A - C ann an Stuth Leasachail). A bharrachd air an eadar-dhealachadh ann an caitheamh fuasgladh ola arbhair 1% tha àrdachadh de chalaraidhean le 1% airson radain WD aig P25 (WD: 4.9% vs CD: 3.9% de chalaraidhean a chaidh a shlugadh) agus 0.5% airson radain CD aig P45 (WD: 2% vs CD: 2.5% de chalaraidhean a chaidh a shlugadh) (Figearan S1D - F ann an Stuth Leasachail). Aig P25, chan eil cuileanan bho dhamaichean CD nas fheàrr le geir (44.87 ± 9.8%, p = 0.339); air an taobh eile tha radain WD a ’nochdadh roghainn geir (75.12 ± 8.04%, p = 0.039 a ’leantainn deuchainn ìre ainm-sgrìobhte Wilcoxon, rionnag dhearg). A bharrachd air an sin tha eadar-dhealachadh staitistigeil eadar an dà bhuidheann le p = 0.0347 (Deuchainn Mann agus Whitney, tag hash dubh) (Figear (Figure33A).

Figear 3 

Buaidh leasachaidh air roghainn geir bho bhith a ’cagnadh gu bhith na inbheach. (A) Roghainn geir a ’chiad latha aig P25, P45, agus P95. Chaidh diofar sheataichean de bheathaichean a chleachdadh aig gach àm (n = 6 / buidheann / puing ùine). (B) Trì latha leantainneach de gheir ...

Aig P45 agus P95, tha roghainn mhòr aig an dà bhuidheann airson geir, ie, gu math eadar-dhealaichte bho luach teòiridheach 50% (aig P45, CD: 80.68 ± 2.2% p = 0.0005 agus WD: 78.07 ± 3.25% p = 0.0005; aig P95, CD: 74.84 ± 8.4% p = 0.0425 agus WD: 69.42 ± 8.9% p = 0.109 às deidh deuchainn ìre ainm-sgrìobhte Wilcoxon, rionnag dhearg) (Figear (Figear3A) .3A). Cha ghabhadh na luachan airson an dà bhuidheann aithneachadh an dèidh aon latha de thaisbeanadh blas (aig P45 p = 0.7857 agus aig P95 p = 0.9171 Deuchainn Mann - Whitney) (Figear (Figure33A).

Gus fios a bhith agad ciamar a bhios na radain a ’riaghladh an caitheamh geir aca thar ùine, rinn sinn a-rithist an taisbeanadh geir airson trì latha an dèidh a chèile aig P45 agus P95 (Figearan (Figures3B, C) .3B, C). Gu h-inntinneach aig P45, is e dìreach fireannaich bho dhamaichean WD a chaill mean air mhean an roghainn airson fuasgladh geir (Figear (Figear3B) 3B) (an treas latha: 53.12 ± 8.36% p = 0.851 às deidh deuchainn ìre ainm-sgrìobhte Wilcoxon). Ach, aig P95 (aois inbheach) b ’fheàrr le gach beathach an geir gun mean-fhàs sam bith san deuchainn 3 latha (Figear (Figure33C).

Ann an geàrr-chunntas, anns a ’mhodail seo, chunnaic sinn, aig ìre thràth (leanabas), roghainn airson geir ann an radan air a bhiadhadh le damaichean WD le eas-urram adhartach thar ùine rè òigeachd. Cha do choimhead sinn eadar-dhealachadh sam bith eadar an dà bhuidheann de radain nuair a bha iad nan inbhich.

Comharradh molecular air plastachd eanchainn agus ath-dhealbhadh cuairtean GABA anns na slighean hypothalamus agus duais

Gus faighinn a-mach a bheil buaidh aig in-ghabhail WD màthaireil rè torrachas agus lactachadh air hypothalamus agus slighean duais nan clann, thomhais sinn an abairt dàimheach de ghrunn phrìomh fhactaran de plasticity eanchainn, modaladh eanchainn, agus comharran de chuairtean neuronal a tha an sàs ann an toirt a-steach biadh agus epigenetic riaghladairean. Chleachd sinn TLDA gus sgrùdadh a dhèanamh air am pailteas ann an diofar raointean eanchainn (ie, hypothalamus, VTA, agus NAc) (Clàr S1 ann an Stuth Leasachail) aig na trì amannan. Chaidh sgrìonadh a dhèanamh às deidh na deuchainnean roghainn dà bhotal aig P25, P45, agus P95 (Figear (Figure1) 1) air sianar fhireannach a rugadh bho damaichean biadhaidh WD agus sia fireannaich a rugadh bho dhamaichean CD.

Aig P25 ann an hypothalamus, sheall còig gineachan bho trì-deug roinnean eadar-dhealaichte ìre faireachdainn mRNA gu math nas ìsle ann an comharran plastachd agus comharran GABA eadar −20% (Gfap) agus −40% (Gabra5) ann an cuileanan bho dhamaichean biadhaidh WD an coimeas ri radain bho Damaichean air am biathadh le CD. Ann am biopsies slighe duais (VTA agus NAc), sheall dà ghine ìre faireachdainn mRNA nas àirde staitistigeil (D2R agus Gabra1), ie, comharran DA agus gabhadairean GABA agus aon ghine abairt nas ìsle (Hcrtr2) (ie, gabhadair orexin 2) ann an NAc , ach bha ceithir gineachan a ’taisbeanadh ìre faireachdainn mRNA mòran nas àirde (Map2, Gabara1, Hcrtr1, agus Hcrtr2) (ie, comharran plastachd, gabhadairean GABA agus gabhadairean serotoninergic) ann an VTA (Figear (Figure44).

Aig P45 ann an hypothalamus, sheall còig ginean bho trì-deug roinnean eadar-dhealaichte ìre faireachdainn mRNA nas ìsle eadar −20% (Fos) agus −50% (FosB) ann an cuileanan bho dhamaichean biadhaidh WD an coimeas ri radain bho dhamaichean le biadh CD. Aig P45 ann am biopsies slighe duais, sheall ceithir gineachan ìre faireachdainn mRNA nas àirde (Gfap, Dat, Cck2r, agus Kat5) agus dà ghine le abairt nas ìsle (Fos agus FosB) ann an NAc ach bha trì gineachan a ’taisbeanadh ìre faireachdainn mRNA nas ìsle (Arc, FosB, agus Th) agus aon ghine ìre nas àirde (Gabrg2) ann an VTA.

Aig P95 ann an hypothalamus, sheall ginean 20 bho trì-deug roinnean eadar-dhealaichte ìre faireachdainn mRNA nas àirde eadar + 20 agus + 40% (sheall ginean Syt4 gu Gjd2) agus 3 abairt mRNA nas ìsle (FosB, D1r, agus Gabarb1) ann an cuileanan bho WD damaichean biadhaidh an coimeas ri radain bho dhamaichean CD. Aig P95 ann am biopsies slighe duais, sheall ginean 12 ìre faireachdainn mRNA nas àirde a ’dol eadar + 20 agus + 40% (Syn1 gu Hcrt1) agus gine 1 abairt nas ìsle (Th) ann an NAc, sheall ginean 6 ìre faireachdainn mRNA nas àirde (Ncam1 , Gja1, Gjd2, Gabra5, Htr1a, agus Htr1b), agus sheall ginean 6 ìre faireachdainn mRNA nas ìsle (Cntf, Igf1, Fos, Socs3, Gabrb2, agus Hdac3) ann an VTA.

