Ceimigeachd agus bith-eòlas de Orexin Signaling (2010)

Rach gu:

Abstract

Tha na orexins (ris an canar cuideachd hypocretins) nan neuropeptides a chaidh an lorg an toiseach ann an 1998 le dà bhuidheann rannsachaidh neo-eisimeileach^{1, 2}. Tha Orexins A (amino-aigéid 33) agus B (amino-aigéid 28) a ’tighinn bho aon polypeptide ro-pro-orexin³. Bidh iad a ’meadhanachadh an gnìomhan tro eadar-obrachadh le dà GPCR dlùth-cheangailte ris an canar Orexin Receptor 1 agus 2 (OxR1 agus OxR2). Bidh OxR1 a ’ceangal Orexin A le timcheall air 100-fhillte dàimh nas àirde na Orexin B ach tha OxR2 a’ ceangal an dà pheptides leis an aon dàimh. Tha na orexins air an toirt gu buil le neurons speisealta anns an hypothalamus, a bhios a ’pròiseict gu mòran roinnean eadar-dhealaichte den eanchainn^{4, 5}.

Mar a thèid ath-sgrùdadh goirid gu h-ìosal, tha sgrùdaidhean eòlas-inntinn thairis air na deich bliadhna a dh ’fhalbh air buaidh a thoirt air soidhne orexin mar phrìomh àite ann an grunn phròiseasan bith-eòlasach cudromach, a’ toirt a-steach biadhadh, homeostasis lùth, cuairtean cadail / dùsgadh, cuir-ris agus duais, am measg feadhainn eile.⁶. Tha fianais shoilleir ann gu bheil uireasbhaidhean ann an soidhne orexin an sàs ann an reamhrachd agus tinneas an t-siùcair^{7, 8}, narcolepsy^{9, 10}, eas-òrdugh dragh panic¹¹, tràilleachd dhrogaichean¹² agus Galar Alzheimer¹³. Mar sin, tha ùidh mhòr ann an gnìomhachas nan drogaichean ann a bhith a ’leasachadh todhar làidir airson a bhith a’ làimhseachadh comharran orexin. Tha ath-sgrùdadh an seo air adhartas o chionn ghoirid ann a bhith a ’tuigsinn agus a’ làimhseachadh comharran orexin.

Comharran Orexin ann a bhith a ’co-òrdanachadh cadal agus biadhadh

Is e an dreuchd as fheàrr a thathas a ’tuigsinn de chomharradh orexin co-òrdanachadh biadhadh agus cadal. Tha an ìre de riochdachadh orexin anns an hypothalamus ceangailte gu h-iongantach le ìrean glùcois fala ¹⁴. Bidh soidhneadh orexin, sa gheàrr-ùine co-dhiù, ag adhbhrachadh mothachadh air acras agus a ’brosnachadh giùlan biadhaidh, is dòcha le bhith a’ gnìomhachadh neurons san eanchainn a bheir a-mach neuropeptide Y agus hormonaichean co-cheangailte ri gnìomh. A bharrachd air an sin, tha soidhneadh orexin na phrìomh phàirt de bhith a ’brosnachadh staid dùsgadh ann am mamalan^{9, 15}. Ann am faclan eile, tha soidhneadh orexin ag òrdachadh, nuair a tha acras air beathaichean, gu bheil iad nan dùisg cuideachd, ach nuair a bhios iad sgaiteach, faodaidh iad a bhith cadalach. Tha seo a ’dèanamh ciall math a thaobh eòlas-inntinn leis gum bi beathaichean airson a bhith a’ lorg biadh, gun a bhith a ’cadal, nuair a tha an t-acras orra.

Bidh abachadh ginteil den ghine orexin no an gabhadan ann an creimich a ’leantainn gu phenotype a tha gu math coltach ri narcolepsy daonna le cataplexy, anns a bheil am beathach a’ fulang sàrachadh neo-iomchaidh de chadal a-steach don àm caithidh àbhaisteach aige, a ’toirt a-steach tuiteam aig amannan neònach.⁹. Tha an aon rud fìor mu choin le mùthadh neo-ghnìomhach anns a ’ghine a tha a’ cur an cèill OxR2¹⁰. Tha a ’mhòr-chuid, ged nach eil iad uile, narcoleptics daonna, ged nach eil iad a’ giùlan mùthaidhean anns na gineadan a tha a ’còdachadh orexin agus na gabhadan aige, a dh’ aindeoin sin chan eil orexin so-fhaicsinneach aca. Thathas den bheachd gu bheil seo mar thoradh air ionnsaigh fèin-dìon air na neurons a tha a ’dèanamh orexin san eanchainn^{16, 17}. Ach, tha am modail autoimmune seo airson narcolepsy daonna fhathast ri dhearbhadh agus chan eil fios aig duine mu nàdar an ath-bhualadh fèin-dìonach putative.

Mar sin tha am bith-eòlas aithnichte de chomharradh orexin a ’ro-innse gum bu chòir agonists OxR2 a tha a’ dol a-steach don eanchainn a bhith a ’brosnachadh dùsgadh agus gum faodadh iad a bhith feumail airson làimhseachadh narcolepsy. Tha Yanagisawa agus co-obraichean air deuchainnean dearbhaidh dearbhaidh fhoillseachadh a bheir taic don bheachd seo¹⁸. Sheall iad gun do dh ’adhbhraich in-stealladh dìreach intracranial de peptide orexin a-steach do eanchainn radain le dìth orexin gu ìre nas àirde de dhùsgadh. Air an làimh eile, dh ’fhaodadh antagonists gabhadair orexin a bhith air an cleachdadh airson làimhseachadh insomnia¹⁹, ged a tha an inntrigeadh a dh’fhaodadh a bhith ann de cataplexy, a chithear ann am beathaichean agus daoine le easbhaidh orexin cronach, na adhbhar dragh (vide infra).

