Eòlas-inntinn Biol. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F.1, Raitsin S.1, Gerretsen P.2, Nakajima S.3, Wilson A.2, Graff-Guerrero A.4.
Abstract
CÙL-FHIOSRACHADH:
Tha sgrùdadh tomagrafaireachd sgaoilidhean posron air sealltainn gu bheil ruigsinneachd dopamine D2 / 3 (D2 / 3R) air a cho-cheangal gu dona le clàr-amais cuirp (BMI) ann an reamhar ach chan ann ann an cuspairean fallain. Ach, chan eil sgrùdaidhean tomagrafaireachd sgaoilidh positron roimhe air coimhead gu sònraichte air an striatum ventral (VS), aig a bheil àite cudromach ann am brosnachadh agus biathadh. A bharrachd air an sin, cha do chleachd na sgrùdaidhean sin ach radiotracers antagonist. Tha radain le cuideam àbhaisteach a tha a ’faighinn cothrom an-asgaidh air daithead le geir àrd a’ nochdadh mothachadh giùlain gu agonists D2 / 3R ach chan ann gu antagonists. Tha cugallachd co-cheangailte ri barrachd dàimh D2 / 3R, a tha a ’toirt buaidh air ceangal agonists ach chan e antagonists.
DÒTHANAN:
Rinn sinn sgrùdadh air a ’cheangal eadar BMI taobh a-staigh an raon nonobese (18.6-27.8) agus D2 / 3R ri fhaighinn anns an VS le bhith a’ cleachdadh an radiotracer agonist [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) agus an antagonist [(11) C] -raclopride (n = 35) ann an daoine fallain.
TORAIDHEAN:
Anns an VS, lorg sinn co-dhàimh adhartach eadar BMI agus [(11) C] - (+) - PHNO ceangailteach ach cha robh dàimh sam bith ann le [(11) C] -raclopride ceangailteach. Cha do nochd mion-sgrùdaidhean àrd-sgoile dàimh sam bith eadar BMI agus ceangaltach anns an striatum droma le radiotracer.
CO-DHÙNAIDHEAN:
Tha sinn a ’moladh, ann an daoine fa-leth nonobese, gum faodadh BMI nas àirde a bhith co-cheangailte ri barrachd dàimh D2R anns an VS. Dh ’fhaodadh an dàimh nas motha seo neart brosnachaidh cuisean bìdh a neartachadh agus cuir an-aghaidh buaidh cuisean satiety, mar sin a’ meudachadh biadhadh.
Còraichean © 2015 Comann Eòlas-inntinn Bith-eòlasach. Foillsichte le Elsevier Inc.
PRÌOMH FHIOSRACHADH:
Clàr-amais cuirp; Gabhadair Dopamine D (2); Tràilleachd bìdh; Reamhrachd; PET; Striatum ventral
g.
Is e reamhrachd aon de na prìomh adhbharan airson bàs a ghabhas casg, a ’ruighinn ìrean pandemic anns na Stàitean Aonaichte agus a’ toirt buaidh air 35.7% de dh ’inbhich agus 17% de dh’ òige (1). Tha sealladh a tha a ’sìor fhàs a’ bun-bheachdachadh cus mar bhiadh. Tha fianais a ’nochdadh gu bheil dopamine striatal, a tha an sàs ann an duais, brosnachadh, agus caitheamh bìdh, air atharrachadh ann an reamhrachd (2). Dìth dopaminergic coltach ri tràilleachd, lughdaich dopamine striatal D gu sònraichte2/3 gabhadain (D.2/3R) ruigsinneachd, air a choimhead ann am modalan radan de reamhrachd (3,4) agus ann an daoine reamhar ann an vivo (5-8).
Sgrùdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) le cleachdadh an radiotracer antagonist [11Fhuair C] -raclopride a-mach an striatal D as ìsle2/3Bha dùil ri ruigsinneachd R clàr-amais cuirp nas àirde (BMI) ann an daoine a bha gu math reamhar ach chan ann ann an cuspairean nonobese (5). Ttha e an aghaidh toraidhean ann an radain nonobese a ’toirt cothrom an-asgaidh do chow cunbhalach, anns a bheil nas ìsle [11Bha ceangal C] -raclopride anns an striatum ventral (VS) a ’ro-innse an dà chuid cuideam bodhaig nas fheàrr agus roghainn airson cocaine (9).
Tha pàirt cudromach aig an VS, a ’toirt a-steach na niuclas accumbens, ann a bhith a’ giullachd chnuasan dhuaisean agus a ’brosnachadh giùlan gus duaisean a shireadh leithid biadh blasda (2). Mar sin, atharrachaidhean ann an D.2/3Faodaidh ruigsinneachd R anns an VS na togalaichean buannachdail agus caitheamh bìdh atharrachadh, a ’toirt buaidh air cuideam bodhaig. Tha gnìomhachd VS clì mar fhreagairt air cuisean bìdh a ’ro-innse àrdachadh cuideam ann am boireannaich fallain (10) agus a ’buntainn ri leigeil às dopamine mar fhreagairt air cuisean duais (11). Tha na sgrùdaidhean sin a ’moladh gum bu chòir gnìomhachd VS agus D.2/3Faodaidh ruigsinneachd R sealltainn atharrachaidhean co-cheangailte ri BMI àbhaisteach.