An uairsin rinn sinn trì PCA gun stiùireadh a rèir nan trì biopsies eanchainn a ’cleachdadh a h-uile paramadair cainnichte (ie, dosachadh plasma, dàta giùlain agus atharrachaidhean abairt mRNA). Chaidh sgaradh soilleir den dà bhuidheann fhaighinn aig P95 a-mhàin airson NAc agus VTA (Clàr (Table33).

Clàr 3 

Synthesis mion-sgrùdadh prìomh phàirtean (PCA): mion-sgrùdadh càileachdail air dealachadh buidheann PCA airson PCA cruinneil agus PCA cuimsichte.

A rèir cearcall co-dhàimh PCA agus dàta TLDA (a ’riochdachadh a’ mhòr-chuid de na caochladairean a tha air an toirt a-steach don PCA seo), mhìnich sinn na teaghlaichean gine a dh ’fhaodadh a bhith an urra ris an sgaradh agus rinn sinn PCA cuimsichte (Figearan) (Figures5A, B, 5A, B, mar eisimpleir). Nochd am PCA cuimsichte gum faodadh comharran P25 DA ann an NAc agus comharran plastachd anns an hypothalamus an dà bhuidheann de shliochd a sgaradh (Clàr (Table33 airson geàrr-chunntas). Cha d ’fhuaireadh leth-bhreith mar sin aig P45. Ach, nochd an aon anailis aig P95 gu bheil na comharran eadar-dhealaichte de shiostam GABA ann an NAc agus hypothalamus, a bharrachd air na comharran plasticity (ann an hypothalamus, NAc agus VTA) agus riaghladairean epigenetic (a-mhàin ann an NAc) a ’cur ri bhith a’ sgaradh an dà bhuidheann de bheathaichean ( Figear (Figure5; 5; Clàr Table33).

Tha an anailis seo a ’nochdadh buaidh mhaireannach daithead perinatal air comharran GABAergic a bharrachd air plastachd agus comharran epigenetic an dà chuid san t-slighe homeostatic agus duais a tha an sàs ann an giùlan biadhaidh.

Immunohistochemistry de TH Cell a ’dearbhadh mion-sgrùdadh tar-sgrìobhadh

Leis gun do choimhead sinn beagan eadar-dhealachaidh ann an TH mRNA ann an NAc agus VTA aig na diofar amannan leasachaidh, bha sinn ag amas air na toraidhean sin a cheangal ri TH a ’bhanachdach. Chaidh an àireamh de cheallan adhartach TH / NeuN a sgrùdadh anns an VTA far a bheil cuirp cealla dopaminergic suidhichte agus chaidh an OD de TH immunolabeling a thomhas anns na crìochnachaidhean neoni a tha suidhichte anns an NAc. Cha robh ceallan TH (+) cho pailt anns an VTA de WD an coimeas ri radain CD aig P45 a-mhàin (Figearan (Figures6A, C, E; 6A, C, E; Figear S2A ann an Stuth Leasachail). Cha robh eadar-obrachadh mòr eadar ìre na h-earrainn agus an tomhas TH / NeuN aig na trì amannan (P25 p = 0.9991, P45 p = 0.9026, agus P95 p = 0.9170). Aig P45 a-mhàin, fhuaireadh eadar-dhealachadh staitistigeil eadar an dà bhuidheann sliochd (p = 0.0002) (Figear (Figear6E) .6E). A bharrachd air an sin, cha do choimhead sinn eadar-dhealachadh sam bith ann an dìonachd OD de TH anns an NAc aig P25 agus P45 eadar an dà bhuidheann (luachan co-mheas OD aig P25: 1.314 ± 0.022 ann an CD vs 1.351 ± 0.026 ann an WD, p = 0.2681; Luachan co-mheas OD aig P45: 1.589 ± 0.033 ann an CD vs 1.651 ± 0.027 ann an WD, p = 0.1542). Ach, chaidh lùghdachadh mòr de OD de chrìochnachaidhean nerve TH a lorg ann an NAc bho bhuidheann WD aig P95 (luachan co-mheas OD aig p95: 1.752 ± 0.041 ann an CD vs 1.550 ± 0.046 ann an WD, p = 0.0037) (Figearan (Figures6B, D, F; 6B, D, F; Figear S2B ann an Stuth Leasachail).

Deasbaireachd

Anns an sgrùdadh seo, rinn sinn beachd gum bi buaidh aig cus-beathachadh màthaireil air prògram leasachaidh slighean duais a tha an sàs ann an homeostasis lùth, roghainn bìdh, agus toirt a-steach biadh don chloinn. Rinn sinn sgrùdadh farsaing air a ’bhuaidh a th’ aig in-ghabhail WD màthaireil bho àm breith gu àm breith air slighean GABA, serotonin, agus DA de raointean eanchainn sònraichte (VTA, NAc, agus hypothalamus) anns a ’chlann, bho leanabas gu ìre inbheach. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’moladh gu bheil cleachdadh daithead, saidhbhir ann an geir is milis, air a chuingealachadh gu teann ris an ùine breith a’ toirt buaidh air roghainn geir tràth (leanabas) anns a ’chlann a tha ceangailte ri atharrachadh ann am pròifil abairt gine agus atharrachaidhean neuroanatomical / ailtireil den mesolimbic lìonraidhean dopaminergic. Ach, nuair a chaidh na h-àirean a chumail fo dhaithead chow, chunnaic sinn ann an òigearan WD a ’biathadh radain call adhartach de dh’ ionnsaigh geir a bha ceangailte ri abairt nas lugha de ghinean an t-siostam DA agus lùghdachadh beag de neurons TH-adhartach anns an VTA . Nas fhaide air adhart sa bheatha cha robh roghainn geir eadar-dhealaichte eadar buidhnean eadhon ged a chaidh plastachd cudromach de na lìonraidhean GABAergic agus de lìonra homeostasis lùth an hypothalamus a chomharrachadh ann an radan bho dhamaichean le biadh WD (Figear (Figure77).

Figear 7 

Geàrr-chunntas grafaigeach. NAc, niuclas accumbens; VTA, sgìre teasach ventral.