Comharradh Orexin ann an giùlan addictive agus pathological eile

Is e sgìre eanchainn a th ’anns an insula a tha aithnichte gu bheil e an sàs ann an leasachadh ìmpidh is cravings agus mar as trice tha e an sàs ann an giùlan duais²⁰. Tha milleadh air an roinn seo den eanchainn a ’leantainn gu lùghdachadh mòr ann am brosnachadh luchd-smocaidh gus leantainn air adhart leis a’ chleachdadh aca²¹. An coimeas ri sin, tha fios gu bheil staonadh ann an luchd-smocaidh toitean a ’gnìomhachadh an insula²². Tha e coltach gu bheil an aon roinn den eanchainn an sàs ann an giùlan sireadh duais a tha an sàs a bharrachd air morphine, cocaine agus deoch làidir. Bidh neurons a tha a ’dèanamh Orexin gu dùmhail a’ toirt a-steach an roinn seo den eanchainn agus tha àite cudromach aig soidhne orexin anns na giùlan sin^23-25. Mar eisimpleir, rianachd an antagonist roghnach OxR1 SB-334867 (faic Figear 5) lughdaich iad gu mòr an ìre de dh ’ionnsaigh radain gus iad fhèin a stealladh le nicotine¹². Fhuaireadh toraidhean co-ionann airson coimeasgaidhean addictive eile. Gu h-inntinneach, anns an sgrùdadh nicotine, cha do chuir bacadh pharmacologach de OxR1 gu mòr ri bhith a ’toirt a-steach biadh, a thathas a’ smaoineachadh a tha, còmhla ri dùsgadh, air a mheadhanachadh gu ìre mhòr le OxR2. Mar sin, tha an dàta ro-clionaigeach ann an creimich a ’moladh gu làidir gum faodadh antagonists roghnach OxR1 a bhith nan drogaichean inntinneach an aghaidh addictive.

 

Figear 5

Structaran antagonists gabhadair orexin air an leasachadh le Glaxo Smith Kline (GSK) agus Merck.

Chaidh sealltainn o chionn ghoirid gu bheil comharran Orexin an sàs ann an ionnsaighean panic agus iomagain¹¹. A ’cleachdadh modail radan anns a bheil ionnsaighean panic air an toirt air adhart le bhith a’ làimhseachadh a ’bheathaich gu cronail le inhibitor synthesis GABA air a leantainn le làimhseachadh acrach le sodium lactate, chaidh a dhearbhadh gu robh bacadh SB-334867-meadhanaichte de OxR1 no siRNA-meadhanachadh a’ sàrachadh cinneasachadh orexin gu làidir. a ’cuir stad air ionnsaighean panic anns a’ mhodail seo. A bharrachd air an sin, tha cuspairean daonna a tha fo ionnsaighean panic air ìrean orexin àrdachadh anns an lionn cerebrospinal aca (CSF) ¹¹, co-chòrdail ri dreuchd de chomharradh orexin ann an eas-òrdugh iomagain daonna.

O chionn ghoirid nochd aithisg a ’ceangal a’ chearcall cadail / dùsgadh le Galar Alzheimer¹³. Gu sònraichte, chaidh a shealltainn gu bheil cruinneachadh beta amyloid, comharra den ghalar, ceangailte ri dùsgadh. Mar eisimpleir, mheudaich bochdainn cadail cronail ìrean beta amyloid ann an CSF a ’bheathaich. Gu inntinneach, lùghdaich rianachd an antagonist receptor orexin SB-334867 ìrean an eadar-mheadhanach neurotoxic seo. Mar sin, tha e comasach gum faodadh clàr làimhseachaidh iomchaidh le antagonists OxR a bhith na làimhseachadh obrachail gus leasachadh Galar Alzheimer a dhèanamh nas slaodaiche, nan deidheadh ​​a dhearbhadh tràth gu leòr.

Comharran Orexin ann an homeostasis lùth, reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead agus tinneas an t-siùcair

Tha fianais ann an suidheachadh gu bheil soidhne orexin cudromach ann an homeostasis lùth. Mar eisimpleir, tha daoine narcoleptic le dìth orexin a ’taisbeanadh clàr-amais cuirp nas àirde na daoine narcoleptic le ìrean àbhaisteach de orexin²⁶. Bidh abachadh ginteil de neurons orexin ann an luchagan a ’leantainn gu beathaichean reamhar²⁷ agus bidh na luchagan sin cuideachd a ’leasachadh strì an aghaidh insulin co-cheangailte ri aois⁷. Tha coltas gu bheil na toraidhean sin mì-chinnteach leis gu bheil inntrigeadh pharmacologach de chomharradh orexin gu mòr a ’brosnachadh giùlan biadhaidh¹. Tha seo a ’moladh gu bheil na buaidhean geàrr-ùine agus fad-ùine aig soidhne orexin air homeostasis lùth eadar-dhealaichte.

O chionn ghoirid, chaidh an raon seo de bhith-eòlas orexin a shoilleireachadh le sgrùdadh comharra-tìre a sheall gu cinnteach gu bheil soidhne orexin gu làidir a ’cur an aghaidh reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead agus an leasachadh às deidh sin air strì an aghaidh insulin ann an creimich⁸. Chaidh a shealltainn gun robh cus ro-aithris air a ’ghine orexin no inntrigeadh pharmacologach an gabhadair orexin cha mhòr gu tur a’ cur bacadh air leasachadh reamhrachd agus strì an aghaidh insulin ann an luchagan a ’biathadh daithead àrd geir. Chaidh seo a shealltainn gu ìre mhòr mar thoradh air caiteachas lùtha nas motha, ged nach robh atharrachadh sam bith air a ’chuibhreann analach, comharra neo-dhìreach de chleachdadh gualaisg vs lipid. Bha brosnachadh cronail de chomharradh orexin cuideachd a ’lughdachadh caitheamh bìdh. Chomharraich measgachadh de dheuchainnean ginteil agus cungaidh-leigheis gun deach a ’mhòr-chuid den bhuaidh seo a mheadhanachadh le bhith a’ cur chomharran tro OxR2, chan e OxR1. Mu dheireadh, is e co-dhùnadh sònraichte den sgrùdadh seo nach robh buaidh mhòr aig brosnachadh cronail air soidhne orexin air luchainn a bha dìth leptin. Bha na beathaichean sin, nuair a bhithear a ’biadhadh daithead làn geir, fhathast a’ fàs trom-inntinneach agus insulin eadhon nuair a chaidh an làimhseachadh leis an agonist receptor orexin. Mar sin, tha coltas gu bheil buaidh dìon orexin freumhaichte ann a bhith a ’leasachadh cugallachd leptin. Tha buaidh therapach aig an sgrùdadh seo ann an làimhseachadh reamhrachd is tinneas an t-siùcair.

