Endogenous opioid-induit neuroplasticity nan newòn dopaminergic nan zòn nan ventral Tegmental enfliyanse natirèl ak opiate rekonpans (2014)

KÒMANTÈ: Jounal Etid DeltaFosB nou souvan site tout konsantre sou nwayo accumbens la (sant rekonpans), epi li te jwenn ke sèks bèl vwayaj mekanis yo nan sèvo menm jan ak metan ak kokayin. Soti nan etid la bòn tè pa chèchè sa a menm (Natirèl ak dwòg rekonpans Act sou mekanis komen neral plastik ak ΔFosB kòm yon medyatè kle (2013)):

Se konsa, rekonpans natirèl ak dwòg pa sèlman konvèje sou menm chemen neral yo, yo konvèje sou medyatè yo menm molekilè, ak chans nan menm newòn yo nan Accumbens nan nwayo, enfliyanse salyans nan ankourajman ak "vle a" nan tou de kalite rekonpans

Pran nan: meth, kokayin, ak sèks tout fè bagay sa yo menm fondamantal nan selil yo menm nè nan sant la rekonpans (nwayo accumbens), tou sa yo ka fè yon fason diferan yon lòt kote nan sèvo a. Sa a demoute pwen abityèl la pale ke rekonpans natirèl ak dwòg diferan nan mekanis ak efè.

Nouvo etid sa a te egzamine kisa sèks fè nan VTA. VTA a se kote selil nè dopamine ki pwodui yo kòmanse - epi yo branch nan nwayo accumbens, cortical devan, ak amigdala. Fondamantalman VTA a se sous la (sous dlo) nan pi fò nan dopamine nou an. Gade 2 foto sa yo nan kous la rekonpans: Pic1, Pic2

Chèchè yo te jwenn ke sèks (Pi gwo pwen) lakòz kò selilè yo nan VTA a retresi tanporèman (nan gason). Kò selil ak dandrit yo genyen matyè gri nan sèvo a. Sa a se egzakteman sa ki adiksyon ewoyin fè VTA a (Pa yon sèl itilize sèl nan ewoyin, men itilize kronik ewoyin). Remake byen ke sa a menm kontraksyon nan kò yo nan selil VTA rive nan dwogè imen imen.

Vòltaj selil induit seksyèl la dire omwen jou. Chanjman ki te pwovoke pa sèks te retounen nan nòmal nan 7 jou, men chèchè yo sèlman evalye jou 30, 1, ak 7.

Kontraksyon nan kò selil yo nan dejwe ewoyin rezilta nan pi ba dopamine nan nwayo accumbens yo - oswa sa nou rele desansibilizasyon. Chèchè yo te administre morfin rat yo pou evalye repons yo (apre sèks), men pa gen anyen ki te pase. Anjeneral rat yo tankou morfin a anpil, men isit la yo te tanporèman desensibilize. Nan ti bout tan, sikwi rekonpans rat pòs-ejakulasyon yo pa te reponn a nivo ki ba nan ewoyin. Chèchè yo te sipoze ke pi wo dòz ta bezwen pou pwovoke yon reyaksyon rat "nòmal".

Pou rezime - Sèks (tanporèman) fè egzak menm bagay la nan VTA a menm jan ak dejwe nan ewoyin: kontraksyon nan dopamine pwodwi kò selil nè yo. Sa a mennen nan pi ba dopamine nan sant la rekonpans, ak mwens reyaksyon a nakotik - epi li pran omwen 7 jou pou sèvo rat refè.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Krich KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Cool LM5.

Abstrè

Rekonpans natirèl ak medikaman abi konvèje sou chemen mesolimbic ak aktive komen mekanis nan plasticite neral nan nwayo accumbens yo. Ekspozisyon kwonik nan opyat ankouraje plastisit nan newòn dopaminergic nan zòn nan ventral tegmental (VTA), ki kontwole tolerans morfin rekonpans.

Isit la, nou teste ipotèz yo ki kwazman-pwovoke lage nan opioid andojèn nan VTA a lakòz morfolojik chanjman nan selil dopta VTA nan rat gason, ki nan-vire kontwole ekspresyon ki dire lontan nan eksperyans-pwovoke ranfòsman nan konpòtman seksyèl.

Premyèman, eksperyans seksyèl diminye VTA dopamine soma size 1 ak 7 jou, men se pa 30 jou apre dènye sesyon an kwazman.. Efè sa a te bloke ak naloxone anvan chak sesyon kwazman; konsa, plastifikasyon selil dopta VTA a te depann sou aksyon opioid andojèn yo.

Nan vire, yo te plastisite VTA ki asosye ak rekonpans modifye opyak, kòm gason ki gen eksperyans seksyèl pa t 'fòme kondisyone plas preferans pou 0.5 mg / kg morfin.

Answit, li te detèmine si aksyon opyòd andojèn medye rekonpans seksyèl ak memwa nan rat gason trete ak naloxone pandan eksperyans kwazman, swa sistemikman oswa andedan-VTA. Naloxone pa t anpeche fasilitasyon inisyal eksperyans nan konpòtman konpòtman seksyèl sou repete sesyon kwazman, oswa kondisyone preferans plas pou kwazman. Sepandan, tretman naloxone diminye ekspresyon ki dire lontan nan fasilitasyon eksperyans ki lakòz konpòtman seksyèl ak aktivasyon neral nan zòn mesolimbik pwovoke avèk siyal ki gen kondisyon ki asosye ak kwazman.

Ansanm, done sa yo demontre ke opioid andojèn pandan kwazman pwovoke plastisit neral nan neuronas VTA dopamine ki parèt kritik pou rekonpanse morfin ak memwa alontèm pou konpòtman rekonpans natirèl.

 

entwodiksyon

Konpòtman rekonpanse natirèl yo medyatè pa sistèm mesocorticolimbic (Meisel ak Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Krich et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). Dwòg abi lakòz alterasyon neral nan sistèm sa a, ki nan-vire kontribye nan devlopman ak ekspresyon de abi sibstans (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Nou te deja detèmine ke eksperyans avèk konpòtman natirèl rekonpans, sètadi, eksperyans seksyèl nan rat gason, tou lakòz plasticite neral nan nwayo accumbens yo (NAc), ki gen ladan ogmante epin dendritikKrich et al., 2010a) ak deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Nan-vire, plastisit sa a sèks-pwovoke se kritik pou efè yo nan eksperyans sèks sou kwazman ki vin apre, manifeste kòm fasilitasyon nan inisyasyon ak pèfòmans nan konpòtman seksyèl (Krich et al., 2010b, 2012, 2013). Anplis, eksperyans sèks altere reyaksyon a psikostimulan yo, ki gen ladan sansibilizasyon nan aktivite lokomoteur ak ranfòse rekonpans (Frohmader et al., 2010a; Krich et al., 2010a, 2013).

NAc a se yon sib en nan nè yo dopaminergic nan zòn nan tegmental ventral (VTA). Nè yo VTA Dopamine yo aktive pandan kwazman ak apre ekspoze a siyal kondisyone prediksyon rekonpans seksyèl.Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), atravè peptides andojèn opioid (EOP) - lye nan μ-opioid reseptè (MORs; Matthews ak Alman, 1984; Johnson ak North, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Pakonsekan, ekspoze a siw kondisyone prediksyon nan konpòtman seksyèl lakòz lage nan EOP ak VTA Dopamine-selil aktivasyon, ki fasilite motivasyon seksyèl (Mitchell ak Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth ak van Ree, 1996) ak dopamine lage nan NAc a (Fiorino et al., 1997).

Ekspozisyon repete nan opyojèn ekzogen lakòz chanjman morfolojik nan VTA a (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison ak Nestler, 2012), redwi gwosè soma nan neuronas VTA Dopamine (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), diminye nivo nan pwoteyin nerofilament (Beitner-Johnson et al., 1992), ogmante èksitabilite nan selil Dopamine, ak redwi transpò akoplasmik ak pwodiksyon dopamine nan NAc a ().Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Sa yo VTA chanjman newòn Double lakòz morfin rekonpans tolerans epi yo pasaj jan yo gaye nan yon mwa nan abi dwòg (Russo et al., 2007). Li se kounye a klè si plastisit nan nè yo dopta VTA se inik nan aksyon sa yo nan opiate oswa si yo tou ki te pwodwi pa liberasyon an nan EOP pandan konpòtman natirèl rekonpanse.

Isit la, nou teste ipotèz la ki eksperyans rekonpans natirèl ki lakòz neuroplasticity menm jan ak sa ki te koze pa opiate, e konsa, ki opio konvèje sou yon mekanis plastisit ki kritik pou konpòtman rekonpans natirèl ak rekonpans memwa. Nou teste si eksperyans seksyèl nan rat gason diminye gwosè a soma nan neuron VTA dopamine atravè yon pwosesis depann sou aksyon EOP nan VTA la. Anplis de sa, nou mennen ankèt sou si wi ou non chanjman EOP-pwovoke nan neuron VTA Dopamine yo asosye ak ranfòsman nan konpòtman natirèl rekonpanse ak atribisyon an salience ankourajman siyal ki asosye ak rekonpans natirèl, pandan y ap sa ki lakòz kwa-tolerans rekonpans morfin.

Materyèl ak Metòd

bèt

Rat rat Sprague-Dawley pou granmoun (200-225 g) te jwenn nan Charles River ak loje nan pè nan chanm atifisyèlman eklèsi sou yon 12 h limyè / sik nan tout eksperyans (limyè koupe nan 10: 00 AM eksepte pou eksperyans lan tolerans morfin. , limyè koupe nan 5: 00 PM). Manje ak dlo te disponib ad lib eksepte pandan tès konpòtman yo. Stimulus fanm yo te ovariectomized ak anjandre subcutan ak 5% 17-β-estradiol benzoat kapsil SILASTIC (1.98 mm anndan dyamèt, 0.5 cm longè, Dow-Corning). Piki nan pwojestewòn (lar, 500 μg nan 0.1 ml lwil oliv wowoli) yo te administre 3-6 h anvan tès yo pwovoke receptivite seksyèl. Tout pwosedi yo te apwouve pa Inivèsite Western Western ak Inivèsite Michigan komite Swen Animal, ak konfòme ak Konsèy Kanadyen sou Swen Animal ak Enstiti Nasyonal nan Sante direktiv ki enplike bèt vètebre nan rechèch.

Tan kou nan VTA Dopamine chanjman gwosè soma

Chak jou seyans kwazman.

Pou etidye kou a tan nan chanjman ki fèt nan dopamina gwosè nòdon soma nan VTA a, seksyèlman eksperyans ak nayif bèt yo te mouri nan 1, 7, oswa 31 d (n = 5-8 pou chak gwoup) apre dènye jou nan kwazman (ki gen eksperyans) oswa manyen (nayif). Gwoup ki gen eksperyans seksyèl te matche pou konpòtman seksyèl pandan sesyon final la pou kwit manje, osi byen ke nimewo total ejakulasyon sou senk sesyon yo (mwayèn nan 5 pou chak gwoup), ak pa t 'diferan nan nenpòt paramèt nan konpòtman seksyèl.

Sesyon kwazman.