Is e a ’chiad bhuaidh a th’ aig in-stealladh perinatal-WD a chunnaic sinn san sgrùdadh seo cuideam bodhaig nas motha den chloinn aig àm cìoch ach gun eadar-dhealachadh sam bith aig àm breith. Gu dearbh, bidh beathaichean den bhuidheann WD a ’faighinn 21% barrachd cuideam na CD aig deireadh na h-ùine suirghe. Tha sgrùdaidhean roimhe air toraidhean eadar-dhealaichte a thoirt seachad a thaobh atharrachadh ann an cuideam breith airson clann bho dhamaichean biadhaidh WD: cuideam bodhaig nas àirde (, ), cuideam bodhaig nas ìsle (, , ) no eadar-dhealachadh sam bith (, ). Tha an dàta againn a rèir anailis meta-ais-tharraing o chionn ghoirid () air a dhèanamh air foillseachaidhean deuchainneach 171 a cho-dhùin nach tug foillseachadh HFD màthaireil buaidh air cuideam breith clann ach bhrosnaich e cuideam bodhaig nas motha aig deireadh na h-ùine lactachaidh. Is dòcha gu bheil cuideam corp nas àirde clann WD a ’nochdadh atharrachadh ann an cothlamadh bainne agus / no cinneasachadh bainne a tha air a nochdadh ann am foillseachaidhean roimhe (, ). A rèir an cuideam bodhaig nas àirde, bha an co-mheas reamhar retroperitoneal de shliochd WD gu math nas àirde na an ìre CD aig deireadh na h-ùine suckling (P25, Clàr Table2), 2), a tha cuideachd co-chòrdail ri sgrùdaidhean roimhe (, ). Ach, cha do sheas an adiposity nas àirde aig P45 agus P95, agus cha robh paramadairean metabolach eile mar insulin, NEFA, agus plasma glucose eadar-dhealaichte eadar buidhnean. Sheall na toraidhean againn às aonais reamhrachd màthaireil soilleir rè torrachas agus lactachadh, nach eil an daithead leis fhèin gu leòr gus buaidhean metabolail maireannach a bhrosnachadh anns a ’chlann (, , ).

Chaidh aithris gu bheil in-ghabhail HFD perinatal a ’ceangal gu dearbhach ri roghainn clann airson biadh blasda (). Anns an sgrùdadh againn, rinn sinn sgrùdadh fad-ùine ag amas air deuchainn a dhèanamh air roghainn geir air clann a tha air an toirt air falbh bho chow cunbhalach.

Buaidh WD Perinatal air Leanabas (às deidh a dhol à bith)

Bidh cuileanan radain ag ithe biadh cruaidh 19 - 20 làithean às deidh dhaibh breith () nuair nach eil na slighean duais cerebral aca aibidh fhathast (). Mar sin bha e glè inntinneach sgrùdadh a dhèanamh air an roghainn tràth aca airson geir agus an roghainn thràth seo a cheangal ri mion-sgrùdadh tar-sgrìobhaidhean eanchainn. Dìreach às deidh a bhith a ’dealachadh, chunnaic sinn roghainn de gheir ann an clann WD nach robh ri fhaicinn ann an radain CD. Tha seo a rèir aithisgean eile a ’sealltainn ceangal eadar cion-beathachaidh leanaibh agus roghainn bìdh blasta agus roghainn ìosal de gheir aig aois òg airson radain smachd ().

Cha do leig am PCA cruinneil leth-bhreith a dhèanamh air a ’bhuidheann de chuileanan a thaobh daithead màthaireil aig an aois sin. Ach, nuair a chaidh PCA cuimsichte, air a chuingealachadh ri comharran DA, a choileanadh, fhuair sinn sgaradh math de na buidhnean. Gu dearbh, tha àrdachadh mòr ann an abairt nan mRNAs gabhadair D2 anns an NAc ann an cuileanan WD. Dh ’fhaodadh an overexpression postynaptic D2 seo anns an NAc a bhith an sàs gu ìre ann am brosnachadh nas àirde airson geir (). Is e glè bheag de ath-sgrìobhaidhean eile a tha air an atharrachadh ann an cuileanan WD an coimeas ri cuileanan CD, leithid àrdachadh de subunit alpha 1 GABAA ann an NAc agus VTA agus lùghdachadh de subunit alpha 5 GABAA anns an hypothalamus a tha a ’moladh ath-eagrachadh gabhadairean GABAA anns na niuclasan sin.

Buaidh WD Perinatal air òigeachd

Aig P45, chunnaic sinn roghainn coltach ri geir àrd airson gach buidheann air a ’chiad latha den taisbeanadh ach, gu h-inntinneach, chaill na radain WD an ùidh ann an geir mean air mhean às deidh dhaibh a bhith air an taisbeanadh a-rithist. Tha an òigeachd na àm èiginneach de ath-eagrachadh neurobehavioral a tha riatanach airson giollachd inntinneil fad-beatha (), agus sheall diofar sgrùdaidhean gu robh iad so-leònte a thaobh droch bhuaidh inntinneil daithead geir (-). Tha an toradh seo a ’dol an aghaidh obair a rinn a’ bhuidheann Muhlhausler roimhe (, ) anns an robh radain òga (seachdainean 6) a ’nochdadh roghainn soilleir airson biadh sgudail. Ach, anns na foillseachaidhean aca bha am paradigm deuchainneach eadar-dhealaichte leis gu robh cothrom an-asgaidh aig na radain air biadh àbhaisteach chow agus sgudail bho bhith a ’cagnadh chun an ìobairt (seachdainean 6).

Gu co-chòrdail, thomhais sinn àrdachadh de Dat mRNA anns an NAc agus lùghdachadh de Th mRNA anns an VTA a chaidh a dhearbhadh leis an immunohistochemistry a sheall àireamh nas lugha de cheallan TH (+) anns an VTA de radain WD. Às deidh gnìomhachd tar-sgrìobhaidh àrdaichte airson an t-siostam DA aig àm cìoch, is dòcha gum bi an gnìomhachd lùghdaichte aig P45 a ’mìneachadh an ùidh ìosal airson a’ bhiadh palatable a chaidh fhaicinn anns na radain WD againn. Bu chòir a thoirt fa-near cuideachd gum faodadh an lùghdachadh eagarach de abairt Fos agus FosB mRNA anns na diofar niuclasan a rinn sinn sgrùdadh a bhith na chomharradh air gnìomhachd cerebral lùghdaichte às deidh nochdadh WD màthaireil.

Sheall radain WD deugaire mì-thoileachas nas luaithe airson geir a tha calg-dhìreach an aghaidh an giùlan roimhe. Tha e coltach gu bheil cleachdadh daithead “àbhaisteach” ann an leanabachd “gan dìon” a dh ’ionnsaigh roghainn reamhar geir aig òigeachd. Air an làimh eile nuair a tha radain a ’faighinn cothrom an-asgaidh air biadh sgudail às deidh dhaibh a dhol à bith, mar ann an Ref. (, ), tha iad a ’nochdadh aig òigeachd roghainn làidir airson geir. Tha an toradh seo a ’moladh gum faodadh daithead chow seachdainean 3 às deidh a bhith a’ dealachadh a bhith air ath-chlàradh a dhèanamh air na cuairtean agus a ’dèanamh clann nan òigearan cho mothachail do dhùbhlan geir.