Ged a bha an sgrùdadh seo gu ìre mhòr a ’ciallachadh gun robh comharran tro OxR2 cudromach airson a’ phenotype a bha an aghaidh reamhrachd, thugadh fa-near cuid de bhuaidhean meadhanaichte le OxR1⁸. Fhuair na h-ùghdaran gu robh abachadh ginteil OxR1 leis fhèin a ’dìon an aghaidh hyperglycemia a bha air a bhrosnachadh le daithead àrd, ged nach robh e reamhrachd. Tha seo a ’sealltainn gu bheil comharradh orexin tro OxR1 a rèir ìrean fiseòlasach àbhaisteach de orexin a’ cluich pàirt ceadaichte ann a bhith a ’leasachadh strì an aghaidh insulin a tha air a bhrosnachadh le aois no geir àrd. Ach, anns an t-suidheachadh neo-fhiseòlasach de orexin seasmhach thairis air faireachdainn tro transgene, an dà chuid dìon OxR1- agus OxR2-meadhanaichte an aghaidh leasachadh an aghaidh insulin air an daithead àrd geir. Tha an seata toinnte de thoraidhean seo a thaobh OxR1 a ’moladh gu bheil an dàrna cuid an gabhadair a’ cluich diofar dhleastanasan fo chumhachan abairt orexin àbhaisteach agus supraphysiologic, no gu bheil an gabhadair a ’meadhanachadh buaidh fiseòlasach eadar-dhealaichte as urrainn leasachadh no cur an aghaidh leasachadh hyperinsulinemia agus gum bi an“ buannaiche ”aig tha na buaidhean farpaiseach sin eadar-dhealaichte a rèir ìre orexin no àm agus fad a chomharran.

Tha ceangal buaidh orexin ri soidhneadh leptin inntinneach a thaobh sgrùdadh eile a chaidh fhoillseachadh o chionn ghoirid anns an deach a lorg gu bheil ìrean supraphysiologic de leptin a ’leigeil le creimich diabetic a tha gu tur às aonais insulin soirbheachadh ²⁸. Roimhe sin, bha fios gu robh leptin a ’lughdachadh ìre glùcois fala le bhith a’ neartachadh ìrean fuigheall de insulin endogenous ann an radptozotocin (STZ) - radain diabetic le dìth pàirt de insulin ²⁹. Ach, cha deach a ’bheachd gum faodadh leptin leis fhèin beathaichean le dìth insulin a shàbhaladh bho chomharran diabetic a-riamh agus thàinig an lorg seo mar iongnadh mòr. Tha na phenotypes coltach ri chèile air an adhbhrachadh le làimhseachadh broilleach de bheathaichean le ìrean supraphysiologic de orexin agus leptin, còmhla ris an lorg gu bheil coltas gu bheil orexin ag obair le bhith a ’leasachadh cugallachd leptin, a’ toirt aon iongnadh an robh an dà sgrùdadh sin nan taobhan eadar-dhealaichte den aon bhuinn agus an spreagadh sin is dòcha gu bheil na slighean soidhne orexin / leptin gu dearbh na làimhseachadh gealltanach airson tinneas an t-siùcair seòrsa I no seòrsa II.

A bheil buaidh aig soidhne orexin air an iomall?

Thathas den bheachd gu bheil a ’mhòr-chuid de bhuaidhean soidhne orexin a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd a’ nochdadh anns an hypothalamus. Tha dreuchdan comharran orexin, ma tha gin ann, taobh a-muigh an t-siostam nearbhach connspaideach. Chaidh faireachdainn nan orexins agus na gabhadan aca a lorg ann an grunn de fhigheagan iomaill, a ’toirt a-steach an caolan, pancreas, dubhaig, adrenals, clò adipose agus rian gintinn ^30-33, ach is ann ainneamh a tha dearbhadh gnìomh de dhreuchd airson soidhne orexin air an iomall.

Sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gun do mheudaich tricead cheallan a bha a ’cur an cèill OxR1 anns na h-eileanan pancreatic le hyperglycemia ceangailte le streptozotocin (STZ) ann am radain agus air a cho-ionadachadh le glucagon³⁴. A bharrachd air an sin, bha caspase-3 cleaved a ’co-ionadachadh gu dìonach le OxR1 anns na h-eileanan beaga. Air an làimh eile, bha beathaichean le dìth orexin a ’taisbeanadh hyperglycemia lùghdaichte agus fulangas glùcois nas fheàrr na beathaichean seòrsa fiadhaich. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gum faodadh soidhneadh orexin tro OxR1 anns an pancreas cur ri apoptosis cealla beta agus leasachadh tinneas an t-siùcair mar fhreagairt air làimhseachadh STZ. Ged a tha an ceangal gabhaltach, tha e comasach gum faodadh a ’bhuaidh seo mìneachadh a thoirt air na beachdan aig Funato, et al., A chaidh ainmeachadh gu h-àrd, gu robh abachadh ginteil OxR1 dìonach an aghaidh hyperglycemia agus hyperinsulinemia a bha air a bhrosnachadh le daithead àrd geir.⁸.