Cha do rinn sgrùdaidhean PET roimhe air BMI sgrùdadh sònraichte air D.2/3R ri fhaighinn anns an VS; an àite sin, mion-sgrùdaidhean sgìre de dh ’ùidh (ROI) den striatum gu lèir (5), an caudate agus putamen (6,7), no dòigh-obrach stèidhichte air voxelh (7) air an cleachdadh. A bharrachd air an sin, cha do chleachd sgrùdaidhean PET roimhe ach an D.2/3R antagonist radio-tracer [11C] -raclopride. Tha radain le cuideam àbhaisteach a ’faighinn cothrom an-asgaidh air daithead le geir àrd a’ nochdadh mothachadh giùlain gu D dìreach agus neo-dhìreach2/3R agonists ach chan e antagonists (12). Thathas cuideachd a ’cumail sùil air a’ mhothachadh seo ann am modalan creimich de dhrogaichean (13) agus tha e co-cheangailte ri barrachd D.2R affinity (14-16).
Tha seo a ’moladh, mar chocaine agus amphetamine, gum faodadh nochdadh air biadhan geir àrd an dàimh airson dopamine aig D a mheudachadh2Rs. Chaidh a choimhead ann an vitro gu bheil radiotracers agonist nas mothachail do dh ’atharrachaidhean ann an D.2R dàimh na tha luchd-lorg rèidio antagonist. Meudachadh D.2Thathas air faighinn a-mach gu bheil dàimh R, air a chlàr-amais le barrachd ceangail radiotracer agonist, a ’tachairt gun atharrachadh sam bith agus eadhon a’ lughdachadh ann an D iomlan2R làraich ceangailteach air an toirt seachad mothachadh amphet-amine (14). Mar thoradh air an sin, is dòcha gu bheil eadar-dhealachaidhean ann am BMI taobh a-staigh an raon àbhaisteach co-cheangailte ri eadar-dhealachaidhean ann an ceangal VS de agonists dopamine ach chan e antagonists.
Rinn an sgrùdadh seo sgrùdadh air a ’cheangal eadar BMI fallain agus D.2/3R ri fhaighinn anns an VS ann an daoine, le bhith a ’cleachdadh an dà chuid an radiotracer agonist [11C] - (+) - PHNO agus an antagonist [11C] -raclopride. Cuidichidh a bhith a ’tuigsinn na co-dhàimhean dopaminergic de BMI àbhaisteach le bhith a’ soilleireachadh nan easbhaidhean a chithear ann an reamhrachd agus dh ’fhaodadh e fiosrachadh a thoirt do mhodalan gnàthach de chur-ris bidhe a bharrachd air leasachadh ro-innleachdan casg agus làimhseachaidh nobhail.
Modhan agus Stuthan
Cuspairean
Bha na com-pàirtichean uile air an làimh dheis agus an-asgaidh bho eas-òrdugh mòr meidigeach no inntinn-inntinn mar a chaidh a dhearbhadh le agallamh clionaigeach, an Agallamh Neuropsychiatric Mini-Eadar-nàiseanta, deuchainnean obair-lann bunaiteach, agus electrocardiography. Ged nach robh reamhrachd na shlatan-tomhais às-dùnadh, leis gu robh sinn a ’dùnadh a-mach prìomh thinneasan meidigeach (leithid tinneas an t-siùcair no tinneas cridhe), cha do rinn sinn samplachadh ach daoine taobh a-staigh raon BMI àbhaisteach (<30). Chaidh iarraidh air com-pàirtichean scrion fual àicheil a bhith aca airson drogaichean mì-ghnàthachaidh agus / no torrachas aig àm in-ghabhail agus ro gach scan PET. Chaidh iarraidh air com-pàirtichean cuideachd stad a chuir air deoch làidir no caffeine 3 latha mus dèan na sganaidhean PET. Cha deach ach dàta a chaidh a chruinneachadh bho chom-pàirtichean nonsmoking a sgrùdadh airson an sgrùdadh seo. Chaidh an sampall a chaidh a sgrùdadh airson an sgrùdadh làithreach a chruinneachadh leis an obair-lann againn bho dhiofar sgrùdaidhean PET a chaidh aontachadh le Bòrd Beusachd Rannsachaidh an Ionad airson tràilleachd agus slàinte inntinn, Toronto. Thug a h-uile com-pàirtiche cead fiosraichte sgrìobhte.