Gason seksyèlman nayif yo te asiyen nan youn nan de kondisyon eksperimantal yo: seksyèlman nayif oswa ki gen eksperyans seksyèl. Bèt ki gen eksperyans seksyèl yo te pèmèt yo akonpaye senk fwa nan jou konsekitif ak fi receptiv nan kaj tès rektangilè (60 × 45 × 50 cm) jouk ekspozisyon ejakulasyon oswa jiska 1 h (kèlkeswa sa ki te rive an premye). Kaj yo te byen netwaye ak 70% etanòl solisyon ak kabann fre te ajoute ant sesyon kwazman. Konpòtman seksyèl te fèt pandan faz nan fè nwa (2 – 6 h apre aparisyon nan fè nwa). Se sèlman bèt ki ejakile pandan omwen kat nan senk sesyon yo kwazman yo te konsidere seksyèlman ki gen eksperyans ak enkli nan eksperyans. Tout sesyon kwazman yo te obsève e konpòtman seksyèl te anrejistre. Nimewo a nan mon (M) entèrmisyon (IM), mòn latency (ML; tan soti nan entwodiksyon nan fi a nan mòn premye), entèrmedisyon latency (IL; tan soti nan entwodiksyon nan fi a nan premye entromisyon), ak latans ejakulasyon (EL; yo te anrejistre lè ki te soti nan premye entèrmisyon aAgmo, 1997). Bèt nayif yo te mete yo nan yon kaj pou fè tès pwòp pou XN an menm tan ak gason ki gen eksperyans seksyèl kwazman nan menm chanm nan, sa yo ke yo te ekspoze a odè fèb fi, ak nivo menm jan an nan twoub ak kado anviwònman kòm gason ki gen eksperyans.

Etikèt sou imunoflorezans.

Bèt yo te pwofondman anestezi lè l sèvi avèk pentobarbital sodyòm (270 mg / kg, ip) ak perfused entravardial ak 50 ml sal 0.9%, ki te swiv pa 500 ml 4% paraformaldehyde nan 0.1 m sodyòm fosfat m (PB). Sèvo yo te retire ak postfixed pou XN h nan tanperati chanm (RT) nan menm fixative a, ak Lè sa a, benyen nan 1% sikwoz ak 20% sodyòm azid nan 0.01 m PB pou depo nan 0.1 ° C. Seksyon Coronal yo te koupe nan 4 μm sou yon mikrotom konjelasyon (H35R, Microm) epi yo te ranmase nan kat seri paralèl nan solisyon cryoprotectant (400% sikwoz, 30% ethylene glycol nan 30 m PB) Lè sa a, ki estoke nan 0.1 ° C. Tout enkubasyon yo te fè nan RT ak ajitasyon dou ak abondance abondance ak 20 PBS m, pH XN, ant enkubasyon. Seksyon yo te ekspoze a 0.1% H2O2 pou 10 min detwi peroksi andojèn, Lè sa a, bloke pou 1 h nan solisyon enkubasyon (PBS +: PBS ki gen 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) ak 0.1% albumin serom bovin (Laboratwa Imuno Jackson Rechèch). Next, seksyon yo te enkubatèn lan nwit nan RT nan yon sourit tirokin idoksiyas (TH) -antik (1: 20 000; Millipore). Apre enkubasyon primè antikò, seksyon yo te enkubatète nan AlexaFluor antikorp kont kalsyòm anti-sourit 555 (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) pou min 30. Finalman, seksyon yo te lave ak 0.1 PB PB, monte sou glisad Superfrost Plus vè, seche, ak kouvri ak gelvatol ki gen ajan an anti-manyak 1,4-diazabicyclo (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, NAN).

Done analiz: neuron soma gwosè.

Imaj newòn TH-immunoreactive (IR) nan VTA a te pran nan 40 × agrandisman nan twa nivo rostral a caudalBalfour et al., 2004). Pa te gen okenn diferans detekte ant selil nan diferan nivo yo. Soma gwosè newòn TH-IR te analize avèk ImageJ (National Institutes of Health). Yo te mezire zòn, perimèt, ak sikilè yo jan sa dekri nan Sklair-Tavron et al. (1996). Yon mwayèn 25 selil pou chak bèt (konbine tout 3 nivo VTA) te analysé ak selil sèlman ak yon nwayo vizib klè te enkli ladan li. Pou chak bèt yo, yo te kalkile zòn mwayèn, perimèt ak sikolojis. Pou analiz estatistik yo te itilize yon ANOVA de fason [faktè: eksperyans seksyèl (sèks ki gen eksperyans oswa sèks nayif) ak tan (1, 7, oswa 31 d)] ki te swiv pa pòs sa konparezon lè l sèvi avèk metòd la Holm-Sidak ak yon nivo siyifikasyon nan 0.05.

VTA ki pa dopamine chanjman

Sesyon kwaze de yon semèn.

Pou teste si se eksperyans seksyèl pandan sesyon kwazman chak jou obligatwa pou diminye nan TH-IR newòn soma gwosè, nè yo VTA Dopamine nan bèt ki te kwaze pandan senk sesyon kwaze kwaze yo te analize. Sesyon seksyèl yo te jan sa dekri anwo a, men sou yon peryòd de 2.5 semèn. Sèvo yo te ranmase dapre dènye kwazman oswa manyen.

Etikèt imunoperoksidan.

Anplis de sa, li te teste si wi ou non lè l sèvi avèk teknik sansib tach ak imunoproksidaz ak deteksyon Kromojèn, ta pèmèt tou pou vizyalizasyon nan TH-IR soma chanjman gwosè. Perfusion ak pwosesis tisi te kondwi jan sa dekri anwo a. Apre tretman ak 1% H2O2 ak PBS +, seksyon yo te enkubasyon lannwit lan nan RT nan yon sourit poliklonòm tyrosin idwoksila (T) -antisik (1: 20 000; Millipore). Apre enkubasyon primè antikò, seksyon yo te enkubasyon ak IgG kabrit anti-lapen kabrit-konjige (1 h, 1: 500 nan PBS +; Laboratwa vektè), avidin-biotin-peroksidaz refor (1 h, ABC elit; 1: 1 000 nan PBS ; Laboratwa vektè), ak 3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) ranfòse ak silfat nikèl nan (0.02% nan 0.1 m PB) ak oksijene idwojèn (0.015%). Seksyon yo te lave byen nan XN PB PB mete fen nan reyaksyon an ak monte sou Superfrost kode plis glisad vè (Fisher) ak 0.1% jelatin nan ddH2O. Apre dezidratasyon, tout glisad yo te kouvri ak DPX monte (dibutil ftalat ksilèn; Sigma-Aldrich).

Done analiz: neuron soma gwosè.

TH-IR selil yo te analize pou zòn, perimèt, ak circularity jan sa dekri anwo a. Anplis de sa, yo te analize selil TH-IR nan sibstans nwa (SN), nan menm seksyon yo te itilize pou analiz de selil VTA TH-IR. Finalman, apre analiz de VTA ak SN TH-IR selil yo, seksyon yo te konte lè l sèvi avèk cresyl vyolèt ak ki pa TH-IR selil yo te analize lè l sèvi avèk menm metòd yo jan sa dekri anwo a. Diferans ki genyen ant gwoup naif ak eksperyans yo te konpare lè l sèvi avèk elèv yo de-Vied t tès ak yon nivo siyifikasyon nan 0.05.

Efè naloxone sou eksperyans-pwovoke rediksyon gwosè somamin dopamine

Pou detèmine si MOR yo te jwe yon wòl nan eksperyans sèks-induit chanjman ki fèt nan gwosè dopamin newòn soma, MOR te bloke pandan konpòtman seksyèl. Mwatye nan bèt yo te vin eksperyans seksyèl, Lè nou konsidere ke lòt mwatye nan te okipe men yo te rete seksyèlman nayif. Bèt ki gen eksperyans seksyèl yo te pèmèt yo akouple sou 5 jou youn apre lòt. Nan gwoup ki gen eksperyans seksyèl ak nayif yo, bèt yo te trete avèk naloxone antagonist MOR ki pa selektif (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, ki fonn nan 0.9% saline) oswa 30 sal anvan min entwodiksyon fi (ki gen eksperyans) oswa anvan manyen yo (nayif); kidonk kreye kat gwoup eksperimantal: seksyèl salin nayif (Sal nayif), naloxone seksyèl nayif (Nale NLX), saline ki gen eksperyans seksyèl (Exp Sal), ak naloxone ki gen eksperyans seksyèl (Exp NLX; n = NAN-XNIM pou chak gwoup). Tretman Naloxone pa t 'gen efè estatistik enpòtan sou nenpòt ki paramèt nan konpòtman seksyèl, sou nenpòt nan la 5 d, ak naloxone- yo ak saline-trete gwoup yo te idantik nan eksperyans seksyèl. Tout bèt yo te mouri atravè entravèrsis intracardial 8 d apre sesyon dènye kwazman. Separasyon, immunohistochimik, ak analiz done (de-fason ANOVA; faktè: eksperyans sèks ak tretman dwòg) pou dopamine gwosè soma te fèt jan sa dekri anwo a.

Preferans kote morfine a

Konsepsyon eksperimantal.

Précédemment, Russo et al. (2007) te montre kwonik morfin antren tolerans morfen rekonpans. Depi eksperyans seksyèl ak kwonik morfin lakòz menm jan diminye nan gwosè soma nan Dopamin newòn nan VTA a, enpòtans nan fonksyonèl nan sèks-pwovoke chanjman yo mòfoloji yo te teste pou rekonpanse morfin. Bèt vivan ki gen eksperyans seksyèl ak nayif yo te divize an sis gwoup eksperimantal diferan (n = 9-13 pou chak gwoup) ki baze sou konpòtman seksyèl (seksyèl nayif oswa ki gen eksperyans) ak dòz morfin (0.5, 5.0, oswa 10.0 mg / kg, ip) epi yo te fè tès pou morfine-induit preferans plas ki nan kondisyon (CPP).

Morfin-CPP.

Kondisyon te fèt 1 d apre dènye sesyon kwazman ak gwoup yo te asosye pou pèfòmans seksyèl pandan dènye sesyon kwazman an. Paradigm nan CPP itilize konsiste de yon pretest, kondisyone jou, ak pòs-tès, ak aparèy te baze sou Tenk et al. (2009). Yon ti tan, aparèy CPP (MED Associates) fèt nan twa chanm distenk. Ant chak sesyon, yo te aparèy la byen netwaye ak 70% solisyon etanòl pou misyon pou minimize pèsistan siyal olfactif. Pou detèmine preferans endividyèl yo, yo te fè yon pretest pandan ki bèt yo te bay aksè gratis nan aparèy la tout antye pou 15 min. Kòm yon gwoup, bèt yo pa te montre siyifikatif preferans pou yon chanm espesifik, men chak bèt endividyèl te gen yon ti preferans inisyal. Rat ki te montre yon preferans sibstansyèl pou youn nan chanm yo (> 200 s diferans ant tan ki pase nan chak nan chanm yo; <5% nan bèt) pandan pretest la yo te eskli nan etid la. Pandan kondisyone, dwòg te pè nan swa chanm okòmansman pi pito oswa nonpreferred lè l sèvi avèk yon paradigm san patipri (Tzschentke, 2007) ak bèt yo te nan prizon chanm yo pou min. Bèt yo te enjekte ak saline (IP) nan maten an (KOUMAN PWOCHÈN: NAN AM a NAN: 30 PM) ak nan prizon nan saline nan pè-pè (kontwòl). Nan apremidi a (9: 00: 12 PM), bèt yo te enjekte ak morfin (ip, 00 mg / kg, 1 mg / kg oswa 00 mg / kg; sulfate morfin disoud nan 4% saline, Johnson Matthey) ak nan prizon nan chanm lan morfin-pè. Bèt yo te sibi de jou kondisyone. Nan demen (00 d apre dènye jou nan kwazman) yon post-tès, pwosedi idantik ak pretest la, te fèt. Pou analiz estatistik, tan ki pase nan chanm lan morfin-pè pandan pòs-tès la te konpare ak tan ki pase nan saline nan pè-pè pandan la post-tès pou gason seksyèl nayif oswa ki gen eksperyans nan chak dòz lè l sèvi avèk yon pè. t egzamen an. p <0.05 te konsidere kòm estatistik enpòtan. Lòt gwoup kontwòl nan bèt seksyèlman nayif ak ki gen eksperyans te resevwa saline nan tou de pè ak chanm pè yo sèvi kòm kontwòl negatif. Pa gen diferans nan tan ki pase ant chanm yo te detekte pou swa gwoup la.