An casg soidhne orexin

Ged a chaidh sgrùdadh dian a dhèanamh air comharran orexin aig ìre eòlas-inntinn, cha deach mòran nas lugha de oidhirp a dhèanamh gus na tachartasan intracellular a tha air an adhbhrachadh le bhith a ’ceangal nan hormonaichean orexin a cheangal ris na gabhadan aca. Tha fios gu bheil ceangal an hormona ris an gabhadan aige a ’toirt a-steach sruthadh de chalcium, a tha an cois Erk a ghnìomhachadh ³⁵. Bidh na gabhadairean cuideachd a ’ceangal ri slighe meadhanaichte fospholipase C (PLC) a bhios a’ leigeil a-mach stòran calcium intracellular.

Chaidh aithris ann an 2007 air an sgrùdadh as doimhne de na prògraman tar-sgrìobhaidh gine a chaidh a bhrosnachadh le soidhne orexin ³⁶. Bha an sgrùdadh seo a ’cleachdadh ìomhaigh abairtean gine cruinne gus ginean a chomharrachadh gu làidir suas no air an riaghladh ann an ceallan HEK293 gu seasmhach a’ cur an cèill OxR1. Chaidh ginean 260 a lorg a bhith air an riaghladh suas agus 64 air an riaghladh le dà-fhillte no barrachd nuair a chaidh an samplachadh an dà chuid agus ceithir uairean a-thìde às deidh brosnachadh orexin. Chomharraich na notaichean gine gu robh timcheall air leth de na ginean a bha air an riaghladh gu mòr an sàs ann am fàs cealla (30%) no metabolism (27%). Thug mion-sgrùdadh slighe a ’cleachdadh a’ phrògram malairteach Ingenuity buaidh air grunn shlighean mar a bhith air an riaghladh le soidhne orexin (Figear 1). B ’e na slighean comharran canonical TGF-β / Smad / BMP, FGF, NF-kB, agus hypoxic. Bha an sgrùdadh seo a ’cuimseachadh gu mionaideach air an t-slighe hypoxic, a bha na“ bhuail ”neònach san sgrùdadh seo leis gu robh na ceallan air an àiteachadh fo chumhachan normoxic. A dh ’aindeoin sin, bha am bàillidh tar-sgrìobhaidh Hypoxia-Inducible Factor 1-α (HIF-1α), a bha aithnichte roimhe seo ag èirigh mar fhreagairt do hypoxia, agus bha mòran de na ginean targaid aige air am brosnachadh gu mòr le làimhseachadh orexin. Ann an ceallan aillse hypoxic, far an deach gnìomh HIF-1α a sgrùdadh as fheàrr, bidh e a ’com-pàirteachadh le HIF-1β gus factar tar-sgrìobhaidh heterodimeric (HIF-1) a chruthachadh a bhios a’ draibheadh ​​ath-chlàradh de metabolism cealla.³⁷. Gu sònraichte, bidh e gu mòr a ’riaghladh toirt a-steach glucose agus glycolysis, le làraichean ceangail suas an abhainn de cha mhòr a h-uile gin de na tachartasan sin. Ann an ceallan hypoxic, bidh HIF-1 ag obair gus toradh glycolysis, pyruvate, a thionndadh gu cinneasachadh lactate seach a thionndadh gu acetyl-CoA agus faighinn a-steach don chearcall TCA agus fosphorylation oxidative. Tha seo air a dhèanamh, co-dhiù ann am pàirt, le ath-riaghladh HIF-1-eisimeil air an abairt de lactate dehydrogenase A (LDH-A), an enzyme a tha a ’meadhanachadh tionndadh pyruvate gu lactate, a bharrachd air pyruvate dehydrogenase kinas ( PDHK), a tha a ’gnìomhachadh PDH, an enzyme a bhios a’ meadhanachadh cruth-atharrachadh pyruvate gu Acetyl Co-A (faic Figear 2). Gu h-iongantach, ge-tà, bha coltas gu robh na ceallan a chaidh an làimhseachadh le orexin a ’putadh a’ mhòr-chuid den flux metabolach aca tro chearcall TCA agus fosphorylation oxidative ³⁶, a ’leantainn gu cinneasachadh leasaichte ATP agus, is dòcha eadar-mheadhanan biosynthetic eile a tha an làthair le gnìomhachadh nan slighean sin. Chan eil fios ciamar a dh ’fhaodas soidhneadh orexin agus hypoxia an dà chuid gnìomhachd HIF-1α a bhrosnachadh, ach a-mhàin chan eil ach fo-sheata de ghinean a tha mar as trice air an cur an gnìomh leis a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh seo ann an hypoxia air an cur an gnìomh ann an ceallan air an làimhseachadh le orexin.

 

Figear 1

Geàrr-chunntas de cho-dhùnaidhean sgrùdadh abairt gine air buaidh orexin air ceallan a ’cur an cèill an gabhadair orexin 1. Mullach: Clàr-cearcaill a ’toirt geàrr-chunntas air gnìomhan le notaichean de ghinean a tha fo bhuaidh chomharran orexin. Sìos: Slighean comharrachaidh a chaidh a mholadh ...

 

Fig. 2

Geàrr-chunntas sgeadaichte de phrìomh bhuaidh chomharran orexin air metabolism glùcois. OxSig = soidhne orexin. Tha an oval orains a ’riochdachadh neach-còmhdhail glucose. Bidh saigheadan a ’comharrachadh brosnachadh den phròiseas comharraichte agus tha na loidhnichean ceart-cheàrnach a’ riochdachadh an ...