Buaidh WD Perinatal air Inbhich

Cha robh radain inbheach a-nis a ’nochdadh eadar-dhealachadh roghainn airson geir, eadhon às deidh taisbeanadh geir a-rithist mar a chaidh a mhìneachadh cheana (, ). Gu co-chòrdail, chunnaic sinn lùghdachadh ann an Th mRNA agus pròtain anns an NAc, agus claonadh airson faireachdainn nas lugha de Dat mRNA anns an VTA. Naef agus coworker () mu thràth air aithris air gnìomhachd ìosal den t-siostam DA ann am radain inbheach a chaidh a bhiadhadh ann an ùine breith le HFD, le freagairt DA blunted gu amphetamine air a thomhas le microdialysis agus brosnachadh àrdachadh airson duais geir (faic an clàr a thug geàrr-chunntas air dàta qPCR o chionn ghoirid air a ’mhodail seo, Clàr S2 ann an Stuth Leasachail). Tha aon chuingealachadh air tomhas TH (mRNA agus immunohistochemistry) ann an NAc a ’tighinn bhon fhìrinn gum faodadh ceallan NAc cuideachd Th mRNA agus pròtain a chuir an cèill agus an uairsin a dh’ fhaodadh a bhith a ’biathadh tomhas DA fiber (, ). Ach, le bhith a ’cleachdadh immunostaining TH ann an NAc sa mhòr-chuid nochd na h-ionadan dùmhail axon a’ tighinn bho neurons DA midbrain (VTA agus SNc). Mar as trice, cha robh an TH a bha a ’cur an cèill neurons anns an striatum agus NAc ri fhaicinn ach ann am beathaichean le fìor DA () agus mar sin dh ’fhaodadh e a bhith furasta aithneachadh anns na h-earrannan immuno againn. Anns an sgrùdadh seo, chunnaic sinn àrdachadh làidir ann an gabhadair mu opioid ann an NAc nuair a sheall buidhnean eile, le diofar mhodalan, faireachdainn lughdachadh anns an striatum ventral de radan a bha fosgailte do HFD tràth (rè lactation agus gestation) (, ) no gun atharrachadh (). Dh ’fhaodadh na h-atharrachaidhean sin, air an tomhas aig ìre mRNA a-mhàin, a bhith a’ nochdadh beagan gnìomhachd hypo de na cuairtean DA co-cheangailte ri cugallachd opioid nas àirde () is dòcha nach eil gu leòr airson buaidh a thoirt air an deuchainn giùlain a rinn sinn. Feumar na barailean sin a dhearbhadh a ’cleachdadh modhan gnìomh. Ann am pàipear o chionn ghoirid, le modail coltach ris, cha robh e comasach dha Romani-Perez et al., Àrdachadh mòr de bhrosnachadh fhaicinn ann am bogsaichean suidheachaidh obrachaidh airson clann HFD ach chunnaic iad latency nas giorra gus bogsa amas a ruighinn ann am paradigm deuchainn raon-laighe (). A dh ’aindeoin nach robh roghainn geir fad-ùine anns na suidheachaidhean deuchainneach againn, lorg sinn gu bheil buaidh mhaireannach aig in-ghabhail WD màthaireil air cuairtean cerebral eile sa mhòr-chuid air an ath-dhealbhadh le GABA ann an NAc agus Hypothalamus. Tha NAc air a mheas mar “sentinel mothachaidh” airson giùlan consummatory (). Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air sealltainn gun deach gabhail ri biadh a chuir a-steach le casg air neurons LH a bha a ’leigeil a-mach GABA (). O'Connor et al. sheall gu bheil neurons NAc D1R (neurons pròiseict GABAergic) gu roghnach a ’cur bacadh air neurons LH VGAT gus stad a chuir air biadh (). Bidh na deuchainnean sin a ’nochdadh cuairt GABA (NAc / Hypothalamus) a dh’ fhaodadh a bhith an urra ri smachd a chumail air freagairt giùlain. Bidh an siostam striatum-hypothalamic ventral seo a ’cur ri cuairteachadh eile a tha a’ toirt a-steach niuclas leabaidh stria terminalis GABA-a ’leigeil a-mach VGAT a’ toirt a-mach neuron chun an glutamate a ’leigeil ma sgaoil Vglut LH neurons agus a’ cur casg dìreach air LH vglut2 a ’biathadh (). Is e pàirt chudromach eile den chuairt riaghlaidh riaghlaidh a tha a ’toirt a-steach slige NAc ro-mheasadh bacaidh a tha a’ leigeil a-mach GABA don VP (). Tha an dàta seo a ’soilleireachadh cho cudromach sa tha comharran GABA anns an eadar-chluich eadar hypothalamus agus NAc gus biadhadh adhartachadh. Anns an sgrùdadh againn, cha robh e comasach dhuinn leth-bhreith a dhèanamh air an àireamh de neurons a bha an sàs ann an ath-dhealbhadh GABA agus mar a dh ’fhaodadh na h-atharrachaidhean sin na lìonraidhean atharrachadh. Ach, tha prìomh dhreuchd chuairtean GABA airidh air barrachd ùidh. Gu sònraichte, bhiodh e glè inntinneach tuilleadh deuchainnean gnìomh a dhèanamh de na cuairtean GABA sin a ’cleachdadh modhan electrophysiologic (). Chunnaic sinn cuideachd àrdachadh cruinneil de tar-sgrìobhadh mRNA airson gabhadairean 5HT1a agus 5HT1b anns na trì nuclei a chaidh a sgrùdadh. Tha a ’mhòr-chuid de fhiodh serotonin a tha a’ stobadh a-mach a ’tighinn bho niuclas raphe dorsal (DRN) agus meadhan niuclas raphe (MRN). Dàta o chionn ghoirid bho ann am vivo sheall clàraidhean agus sgrùdaidhean ìomhaighean gu robh àite adhartach aig 5HT ann an duais (). Tha snàithleanan 5HT bho DRN an sàs ann an smachd impulsivity (). Dh ’fhaodadh àrdachadh 5HT1a ann an VTA agus NAc a bhith na dhòigh dìolaidh a dh’ fhaodadh smachd a chumail air impulsivity. Ann an hypothalamus, tha sgrùdaidhean cungaidh-leigheis a ’moladh gum faodadh subtypes gabhadair 5HT1a casg a chuir air giùlan biadhaidh air a bhrosnachadh le brosnachadh serotonin (, ). Dh ’fhaodadh barrachd gabhadairean 5HT1a agus b ann an hypothalamus neartachadh gnìomh biadhaidh serotonin agus mar sin dh’ fhaodadh e a bhith na dhòigh dìolaidh. Feumar na barailean sin a dhearbhadh le bhith a ’dèanamh deuchainnean gnìomh ceart.