Efè naloxone sistemik sou eksperyans-induit fasilitasyon nan konpòtman seksyèl

Konsepsyon eksperimantal.

Eksperyans seksyèl rezilta nan fasilitasyon nan konpòtman seksyèl ki konsève pou omwen mwa 1 (Pitchers et al., 2012). Pou analize efè bloke MOR sou fasilitasyon eksperyans-konpòtman konpòtman seksyèl, bèt ki gen eksperyans seksyèl te resevwa swa naloxone oswa sal anvan senk sesyon yo youn apre lòtn = NAN chak) jan sa dekri anwo a. Yon semèn apre dènye sesyon kwazman an, yo te fè yon dènye tès kwazman pandan tout zannimo yo te pèmèt yo marye jiska yon sèl ejakulasyon oswa jiska X. Pa gen naloxone oswa tretman saline te administre anvan kwazman nan jou tès final la. Paramèt nan kwazman yo te konpare detèmine si naloxone afekte swa fè sèks eksperyans-fasilite aparans nan kwazman (jou XNUM vs jou 12) oswa antretyen nan sa a fasilitasyon (jou 1 vs tès) lè l sèvi avèk yon ANOVA de-fason [faktè: tretman (saline kont naloxone ... ) ak jou (jou 1, jou 5, oswa tès)] ak Holm-Sidak metòd pou pòs sa konparezon. Pou tout tès estatistik, p <0.05 te konsidere kòm estatistik enpòtan.

Lòt eksperyans kontwòl

Naloxone sistemik nan jou tès la.

Pou montre ke konpòtman seksyèl chanje nan jou tès final kwazman pa t 'akòz absans la nan naloxone, nou administre swa naloxone oswa sèl nan jou nan egzamen final kwazman ak bèt ki resevwa kwazman pè ak naloxone pandan ke yo te vin fè eksperyans seksyèl. Espesyalman, tout bèt te resevwa piki naloxone (10 mg / kg, sc) 30 min anvan yo kwaze nan yon sèl ejakulasyon pandan 5 jou youn apre lòt. Nan jou tès 7 d pita, apeprè mwatye nan bèt yo te resevwa yon piki nan naloxone (10 mg / kg, n = 7) oswa salin (n = 6) NAN min anvan entwodiksyon yon fi reseptif. Te konpòtman seksyèl obsève ak anrejistre. Paramèt nan kwazman yo te konpare detèmine si naloxone afekte swa fè sèks eksperyans-fasilite aparans nan kwazman (jou XNUM vs jou 30) oswa antretyen nan sa a fasilitasyon (jou 1 vs tès) lè l sèvi avèk yon ANOVA de-fason [faktè: tretman (saline kont naloxone ... ) ak jou (jou 5, jou 5, oswa tès)] ak Holm-Sidak metòd pou pòs sa konparezon. Pou tout tès estatistik, p <5% te konsidere kòm estatistik enpòtan.

Efè naloxone sou ekspresyon kout tèm konpòtman seksyèl fasilite.

Efè naloxone a (10 mg / kg, sc) tretman pandan kwazman te teste sou konpòtman seksyèl ki vin apre pandan yon jou tès final kwazman, ki te fèt sèlman XNUME apre dènye kwazman (sèl, n = NAN; naloxone, n = 4).

Sistemik naloxone pretrateman.

Pou detèmine si li repete tretman nan naloxone pou kont li lakòz defisyans nan konpòtman seksyèl 7 apre dènye tretman, bèt seksyèl nayif te resevwa senk chak jou naloxone (10 mg / kg, sc) oswa piki saline nan jou konsekitif anvan yon tès kwazman 7 d apre final naloxone. oswa piki salin. Nan jou egzamen final sa a, bèt yo pa t resevwa okenn piki. Yo te obsève konpòtman seksyèl ak anrejistre jan sa dekri anwo a. Paramèt nan kwazman yo te konpare ant gwoup lè l sèvi avèk unpaired t tès yo. Pou tout tès estatistik, p <5% te konsidere kòm estatistik enpòtan.

Naloxone sistemik ak rekonpans sèks.

Yon posibilite pou efè diminye naloxone a sou ekspozisyon antretyen konpòtman seksyèl fasilite se ke naloxone bloke efè rekonpanse nan konpòtman seksyèl. Pou teste posibilite sa a, yo te fè paradigm CPP a pou konpòtman seksyèl imedyatman apre naloxone oswa piki salin nan gason ki pa gen okenn eksperyans anvan yo seksyèl. Pwosedi CPP te menm jan ak ki dekri anwo a pou morfin-kp, ki gen ladan pretest, kondisyone jou, ak apre tès.

Te konpòtman seks pè ak chanm nan okòmansman nonferferred. Nan yon fason ekilib, chak bèt te resevwa yon piki nan naloxone (n = 12) oswa salin (n = 11) NAN min anvan ou resevwa aksè a yon fi reseptif. Dire an mwayèn nan sesyon kwazman te ∼30 min. Yon minit apre ejakulasyon, yo te mete bèt la nan chanm pè pou 13 min. Nan lòt jou a kondisyone, bèt yo te resevwa yon piki swa naloxone oswa sal (kèlkeswa sa yo te resevwa anvan kwazman), epi yo te mete yo nan chanm ki pa gen pòs pou 30 min. Apre sa, te yon pòs-tès fèt, ki idantik ak pretest la. Pou detèmine preferans chanm, te tan pase nan chanm nan pè pandan pretest la ak pòs-tès konpare. Pou analiz estatistik, pè t tès yo te itilize pou konpare preferans ak rezilta diferans, ak tan nan chanm pè pandan pretest la ak pòs-tès detèmine si yon CPP enpòtan te fòme pou konpòtman seksyèl. p <0.05 te konsidere kòm siyifikatif.

Efè naloxone andedan VTA a sou fasilitasyon eksperyans konpòtman konpòtman seksyèl

Konsepsyon eksperimantal.

Pou detèmine si EOP aksyon espesyalman nan VTA a, te responsab pou efè nan eksperyans seksyèl-pwovoke chanjman sou konpòtman seksyèl, bèt sibi inifòm lokal nan naloxone oswa sèl nan VTA a anvan senk sesyon kwazman chak jou. Paradigm konpòtman an te menm jan ak eksperyans nan naloxone sistemik. Bèt ki gen eksperyans seksyèl yo te pèmèt yo akouple pandan 5 jou youn apre lòt jiskaske yon ejakulasyon oswa jiska XN h. Kenz minit anvan yo entwodwi fi a reseptif, rat gason yo te resevwa perfusion bilateral nan swa naloxone (1 μg / μl pou chak emisfè; 10 μl volim; fonn nan 0.5% saline) oswa sèl (0.9 μl pou chak emisfè). Microinjections bilateral yo te administre nan yon pousantaj koule nan 0.5 μl / min sou yon entèval min 0.5 ki te swiv pa yon min 1 adisyonèl ak kanula a piki kite nan plas pou difizyon. Yo te ranplase kanil piki a lè sa a ak kanul la enbesil ak bouchon pousyè. Yon semèn apre jou final la nan kwazman (jou tès), tout bèt kwaze yon fwa plis èksklamasion san yon perfusion nan naloxone oswa sèl. figi 3A esplike konsepsyon eksperimantal la. Done analiz te fèt jan sa dekri nan eksperyans sistemik naloxone.

Kanulasyon operasyon.

Rat gason yo te anestezi ak yon piki intraperitoneal (0.1 ml / kg) nan ketamin (0.87 mg / ml) ak ksilazin (0.13 mg / ml), epi yo mete yo nan yon aparèy stereotaksi (Kopf Enstriman). Bilateral gid kalib 21-kalib (Plastik Youn) yo te bese nan ti twou fè egzèsis nan zo bwa tèt la nan sèvo a nan direksyon VTA a nan −4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML soti nan bregma ak −7.8 mm DV soti nan tèt la nan zo bwa tèt la selon Paxinos ak Watson (2013). Cannulas te sekirite ak dantè Acrylic ki respekte a twa vis mete nan zo bwa tèt la. Bèt yo te bay yon peryòd rekiperasyon 2-semèn, epi yo te okipe chak jou pou abitid manipilasyon ak piki itilize pandan tès konpòtman yo.

Verifikasyon kanilasyon.

Plasman cannulas yo te egzamine itilize TH-immunostaining konfime VTA a te vize avèk presizyon. Se sèlman bèt ki gen plasman apwopriye ki te enkli nan analyses (gwosè gwoup final: ki gen eksperyans saline n = NAN; naloxone ki gen eksperyans n = 6). Twa lòt bèt ki te resevwa piki intra-VTA naloxone ki te dirije andeyò VTA a te gwoupe ansanm nan yon gwoup piki "rate". Te gwoup la rate analize separeman sèvi kòm anatomik kontwòl ak Mann – Whitney U tès yo te itilize yo konpare konpòtman nan jou tès final la ak naloxone ak saline-trete gason ki gen eksperyans.

Espresyon kwaze ki asosye ak espresyon pèrkutè kontèks pwovoke

Konsepsyon eksperimantal.