Bha sgrùdaidhean co-shìnte de sliseagan hypothalamic a fhuaireadh bho luchagan seòrsa fiadhaich no OxR1 mar as trice ag aontachadh leis na co-dhùnaidhean sin agus dhearbh iad gu robh na buaidhean a chaidh fhaicinn mar thoradh air soidhne orexin ³⁶. Ann an cuid de dhòighean, tha an toradh seo tarraingeach leis gu bheil e a ’mìneachadh tòimhseachan nar tuigse air bith-eòlas orexin aig ìre eòlas-inntinn. Ma tha sinn co-ionann ri staid caithris le gnìomhachd metabolach àrd neuronal, a tha coltas reusanta, tha e neònach gum biodh seo a ’tachairt nuair a thèid an eanchainn a bhualadh ann an ìrean ìosal de ghlùcois. Mar sin, tha e a ’dèanamh beagan ciall gu bheil dùsgadh a’ feumachdainn faighinn thairis air an t-suidheachadh seo tro dhòigh-obrach a tha a ’meudachadh èifeachdas gabhail agus giollachd glùcois. Tha e coltach gum biodh ùrachadh orexin-meadhanaichte de metabolism cealla cuideachd co-chòrdail ri bhith ag amharc air caiteachas lùtha nas motha agus an aghaidh reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead àrd geir ⁸. Ach, tha e cudromach cuimhneachadh gun do chuir an sgrùdadh seo fòcas air ceallan a chuir an cèill OxR1 agus sliseagan neuronal a fhuaireadh bho luchagan seòrsa fiadhaich no OxR1. Thathas a-nis a ’smaoineachadh gu bheil dùsgadh agus strì an aghaidh reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead, mar a chaidh ainmeachadh gu h-àrd, nas motha de bhuaidh chomharran meadhan-mheadhain OxR2. Dh ’fhaodadh gum bi na slighean a chaidh an sgrùdadh nas buntainniche do ghiùlan duais agus pròiseasan eile a tha coltach gu bheil iad fo smachd chomharran meadhain OxR1. Bidh feum air tòrr a bharrachd obrach ann an diofar sheòrsaichean cealla agus toitean gus na cùisean sin a rèiteach. Ach tha a ’bheachd gu bheil soidhneadh orexin na phrìomh riaghlaiche air metabolism lùth na mhodal inntinneach a bheir stiùireadh do sgrùdaidhean san àm ri teachd.

A bheil comharran orexin cudromach ann an aillse?

Tha an lorg gu bheil soidhneadh orexin comasach air caitheamh glùcois a lughdachadh a ’moladh ceangal a dh’ fhaodadh a bhith ann ri iomadachadh cheallan ann a bhith a ’roinneadh cheallan agus mar sin ri aillse. Ach, tha na toraidhean foillsichte a chaidh a dheasbad gu h-àrd a ’nochdadh gum faod orexin metabolism lùth oxidative a bhrosnachadh ³⁶, fhad ‘s a tha mòran de cheallan aillse a’ fastadh glycolysis anaerobic airson a ’mhòr-chuid den metabolism aca ³⁸. Is e aon chothrom a th ’ann gum faodadh ceallan aillse a tha a’ cleachdadh metabolism oxidative a bhith a ’cleachdadh comharran orexin ann am fasan autocrine no paracrine gus am metabolism agus an iomadachadh a bhrosnachadh agus, ma tha, bhiodh antagonists gabhadair orexin nan roghainnean teirpeach inntinneach. Air an làimh eile, ma dh ’fheumas soidhneadh orexin flux metabolach tro TCA agus slighean fosphorylation oxidative aig cosgais glycolysis anaerobic, dh’ fhaodadh gnìomhachd an t-slighe seo a bhith puinnseanta do cheallan tumhair “addicted” ri dòigh-beatha glycolytic.

Tha cuid de chomharran ann gu bheil àite ann airson soidhneadh orexin ann an ceallan aillse agus, mar a dh ’fhaodadh duine a ràdh bhon sgrùdadh gu h-àrd, tha coltas gu bheil buaidh chomharran orexin eadar-dhealaichte ann an diofar sheòrsaichean de cheallan aillse. Mar eisimpleir, bidh orexins a ’cuir stad air fàs cealla le bhith a’ brosnachadh apoptosis ann an aillse coloin daonna, ceallan neuroblastoma, agus ceallan tumhair pancreatic radan ³⁹. Air an làimh eile, tha faireachdainn de OxR1 agus OxR2 nas àirde ann an adenomas na cortex adrenal àbhaisteach. Faodaidh Orexin A agus B iomadachadh cealla a bhrosnachadh anns na ceallan sin agus bha na buaidhean nas fhollaisiche ann an adenomatous cultarach na ceallan adrenocortical àbhaisteach ⁴⁰. Ged a tha na h-aithisgean sin inntinneach, tha ar tuigse mu cho cudromach sa tha soidhneadh orexin ann an aillse, ma tha sin ann, na òige agus feumar mòran a bharrachd obrach gus faighinn a-mach a bheil na gabhadairean orexin no luchd-buaidh sìos an t-slighe chomharran a ’riochdachadh thargaidean ion-dhèanta airson chemotherapy aillse .

Smachd Pharmacological air Comharradh Orexin

Tha am bith-eòlas a chaidh ath-sgrùdadh gu h-àrd a ’moladh gum faodadh ùidh mhòr a bhith aig agonists, antagonists agus potentiators de chomharradh orexin gu clinigeach. Mar eisimpleir, bu chòir làimhseachadh narcolepsy agus cataplexy a tha air adhbhrachadh le dìth cinneasachadh orexin a bhith air a làimhseachadh le agonist receptor orexin. Air an làimh eile, bu chòir giùlan addictive a làimhseachadh le bhith a ’cleachdadh antagonist gabhadair orexin. Dh ’fhaodadh reamhrachd agus tinneas an t-siùcair daithead a bhith air a chur còmhla ri aon chuid agonist receptor orexin no is dòcha potentiator allosteric adhartach. Tha grunn phrìomh chompanaidhean cungaidh air leasachadh mholacilean a tha ag amas air na gabhadairean orexin ⁴¹.