Ìomhaigh PET
Radiosynthesis de [11C] - (+) - PHNO agus [11Chaidh C] -raclopride agus togail ìomhaighean PET a mhìneachadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (17-19). Goirid, chaidh ìomhaighean fhaighinn le bhith a ’cleachdadh siostam camara PET àrd-rùn, coisrigte le ceann (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Munich, A’ Ghearmailt), a bhios a ’tomhas rèidio-beò ann an sliseagan eanchainn 207 le tiugh de 1.2 mm gach fear. B ’e an rùn taobh a-staigh ~ 2.8 mm làn-leud aig leth-ìre. Chaidh sganaidhean tar-chuir fhaighinn le bhith a ’cleachdadh a 137Cs (T.1/2 = 30.2 bliadhna, lùth = 662 KeV) stòr puing aon-photon gus ceartachadh tanachadh a thoirt seachad, agus chaidh an dàta sgaoilidh fhaighinn ann am modh liosta. Chaidh an dàta amh ath-thogail le ro-mheasadh sìoltachain. An dòs cuibheasach rèidio-beò de [11C] - (+) - PHNO (n B ’e = 26) 8.96 (± 1.68) mCi, le gnìomhachd sònraichte de 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. An dòs cuibheasach rèidio-beò de [11C] -raclopride (n B ’e = 35) 9.22 (± 2.49) mCi, le gnìomhachd sònraichte de 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - Chaidh dàta sganaidh PHNO fhaighinn airson 90 min às deidh an in-stealladh. Nuair a bha an sganadh deiseil, chaidh an dàta ath-mhìneachadh gu frèamaichean 30 (1 - 15 de fhad 1 - min agus 16 - 30 de fhad 5 - min). [11Chaidh dàta C] -raclopride fhaighinn airson 60 min agus ath-mhìneachadh gu frèamaichean 28 (1 - 5 de fhad 1-min, 6 - 25 de fhad 2-min, agus 26 - 28 de fhad 5-min).
Mion-sgrùdadh ìomhaighean
An anailis stèidhichte air ROI airson [11C] - (+) - PHNO agus [11Chaidh C] -raclopride a mhìneachadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (20). Ann an ùine ghoirid, fhuaireadh lùban gnìomhachd ùine (TACs) bho ROI bho na h-ìomhaighean fiùghantach PET ann an àite dùthchasach le iomradh air ìomhaigh ath-shuidheachadh magnetach bunaiteach gach cuspair (MRI). Chaidh sgrùdadh bunaiteach MRI gach cuspair gu àite PET a dhèanamh le bhith a ’cleachdadh an algairim fiosrachaidh àbhaisteach dha chèile (21) mar a chaidh a bhuileachadh ann an SPM2 (SPM2, Roinn Wellcome of Cognitive Neurology, Lunnainn; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Chaidh na TACn a sgrùdadh leis an dòigh fìnealta iomraidh iom-fhillte (SRTM) (22), leis an cerebellum air a chleachdadh mar an roinn iomraidh, gus tuairmseachadh cainneachdail fhaighinn de cheangal: comas ceangailteach nach gabh a shuidheachadh (BPND). Buileachadh gnìomh bunaiteach an SRTM (23) a chuir an sàs anns na h-ìomhaighean fiùghantach PET gus BP parametric voxelwise a ghineadhND mapaichean tro PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, an Eilbheis). Chaidh na h-ìomhaighean sin a dhèanamh àbhaisteach gu spàsail a-steach do àite eanchainn Institiùd Neurological Montreal (MNI) le eadar-ghluasad nàbaidh as fhaisge le meud voxel stèidhichte ann an 2 × 2 × 2 mm3 tro SPM2. BP roinneilND thàinig tuairmsean an uairsin bho ROI a chaidh a mhìneachadh ann an àite MNI. Chaidh an striatum ventral agus striatum dorsal (dorsal caudate, às deidh seo caudate; putamen dorsal, putamen às deidh seo) a mhìneachadh a rèir Mawlawi et al. (24). Chaidh am mìneachadh a dhèanamh thairis air sliseagan MRI a ’chom-pàirtiche air a stiùireadh anns an itealan coronal. Chaidh an VS (gu h-ìosal), caudate, agus putamen (gu h-àrd) a mhìneachadh le loidhne a ’ceangal an eadar-ghearradh eadar oir a-muigh na putamen le loidhne dhìreach a’ dol tron phuing as àirde agus fadalach den capsal a-staigh agus meadhan a ’chuibhreann. den choimisean roimhe (AC). Chaidh an loidhne seo a leudachadh gu oir a-staigh a ’chùirn. Bha crìochan eile an VS air an dearbhadh gu fradharcach leis a ’chomharra tiugh liath aca agus bha iad furasta an aithneachadh bho na structaran a bha faisg air làimh. Chaidh an VS a shamplachadh bho chrìoch roimhe an striatum gu ìre a ’phlèana coronal AC. Chaidh an caudate a samplachadh cuideachd bhon chrìoch roimhe aige gu plèana coronal AC. Mar sin, airson an VS, bha an roinn a chaidh a shamplachadh a ’toirt a-steach pàirt ventral agus rostral an striatum, le iomradh air AC a’ faighinn an eanchainn gu còmhnard ris an loidhne AC-PC. Airson a ’chùirn, bha an roinn a chaidh a shamplachadh a’ toirt a-steach pàirt droma de cheann a ’chùirn agus an treas cuid de chorp a’ chùirn. Chaidh na putamen a samplachadh bho na crìochan roimhe gu posterior ann an sliseagan posterior ris an itealan AC. Airson [11Sganan C] -raclopride, BPND anns an substantia nigra cha robh ROI ri fhaighinn leis gu bheil ceangal san roinn seo taobh a-staigh ìrean fuaim (20).