Ekspozisyon nan kalòj la kote gason te akimile eksperyans yo te montre yo lakòz deklanchman MOR nan VTA a ak aktivite neral nan VTA ak NAc (Balfour et al., 2004). Pakonsekan, anviwònman kwazman an sèvi kòm yon Rejim kondisyone prediksyon rekonpans seksyèl. Etid aktyèl la teste si wi ou non deklanchman MOR pandan eksperyans seksyèl obligatwa pou ki vin apre kondisyone cue-pwovoke aktivasyon neral. Naloxone oswa saline te bay sistemikman (ip) XNX min anvan plasman nan tèren an kwazman ak entwodiksyon an nan yon fi reseptif pou kwazman (ki gen eksperyans), oswa anvan manipilasyon nan kontwòl ki fèt nan plasman nan kaj la manyen san prezantasyon nan fi a (net anviwònman; nayif). Se konsa, kat gwoup eksperimantal yo te kreye: Nayal Sal, nay NLX, Exp Sal, ak Exp NLX. Yon semèn apre final sesyon kwazman, mwatye bèt ki nan chak gwoup yo te ekspoze nan kalòj kwazman an (Gason eksp nan: asosye avèk siyal ki gen kondisyone) oswa manyen kalòj (gason nayif: siyal san rezon / net), alòske lòt mwatye a pa te ekspoze a nenpòt siyal e olye rete nan kaj kay yo (pou detèmine ekspresyon debaz PERK). Paradigm eksperimantal sa a pwodwi 30 gwoup: Nayal Sal-Pa Replik, Sal nay + Reyo, Nivo NLX-Replik, Nwayo NLX + Replik, Sal Sal Replik, Exp Sal ​​+ Reyalizasyon, Exp NLX-Re, Exp NLX + Replik (n = NAN chak eksepte Nay replik NLX, n = 3). Bèt yo te perfused 10 – 15 min apre ekspoze cue. Bèt kontwòl yo te retire nan kaj kay yo ak perfused an menm tan.

Immunohistochemistry.

Separasyon ak immunohistochimik te fèt jan sa dekri anwo a. Isit la, nou itilize yon antikò poliskoz lapen kont p42 ak p44 MAP Kinases ERK1 ak ERK2 (PERK; 1: 4 000; Teknoloji siyal mobil). Prim antikò a te karakterize anpil nan literati aRoux ak Blenis, NAN; Murphy ak Blenis, NAN; Frohmader et al., 2010b). Anplis, omisyon nan antikò prensipal la anpeche tout imunoreactivite ak Western analiz efase nan tisi sèvo rat devwale de bann nan pwa molekilè ki apwopriye yo.

Done analiz.

Selil pERK-imunoreactive (-IR) yo konte nan yon kantite nan rejyon nan sèvo lè l sèvi avèk yon kamera lucida tib desen atache a yon. Leica Mikwoskòp DMRD: NAc [nwayo (C) ak koki (S); 400 × 600 μm; cortical prefrontal medial; mPFC; zòn anwo cingulate (ACA); cortical prelimbic (PL); cortical infralimbic (IL); 600 × 800 μm chak], kowòdon-putamen (CP; 800 × 800 μm), ak bazolateral amijdala (BLA; 900 × XNM μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Krich et al., 2010b). De seksyon yo te konte pou chak rejyon nan sèvo ak nimewo nan selil ki nan zòn nan estanda nan analyses yo te Lè sa a, kalkile kòm nimewo nan selil pou chak mm2. De konte yo te mwayèn pou chak bèt pou kalkil mwayen gwoup. Mwayèn nan gwoup ki gen eksperyans seksyèl oswa gwoup nayif te konpare lè l sèvi avèk de-fason ANOVA [faktè: tretman dwòg (NLX oswa Sal) ak Replik (Replik oswa pa gen okenn siy)] ki te swiv pa pòs sa konparezon lè l sèvi avèk somè yo Holm-Sidak oswa Mann-Whitney tès kote ki apwopriye ak yon nivo siyifikasyon nan p <0.05. Nan koki NAc nan bèt ki gen eksperyans seksyèl, te gen yon tandans fò nan direksyon siyifikasyon faktè yo e konsa, konparezon pè yo te fèt pou konpare saline (Sal-Pa gen Replik) ak saline Replik (Sal + Replik) gwoup sèlman.

Imaj.

Imaj dijital yo te kaptire lè l sèvi avèk yon kamera ks (Macrofire, Optronics) tache ak yon Leica mikwoskòp (DM5000B) ak anviwònman kamera fiks. Imaj yo te enpòte nan lojisyèl Adobe Photoshop 9.0. Imaj yo pa te chanje nan okenn fason eksepte pou ajisteman nan klète ak kontras.

rezilta

Sèks eksperyans-induit chanjman ki fèt nan selil dopta VTA

Eksperyans seksyèl lakòz yon diminisyon nan gwosè vta dopamina soma (Fig. 1A-C). Eksperyans seksyèl siyifikativman redwi zòn ak perimèt nan soma nan VTA TH-IR selil yo (zòn: F(1,31) = 23.068, p <0.001; perimèt, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Te gen tou yon prensipal efè enpòtan nan tan (zòn: F(2,31) = 6.377, p = NAN; perimèt, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) ak yon entèraksyon siyifikatif ant eksperyans ak tan (zòn: F(2,31) = 5.284, p = NAN; perimèt, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Konparezon moun te revele ke zòn ak perimèt TH-IR selil yo te redwi siyifikativman 1 ak 7 d apre dènye jou a nan konpòtman seksyèl nan bèt ki gen eksperyans seksyèl konpare ak kontwòl seksyèlman nayif [...Fig. 1B, zòn: p = NAN (NAN D), p <0.001 (7 d); C, perimèt: p = NAN (NAN D), p <0.001 (7 d)]. Efè a nan konpòtman seksyèl gaye lè ki te swiv pa peryòd la nan abstinans rekonpans kòm gwosè a soma nan newòn TH-IR retounen nan debaz 31 d apre sesyon an kwazman dènye (Fig. 1B, zòn: p = 0.798; C, perimèt: p = 0.785). Amelyorasyon eksperyans seksyèl pa te detekte nan sikilè nan nenpòt nan pwen tan yo (Fig. 1D). VTA rediksyon gwosè dopamine pa te depann sou sesyon kwazman chak jou, kòm eksperyans kwazman pandan senk sesyon kwaze chak de semèn tou pwodwi yon redwi VTA dopamine gwosè soma (Fig. 2A,B, E – H, zòn: p = NAN; perimèt: p <0.001). Kontrèman, eksperyans sèks pa t 'afekte TH-IR gwosè soma nan sibstans nwa a (Fig. 2C, I – J, zòn: p = NAN; perimèt: p = 0.16) ni chanje gwosè soma nan ki tou pre newòn VTA ki pa TH-IR (Fig. 2D, E – H, zòn: p = NAN; perimèt: p = 0.45).

Figi 1. 

Andojèn opioid-induit chanjman gwosè soma nan neuronas VTA dopamine. A, Imaj Reprezantan nan neuronas VTA dopamine soti nan seksyèlman bèt nayif ak ki gen eksperyans ki montre rediksyon an nan soma gwosè 7 d apre sesyon final kwazman. Ba Echèl, XNM μm. Done quantitative ki montre ke eksperyans seksyèl (Exp, ba nwa) te lakòz siyifikatif rediksyon nan zòn (B; nan μm2) ak perimèt (C; nan μm) nan selil dopamina VTA, KI NAN (nay, eksp; n = 6) e 7 d (nayif, n = NAN; Exp, n = 6), men se pa n (Nayif, n = NAN; Exp, n = 8) apre final kwazman, konpare ak kontwòl seksyèlman nayif (Naif, ba blan). Zòn te redwi a 84% nan gason ki gen eksperyans konpare ak kontwòl nayif nan 1 oswa 7 d. Perimèt te redwi a 91.6 ak 90% nan gwoup ki gen eksperyans konpare ak kontwòl nan 1 ak 7 d resp. Pa te gen okenn efè sou sikularite (D). Selilite Dopamine sa a nan zòn (E) ak perimèt (F) te anpeche pa naloxone (NLX, n = 8), men se pa saline (Sal, n = 7) tretman pandan kwazman, 7 apre sesyon final kwazman konpare ak kontwòl seksyèl naif (Sal, n = NAN; NLX, n = 6). Done reprezante mwayèn ± SEM; * endike diferans siyifikatif konpare ak kontwòl seksyèlman nayif nan menm jou a (B, C) oswa konpare ak saline-trete kontwòl seksyèl naif ak naloxone trete gason seksyèlman ki gen eksperyans (seksyèlman).E, F).

Figi 2. 

Eksperyans seksyèl pa t 'diminye gwosè soma nan sibstans nwa dopamin newòn oswa VTA newòn ezondamin. VTA TH-IR newòn zòn soma (A; nan μm2) ak perimèt (B; nan μm) nan bèt seksyèl nayif (blan) ak ki gen eksperyans (nwa) ki te vin eksperyans pa kwazman de fwa pou chak semèn olye ke pandan jou konsekitif. Zòn soma sostantiv nwa TH-IRC) ak vta ki pa TH-IR soma zòn (D) nan bèt seksyèl nayif (blan) ak ki gen eksperyans (nwa). Done reprezante mwayèn ± SEM; * endike diferans siyifikatif konpare ak kontwòl seksyèlman nayif. Imaj reprezantan ki montre newòn TH-IR (mawon) nan VTA nan seksyèl nayif ()E), ak eksperyans (F) gason. G, H, Yon imaj pi wo-mikwoskòp nan newòn la ki endike nan flèch la nan E ak F respektivman. Nèon Nissl-tache yo montre nan ble nan imaj sa yo. Imaj Reprezantan ki montre newòn TH-IR nan SN nan seksyèl nayif (I) ak eksperyans (J) gason. Ba echèl: E-J20 μm.

Seksyèl eksperyans-induit soma rediksyon gwosè nan neuronas VTA Dopamine depann sou deklanchman reseptè opioid

Rediksyon nan gwosè somat vta Dopamine newòn ki te koze pa eksperyans seksyèl te bloke pa naloxone nan antielektif MOR selektif, administre anvan chak sesyon kwazman. Tretman Naloxone anvan sesyon kwazman te gen yon efè enpòtan sou zòn (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) ak tandans nan direksyon yon efè enpòtan sou perimèt (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Yon entèraksyon siyifikatif ant eksperyans ak tretman naloxone te jwenn pou zòn (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) ak perimèt (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Konparasyon pairwise te montre ke eksperyans seksyèl nan bèt saline-trete siyifikativman redwi zòn ak perimèt nan neuron VTA dopamine XN apre dènye sesyon an kwazman konpare ak gason saline-trete seksyèlman nayif.Fig. 1E, zòn: p = 0.018; F, perimèt: p = 0.007). Kontrèman, sèks ki gen eksperyans bèt naloxone-trete pa t 'diferan de naloxone trete nayif gason (Fig. 1E, zòn: p = 0.483; F, perimèt: p = 0.330). Anplis de sa, te gwosè a soma nan eksperyans bèt saline siyifikativman diminye konpare ak bèt naloxone ki gen eksperyans (Fig. 1E, zòn: p = 0.002; F, perimèt: p = 0.002). Efè sa a nan naloxone te espesifik pou eksperyans seksyèl, kòm tretman naloxone pou kont li pa t 'afekte TH-IR gwosè soma selil nan seksyèlman naloksone trete gason nayoks konpare ak kontwòl saline-kontwole (Fig. 1E,F). Anplis, efè naloxone sa a sou rediksyon gwosè soma eksperyans pa t 'akòz efè naloxone sou konpòtman seksyèl, kòm konpòtman kwazman pa t' diferans siyifikativman ant naloxone- ak gason-trete gason, eksepte pou yon tan ki pi long yo kòmanse kwazman apre ejakulasyon. (Post lapòs entèval) nan naloxone-trete gason pandan premye a ak senkyèm sesyon kwazep = 0.03 ak p = NAN, respektivman). Tou de gason saline- ak naloxone-trete kopulé ejakulasyon pandan chak nan senk sesyon kwazman.