Tha na h-atharrachaidhean lìonraidhean sin co-cheangailte ri atharrachaidhean air comharran plasticity mar Ncam mRNA. Ann an hypothalamus radain inbheach, chunnaic sinn àrdachadh ann an tar-sgrìobhaidhean Ncam1 agus St8sia4 a ’moladh agus àrdachadh ann an comharrachadh searbhag polysialic (PSA). Tha PSA na glycan uachdar cealla a bhios ag atharrachadh eadar-obrachadh cealla-gu-cealla. Tha polysialylation de phròtainean adhesion cealla an sàs ann an diofar phròiseasan a tha an urra ri plastachd synaptic anns an t-siostam nearbhach meadhanach agus chaidh aithris gu bheil feum air airson plastachd synaptic atharrachail cuairtean beathachaidh rè cothromachadh lùth adhartach adhartach (, ). A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh gum biodh riaghladairean eile de eadar-obrachadh cealla agus synaptogenesis an sàs anns a’ phlastaig hypothalamic seo.

Gu crìch (Figear (Figear7), 7), tha buaidh mhaireannach aig in-ghabhail WD màthaireil air eagrachadh nan cuairtean homeostatic agus hedonic a bhios a ’riaghladh giùlan ithe anns a’ chlann. Le bhith a ’dèanamh anailis air trì amannan ùine riatanach, bha e comasach dhuinn mean-fhàs soilleir a nochdadh airson roghainn geir ceangailte ri ainmean-sgrìobhte moileciuil eanchainn sònraichte. Rè leanabas, dh ’fhaodadh gum biodh an roghainn geir air a cheangal le gnìomhachd nas àirde den t-siostam DA. Bha òigeachd, air a chomharrachadh le tionndadh de roghainn geir, co-cheangailte ri faireachdainn nas ìsle de chomharran siostam DA a ’moladh dòigh dìolaidh. Is e puing gu math inntinneach ri thoirt fa-near, anns a ’mhodail seo, gum faodadh daithead cothromach às deidh a bhith a’ cagnadh radan deugaire a dhìon bho chleachdaidhean beathachaidh cronail le bhith a ’lughdachadh am miann airson geir. Ged a tha iad nan inbhich tha an aon roghainn àrd de gheir aig an dà bhuidheann, sheall radain bho dhamaichean le biadh WD ath-dhealbhadh domhainn de na cuairtean GABA. Dè a ’bhuaidh a th’ aig a ’phlastaig mhaireannach seo? Am bi daithead daithead obesogenic àibheiseach rè òigeachd ag ath-bheothachadh an t-siostam duais blunted seo? Dh ’fhaodadh ceistean mar seo a bhith buntainneach ann an leantainn beathachaidh leanaban ùra agus clann a tha air èirigh ann an dùthchannan an iar.

Aithris Èisteachd

Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh a rèir stiùiridhean comataidh ionadail sochair bheathaichean, an EU (stiùireadh 2010 / 63 / EU), Institut National de la Recherche Agronomique (Paris, An Fhraing), agus Roinn Lighiche-sprèidh na Frainge (A44276). Chaidh am protocol deuchainneach aontachadh leis a ’chomataidh eiticeil stèidheachd agus chaidh a chlàradh fo iomradh APAFIS 8666. Chaidh a h-uile cùram a ghabhail gus cuideam a lughdachadh agus an àireamh de bheathaichean a chaidh a chleachdadh anns gach sreath de dheuchainnean.

Cuibhreannan Ùghdar

Rinn JP agus PB deuchainn agus ghabh iad pàirt anns an deasbad agus an sgrìobhadh. Chluich TM am PCA agus ghabh e pàirt ann an deasbad agus sgrìobhadh. Chuir SN ri dealbhadh an deuchainn agus ghabh e pàirt anns an deasbad. Chuir PP ri dealbhadh an deuchainn, ghabh e pàirt anns na còmhraidhean, agus sgrìobh e an làmh-sgrìobhainn. Dhealbhaich agus choilean VP na deuchainnean, rinn e mion-sgrùdadh air an dàta, agus sgrìobh e an làmh-sgrìobhainn.

Aithris mu Strì eadar Com-pàirt

Tha na h-ùghdaran ag ràdh gun deach an rannsachadh a dhèanamh às aonais dàimhean malairteach no ionmhasail sam bith a ghabhadh a mhìneachadh mar strì eadar com-pàirtean.

Acknowledgments

Bu mhath leis na h-ùghdaran taing a thoirt do Guillaume Poupeau agus Blandine Castellano airson a bhith a ’toirt aire do na beathaichean tron ​​sgrùdadh, Anthony Pagniez airson a chuideachadh ann an às-tharraing mRNA agus TLDA, Isabelle Grit airson a cuideachaidh ann an sgrùdadh sampaill plasma, agus Alexandre Benani agus Marie-Chantal Canivenc airson an deasbad cuideachail agus dealbhadh TLDA.

Footnotes

 

Maoineachadh. Fhuair an rannsachadh seo taic bho thabhartas des des de de Loire PARIMAD (VP), tabhartas bun-stèidh LCL (VP agus PP), bunait SanteDige (VP) agus INRA Metaprogram DIDIT (SN, VP, PP).

 

 

Material a bharrachd

Gheibhear an stuth a bharrachd airson an aiste seo air-loidhne aig http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2017.00216/full#supplementary-material.

Figear S1

In-ghabhail lùth iomlan bho ola arbhair anns a bheil botal. (A) Bidh calaraidhean a ’tighinn a-steach bhon bhotal ola arbhair airson 24 h aig P25 ann an cuileanan bho dhamaichean an iar (WD) damaichean agus cuileanan bho dhamaichean biadhaidh daithead smachd (CD). (B) Calorraidhean a-steach bhon bhotal ola arbhair airson 24 h aig P45 (an treas latha de dheuchainn botal). (C) Calorraidhean a-steach bhon bhotal ola arbhair airson 24 h aig P95 (an treas latha de dheuchainn botal). Airson pannalan (A - C), tha dàta air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM, gun eadar-dhealachadh staitistigeil (p Chaidh amharc air 0.05), às deidh deuchainn neo-pharameatrach Mann agus Whitney, aig a h-uile aois. (D) Àireamh sa cheud de chalaraidhean a chaidh a thoirt a-steach bhon bhotal ola arbhair an coimeas ris an ìre calaraidh iomlan (botal ola arbhair + daithead àbhaisteach chow) airson 24 h aig P25 ann an cuileanan WD agus cuileanan CD. (E) Àireamh sa cheud de chalaraidhean a chaidh a thoirt a-steach bhon bhotal ola arbhair an coimeas ris an ìre calaraidh iomlan (botal ola arbhair + daithead àbhaisteach chow) airson 24 h aig P45 (an treas latha de dheuchainn botal) ann an cuileanan WD agus cuileanan CD. (F) Tha an àireamh sa cheud de chalaraidhean a chaidh a thoirt a-steach bhon bhotal ola arbhair an coimeas ris an ìre calaraidh iomlan (botal ola arbhair + daithead àbhaisteach chow) airson 24 h aig P95 (an treas latha de dheuchainn botal) ann an cuileanan WD agus cuileanan CD. Airson pannalan (D, E), tha dàta air a chuir an cèill anns a ’cheud den ìre iomlan de chalaraidhean gun eadar-dhealachadh staitistigeil (p Chaidh amharc air 0.05), a ’leantainn chi-ceàrnag le ceartachadh Yates, aig a h-uile aois.