Antagonists gabhadair Orexin

Leis gu bheil soidhneadh orexin san eanchainn a ’brosnachadh dùsgadh, tha e na adhbhar gum bu chòir casg-eòlas pharmacologach den t-slighe seo leantainn gu cadal agus mar sin dh’ fhaodadh antagonists gabhadair orexin a bhith nan drogaichean feumail airson a bhith a ’làimhseachadh insomnia. Ach, bhiodh dragh mòr ann an inntrigeadh cataplexy. Gu dearbh, is e a ’phrìomh cheist ann a bhith a’ leasachadh antagonists gabhadair orexin a tha feumail gu teirpeach, am bi casg cungaidh-leigheis neo-ghluasadach air an gabhadair orexin a ’phenocopy an phenotype narcoleptic agus cataplectic de dh’ easbhaidh orexin cronach.

Tha an dàta ro-clionaigeach agus clionaigeach a tha ri fhaighinn gu ruige seo ag argamaid gu bheil am freagairt “chan eil”. Tha a ’mhòr-chuid den dàta a’ tighinn bho sgrùdaidhean air Almorexant (Figear 3;; ris an canar cuideachd ACT-078573), a thathas a ’leasachadh le Actelion Pharmaceuticals airson làimhseachadh insomnia. Tha Almorexant na tatrahydroisoquinoline a tha ri fhaighinn gu beòil a tha an aghaidh an dà chuid OxR1 agus OxR2. Dh'fhoillsich Actelion ro-sgrùdadh tràth ann an 2007 a thug cunntas air làimhseachadh soirbheachail de chuspairean radan, cù agus daonna le Almorexant no agonist gabhadair GABA clasaigeach, zolpidem ¹⁹. Chaidh sealltainn gu robh Almorexant sàbhailte agus foighidinn mhath san sgrùdadh seo. Thug e a-steach soidhnichean fiosaigeach cuspaireil agus reusanta de chadal. Anns na deuchainnean radan, chaidh a dhearbhadh gun do bhrosnaich Almorexant an dà chuid cadal neo-REM agus REM. Tha seo cudromach oir chan eil zolpidem ag adhbhrachadh cadal REM. Gu cudromach, cha deach comharran cataplexy fhaicinn ann an gin de na beathaichean deuchainneach no euslaintich daonna.

 

Figear 3

Geàrr-chunntas de leasachadh Almorexant, tagraiche clionaigeach airson làimhseachadh insomnia, agus todhar co-cheangailte le taghadh eadar-dhealaichte airson an dà gabhadair orexin.

Aig deireadh 2009, dh’ainmich Actelion gun deach sgrùdadh farsaing Ìre III a chrìochnachadh air làimhseachadh dà sheachdain de chuspairean inbheach is seann daoine le insomnia broilleach bun-sgoile. Tha a ’chompanaidh ag agairt gun deach coinneachadh ri prìomh àite crìochnachaidh na deuchainn, èifeachdas adhartach Almorexant thairis air an placebo, mar a chaidh grunn phuingean crìochnachaidh àrd-sgoile (faic http://www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1365361). Ach, thuirt loidhne cryptic anns an fhios naidheachd ““ chaidh cuid de bheachdan sàbhailteachd a dhèanamh a dh ’fheumas tuilleadh measaidh agus measaidh ann an sgrùdaidhean Ìre III san fhad-ùine.” Bidh e inntinneach fios a bhith agad dè tha seo a ’ciallachadh nuair a bhios an dàta ri fhaighinn.

Bha Almorexant mar thoradh air prògram leasachaidh farsaing a thòisich leis an tatrahydroisoquinoline 1 (Figear 3) ⁴². Dh ’èirich an todhar seo mar phrìomh bhuail bho scrion àrd throughput a’ cleachdadh assay calcium stèidhichte air FLIPR ann an ceallan Hamster Ovary Sìneach (CHO) a ’cur an cèill ìrean àrda de OxR1 daonna no OxR2. Thoir fa-near an todhar sin 1 an ìre mhath roghnach airson OxR1. Gu dearbh, thug am prògram leigheis seo a-mach mòran de choimeasgaidhean làidir, cuid dhiubh a bha nan antagonists gabhadain dùbailte, agus bha cuid dhiubh nan luchd-bacadh reusanta roghnach an dàrna cuid OxR1 no OxR2 (faic Figear 3). Chaidh atharrachaidhean mòra fhaicinn anns an ìre de roghnaidheachd mar thoradh air atharrachaidhean structarail beaga. Mar eisimpleir, an àite aon de na buidhnean methoxy ann am fàinne cùbhraidh “àrd clì” de 1 le ether isopropyl thàinig antagonist sònraichte OxR1 gu tur. Tha iomsgaradh inntinneach eile toinnte 3, a tha caran roghnach airson OxR2, ach a tha a ’roinn mòran fheartan structarail leis an antagonist dùbailte Almorexant. Gu mì-fhortanach, chan eil dàta structarail ann air an gabhadair orexin agus mar sin chan eil fios air bunait moileciuil an roghnaidheachd seo.

Tha na tetrahydroisoquinolines fada bho na h-aon antagonists gabhadair orexin a chaidh aithris. Mar eisimpleir, tha Actelion air aithris a dhèanamh air todhar sònraichte structarail leithid sulfonamides 4 agus 5, a tha nan antagonists roghnach dà-chumhachdach agus OxR2, fa leth (Figear 4) ⁴³. Tro sgrùdadh air na structaran, a tha a ’toirt a-steach cridhe glycine làn-atharraichte, tha aon air a mhealladh gus co-dhùnadh gum faod na tetrahydroisoquinolines agus sulfonamides a bhith ann an làraichean a tha a’ dol thairis air an gabhadan, ach cho fad ‘s as aithne dhuinn, cha deach seo a dhearbhadh.