Seksyèl eksperyans-pwovoke tolerans morfin rekonpans

Efè eksperyans seksyèl sou gwosè soma VTA dopamine pa aksyon EOP nan VTA yo sanble ak sa yo rapòte pou opyat ekzogèn yo (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Se poutèt sa, li te teste si wi ou non natirèl rekonpans-pwovoke plastisite selil dopamine VTA ap afekte rekonpans pou morfin opiate. Vreman vre, eksperyans seksyèl lakòz morfin rekonpans tolerans, menm jan ak efè opyò kwonikRusso et al., 2007). Gason ki gen eksperyans seksyèl pa rive devlope yon kp pou dòz morfin 0.5 mg / kg; Lè nou konsidere ke, gason seksyèlman nayif te fòme yon kp pou dòz sa a, jan sa endike nan depanse yon pi gwo kantite tan nan chanm lan morfin-pè konpare ak saline nan pè-pè pandan pòs-tès la (Fig. 3; p = 0.039). Tou de gwoup seksyèl nayif ak ki gen eksperyans te pase yon kantite lajan siyifikativman pi gwo nan tan nan chanm morfine-konpare ak saline nan saline-pè ak pi wo dòz morfin: 5.0 mg / kg (Fig. 3; Naïve: p = NAN; Exp: p = 0.012) ak 10.0 mg / kg (Fig. 3; Naïve: p <0.001; Eksp: p = 0.002).

Figi 3. 

Efè eksperyans seksyèl sou rekonpans morfin. Chanm yo pase nan chanm salin- (Sal) oswa morfen-pè (Mor; 0.5, 5 oswa 10 mg / kg) pandan pòs-tès la nan seksyèl nayif (nayif, n = 10) oswa ki gen eksperyans (Exp, n = 9-13) gason. Done prezante kòm mwayèn ± SEM; * endike diferans siyifikatif konpare ak Sal-pè chanm nan menm bèt yo. NS, Pa enpòtan.

Sèks eksperyans-induit fasilitasyon nan konpòtman kwazman se depann sou deklanchman reseptè opioid

Konklizyon yo ki rive jis demontre ke EOP aji nan VTA a pandan 5 chak jou sesyon kwazyè kout lakòz plasticite nan nè yo dopta VTA ki se menm jan ak efè yo nan morfòn kwonik oswa ewoyin oto-administrasyon (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Nou ipotèz ki VTA Dopamine soma-gwosè rediksyon se kritik pou aprantisaj rekonpans ak espesyalman pou eksperyans sèks-indui fasilitasyon nan konpòtman sèks an tèm de motivasyon ak pèfòmans. Ipotèz sa a te teste pa bloke MOR lè l sèvi avèk naloxone pandan kwazman ak egzamine efè yo sou fasilitasyon nan konpòtman seksyèl indwi pa eksperyans seksyèl pandan senk sesyon yo kwaze chak jou. Done yo prezante nan figi 4 pou premye ak senkyèm sesyon kwazman yo sèlman, paske yo se done ki pi byen ilistre ilizyon eksperyans nan fasilitasyon konpòtman kwazman. Anplis, efè alontèm tretman naloxone pandan sesyon kwazman yo teste sou antretyen fasilite pwovizyon nan konpòtman kwazman, pandan yon tès final kwazyè semèn pita. figi 4A montre konsepsyon eksperimantal la. Te gen yon efè enpòtan nan sesyon kwazman sou tout paramèt nan konpòtman sèks (mòn latansi: F(2,55) = 11.286, p <0.001; latansi entomisyon: F(2,55) = 8.767, p <0.001; ejakulasyon latansi: F(2,55) = 10.368, p <0.001) ak tretman naloxone sou latansi sou mòn (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) ak entromisyon (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Konparasyon pairwise montre ke tretman naloxone afekte konpòtman seksyèl pandan premye sesyon an kwazman paske zannimo naloxone te gen anpil tan latans pou premye mòn (p = 0.002) ak entromisyon (p = 0.002) konpare ak kontwòl saline nan premye jou nan kwazman. Sa a te efè naloxone sou premye konpòtman sèks bese pa eksperyans seksyèl epi yo pa obsève pandan nenpòt nan sesyon ki vin apre yo kwazman ((...)Table 1). Anplis, administrasyon naloxone anvan chak senk sesyon kwazman pa t anpeche fasilite inisyal konpòtman seksyèl ak eksperyans seksyèl. Konfòme ak efè ranfòse eksperyans seksyèl, gason trete saline ekspoze diminye latans pou monte (Fig. 4B; p = 0.032) entromisyon (Fig. 4C; p = 0.033) ak èksklamasion (Fig. 4D; p <0.001) pandan senkyèm sesyon kwazman an konpare ak premye sesyon kwazman an, ki endike fasilitasyon konpòtman seksyèl. Menm jan an tou, gason trete naloxone parèt siyifikativman pi kout latansi sou mòn (Fig. 4B; p <0.001), entomisyon (Fig. 4C; p <0.001), ak ejakulasyon (Fig. 4D; p = 0.017) sou senkyèm lan konpare ak premye jou a. Anplis, naloxone-trete gason pa t 'diferan de kontwòl saline nan nenpòt nan latansyon yo pandan sesyon an senkyèm akoupleman.

Figi 4. 

Opioid andojèn jwe yon wòl kritik nan fasilitasyon nan eksperyans-pwovoke konpòtman seksyèl. A, Eksperimantal konsepsyon. B-D, Paramèt konpòtman seksyèl pou gason trete ak saline (Sal, ba blan, n = 11) oswa naloxone (NLX; ba nwa, n = 12) avèk administrasyon sistemik. Done yo montre se latansi nan mòn (B; segonn), entromisyonC; segonn), ak èksklamasion (D; segonn) nan jou yo ak nan senk jou youn apre lòt nan kwazman. Anplis de sa, done yo montre pou tès la kwazman final la, apre yo fin sesyon an senkyèm akouple. Done yo prezante kòm mwayèn ± SEM; + endike diferans enpòtan ant jou 1 ak 5 nan tretman an; * endike diferans siyifikatif ant jou tès ak jounen an nan tretman an; # endike diferans enpòtan ant naloxone ak gwoup salin nan jou.

Table 1. 

Administrasyon Naloxone anvan kwazman ogmante latans pou monte ak entromisyon sèlman nan premye jou nan kwazman

Nan contrast, tretman naloxone pandan sesyon eksperyans seksyèl t 'deranje antretyen nan eksperyans-induit fasilitasyon nan konpòtman seksyèl nan jou a final tès kwazman. Jou tès la te fèt 7 dapre final sesyon kwazman nan absans yon piki naloxone. Saline ki gen tretman kontwòl gason parèt espere eksperyans nan induit fasilitasyon nan konpòtman seksyèl. Espesyalman, latans sou mòn, entèrmisyon, ak ejakulasyon pa t 'diferan ant sesyon an senkyèm akouple ak jou tès final la (Fig. 4B – D). Lè nou konsidere ke, naloxone-trete gason te montre yon ogmantasyon siyifikatif nan latans yo sou mòn (Fig. 4B; p = 0.033), entromisyonFig. 4C; p = 0.036) ak èksklamasion (Fig. 4D; p = 0.049) nan jou tès la konpare ak senkyèm sesyon kwazman an. Epitou, nan jou egzamen an yo te jwenn naloxone bèt yo dwe siyifikativman pi dousman pase saline-trete gason jan parèt pa latans ki pi long nan mòn (Fig. 4B; p = 0.017) ak entromisyon (Fig. 4C; p = 0.043). Kidonk, tretman naloxone bloke antretyen an, men se pa premye devlopman fasilite konpòtman seksyèl. Rezilta sa yo endike yon wòl kritik pou plasty newòn neuropè VTA endike nan EOP sou ekspresyon alontèm nan ranfòsman nan konpòtman rekonpans natirèl.

Plizyè eksperyans kontwòl adisyonèl yo te fèt yo detèmine ke efè yo nan blokaj reseptè opioid sou pèt long tèm ranfòsman nan konpòtman seksyèl ki te fèt endepandan de yon mank de administrasyon naloxone nan jou tès final la kwaze.Fig. 5A,B), yo te espesifik nan pèt long tèm, men antretyen tèm kout fasilite kwazman (Fig. 5E,F), yo pa te koze pa ekspoze chak jou nan naloxone pou kont li (Fig. 5C,D), epi yo pa te koze pa yon pèt nan rekonpans seksyèl nan gason trete naloxone (Fig. 5G,H). Premyèman, yo montre ke chanje konpòtman seksyèl sou tès final la kwazman pa t 'akòz absans la naloxone, swa naloxone oswa saline te administre sou jou a final tès akou nan bèt ki te kwazman pè ak naloxone pandan ke yo te vin fè eksperyans seksyèl.Fig. 5A). Te gen yon efè enpòtan siyifikatif nan jou kwazman sou latans yo sou mòn (Fig. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) ak entromisyon (Table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Pa te gen okenn efè prensipal nan kwazman jou sou latansi ejakulasyon (Table 2; F(2,27) = 2.388, p = Menm jan ak ki dekri pi wo a, tretman naloxone pandan kwazman pa afekte fasilitasyon konpòtman seksyèl pandan senk premye sesyon eksperyans seksyèl. Tou de gwoup yo (gwoup saline- ak tretman naloxone jan yo detèmine pa tretman yo te resevwa pandan tès final pou kwaze yo; tou de te resevwa naloxone pandan kwazman) te demontre konpòtman seksyèl fasilite nan jou 0.109 konpare ak jou 5 e li te montre latans ki pi kout anpil pou premye mòn (Fig. 5B; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.014) ak entromisyon (Table 2; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.026). Bèt ki te resevwa swa naloxone oswa sèl nan jou final tès la te gen plis latans pou monteFig. 5B; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.029) ak entromisyon (Table 2; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.020) konpare ak senkyèm jou eksperyans kwazman. Se poutèt sa, administrasyon an nan naloxone oswa sèl nan jou egzamen an imedyatman anvan kwazman pa t 'enfliyanse efè a nan tretman naloxone pandan sesyon eksperyans seksyèl ak diminisyon nan alontèm fasilite nan konpòtman seksyèl te idantik ak sa ki montre nan bèt ki pa t' resevwa okenn piki. nan jou tès final pou kwazeFig. 4).

Figi 5. 