Figear S2

Photomicrographs riochdachail de immunostaining TH ann an niuclas accumbens (NAc) agus sgìre teasach ventral (VTA) aig trì puingean ùine eadar-dhealaichte. (A) Photomicrograph de bhanachdach TH / NeuN aig ìre an VTA, −5.30 mm bho Bregma. Tha bileagan dearga airson NeuN, agus fear uaine airson TH. Tha an t-saighead geal a ’sealltainn fàgail an treas neoni. (B) Photomicrograph de TH a ’toirt dìon aig ìre an NAc, + 1.70 mm bho Bregma. Tha bileagan uaine airson TH. Tha an t-saighead geal a ’sealltainn a’ cho-bhanntachd roimhe.

Clàr S1

Liosta ginean dùmhlachd ìosal TaqMan leis na teicneòlasan beatha co-fhreagarrach còdan innleachd.

Clàr S2

Geàrr-chunntas de dhàta foillsichte a thaobh abairt tar-sgrìobhaidhean slighe dopamine. Tha na caractaran dearga a ’freagairt air àm leanabachd, an fheadhainn ghorm gu òigeachd, agus an fheadhainn dhubh gu inbheach. =: a ’freagairt ri abairt tar-sgrìobhaidh coltach eadar buidhnean, +: a’ freagairt ri abairt tar-sgrìobhaidh nas àirde ann an cuileanan bho dhaithead àrd caloric [biadh sgudail, daithead an iar (WD), no daithead làn geir (HFD)] damaichean biadhaidh, agus -: a ’freagairt ri abairt tar-sgrìobhaidh nas ìsle ann an cuileanan bho dhamaichean le biadh àrd caloric (biadh sgudail, WD no HFD).