 

Figear 4

Structaran antagonists gabhadair orexin eile air an leasachadh le Actelion Pharmaceuticals.

Thug GSK cunntas air aon de na ciad antagonist gabhadair orexin, SB-334867 ^44-46 (Figear 5), todhar a tha an ìre mhath roghnach airson OxR1 agus a tha fhathast mar an “inneal-ceangail” as cumanta ann an deuchainn-lannan rannsachaidh a ’sgrùdadh bith-eòlas orexin. Thug iad cunntas cuideachd air cuideigin a bha càirdeach fad às le SB-334867, 6, a tha a ’toirt a-steach aonad pròtain, le comasachd fada nas fheàrr an aghaidh an dà gabhadair, ach a’ cumail roghnaidheachd reusanta OxR1 ⁴⁷. Thathas air a bhith a ’smaoineachadh sin 6 dh ’fhaodadh a bhith na dhlùth chàirdeas de mheasgachadh de structar nach deach a sgaoileadh a thug GSK a-steach gu deuchainnean clionaigeach airson làimhseachadh insomnia ris an canar SB-674042 ⁴¹. Dh ’ainmich GSK adhartas a’ chruinne seo gu deuchainnean clionaigeach Ìre II ann an 2007, ach cha deach dàta clionaigeach sam bith eile a thoirt seachad cho fad ’s as aithne dhuinn.

Tha sgioba Merck air antagonists gabhadair orexin anns a bheil proline a leasachadh ⁴⁸. Compound 7 (Figear 5) dh ’èirich e bho scrion àrd-throughput agus chunnaic e neart in vitro sàr-mhath an aghaidh OxR2 a bharrachd air gnìomhachd meadhanach an aghaidh OxR1, ach bha in vivo a’ taisbeanadh droch bhacadh eanchainn fala. Chaidh seo a lorg mar thoradh air a bhith na substrate airson an P glycoprotein. Fhuair iad a-mach gum faodadh an duilgheadas seo a bhith air a lughdachadh le methylation den nitrogen benzimidazole ^{41, 48}. Compound 8, anns a bheil fàinne phenyl an àite taiseachd pyrrole anns a ’cheathramh“ àrd air an làimh dheis ”den mholacol, tha e na antagonist gabhadain dùbailte làidir le deagh bhacadh eanchainn eanchainn fala. 8 air a dhearbhadh gu robh e gnìomhach ann am radain.

Tha companaidhean cungaidh-leigheis eile air aithris a dhèanamh air beagan choimeasgaidhean le gnìomhachd in vitro an aghaidh gabhadairean orexin, ach cha tèid iad sin ath-sgrùdadh an seo.

Tha e tàmailteach a bhith a ’dèanamh a-mach gum faodadh na h-aon choimeasgaidhean a thathas a’ leasachadh mar thaic-cadail a bhith feumail cuideachd airson a bhith a ’làimhseachadh tràillean cronail, ged a bhiodh taobh-bhuaidh follaiseach den t-siostam leigheis seo gum bi e a’ toirt air na cuspairean cadal ma tha iad nan antagonists gabhadain dùbailte. Ach, tha an lorg air àite chomharran orexin ann an giùlan addictive gu ìre mhath o chionn ghoirid agus, cho fad ‘s is aithne dhuinn, cha deach deuchainnean clionaigeach a thòiseachadh a’ cleachdadh na todhar a chaidh a dheasbad gu h-àrd airson a ’chomharra seo.

Agonists Receptor Orexin agus Potentiators

Mar a chaidh a dheasbad gu h-àrd, tha Yanagisawa agus co-obraichean air dearbhadh prionnsapal a thoirt seachad ann am modalan beathach gum bu chòir dèiligeadh ri narcolepsy le agonist gabhadair orexin ¹⁸. Bha iad a ’fastadh peptide orexin atharraichte anns na sgrùdaidhean sin. Gu h-annasach ge-tà, cha deach aithris a thoirt air agonists neo-peptide anns an litreachas cho fad ‘s as aithne dhuinn. Tha e duilich a bhith a ’smaoineachadh nach deach scrionaichean airson a leithid de choimeasgaidhean a dhèanamh, le aire don obair mhòr a chaidh a dhèanamh air antagonists gabhadain. Mar sin, tha e coltach gu bheil e duilich luchd-agonists làidir a lorg, ged nach eil e soilleir carson a tha seo fìor.

O chionn glè ghoirid, a ’chiad potentiator allosteric adhartach den gabhadair orexin, 9 (Figear 6), chaidh a chomharrachadh. Chaidh an todhar seo a lorg gu fortanach rè iomairt ceimigeachd cungaidh-leigheis meadhanach a bha ag amas air àrdachadh neart antagonist gabhadair orexin stèidhichte air peptoid ⁴⁹. Peptoid 10 chaidh a chomharrachadh ann an scrion anns an robh ceallan a tha no nach eil a ’cur an cèill OxR1, ach a tha co-ionann ri chèile, air an ainmeachadh le dathan de dhiofar dhathan (dearg is uaine, fa leth) agus air an tar-chineachadh gu meanbh-chraoibh a’ taisbeanadh grunn mhìltean de pheptidean air an gluasad air sleamhnag glainne. Chaidh cuibhreannan a bha a ’ceangal nan ceallan a chuir an cèill OxR1 a chomharrachadh gu roghnach le co-mheas àrd dearg: uaine de na dathan flùraiseach a chaidh an glacadh san àite sin (faic ref. ⁵⁰ airson an dòigh-obrach seo a leasachadh). Deuchainn sganaidh sarcosine ⁵¹ air nochdadh nach robh ach dhà de na naoi slabhraidhean taobh a bha an làthair anns a ’mholacol deatamach airson a cheangal ris na ceallan a tha a’ cur an cèill gabhadain (air an comharrachadh ann an dearg a-steach Fig. 6). Synthesis an dèidh sin agus mion-sgrùdadh air compound 11 Dhaingnich e gur e seo an “pharmacophore as ìsle” airson ceangal gabhadan. 11 tha antagonist gu math lag de gach gabhadair orexin le IC₅₀ de dìreach timcheall air 300 μM in vitro.