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Chaidh mion-sgrùdaidhean staitistigeil a dhèanamh le cleachdadh SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) agus GraphPad (v.5.0; Bathar-bog GraphPad, La Jolla California). Chaidh co-èifeachdan co-dhàimh toraidh Pearson a thomhas gus sgrùdadh a dhèanamh air a ’cheangal eadar BMI agus BPND anns na ROI. Chaidh gnàthasan caochladairean a dhearbhadh tro dheuchainn D'Agostino-Pearson. Oileanach t chaidh deuchainn agus dearbh dheuchainn Fisher a chleachdadh far a bheil sin iomchaidh. Chaidh an ìre brìgh airson a h-uile testes a shuidheachadh aig p <.05 (dà-earball).
toraidhean
Chaidh dàta bho shaor-thoilich fallain 46 a sgrùdadh, agus chaidh cuid dhiubh aithris roimhe seo (20,25,26). Chaidh fichead 'sa sia cuspair a sganadh le [11C] - (+) - Chaidh cuspairean PHNO agus 35 a sganadh le [11C] -raclopride. Fo-bhuidheann de na cuspairean sin (n Chaidh = 15) a sganadh leis an dà radiotracers ann an òrdugh frith-chothromach, co-dhiù 3 uairean bho chèile. Chaidh BMI a thomhas mar kg / m2 (Clàr 1). Cha robh eadar-dhealachadh sam bith san àm den latha aig an [11C] - (+) - PHNO agus [11Chaidh sganaidhean C] -raclopride fhaighinn, an dàrna cuid airson na làn shamhlaichean (t59 = .16, p = .87) no airson an fho-làr a chaidh a sganadh leis an dà lorgaire (t28 = .97, p = .34). Anns an làn sampall de dhaoine a chaidh a sganadh le [11C] - (+) - Cha robh PHNO, BMI co-cheangailte ri aois (r = .27, p = .18) no eadar-dhealaichte a rèir gnè (t24 = .42, p = .66). Anns an làn sampall de dhaoine a chaidh a sganadh le [11Cha robh C] -raclopride, BMI co-cheangailte ri aois (r = .21, p = .23) no eadar-dhealaichte a rèir gnè (t33 = .21, p = .84).
Am BPND de [11C] - (+) - Bha ceangal mòr eadar PHNO anns an VS agus BMI (r = .51, p = .008) anns an làn sampall (n = 26) (Figear 1). Bha seo a ’freagairt ri meud buaidh mhòr (27), le eadar-dhealachadh roinnte de 26% (r2 = .26). Ni mò aois (r = .14, p = .50) no gnè (r = .02, p = .92) co-cheangailte ri BPND anns an VS. A ’toirt seachad eadar-dhealachaidhean leth-chruinne a dh’fhaodadh a bhith ann (10,11), rinn sinn deuchainn airson buaidh leth-chruinne. Ach bha BMI ceangailte ri BPND air an taobh chlì (r = 40, p = .04) agus deas (r = .58, p = .002) leth-chruinne, neach-eisimeil t dhearbh deuchainn gu robh an co-dhàimh nas làidire anns an leth-chruinne cheart (t23 = −2.01, p <.05) (Figear 2). Nochd sgrùdaidhean àrd-sgoile nach robh BMI ceangailte ri BPND anns a ’chaudate (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), no substantia nigra (r = .31, p = .13). Ged a b ’e an VS an ROI priori againn, bu chòir a thoirt fa-near gu bheil an dàimh eadar BMI agus BPND anns an VS mairsinn ceartachadh airson ioma-choimeas. Tha còig ROI gu h-iomlan: an striatum ventral, caudate, putamen, globus pallidus, agus substantia nigra. Mar sin, an stairsneach brìgh a chaidh a cheartachadh le Bonferroni airson an [11C] - (+) - Bhiodh co-dhàimh PHNO - BMI p = .01 (.05 / 5 = .01). Cha do rinn smachdachadh airson aois no gnè atharrachadh mòr air na toraidhean againn le [11C] - (+) - PHNO (cha deach dàta a shealltainn).