Opioid andojèn yo enpòtan nan ekspresyon ki dire lontan fasilitasyon eksperyans nan konpòtman seksyèl. A, Konsepsyon eksperimantal pou eksperyans efè a nan tretman NLX nan jou tès la. B, Mount latency nan jou 1 ak 5 nan senk jou youn apre lòt nan kwazman ak final jou tès kwazman (tès) apre saline (gri) oswa naloxone (nwa) piki. Done reprezante mwayèn ± SEM. * endike diferans enpòtan ant 1 jou ak 5 jou nan tretman an. # endike diferans siyifikatif ant jounen tès ak jounen an nan tretman an. C, Konsepsyon eksperimantal pou eksperyans pou teste efè naloxone pre-tretman pou kont li san eksperyans seksyèl sou konpòtman kwazman. D, Mount latansi nan jou final tès kwazman, 7 jou apre 5 jou nan swa sal oswa piki naloxone nan absans kwazman. Done reprezante mwayèn ± SEM. EKonsepsyon eksperimantal pou eksperyans pou teste si tretman naloxone afekte ekspozisyon kout tèm konpòtman seksyèl fasilite nan bèt ki gen eksperyans seksyèl. F, Mount latency nan jou 1 ak jou 5 nan senk jou youn apre lòt nan kwazman ak final jou tès kwazman, 1 jou apre jou 5 nan prezans sal (gri) oswa naloxone (nwa) piki. Done reprezante mwayèn ± SEM. * endike diferans enpòtan ant 1 jou ak 5 jou nan tretman an. G, Eksperimantal konsepsyon pou eksperyans yo teste si tretman naloxone bloke efè yo rekonpanse nan konpòtman seksyèl. H, Tan ki pase nan kwazman chanm ak par (an segonn) pandan pretest la (blan) ak pòs-tès (nwa) pou bèt k ap resevwa swa naloxone oswa sal anvan kwazman. Done reprezante mwayèn ± SEM; * endike diferans enpòtan konpare ak pretest.

Table 2. 

Done yo montre se latansyon nan entromisyon ak ejakulasyon (segonn) soti nan eksperyans kontwòl ki fèt detèmine ke efè yo nan blokaj MOR sou pèt nan alontèm ranfòsman nan konpòtman seksyèl ki te fèt endepandan de yon mank de administrasyon naloxone nan jou a final tès kwazman.

Pou detèmine si li te tretman naloxone lè pè ak eksperyans seksyèl epi yo pa repete naloxone se pou chak ki te lakòz defisyans nan konpòtman seksyèl 7 apre dènye tretman, bèt seksyèl nayif te resevwa swa senk piki chak jou nan naloxone oswa piki sal anvan yon tès final kwazman 7 d pita (Fig. 5C). Pa gen okenn diferans siyifikatif yo te detekte pou nenpòt ki paramèt kwazman ant saline ak naloxone gwoup pretrate (Fig. 5D; Mount latency; entèdiksyon pou entèdiksyon: salin 139.7 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; latans ejakulasyon: saline 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Rezilta sa yo endike naloxone pou kont li pa ase pou chanje konpòtman seksyèl ki vin apre, menm jan ak mank efè naloxone pou kont li sou plastyès neuron VTA.

Nou ipotèz ki tretman naloxone pandan akizisyon a nan eksperyans seksyèl deranje ekspresyon ki dire lontan nan fè sèks eksperyans-fasilite endike nan konpòtman seksyèl. Pou teste sa a pli lwen, efè tretman naloxone pandan kwazman yo te fè tès sou konpòtman seksyèl ki fèt apre pandan yon tès final pou kwit manje, ki te fèt sèlman 1 apre dènye kwazman (konsepsyon eksperimantal; Fig. 5E). Te gen yon efè enpòtan siyifikatif nan jou kwazman sou mòn (Fig. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) ak latansite entomisyon (Table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Pa te gen okenn efè prensipal enpòtan nan jou sou latans ejakulasyon (Table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Menm jan ak ki dekri pi wo a, tout gason (malgre tretman yo saline oswa naloxone) te montre fasilitasyon nan konpòtman seksyèl pandan senk sesyon yo eksperyans seksyèl ki endike pa siyifikativman pi kout latans nan mòn (Fig. 5F; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.018) ak entromisyon (Table 2; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.009) jou 5 konpare ak jou 1. Menm jan tou, te fasilite konpòtman seksyèl demontre nan jou tès la konpare ak jou 1 ki endike nan siyifikativman pi kout latans monte (Fig. 5F; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.020) ak entromisyon (Table 2; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.009). Pi enpòtan toujou, tretman naloxone pandan kwazman pa te afekte siyifikativman eksperyans sèks nan fasilitasyon konpòtman seksyèl lè yo teste 1 d apre eksperyans sèks, endepandan de tretman naloxone nan jou final tès sa a.

Finalman, nou teste posibilite ke efè diminye naloxone a sou ekspresyon alontèm nan konpòtman seksyèl fasilite se akòz yon efè bloke nan naloxone sou pwopriyete yo rekonpanse nan konpòtman seksyèl. Sepandan, naloxone administre imedyatman anvan kwazman pa t 'chanje fòmasyon nan kp pou kwazman (Fig. 5G), sijere ke tretman naloxone pa t 'chanje rekonpans seksyèl. Tou de gwoup yo trete saline- ak naloxone ki te fòme yon CPP enpòtan pou konpòtman seksyèl jan sa endike nan siyifikativman ogmante tan pase nan chanm sèks-pè (...Fig. 5H; saline: p = NAN; naloxone: p = 0.002) pandan pòs-tès la konpare ak pretest la. Se poutèt sa, naloxone pa fè egzèsis efè prejidis li sou antretyen nan konpòtman seksyèl fasilite pa bloke rekonpans ki asosye ak konpòtman seksyèl.

Fasilitasyon konpòtman seksyèl depann de aksyon EOP nan VTA

Konfime ke EOP aji espesyalman nan VTA a pwovoke alontèm fasilite nan konpòtman seksyèl, konsepsyon eksperimantal la ki dekri an figi 3A yo te repete ak intra-VTA perfusion naloxone olye ke piki sistemik. Rezilta yo te idantik ak administrasyon sistemik ki dekri anwo a. Te gen yon efè enpòtan siyifikatif nan jou kwazman sou tout paramèt nan konpòtman sèks (Fig. 6A, Mount latency: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, entèrmisyon latency: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, latans ejakulasyon: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) ak tretman andedan-VTA naloxone sou latans yo sou mòn (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) ak entromisyon (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intra-VTA naloxone pa t 'anpeche premye eksperyans-induit fasilitasyon a nan konpòtman seksyèl pandan 5 d nan kwazman, kòm naloxone-trete gason demontre latans diminye nan mòn (Fig. 6A; p = 0.001), entromisyonFig. 6B; p <0.001), ak ejakulasyon (Fig. 6C; p = 0.001) jou 5 konpare ak jou 1. Gason trete Naloxone pa t diferan de gason ki te trete salin yo nan senkyèm jou kwazman nan nenpòt latansyon. Tretman intra-VTA naloxone, tankou administrasyon sistemik, te lakòz siyifikativman ogmante mòn (Fig. 6A; p <0.001) ak latansite entomisyon (Fig. 6B; p <0.001) nan premye jou a kwazman konpare ak gason saline-trete, ki pa te obsève pandan sesyon kwazman ki vin apre (pandan ki gason naloxone- ak saline trete pa t 'diferan). Yon obsèvasyon inatandi te ke nan eksperyans sa a, gason saline-trete pa t 'montre fasilite estatistik siyifikatif nan mòn oswa entomisyon latansi (jan yo te montre nan tout eksperyans ki dekri anwo a), epi sèlman ejakulasyon latansi te kout sou senkyèm jou a konpare ak premye jou a (saline: p = 0.001).

Figi 6. 

Opioid andojèn nan VTA a entèmedye fasilite endis eksperyans nan konpòtman seksyèl ak antretyen alontèm li yo. Paramèt konpòtman seksyèl pou gason trete ak saline (Sal, ba blan, n = 8) oswa NLX (ba nwa, n = 6) avèk administrasyon intra-VTA. Done yo montre se latansi nan mòn (A), entromisyonB), ak ejakulasyon (C) nan jou 1 ak 5 nan senk jou youn apre lòt nan kwazman. Anplis de sa, yo montre done pou jou tès final la pou kwit manje, KONTINYE jou apre a nan absans piki sal oswa naloxone. Done reprezante mwayèn ± SEM; + endike diferans enpòtan ant jou 7 ak 5 nan tretman an; * endike diferans siyifikatif ant jou tès ak jounen an nan tretman an; # endike diferans siyifikatif ant gwoup naloxone ak Sal nan jou. Desen schematic de seksyon VTA vèni (H, −1; mwen, −5; J, −5 de bregma) ki endike sit piki intra-VTA pou tout zannimo nan eksperyans 4.60 (saline; blan; naloxone, nwa; manke, gri), lè l sèvi avèk desen modèl nan Kat sèvo Swanson (Swanson, 2004). Kanul yo te bilateral, men sit piki yo reprezante inilateralman pou fasilite prezantasyon an. fr, Fasciculus retroflexus; ML, lemniscus medial; SN, substantia nigra.

Tretman intra-VTA naxolone bloke antretyen konpòtman seksyèl fasilite obsève nan gason ki gen eksperyans seksyèl, menm jan ak efè naloxone sistemik. Espesyalman, nan jou final la tès naloxone-trete gason te gen plis latans nan mòn (Fig. 6A; p = 0.011), entromisyonFig. 6B; p = 0.010), ak èksklamasion (Fig. 6C; p = 0.015) konpare ak senkyèm sesyon kwazman yo epi konpare ak gason ki te trete nan salin nan dènye jou tès la.Fig. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Kontrèman, bèt saline-trete pa t 'diferan nan latans yo sou mòn ak entèrmisyon ant tès final la jou ak jou 5 nan kwazman. Efè sa yo te espesifik nan livrezon nan naloxone VTA a, kòm gason ki gen sit kanulation ki tou pre, men se pa vize vta a (...Fig. 6D; n = 3) parèt fasilite alontèm sou konpòtman seksyèl menm jan ak saline-trete kontwole (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 ak siyifikativman diferan konpare ak andedan-VTA naloxone bèt nan jou a final tès kwaze (ML, IL: p = NAN; EL: p = 0.0395).

Se aksyon EOP yo mande pou fè sèks ki asosye kondisyone-induit aktivasyon neral

Baze sou rezilta yo konsa byen lwen, nou ipotèz ki EOP deklanchman nan VTA pandan eksperyans kwazman ak ki vin apre rediksyon nan gwosè dopta VTA soma yo se kritik pou atribisyon nan salience ankourajman pwolonje stimuli rekonpans ki asosye ak kidonk, antretyen nan fasilite nan konpòtman seksyèl. Pou teste sa a ipotèz, efè yo nan bloke reseptè opioid pandan eksperyans kwazman sou aktivite neral pwovoke pa ekspoze ki vin apre a kondisyone siyal kontèks prediksyon nan rekonpans seksyèl (sèks ki asosye siyalite kontèks) te egzamine. Bèt yo seksyèlman nayif yo te tou ekspoze a siyal anviwònman an, men sa yo pa te asosye ak eksperyans anvan kwazman, kon sa yo te siyal net. Finalman, nivo debaz pèrk yo te detèmine nan seksyèlman eksperyans ak nayif kontwòl gwoup ki te rete nan kaj yo kay epi yo pa ekspoze a nenpòt ki siyal (-No Replik). Konfime epi agrandi rezilta anvan yo (Balfour et al., 2004), ekspoze a siyal kontèksyèl ki asosye ak rekonpans sèks anvan yo siyifikativman ogmante espresyon pèrk nan gason ki gen eksperyans seksyèl nan NAc a ().Fig. 7) ak mPFC (Fig. 8A-C), men pa te lakòz deklanchman neuronal nan BLA a (Fig. 8D) oswa CPu (done yo pa montre). Te gen efè prensipal la ekspoze Replik nan nwayo NAcF(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACAF(1,12) = 5.541, p = 0.038), ak PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), ak tretman naloxone nan nwayo NAc (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACAF(1,12) = 15.242, p = 0.002), ak PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Te gen siyifikatif entèraksyon nan nwayo a NAcF(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACAF(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), ak IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Premye, kwazman ki asosye ekspoze siyifikativman ogmante pèrk nan saline-trete seksyèlman ki gen eksperyans bèt (Exp Sal ​​+ Replik) konpare ak kontwòl ki pa te ekspoze a nenpòt ki siyal ak yo te pran nan kalòj la lakay ou (Exp Sal-Replik) nan NAc nwayo (Fig. 7A; p <0.001), ak mPFC subrejyon ACA (Fig. 8A; p = 0.001), PL (Fig. 8B; p = 0.003), ak IL (Fig. 8C; p = 0.029). Nan contrast, nan saline-trete bèt seksyèl nayif, ekspoze a siyal yo kontèks, ki pa te asosye ak rekonpans seksyèl, pa t 'pwovoke pèrk nan nenpòt nan zòn nan sèvo (Nayif Sal + Replik konpare ak nayif Sal-Pa gen Replik; Fig. 7, 8), demontre ke endiksyon nan pèrk espesifik nan ekspoze a nan siyal yo eksperyans ki asosye ak eksperyans. Anplis, eksperyans seksyèl pou kont li pa chanje baz Espresyon PERK nan nenpòt nan rejyon yo nan sèvo, kòm pa te gen okenn diferans ki genyen ant gwoup ki te pran nan men kaj yo lakay yo, si wi ou non seksyèlman nayif oswa eksperyans, epi trete yo ak saline oswa naloxone.