 

Figear 6

Leasachadh potentiator adhartach orexin receptor. Tha structar a ’pheptoid a dh’ èirich mar phrìomh bhuail bho scrion ceangailteach air a shealltainn aig a ’mhullach. Tha a ’phàirt den moileciuil a lorgar cudromach airson ceangal gabhadain air a chomharrachadh ann an dearg. Seo ...

Structar 11 a rèir coltais a ’nochdadh coltas lag coltach ri Almorexant (Figear 6) leis gu robh fàinne piperonyl ceangailte ri aonad glycine anns a ’todhar, ach tha cha mhòr na h-aon aonadan, ach le fàinne dimethoxybenyl an àite piperonyl, an làthair ann an Almorexant. A ’cleachdadh a’ mhodail seo mar stiùireadh, tha grunn derivatives de 11 chaidh an co-thàthadh anns an deach aonadan hydrocarbon a chur ris an amine nitrogen tro lughdachadh lùghdachaidh. A derivative benzyl, 12, anns an deach methylene a bharrachd a chuir a-steach eadar an fhàinne cùbhraidh agus an nitrogen air a dhearbhadh gu bhith na antagonist fada nas fheàrr, ged nach robh e fhathast ach glè bheag de chumhachd (Fig. 6), a ’moladh gum faodadh am modail a bhith ceart. Sgrùdaidhean farpais gus faighinn a-mach a bheil am peptoid derivative 12 agus cha deach aithris a thoirt air Almorexant a ’farpais ri chèile airson a cheangal ris an gabhadan.

Rè tuilleadh oidhirpean optimization, compound 9 chaidh synthesachadh, a bha eadar-dhealaichte bho 12 a-mhàin leis gun deach an fhàinne piperonyl fhosgladh suas ri dà aonad methoxy agus an aon cheangal methylene eadar an glycine nitrogen agus an fhàinne cùbhraidh a bha air a bhith an làthair ann an todhar 10 chaidh ath-nuadhachadh. Gu h-iongantach, 9 cha do rinn e antagonize OxR1 ann an assay cultar cealla ach bha e coltach gu robh e a ’meudachadh beagan ann an abairt neach-aithris a bha an urra ri orexin. Mar sin chaidh na measaidhean ath-aithris aig dùmhlachd orexin nas ìsle (EC₂₀ den hormone) agus sheall na toraidhean gu soilleir sin 9 na potentiator adhartach de ghnìomhachadh orexin-mediated den gabhadair. Aig an dùmhlachd hormona seo, 9 air EC a thaisbeanadh₅₀ de mu 120 nM. Nuair a chaidh an assay a dhèanamh aig ìrean sùghaidh an potentiator 9 agus chaidh ìre orexin a thiotal, chaidh a lorg gu robh an EC₅₀ chaidh orexin a lughdachadh timcheall air ceithir-fhillte agus gu robh an ìre as àirde de mhìneachadh gine neach-aithris timcheall air trì-fhillte nas motha na an ìre a chaidh adhbhrachadh le ìrean sùghaidh orexin. Chaidh toraidhean co-ionann fhaighinn ann an deuchainnean a ’cleachdadh cheallan a’ cur an cèill OxR2, a ’sealltainn sin 9 na potentiator gabhadain dùbailte.

Tha lorg a ’chiad potentiator receptor orexin a dh’ fhaodadh a bhith brosnachail a thaobh tagraidhean a dh ’fhaodadh a bhith ann mar làimhseachadh an-aghaidh reamhrachd / tinneas an t-siùcair ⁸, ged gu ruige seo chan eil ann am vivo chaidh deuchainnean a dhèanamh a ’cleachdadh an todhar seo. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha Yanagisawa air sealltainn gu bheil agonist receptor orexin stèidhichte air peptide a ’cur casg air reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead agus leasachadh tinneas an t-siùcair seòrsa II ann an creimich ⁸. Leis gu bheil na beathaichean sin agus, a rèir coltais, thairis air daoine le beathachadh fhathast a ’cur an cèill ìrean àbhaisteach den hormone orexin, faodaidh potentiator adhartach a bhith feumail ann a bhith a’ brosnachadh gnìomh nàdarra fàbharach an hormona anns na daoine sin. Gu dearbh, chan eil coltas ann gum bi ùidh aig potentiator ann an làimhseachadh narcolepsy, seach gu bheil daoine fa leth air a bheil buaidh a ’toirt a-mach glè bheag de orexin.

Geàrr-chunntas

Tha e a-nis soilleir gu bheil prìomh àite aig an orexin neuropeptide agus na gabhadairean buntainneach aige ann a bhith a ’riaghladh biadhadh, cadal, caiteachas lùtha, sireadh dhuaisean agus measgachadh de ghiùlan eile. Chan eil fios aig mòran mu na tachartasan intracellular a chaidh a thòiseachadh le soidhne orexin. Tha e soilleir gu bheil gealladh mòr ann an làimhseachadh cungaidh-leigheis air soidhne orexin agus tha prògraman gnìomhach aig grunn chompanaidhean cungaidh-leigheis agus deuchainn-lannan acadaimigeach san raon seo. Ged nach eil an leithid de choimeasgaidhean fhathast anns a ’chlinic, tha an t-antagonist gabhadair orexin dùbailte làidir Almorexant air crìoch a chuir air deuchainn clionaigeach ìre III soirbheachail airson a bhith a’ làimhseachadh insomnia. Gu ruige seo, cha deach aithris mu agonists gabhadair orexin. Tha e coltach gum bi tòrr gnìomhachd san raon seo thar nam beagan bhliadhnaichean a tha romhainn.

Acknowledgments

iomraidhean