Le [11C] - (+) - PHNO, chaidh fo-bhuaidhean leithid nausea a choimhead le tomad stealladh> 3 μg (28). Ged a chaidh na cuspairean againn uile a sganadh le tomad stealladh <3 μg (2.26 ± .36), bha sinn airson a bhith a ’riaghladh a-mach gur dòcha gur e dòsan tracer a dh’ adhbhraich na toraidhean againn. Cha robh dàimh eadar an tomad stealladh (μg) agus BPND anns an VS (r = .14, p = .51; leth-chruinne ceart: r = .12, p = .58; leth-chruinne clì: r = .15, p = .48) no le BMI (r = .01, p = .96). Chan eil an gnìomhachd sònraichte (mCi / μmol) no an tomhas air a stealladh (mCi) de [11C] - (+) - Bha PHNO càirdeach do BPND anns an VS (r = −.11, p = .58 agus r = −.14, p = .50, fa leth) no BMI (r = −.06, p = .77 agus r = −.13, p = .53, fa leth). Mar sin, an ceangal a chaidh fhaicinn eadar [11C] - (+) - PHNO BPND agus chan eil BMI air adhbhrachadh le buaidh làidir air dòs no tomad tracer.
Am BPND de [11Cha robh C] -raclopride anns an VS air a cheangal le BMI (r = −.09, p = .61) anns an làn sampall (n = 35) (Figear 3). Cha robh ceangal sam bith anns an dàrna leth-chruinne (clì: r = −.22, p = .28; deas: r = .28, p = .87). Ni mò aois (r = −.23, p = .19) no gnè (r = −.14, p = .44) co-cheangailte ri BPND anns an VS. Cha do nochd mion-sgrùdaidhean àrd-sgoile co-dhàimh sam bith le BMI anns a ’chùirt (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), no globus pallidus (r = −.06, p = .75). Cha do rinn smachdachadh airson aois no gnè atharrachadh mòr air na toraidhean againn le [11C] -raclopride (cha deach dàta a shealltainn).
Leis an dàimh eadar-dhealaichte eadar BMI agus BPND anns an VS leis an dà radiotracers, rinn sinn mion-sgrùdadh air fo-làr de chom-pàirtichean (n = 15) a chaidh a sganadh leis an dithis. Chaidh seo a dhèanamh gus smachd a chumail gu sònraichte air eadar-dhealachaidhean fa leth a dh ’fhaodadh a bhith eadar na làn shamhlaichean. A-rithist, chunnaic sinn co-dhàimh adhartach eadar BMI agus BPND anns an VS le [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03) ach gun cheangal sam bith le [11C] -raclopride (r = −.16, p = .56). A eisimeil-ceartachaidhean t dhearbh deuchainn gu robh an dàimh eadar BMI agus [11C] - (+) - PHNO BPND gu math nas làidire na an dàimh eadar BMI agus [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Thug seo taic do na toraidhean againn leis na làn shamhlaichean (Figear 4).
Deasbaireachd
Anns an sgrùdadh PET a th ’ann an-dràsta, rinn sinn sgrùdadh air mar a tha eadar-dhealachadh ann am BMI àbhaisteach a’ buntainn ri D.2/3R ri fhaighinn anns an VS ann an daoine, le bhith a ’cleachdadh an dà chuid agonist agus radiotracer antagonist, [11C] - (+) - PHNO agus [11C] -raclopride, fa leth. A ’toirt taic do cho-dhùnaidhean roimhe ((5,6), Cha robh BMI taobh a-staigh an raon àbhaisteach ceangailte ri [11C] -raclopride ceangailteach anns an VS.. Ach, bha dàimh adhartach aig BMI àbhaisteach le [11C] - (+) - PHNO ceangailteach anns an VS.. Chaidh na toraidhean eadar-dhealaichte seo a dhearbhadh ann an fo-làr de chuspairean a chaidh an sganadh leis an dà radiotracers, a ’riaghladh buaidh eadar-dhealachaidhean com-pàirtiche.
Mar as trice tha eadar-dhealachaidhean ann an ceangal radioligand ann an vivo air am mìneachadh le atharrachaidhean ann an co-dhiù aon de thrì paraimearan: àireamh de gabhadan a tha rim faighinn (Bmax), ìrean dopamine endogenous (farpais ceangailteach), no dàimh gabhadain airson an ligand (Kd). Le cleachdadh an D.3R antagonist GSK598809, thathas a ’meas gu bheil ~ 74% den [11C] - (+) - Thathas ag ràdh gu bheil comharra PHNO anns an VS daonna ceangailte ri D2R, ach tha ~ 26% air a thoirt air D.3R (29). San aon dòigh, thathas a ’meas ann am prìomhairean neo-dhaonna gu bheil ~ 19% den [11Faodar comharra C] -raclopride anns an VS a ghabhail thairis leis an D.3Antagonist R-roghnach BP897 (30). Nam biodh na toraidhean againn air an adhbhrachadh le atharrachaidhean ann an D.2R abairt, bhiodh e eu-coltach gum biodh [11C] - (+) - Bhiodh PHNO a ’lorg an atharrachaidh ach [11Cha dèanadh C] -raclopride, gu sònraichte air sgàth [11Bidh bileagan C] -raclopride a ’dèanamh àireamh nas motha de D.2Rs in vitro (31). Chan eil e coltach cuideachd gum bi na toraidhean againn le [11C] - (+) - Tha PHNO a ’riochdachadh atharrachadh abairt D.3Rs oir tha tabhartas D.3Tha Rs chun a ’chomharra VS airson an dà radiotracers beag, ged nach urrainnear an comas seo a dhiùltadh gu tur. A bharrachd air sin, cha do choimhead sinn càirdeas eadar BMI agus BPND anns na ROIan sin anns a bheil a ’mhòr-chuid de na [11C] - (+) - Tha comharra PHNO ri fhaighinn air sgàth D.3R ceangailteach: an sub-stantia nigra (100%) agus globus pallidus (65%) (29). Ged a bha D.3Chaidh a mholadh gun toir gnìomh R buaidh air so-leòntachd reamhrachd ann an creimich (30), chaidh fianais a mheasgachadh (32). A rèir ar co-dhùnaidhean, tha fianais o chionn ghoirid ann an daoine reamhar agus reamhar a ’moladh gu bheil D.3Cha bhith Rs a ’toirt buaidh air freagairtean eanchainn do chuisean bìdh (33).