iomraidhean

1. Barker DJ. Tùsan fetal de ghalaran seann aois. Eur J Clin Nutr (1992) 46 (Suppl 3): S3 - 9. [Sgaoileadh]
2. Desai M, Gayle D, Han G, Ross MG. Hyperphagia prògramaichte mar thoradh air uidheaman anorexigenic lùghdaichte ann an clann a tha air am bacadh le fàs intrauterine. Reprod Sci Thousand Oaks Calif (2007) 14: 329 - 37.10.1177 / 1933719107303983 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
3. Goran MI, Dumke K, Bouret SG, Kayser B, Walker RW, Blumberg B. Buaidh obesogenic de nochdadh àrd fructose aig àm leasachadh tràth. Nat Rev Endocrinol (2013) 9: 494 - 500.10.1038 / nrendo.2013.108 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
4. Levin BE. Clò-bhualadh metabolach: buaidh èiginneach na h-àrainneachd perinatal air riaghladh homeostasis lùth. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci (2006) 361: 1107 - 21.10.1098 / rstb.2006.1851 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
5. Olson CM, Strawderman MS, Dennison BA. Buannachd cuideam màthaireil rè torrachas agus cuideam cloinne aig aois 3 bliadhna. Slàinte Cloinne Matern J (2009) 13: 839.10.1007 / s10995-008-0413-6 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
6. Chen H, Simar D, Morris MJ. Tha cuairteachadh neuroendocrine hypothalamic air a phrògramachadh le reamhrachd màthaireil: eadar-obrachadh le àrainneachd beathachaidh iar-bhreith. PLoS One (2009) 4: e6259.10.1371 / journal.pone.0006259 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
7. Muhlhausler BS, Adam CL, Findlay PA, Duffield JA, McMillen IC. Bidh barrachd beathachadh màthaireil ag atharrachadh leasachadh an lìonra riaghlaidh appetite san eanchainn. FASEB J (2006) 20: 1257 - 9.10.1096 / fj.05-5241fje [Sgaoileadh] [Crois Ref]
8. Samuelsson AM, Matthews PA, Argenton M, Christie MR, McConnell JM, Jansen EHJM, et al. Tha reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead ann an luchagan boireann a ’leantainn gu hyperphagia sliochd, adiposity, hipirtheannas, agus strì an aghaidh insulin. Hipirtheannas (2008) 51: 383 - 92.10.1161 / HYPERTENSIONAHA.107.101477 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
9. Coinneach PJ. Innealan ceallach is moileciuil cumanta ann an reamhrachd agus cuir ri drogaichean. Nat Rev Neurosci (2011) 12: 638 - 51.10.1038 / nrn3105 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
10. Denis RGP, Joly-Amado A, Webber E, Langlet F, Schaeffer M, Padilla SL, et al. Faodaidh Palatability dràibheadh ​​biadhadh gu neo-eisimeileach bho neurons AgRP. Metab cealla (2015) 22: 646 - 57.10.1016 / j.cmet.2015.07.011 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
11. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM beag. Tha an dàimh eadar reamhrachd agus freagairt striatal blunted air biadh air a mhodaladh le allele TaqIA A1. Saidheans (2008) 322: 449 - 52.10.1126 / science.1161550 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
12. Frank GK, Reynolds JR, Shott ME, Jappe L, Yang TT, Tregellas JR, et al. Tha anorexia nervosa agus reamhrachd co-cheangailte ri freagairt duais eanchainn mu choinneamh. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 2031 - 46.10.1038 / npp.2012.51 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
13. Green E, Jacobson A, Haase L, Murphy C. Tha lughdachadh niuclas accumbens agus gnìomhachadh niuclas caudate gu blas tlachdmhor co-cheangailte ri reamhrachd ann an inbhich nas sine. Brain Res (2011) 1386: 109 - 17.10.1016 / j.brainres.2011.02.071 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
14. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Bidh a bhith a ’nochdadh ìrean àrda de gheir daithead a’ lughdachadh duais psychostimulant agus tionndadh dopamine mesolimbic anns an radan. Giùlan Neurosci (2008) 122: 1257 - 63.10.1037 / a0013111 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
15. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Easbhaidhean neurotransmission dopamine mesolimbic ann an reamhrachd daithead radan. Neo-eòlas (2009) 159: 1193 - 9.10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
16. Rivera HM, Kievit P, Kirigiti MA, Bauman LA, Baquero K, Blundell P, et al. Bidh daithead le geir àrd reamhrachd agus reamhrachd a ’toirt buaidh air in-ghabhail bìdh palatable agus soidhnichean dopamine ann an clann prìomhaideach neo-dhaonna. Reamhrachd (2015) 23: 2157 - 64.10.1002 / oby.21306 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
17. Gugusheff JR, Ong ZY, Muhlhausler BS. Tùsan tràth roghainnean bìdh: ag amas air na h-uinneagan leasachaidh riatanach. FASEB J (2015) 29: 365 - 73.10.1096 / fj.14-255976 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
18. Bayol SA, Farrington SJ, Stickland NC. Bidh daithead “biadh sgudail” màthaireil ann an torrachas agus lactachadh a ’brosnachadh blas nas miosa airson“ biadh sgudail ”agus barrachd claonadh airson reamhrachd ann an clann radan. Br J Nutr (2007) 98: 843 - 51.10.1017 / S0007114507812037 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
19. Vucetic Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Bidh daithead làn geir na màthar ag atharrachadh methylation agus abairt gine de ghinean co-cheangailte ri dopamine agus opioid. Endocrinology (2010) 151: 4756 - 64.10.1210 / en.2010-0505 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
20. Naef L, Moquin L, Dal Bo G, Giros B, Gratton A, CD Walker. Bidh in-ghabhail geir àrd màthair ag atharrachadh riaghladh presynaptic de dopamine anns na nucleus accumbens agus a ’meudachadh togradh airson duaisean geir anns a’ chlann. Neo-eòlas (2011) 176: 225 - 36.10.1016 / j.neuroscience.2010.12.037 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
21. Ong ZY, Muhlhausler BS. Bidh biadhadh “biadh sgudail” màthraichean de dhamaichean radan ag atharrachadh roghainnean bìdh agus leasachadh air an t-slighe duais mesolimbic anns a ’chlann. FASEB J (2011) 25: 2167 - 79.10.1096 / fj.10-178392 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
22. Romaní-Pérez M, Lépinay AL, Alonso L, Rincel M, Xia L, Fanet H, et al. Buaidh foillseachadh perinatal air daithead làn geir agus cuideam air freagairtean do dhùbhlain beathachaidh, giùlan air a bhrosnachadh le biadh agus gnìomh dopamine mesolimbic. Int J Obes (Lond) (2017) 41 (4): 502 - 9.10.1038 / ijo.2016.236 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
23. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Ailtireachd cuairteachaidh de neurons dopamine VTA air am foillseachadh le mapadh siostamach cur-a-steach. Cell (2015) 162: 622 - 34.10.1016 / j.cell.2015.07.015 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
24. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, et al. Tha neurons GABA den dràibhidh VTA a ’suidheachadh aimhreit àite. Neuron (2012) 73: 1173 - 83.10.1016 / j.neuron.2012.02.015 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
25. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Tha gnìomhachadh neurons VTA GABA a ’cur dragh air caitheamh duais. Neuron (2012) 73: 1184 - 94.10.1016 / j.neuron.2012.02.016 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
26. Hu H. Duais agus aimhreit. Annu Rev Neurosci (2016) 39: 297 - 324.10.1146 / annurev-neuro-070815-014106 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
27. Stanley BG, Urstadt KR, Charles JR, Kee T. Glutamate agus GABA ann an uidheaman hypothalamic lateral a ’cumail smachd air in-ghabhail bìdh. Giùlan Physiol (2011) 104: 40 - 6.10.1016 / j.physbeh.2011.04.046 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
28. Ancel D, Bernard A, Subramaniam S, Hirasawa A, Tsujimoto G, Hashimoto T, et al. Chan eil an sensor lipid beòil GPR120 riatanach airson a bhith a ’lorg orosensory lipidean daithead ann an luchagan. J Lipid Res (2015) 56: 369 - 78.10.1194 / jlr.M055202 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
29. Ackroff K, Lucas F, Sclafani A. Suidheachadh roghainn blas mar ghnìomh stòr geir. Giùlan Physiol (2005) 85: 448 - 60.10.1016 / j.physbeh.2005.05.006 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
30. Camandola S, Mattson BP. Tha gabhadair coltach ri doll 4 a ’meadhanachadh roghainn blas geir, siùcar, agus umami agus toirt a-steach biadh agus riaghladh cuideam bodhaig. Reamhrachd (2017) 25: 1237 - 45.10.1002 / oby.21871 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
31. Coupé B, Amarger V, Grit I, Benani A, Parnet P. Bidh prògramadh beathachaidh a ’toirt buaidh air eagrachadh hypothalamic agus freagairt tràth air leptin. Endocrinology (2010) 151: 702 - 13.10.1210 / en.2009-0893 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