Figi 7. 

Se andojèn aksyon opyòd nesesè pou deklanchman neral nan NAc pwovoke pa fè sèks ki asosye kondisyone. Nimewo nan pERK-IR selil pou chak mm2 nan nwayo nwayo accumbensA) ak koki (B) nan bèt seksyèl nayif (blan) ak ki gen eksperyans (Exp; nwa) ki te pretrakte ak NLX sistemik oswa salin (Sal) pandan sesyon kwazman (Exp gason) oswa sesyon manyen (gason nayif). Gwoup yo te swa ekspoze a siyal kontèkstuèl (Replik), ki te akimile ki asosye siyal yo nan Exp gason ak siyal net nan bèt nayif, oswa yo te pran nan men kaj kay yo (Pa gen Replik; ki endike pa mank de Cue-mete etikèt sou). Done yo prezante kòm mwayèn ± SEM; * endike siyifikatif diferans konpare ak saline-pretrakte pa gen okenn siy-ekspoze kontwòl (Nayif Sal-Pa Replik ak Exp Sal-Pa gen Replik); # endike diferans siyifikatif konpare ak Sal-trete Cue-ekspoze gwoup Exp (Exp Sal ​​+ Replik). Imaj reprezantan nan pERK-IR selil pou chak mm2 nan nwayo NAc nan gason ki gen eksperyans seksyèl ak Sal (C, D) oswa NLX (E, F) ki te swa yo te pran soti nan kalòj la lakay ou (Pa gen Replik, C, E), oswa ekspoze a kwaze ki asosye siyalizasyon kontèks (Cue; D, F). N = NAN chak gwoup eksepte Nay Nivo (Pa gen Replik), n = NAN. ac, an komisik. Ba Echèl, XNM μm.

Figi 8. 

Efè naloxone sou ekspresyon kwochè-kwaze espre kwaze nan rejyon lòt sib VTA. Nimewo nan pERK-IR selil pou chak mm2 nan seksyèl nayif (blan) ak ki gen eksperyans (Exp; nwa) bèt ki te pretwire ak NLX sistemik oswa salin (Sal) pandan sesyon kwazman ak yo te ekspoze a siyal yo kontèks (Replik) oswa kaj kay (pa gen okenn siyal) nan ACA la (A), PL (B), IL (C), ak BLA (D). Done yo reprezante mwayèn ± SEM; * endike siyifikatif diferans konpare ak saline-pretrakte pa gen okenn siy-ekspoze kontwòl (Nayif Sal-Pa Replik ak Exp Sal-Pa gen Replik); # endike diferans siyifikatif konpare ak Sal-trete repons-ki ekspoze kontwòl seksyèl nayif (Nayif Sal + Replik).

Nan sipò nan ipotèz nou an, tretman naloxone pandan eksperyans seksyèl siyifikativman diminye endiksyon PERK pa fè sèks ki asosye kondisyone. PERK ekspresyon nan sa yo trete naloxone-ki gen eksperyans gason ki gen eksperyans ekspoze (Exp NLX + Replik) pa t 'diferan de espresyon debaz pèrk nan nenpòt nan seksyèlman nayif oswa ki gen eksperyans kontwòl gwoup yo te pran nan men kaj kay yo (Nayif Sal-Pa gen Replik oswa Nayl NLX- Pa gen Replik ... Anplis, pERK ekspresyon nan naloxone trete-ki gen eksperyans gason yo ki gen eksperyans Replik (Exp NLX + Replik) te siyifikativman pi ba konpare ak saline trete-ki gen eksperyans bèt ki gen eksperyans (Exp Sal ​​+ Replik) nan nwayo NAc (Fig. 7A; p = 0.002) ak rejyon mPFC (Fig. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

Nan koki an NAc, de-fason analiz la ANOVA pa t 'bay efè estatistik siyifikatif nan ekspozisyon yo faktè siy ak tretman naloxone. Sepandan, yon konparezon pè te montre ke ekspoze siyal fè pwovoke pèrk nan saline-trete seksyèlman ki gen eksperyans gwoup la (Exp SAL + Replik) konpare ak pa gen okenn siy ki ekspoze-a saline gwoup kontwòl nayif (Fig. 7B; Nayif SAL-Non Replik: p = 0.0163).

Diskisyon

Etid la kounye a demontre ke EOP aji nan VTA a pandan konpòtman seksyèl, yon konpòtman rekonpans natirèl, ki te koze yon rediksyon gaya men pasajè nan gwosè soma nan selil dopta VTA. Rediksyon nan gwosè soma pa te obsève nan VTA ki pa dopamin newòn, ni nan Dopamin newòn nan sibstans ki tou pre a, sijere ke chanjman sa a te espesifik nan VTA selil dopamine. Plastifikasyon Dopta VTA sa a parèt menm jan ak ki te ekspoze pa ekspoze kwonikSklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) ak koze tolerans menm jan ak èkojèn opiate (morfin) rekonpans. Nou te demontre ke plastyès dopamina VTA a enpòtan pou long tèm (antretyen) men pa pou kout (devlopman), ranfòsman konpòtman seksyèl ak aktivite rekonpanse ki asosye ak repons aktivite neral (pèrk) nan rejyon VTA sib yo: NAc ak mPFC. Konklizyon sa yo endike yon wòl pou plastyès dopamina VTA nan ekspresyon alontèm nan bonis ankourajman nan siyal prediksyon rekonpans natirèl oswa memwa rekonpans lan.

Li te byen dokimante ke eksperyans seksyèl rezilta yo nan fasilitasyon nan konpòtman seksyèl ki vin apre, ki gen ladan pi rapid aparisyon inisyasyon nan kwazman ak ogmante pèfòmans (Balfour et al., 2004; Krich et al., 2010a,b, 2012). Sa a se fasilitasyon oswa ranfòsman nan konpòtman seksyèl kenbe pou omwen XN apre kwazman (Pitchers et al., 2012). Anplis de sa, li te montre ke konpòtman sèks ak siyal kondisyone prediksyon rekonpans sèks lakòz MOR internalization nan VTA a ak pwovoke activation nerono nan tout sistèm nan mesolimbic, ki gen ladan nan VTA (Dopamin ak newòn newam), NAc, PFC, ak BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Li byen etabli VTA Dopamin newòn jwe yon wòl kritik nan aprantisaj la ak atribisyon nan salience a ankourajman nan rekonpans ki asosye ak stimuli (Berridge ak Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) epi yo kritik pou prediksyon rekonpans (Schultz, 2010). Konklizyon yo ki aktyèl elaji sou konesans aktyèl nou an pa demontre ke rekonpans-pwovoke neuroplasticity VTA se kritik pou fonksyon sa yo, e se depann sou MOR deklanchman pa EOP nan VTA la. Li se kounye a sèks ki EOP se ligand la MOR ki aji nan VTA a pandan konpòtman gason seksyèl. Malgre ke tou de β endorfin ak enkephalin yo te enplike nan motivasyon ankourajman pou reinforcers manje (Hayward et al., 2002), sa a rete yo dwe etabli pou gason konpòtman seksyèl. Nou te deja montre ke β-andorfin newòn yo pa aktive pandan kwazman, ni yo gen ogmantasyon nan POMC mRNA; konsa, sijere ke β endorfin pa pouvwa ap EOP a kritik aji nan VTA la pandan kwazman ()Davis et al., 2007). Sa a plastisite dopta VTA te esansyèl pou aktivite neral nan mPFC, NAc a, ak VTA apre ekspoze a rekonpans seksyèl-predi siyal anviwònman an. Anplis de sa, VTA plasticite Dopamine te kritik pou ekspresyon ki dire lontan nan ogmante inisyasyon ak pèfòmans nan konpòtman seksyèl. Kontrèman, vta neuroplasticity ki te koze pa eksperyans seksyèl pa te obligatwa pou repons hedon kòm rekonpans sèks (detèmine pa CPP) ak kout tèm fasilitasyon nan motivasyon seksyèl ak pèfòmans (pandan eksperyans sèks oswa 1 d pita) rete entak malgre MOR blokaj pandan kwazman (Mehrara ak Baum, NAN). Olye de sa, done yo sijere ke vta Dopamine neuroplasticity medyasyon tèm nan pi long (NAN d apre eksperyans dènye fè sèks; Pitchers et al., 2012) ekspresyon de "vle" nan rekonpans sèks ak entansifye repons motive nan siyal kwazman ()Miller ak Baum, NAN; Berridge ak Robinson, 1998).