Is e comas eile a th ’ann gu bheil na co-dhùnaidhean againn le [11C] - (+) - Dh ’fhaodadh PHNO a bhith air a mhìneachadh le lughdachadh ann an ìrean dopamine endogenous le BMI nas àirde. An dà chuid [11C] - (+) - PHNO agus [11Tha C] -raclopride mothachail air atharrachaidhean ann an ìrean dopamine endogenous (34,35). Le bhith a ’cleachdadh dùbhlan amphetamine ann an cuspairean fallain, thathas a’ meas gu bheil [11C] - (+) - Tha PHNO 1.65 uair nas mothachail do dh ’atharrachaidhean ann an dopamine endogenous anns an VS an coimeas ri [11C] -raclopride (36). A ’toirt aire don eadar-dhealachadh seo ann an cugallachd, ma tha na co-dhùnaidhean againn le [11C] - (+) - Bha PHNO air a stiùireadh a-mhàin le lughdachadh ann an dopamine endogenous, bhiodh dùil againn gum biodh an co-dhàimh co-dhàimh eadar BMI agus [11C] -raclopride BPND anns an VS a bhith .30. B ’e an co-èifeachd co-dhàimh a chaidh fhaicinn –.089. A bharrachd air an sin, an àrdachadh sa cheud anns a 'chuibheasachd [11C] - (+) - PHNO BPND bho na daoine as aotrom chun an fheadhainn as truime san t-sampall againn (an fheadhainn anns a ’chiad agus an ceathramh cairteal, fa leth) bha 17.87%. Nam biodh an t-atharrachadh seo dìreach mar thoradh air dopamine endogenous, dh ’fhaodadh sinn a bhith an dùil ri àrdachadh 10.83% ann an [11C] -raclopride BPND bhon chiad chun a ’cheathramh ràithe. An àite sin, chunnaic sinn atharrachadh sa cheud de −9.38%. Mar sin, tha sinn a ’moladh ma tha an dàimh eadar BMI agus [11C] - (+) - PHNO BPND air a stiùireadh a-mhàin le atharrachaidhean ann an dopamine endogenous, bhiodh gluasad air a bhith ann co-dhiù airson co-dhàimh adhartach le [11C] -raclopride. Leis gu bheil D.3Tha dàimh nas àirde> 20-fhillte aig Rs airson dopamine na D.2Rs in vitro (15,16), bheireadh lughdachadh sam bith ann an ìrean dopamine endogenous buaidh air [11C] - (+) - PHNO BPND aig D.2Rs ro D.3Rs (36). Mar sin, chan eil e coltach gum bi a ’bhuaidh a chaidh fhaicinn le [11C] - (+) - Tha PHNO air adhbhrachadh le eadar-dhealachadh anns a chomas atharrachaidhean a lorg ann an dopamine endogenous aig D.3Rs an aghaidh D.2Rs an coimeas ri [11C] -raclopride.
Tha sinn den bheachd gur dòcha gu bheil na toraidhean againn air am mìneachadh le atharrachaidhean ann an D.2R dàimh airson [11C] - (+) - PHNO anns an VS.. Chaidh a dhearbhadh ann an vitro gu bheil radioligands agonist agus antagonist a ’comharrachadh diofar àireamhan de D.2Rs. Gu sònraichte, D.2Tha agonists R ach chan eil antagonists mothachail air atharrachaidhean anns an àireamh de stàitean gnìomhach no “àrd-dàimh” den gabhadan (ie, an fheadhainn a tha ceangailte ri G-proteinichean intracellular) (14). Ged a tha an t-iongantas seo fhathast ri dhearbhadh ann an vivo, tha an ceangal adhartach eadar [11C] - (+) - Dh ’fhaodadh gum bi ceangal PHNO agus BMI taobh a-staigh an raon nonobese mar thoradh air barrachd dàimh airson dopamine aig D2Rs anns an VS le BMI nas motha. Mheudaich seo D.2Is dòcha gu bheil dàimh dàimh co-cheangailte ri barrachd brosnachaidh gus biadh blasta ithe (37,38). Tha seo a ’faighinn taic bho sgrùdadh o chionn ghoirid ann an creimich a lorg gu bheil na tha de ghabhail a-steach sucrose anns an ìre dhorcha ceangailte gu dearbhach ri D2R cugallachd anns an niuclas accumbens, mar sin an D.2Tha barrachd cugallachd aig R de radain a bhios ag ithe barrachd sucrose agus cuir an gnìomh le dopamine (39).