32. Paillé V, Brachet P, Damier P. Dleastanas lesion nigral ann an genesis dyskinesias ann am modail radan de ghalar Pharkinson. Neuroreport (2004) 15: 561 - 4.10.1097 / 00001756-200403010-00035 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
33. Benani A, Hryhorczuk C, Gouazé A, Fioramonti X, Brenachot X, Guissard C, et al. Tha atharrachadh in-ghabhail bìdh gu geir daithead a ’toirt a-steach ath-fhilleadh PSA-eisimeil den t-siostam arcuate melanocortin ann an luchagan. J Neurosci (2012) 32: 11970 - 9.10.1523 / JNEUROSCI.0624-12.2012 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
34. Kirk SL, Samuelsson AM, Argenton M, Dhonye H, Kalamatianos T, Poston L, et al. Bidh reamhrachd màthaireil mar thoradh air daithead ann am radain a ’toirt buaidh mhaireannach air pròiseasan meadhanach a bhios a’ riaghladh toirt a-steach biadh ann an clann. PLoS One (2009) 4: e5870.10.1371 / journal.pone.0005870 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
35. Ong ZY, Muhlhausler BS. Bidh a bhith ag ithe daithead le geir ìosal bho bhith a ’dealachadh ri bhith na inbheach a’ cur cùl ri prògramadh roghainnean bìdh ann an damaichean radan fireann “ach chan ann am boireannaich”. Acta Physiol Oxf Engl (2014) 210: 127 - 41.10.1111 / apha.12132 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
36. Ribaroff GA, Wastnedge E, Drake AJ, Sharpe RM, Seòmraichean TJG. Modalan beathach de dhaithead daithead àrd geir màthaireil agus buaidhean air metabolism ann an clann: sgrùdadh meta-ais-tharraing. Obes Rev (2017) 18 (6): 673 - 86.10.1111 / obr.12524 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
37. Bautista CJ, Montaño S, Ramirez V, Morales A, Nathanielsz PW, Bobadilla NA, et al. Atharrachaidhean ann an cothlamadh bainne ann am radain reamhar ag ithe daithead làn geir. Br J Nutr (2015) 115: 538 - 46.10.1017 / S0007114515004547 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
38. Rolls BA, Gurr MI, Van Duijvenvoorde PM, Rolls BJ, Rowe EA. Lactation ann an radain lean is reamhar: buaidh biadhadh cafaidh agus reamhrachd daithead air co-dhèanamh bainne. Giùlan Physiol (1986) 38: 185 - 90.10.1016 / 0031-9384 (86) 90153-8 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
39. CL geal, Purpera MN, CD Moireasdan. Tha reamhrachd màthaireil riatanach airson buaidh prògramaidh daithead làn geir air clann. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2009) 296: R1464.10.1152 / ajpregu.91015.2008 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
40. Sun B, Purcell RH, Terrillion CE, Yan J, Moran TH, Tamashiro KLK. Bidh daithead le geir àrd ann am màthair rè torrachas no suckling gu eadar-dhealaichte a ’toirt buaidh air cugallachd leptin agus reamhrachd. Tinneas an t-siùcair (2012) 61: 2833 - 41.10.2337 / db11-0957 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
41. HR Berthoud. Dràibhearan metabolach agus hedonic ann an smachd neural air miann: cò a th ’anns a’ cheannaird? Curr Opin Neurobiol (2011) 21: 888 - 96.10.1016 / j.conb.2011.09.004 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
42. Henning SJ, Chang SS, Gisel EG. Ontogeny de smachdan beathachaidh ann an radain suckling agus weanling. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (1979) 237: R187 - 91. [Sgaoileadh]
43. Leibowitz SF, Lucas DJ, Leibowitz KL, Jhanwar YS. Pàtranan leasachaidh de in-ghabhail macronutrient ann am radain boireann is fireann bho bhith a ’dealachadh gu ìre aibidh. Giùlan Physiol (1991) 50: 1167 - 74.10.1016 / 0031-9384 (91) 90578-C [Sgaoileadh] [Crois Ref]
44. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, et al. Tha àrdachadh ann an abairt gabhadair dopamine D2 anns na nucleus accumbens inbheach a ’neartachadh togradh. Eòlas-inntinn Mol (2013) 18: 1025 - 33.10.1038 / mp.2013.57 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
45. Spear LP. An eanchainn deugaire agus taisbeanaidhean giùlan co-cheangailte ri aois. Biobehav Neurosci Rev (2000) 24: 417 - 63.10.1016 / S0149-7634 (00) 00014-2 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
46. Bidh Vendruscolo LF, Gueye AB, Darnaudéry M, Ahmed SH, Cador M. Tha cus siùcar rè òigeachd ag atharrachadh gnìomh brosnachaidh agus duais ann am radain inbheach. PLoS One (2010) 5: e9296.10.1371 / journal.pone.0009296 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
47. Boitard C, Parkes SL, Cavaroc A, Tantot F, Castanon N, Layé S, et al. Bidh atharrachadh daithead àrd-geir òigearan gu daithead smachd inbheach ag ath-nuadhachadh atharrachaidhean neurocognitive. Giùlan aghaidh Neurosci (2016) 10: 225.10.3389 / fnbeh.2016.00225 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
48. Naneix F, Darlot F, Coutureau E, Cador M. Duilgheadasan maireannach ann an ath-bheòthachadh hedonic agus niuclas accumbens gu duaisean milis le cus siùcar rè òigeachd. Eur J Neurosci (2016) 43: 671 - 80.10.1111 / ejn.13149 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
49. Baker H, Kobayashi K, Okano H, Saino-Saito S. Cur an cèill cortical agus striatal de tyrosine hydroxylase mRNA ann an luchagan ùr-bhreith agus inbheach. Cell Mol Neurobiol (2003) 23: 507 - 18.10.1023 / A: 1025015928129 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
50. Jaber M, Dumartin B, Sagné C, Haycock JW, Roubert C, Giros B, et al. Riaghladh eadar-dhealaichte de tyrosine hydroxylase anns an ganglia basal de luchainn às aonais an neach-còmhdhail dopamine. Eur J Neurosci (1999) 11: 3499 - 511.10.1046 / j.1460-9568.1999.00764.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
51. Klietz M, Keber U, Carlsson T, Chiu WH, Höglinger GU, Weihe E, et al. Tha dyskinesia air a bhrosnachadh le l-DOPA co-cheangailte ri ìsleachadh àireamhach easbhaidh de neurons tyrosine hydroxylase striatal hydroxylase mRNA-expressing. Neo-eòlas (2016) 331: 120 - 33.10.1016 / j.neuroscience.2016.06.017 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
52. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Cuairteachadh corticostriatal-hypothalamic agus brosnachadh bìdh: amalachadh lùth, gnìomh agus duais. Giùlan Physiol (2005) 86: 773 - 95.10.1016 / j.physbeh.2005.08.066 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
53. Jennings JH, Ung RL, Resendez SL, Stamatakis AM, Taylor JG, Huang J, et al. A ’dèanamh dealbh de dhaineamaigs lìonra hypothalamic airson giùlan appetitive agus consummatory. Cell (2015) 160: 516 - 27.10.1016 / j.cell.2014.12.026 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
54. O'Connor EC, Kremer Y, Lefort S, Harada M, Pascoli V, Rohner C, et al. Bidh neurons Accumbal D1R a tha a ’stobadh a-mach gu hypothalamus lateral a’ ceadachadh biadhadh. Neuron (2015) 88: 553 - 64.10.1016 / j.neuron.2015.09.038 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
55. Jennings JH, Rizzi G, Stamatakis AM, Ung RL, Stuber GD. Bidh ailtireachd cuairteachaidh bacaidh an hypothalamus lateral a ’biathadh. Saidheans (2013) 341: 1517 - 21.10.1126 / science.1241812 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
56. Stratford TR, Wirtshafter D. Com-pàirt hypothalamic lateral ann am biathadh a thàinig bhon pallidum ventral. Eur J Neurosci (2013) 37: 648 - 53.10.1111 / ejn.12077 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
57. Paille V, Fino E, Du K, Morera-Herreras T, Perez S, Kotaleski JH, et al. Bidh cuairtean GABAergic a ’cumail smachd air plastachd spike-timing-dependent. J Neurosci (2013) 33: 9353 - 63.10.1523 / JNEUROSCI.5796-12.2013 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
58. Fonseca MS, Murakami M, Mainen ZF. Tha gnìomhachadh neurons serotonergic raphe dorsal a ’brosnachadh feitheamh ach chan eil e a’ daingneachadh. Curr Biol (2015) 25: 306 - 15.10.1016 / j.cub.2014.12.002 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
59. Doya K. Metalearning agus neuromodulation. Netw Neural (2002) 15: 495 - 506.10.1016 / S0893-6080 (02) 00044-8 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
60. Leibowitz SF, Alexander JT. Serotonin hypothalamic ann an smachd air giùlan ithe, meud bìdh, agus cuideam bodhaig. Eòlas-inntinn Biol (1998) 44: 851 - 64.10.1016 / S0006-3223 (98) 00186-3 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
61. Voigt JP, Fink H. Serotonin a ’cumail smachd air biathadh agus satiety. Giùlan Brain Res (2015) 277: 14 - 31.10.1016 / j.bbr.2014.08.065 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
62. Brenachot X, Rigault C, Nédélec E, Laderrière A, Khanam T, Gouazé A, et al. Bidh an histone acetyltransferase MOF a ’gnìomhachadh polysialylation hypothalamic gus casg a chur air reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead ann an luchagan. Mol Metab (2014) 3: 619 - 29.10.1016 / j.molmet.2014.05.006 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]