Taobh a-staigh an raon àbhaisteach, faodaidh BMI nas àirde a bhith air a stiùireadh le àrdachadh ann an togalaichean brosnachail bìdh. Bidh cuisean bìdh a ’leigeil às dopamine ann an VS creimich (40) agus faodaidh iad biadhadh a thoirt a-steach do radain shàthaichte (41) agus daoine (42). A bharrachd air an sin, tha gnìomhachd VS mar fhreagairt air cuisean bìdh a ’toirt buaidh air àrdachadh cuideam ann am boireannaich fallain (10) agus tha e air a cheangal gu dearbhach ri sgaoileadh dopamine nuair a thathar an dùil duaisean (11). Mincreased D.2Dh ’fhaodadh càirdeas R anns an VS na buaidhean brosnachail a th’ aig cuisean bìdh a neartachadh, agus mar sin a ’meudachadh na h-àireimh de bhiadhan. Air an làimh eile, bidh leptin agus insulin, hormonaichean a tha a ’comharrachadh pailteas lùtha, a’ lughdachadh soidhneadh dopamine anns na nucleus accumbens agus a ’cuir às do bhiadhadh (43). Thus, mheudaich D.2Faodaidh dàimh dàimh a bhith an aghaidh satiety a tha air a chomharrachadh le ìrean dopamine lùghdaichte, agus mar sin a ’neartachadh“ gun fhios cuin a sguir iad ”ithe.
Tha na co-dhùnaidhean againn an co-bhonn ri rannsachadh roimhe a ’moladh dàimh neo-sgaraichte eadar D.2R gnìomh agus BMI ann an reamhrachd an aghaidh slàinte. Faodaidh cuideam nas àirde taobh a-staigh an raon àbhaisteach a bhith air a stiùireadh le àrdachaidhean ann an D.2R dàimh (mothachadh brosnachaidh), ach dh ’fhaodadh cuideam nas àirde ann an reamhrachd a bhith air a stiùireadh le lùghdachadh ann an D.2R abairt (dìth duais). Tha reamhrachd co-cheangailte ri lùghdachadh ann an D iomlan2R abairt (3,5), mar sgàthan air an lughdachadh D.2R abairt air fhaicinn ann an tràilleachd dhrogaichean (44). Tha seo a ’sealltainn, ged a dh’ fhaodadh giùlan beathachaidh a bhith ann air contanam, gum faodadh staid reamhrachd, coltach ri drogaichean, a bhith gu sònraichte eadar-dhealaichte. Tha seo air a chuideachadh leis gu bheil nas lugha [11Tha ceangal C] -raclopride anns an striatum ceangailte ri BMI nas motha ann an daoine reamhar ach chan ann ann an cuspairean smachd fallain (5). Gu cunbhalach, tha daoine reamhar nas dualtaiche an Taq1 A1 allele an D.2R gine (45), a tha co-cheangailte ri lughdachadh D.2R abairt agus [11C] -raclopride ceangailteach (46). Tha seo a ’toirt taic a bharrachd don lughdachadh sin [11C] -raclopride ceangailteach ann an reamhrachd a ’nochdadh lughdachadh D.2R abairt, a ’leantainn gu“ syndrome easbhaidh duais, ”far am bi daoine reamhar a’ dèanamh cus gus dìoladh a dhèanamh airson hypoactivation de chuairtean duais (5). Tha feum air rannsachadh san àm ri teachd gus sgrùdadh a dhèanamh air àite D.2R dàimh ann an reamhrachd.
Leis gur e sgrùdadh iar-shealladh a bha seo, cha robh tomhas dìreach againn de chugallachd duais anns na cuspairean againn. Ach, tha ar mìneachadh co-chòrdail ri co-dhùnaidhean o chionn ghoirid mu chàirdeas neo-cheangailte eadar cugallachd ri duais (SR) agus BMI (31), a tha air ath-riochdachadh ann an clann (33). Tha na sgrùdaidhean sin a ’sealltainn, taobh a-staigh raon BMI nonobese, gu bheil ceangal adhartach eadar SR fèin-aithris agus BMI, gus am bi BMI nas àirde ceangailte ri barrachd SR. Mar sin, taobh a-staigh an raon àbhaisteach, dh ’fhaodadh gum bi BMI nas àirde ceangailte ri barrachd spionnadh fàbharach airson duaisean leithid biadh. Tha sinn a ’moladh gum bi barrachd D.2Is dòcha gur e dàimh neurobiologic a th ’ann an dàimh dàimh. Tha na sgrùdaidhean sin cuideachd a ’cumail a-mach gu bheil dàimh àicheil eadar BMI agus SR taobh a-staigh an raon reamhar, mar sin gu robh BMI nas àirde ceangailte ri SR lùghdaichte. Tha seo co-chòrdail ri reamhrachd a bhith co-cheangailte ri dìth duais a ’leantainn gu overeating dìolaidh, le D.2Tha abairt R mar fhactar neurobiologic a tha a ’cur ris.
Cha do lorg am buidheann againn, còmhla ri feadhainn eile, cuideam àbhaisteach a bhith co-cheangailte ri D.2R gnìomh anns an striatum dorsal. Dh ’fhaodadh gum bi gnìomhachd neo-àbhaisteach an striatum droma a’ buntainn gu sònraichte ri reamhrachd agus / no tràilleachd bìdh. Lùghdaichte D.2Tha abairt R air fhaicinn ann an striatum dorsal dhaoine reamhar (6) agus ann am modalan beathach reamhrachd (3). Tha òigridh a tha ann an cunnart airson reamhrachd a ’nochdadh barrachd gnìomhachd anns a’ chùirt cheart nuair a gheibh iad biadh blasta agus duais airgid (47). San aon dòigh, tha daoine reamhar a ’nochdadh barrachd metabolism glùcois agus gnìomhachadh mar fhreagairt air cuisean bìdh anns a’ chùirt cheart rè hyperinsulinemia euglycemic (satiety brosnaichte) (48). Gu inntinneach, lorg sinn gu robh an dàimh eadar BMI àbhaisteach agus [11C] - (+) - Bha ceangal PHNO nas làidire anns an VS. cheart. Bu chòir do rannsachadh san àm ri teachd soilleireachadh a dhèanamh air àite an striatum dorsal agus ventral agus gach leth-chruinne ann am BMI.
Tha grunn chuingealachaidhean aig an sgrùdadh làithreach. An toiseach, chaidh an sgrùdadh seo air ais. San dàrna àite, cha do rinn sinn tomhas dìreach air giùlan ithe no adiposity ann an com-pàirtichean. San treas àite, ged a tha a ’mhòr-chuid de na [11C] - (+) - Tha comharra PHNO anns an VS air adhbhrachadh le D.2R ceangailteach, cha b ’urrainn dhuinn tabhartas D a roinn a-mach3Rs; mar sin, atharrachaidhean ann an D.3Chan urrainnear abairt R a dhiùltadh gu tur. Mu dheireadh, cha do rinn sinn sgrùdadh air ìrean dopamine endogenous; mar sin, chan urrainnear a thabhartas a thoirt a-mach gu tur. Tha an sgrùdadh seo a ’suidheachadh an stèidh airson sgrùdadh a dhèanamh air àite D.2R làraichean ceangailteach agonist ann an etiology, làimhseachadh, agus casg reamhrachd.
Acknowledgments
Tha na h-ùghdaran a ’toirt taing do luchd-obrach Ionad PET aig an Ionad airson Tràilleachd agus Slàinte Inntinn, nam measg Alvina Ng agus Laura Nguyen, airson taic theicnigeach ann an cruinneachadh dàta. Tha iad cuideachd a ’toirt taing do Wanna Mar, Carol Borlido, agus Kathryn Kalahani-Bargis airson cuideachadh le fastadh chom-pàirtichean.
Chaidh an sgrùdadh seo a mhaoineachadh gu ìre le Institiudan Rannsachadh Slàinte Chanada (MOP-114989) agus Institiud Nàiseanta Slàinte na SA (RO1MH084886-01A2).
Footnotes
Tha an Dr Nakajima ag aithris gun d ’fhuair e tabhartasan bho Chomann Iapan airson Brosnachadh Saidheans agus Maoin Rannsachaidh Ospadal Inokashira agus honoraria neach-labhairt bho GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, agus Yoshitomiyakuhin taobh a-staigh na bliadhnaichean 3 a chaidh seachad. Tha an Dr. Graff-Guerrerro an-dràsta a ’faighinn taic rannsachaidh bho na buidhnean maoineachaidh taobh a-muigh a leanas: Institiud Sgrùdaidh Slàinte Chanada, Institiud Nàiseanta Slàinte na SA, agus Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Tha e cuideachd air airgead-dìolaidh seirbheisean proifeasanta fhaighinn bho Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, agus Lundbeck; taic tabhartais bho Janssen; agus dìoladh neach-labhairt bho Eli Lilly. Cha do dh ’innis Mgr Caravaggio, Ms Raitsin, Dr. Gerretsen, agus an Dr Wilson com-pàirtean ionmhasail bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean a dh’fhaodadh a bhith ann.
iomraidhean
;