Bèt ki gen eksperyans seksyèl demontre tolerans kwaze a rekonpans morfin, menm jan ak efè wou kouri nan sourit yo, yon lòt konpòtman natirèl rekonpanse, yon efè bloke ak tretman naloxone (Lett et al., 2001, 2002) ak detèmine yo dwe depann sou plastik selil VTA Dopamine (rezilta aktyèl). Menm jan ak rekonpans natirèl, repete ekspoze a morfin opozan an oswa rezilta nan ewoyin nan yon rediksyon pasajè nan gwosè somta VTA dopamine (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Anplis, ekspozisyon opiate ak peryòd retrè kout lakòz tolerans rekonpans, kòm enplike nan pi wo dòz dwòg yo te oblije fòme asosyasyon rekonpans (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), ak lakòz bèt ki administre pwòp tèt ou-yo ap vin pi grav konsomasyon dwòg.Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Pakonsekan, EOP ak opyat yo aji sou substrats nè komen pou pwovoke tolerans rekonpans pandan retrè byen bonè, ki ta ka reflete yon mekanis omeostatik konpansasyon pou debat eksitasyon pa ekspoze repete (Koob ak Le Moal, 2005). Kontrèman, pandan lontan abstinans dwòg opyat, se tolerans ranvèse a yon sansiblite nan pwopriyete yo rekonpanse a dwòg la.Harris ak Aston-Jones, NAN; Aston-Jones ak Harris, NAN; Harris ak Gewirtz, NAN). Enteresan, eksperyans seksyèl ki te swiv pa yon peryòd Abstinans seksyèl nan 7-28 d te jwenn ki lakòz kwa-sansibilizasyon pou rekonpans psychostimulantKrich et al., 2010a), ki se depann sou kwazman-pwovoke ekspresyon deltaFosB ak dopamine reseptè 1 aktivasyon nan NAc a ().Pitchers et al., 2013). Pakonsekan, eksperyans rekonpans seksyèl lakòz tolerans konpansasyon opyea similtane ak sansibilizasyon rekonpans psikostimulan, byenke yon peryòd tan Abstinans seksyèl sou tolerans rekonpans morfin rete yo dwe teste. Nou pozitif ke efè opoze sa yo sou rekonpans dwòg ka medyatè pa diferan fòm plastikite neral nan diferan zòn nan sistèm nan mesolimbic: VTA aksyon EOP ak plastaminite Dopamine medyore tolerans la rekonpans opyea (etid aktyèl), tandiske NAc ekspresyon deltaFosB kontwole sansibilizasyon psiko-stimulan. (Pitchers et al., 2013). Tou de nan evènman sa yo ka kontribye nan eskalade nan pran dwòg (Ahmed ak Koob, NAN, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Mekanis molekilè pa ki enfliyanse EOP a neuronas dopamina VTA pandan konpòtman natirèl rekonpans rete unknown. Chemen IRS2-Akt-mTORC2 la se yon medyatè pi gwo nan diminye gwosè soma nan VTA a ki te koze pa morfin repete (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Chanjman nan administrasyon morf repete a nan gwosè neuron Dopamine nan VTA a ka anpeche pa perfusion andedan-VTA nan faktè sèvo-ki sòti nan nerotrophi (BDNF; Sklair-Tavron ak Nestler, 1995). BDNF aktive chemen sa a atravè TrkB siyal (Russo et al., 2007), yon reseptè kinaz ki gen bon rapwentasyon pou BDNF ak yon pati nan chemen IRS2-Akt (Seroogy ak Gall, NAN; Numan ak Seroogy, 1999), ak eksprime sou Dopamine ak GABA newòn nan VTA la. Regilasyon nan divès konpozan chemen IRS2-Akt lè l sèvi avèk teknoloji viral jèn transfè teknoloji imite efè ekspoze kwonik opyat. Anplis de sa, efè yo nan ekspoze opyak yo ka sove pa restore chemen sa a siyal (Russo et al., 2007) ak surèkspresyon nan yon eleman nan mTORC2 anpeche morfin ki pwovoke VTA rediksyon nan somamin dopamine (Mazei-Robison et al., 2011). Se poutèt sa, travay anvan yo mennen ankèt sou efè yo nan opyò kwonik sou gwosè somat VTA dopamine montre ke downregulation morfine-pwovoke nan chemen an IRS2-Akt-mTOR se toude ase ak nesesè pou efè sa a (Mazei-Robison ak Nestler, 2012). Se konsa, li se tante espekile ke efè eksperyans nan seksyèl sou neuroplasticity VTA dopamine yo menm medyatè pa BDNF ak IRS2-Akt-mTORC2 chemen an.

An konklizyon, etid aktyèl la demontre ke se neuroplasticity VTA ki te koze pa eksperyans ak konpòtman natirèl rekonpanse, an patikilye pa repete gason konpòtman seksyèl. Espesyalman, EOP aji nan VTA a diminye Dopamine soma gwosè, ki se ipotèz yo dwe asosye ak ogmante absolu nè ak mwens pwodiksyon dopamine ki kapab lakòz yon sistèm ipodopaminergic, ak modifye sistèm mesolimbic fonksyone nan repons a siyal ki predi ke yo se rekonpans seksyèl. Anplis de sa, VTA neuroplasticity se kritik pou motivasyon an ankourajman ak memwa rekonpans, men se pa pou enpwonik edonik nan konpòtman seksyèl. Finalman, neuroplasticity VTA ki te koze pa konpòtman rekonpans natirèl ki te swiv pa yon peryòd kout nan abiyanse rekonpans enfliyans rekonpans opyès ak ka Se poutèt sa, afekte vilnerabilite a nan devlopman nan dejwe dwòg.

Nòt anba paj

  • Resevwa janvye 12, 2014.
  • Revizyon te resevwa Me, NAN.
  • Aksepte Me XNX ,.

  • Rechèch sa a te sipòte pa sibvansyon nan men Enstiti Kanadyen pou Rechèch Sante LMC ak Syans Natirèl ak Konsèy Rechèch Jeni nan KKP

  • Otè yo deklare pa gen konpetisyon enterè finansye.

  • Korespondans yo ta dwe adrese bay Dr Lique M. Coolen, University of Mississippi Medical Center, Depatman Fizyoloji ak Byofizik, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [imèl pwoteje]

Referans

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) Gason rat konpòtman seksyèl. Res nan sèvo Res Protoc 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Tranzisyon soti nan modere nan konsomasyon dwòg twòp: chanjman nan pwen edonik. Syans 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Long-dire ogmantasyon nan pwen seri a pou kokainen pwòp tèt ou-administrasyon apre eskalad nan rat. Psikofarmakoloji 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Persistent ogmantasyon nan motivasyon an pou pran ewoyin nan rat ak yon istwa nan akselerasyon dwòg. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A.

    (2002) Neyobiolojik prèv pou allostasis edonik ki asosye ak escalating itilize kokayin. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Eskalasyon nan kokayin pwòp tèt ou-administrasyon pa depann sou chanje kokayin ki te induit nwayo accumbens nivo dopamine. J Neurochèm 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) Sèvo sèvo pou ogmante dwòg k ap chèche pandan retrè pwolonje. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Cool LM

    (2004) konpòtman seksyèl ak sèks ki asosye siyal anviwònman aktive sistèm nan mesolimbic nan rat gason. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Cool LM

    (2006) potansyèl kontribisyon efasan soti nan medyal cortical prefrontal nan activation neral apre konpòtman seksyèl nan rat la gason. Nerosyans 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) nerofilaman pwoteyin ak sistèm nan dopamine mesolimbic: komen règleman pa morfin kwonik ak kokayin kwonik nan zòn nan rat krte tegmental. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Ki sa ki wòl nan dopamine nan rekonpans: edron anvayi, rekonpanse aprantisaj, oswa sagience ankourajman? Resin nan sèvo Res Rev 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (NT) diseke konpozan nan rekonpans: "senpati", "vle", ak aprantisaj. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. M lò

    (2012) Sèks, dwòg, ak wòch 'n' woulo liv: ipotèz komen aktivasyon mesolimbic kòm yon fonksyon nan polymorphism jèn rekonpans. J dwòg psikoaktiv 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) periferik eksitasyon elektrik ranvèse rediksyon nan gwosè selil ak ogmante nivo BDNF nan zòn nan ventral tegmental nan kwonik rat trete morfin. Sèvo Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Cool LM

    (2007) Aktivasyon nan neurones POMC pandan eksitasyon jeneral men se pa konpòtman seksyèl nan rat gason. Konpòtman neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) chanjman dinamik nan nwayo accumbens efondreman Dopamine pandan efè Coolidge nan rat gason. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn mwen,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Yon wòl selektif pou dopamine nan estimilis-rekonpans aprantisaj. Lanati 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Cool LM

    (2010a) Melanje plezi: revizyon nan efè dwòg sou konpòtman sèks nan imen ak modèl bèt. Konpòtman Horm 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Cool LM

    (2010b) Metamfetamin aji sou subpopulons nan newòn reglemante konpòtman seksyèl nan rat gason. Nerosyans 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Elve anlè pandan retrè nan morfin egi: yon modèl retrè opiyaj ak enkyetid. Psikofarmakoloji 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Chanje motivasyon ak aprantisaj apre retrè opyak: prèv pou dysregulation pwolonje nan pwosesis rekonpanse. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Penti JE,
    3. Low MJ

    (2002) Selektif defisi rekonpans nan sourit ki manke beta-andorfin ak enkephalin. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Natirèl dejwe: yon modèl konpòtman ak sikwi ki baze sou dejwe sik nan rat. J adikte Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) mekanism neral nan dejwe: wòl nan rekonpans ki gen rapò ak aprantisaj ak memwa. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) blokis reseptè nan zòn nan antérieure ventral tegmental ogmante nivo eksetera nan dopamine nan nwayo accumbens yo nan rat. J Neurochèm 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Kontwòl arborization dendritic pa fosfoinositide-3′-kinaz-Akt-mamifè sib la nan chemen rapamycin. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. North RA

    (1992) Opioid motive newòn dopamine pa hyperpolarization nan interneurons lokal yo. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Règleman nan liberasyon somatodendritic dopamine nan zòn nan ventral tegmental pa opioids ak GABA: yon etid mikrodyaliz in vivo. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) plasticite nan nerocircuitry rekonpans ak "bò nwa a" nan dejwe dwòg. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Yon mwayen amelyore aliye pou mikwoskopi immunofluoresence. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxone diminye preferans nan plas kondisyone indwi pa wou kouri nan rat. Fizik konpòtman 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Anvan eksperyans ak kouri wou pwodui kwa-tolerans efè a rekonpanse nan morfin. Pharmacol Biochem konpòtman 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. Alman DC

    (1984) Prèv elèktrofizyolojik pou eksitasyon nan rat zòn ventral tegment newòn dopamin pa morfin. Nerosyans 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Wòl pou siyal mTOR ak aktivite nerono nan morfen-pwovoke adaptasyon nan zòn nikleyè dopamine zòn ventral tegmental. Newòn 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Opiate-pwovoke molekilarite ak plastisit selilè nan zòn nan ventral tegmental ak newon locus coeruleus catecholamine. Cold Spring Harb Perspect Med NAN: a2.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxone deranje ekspresyon an, men se pa akizisyon a pa rat gason nan yon repons preferansye kote ki kondisyone pou yon èrst fi. Psikofarmakoloji 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Eksperyans seksyèl nan rat fanm: mekanis selilè ak konsekans fonksyonèl. Sèvo Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxone inibit kwazman ak kondisyone preferans kote pou yon fi estw a nan rat gason touswit apre castration. Pharmacol Biochem konpòtman 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) fasilitasyon nan konpòtman seksyèl nan rat la gason ki asosye ak anndan-VTA piki nan opiate. Pharmacol Biochem konpòtman 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK siyal espesifik: kote a dwat nan moman an dwa. Tandans Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) Transcriptional mekanism nan dejwe dwòg. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) sèvo rat la nan kowòdone stereotaksi (akademik, boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Cool LM

    (2010a) Neuroplasticity nan sistèm nan mesolimbic induit pa rekonpans natirèl ak abstraksyon rekonèsans ki vin apre. Biol Sikyatri 67: 872-879.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Cool LM

    (2010b) DeltaFosB nan accumbens nwayo a se kritik pou ranfòse efè nan rekonpans seksyèl. Jenèz sèvo konpòtman 9: 831-840.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Cool LM

    (2012) Natirèl eksperyans rekonpans modifye AMPA ak NMDA distribisyon reseptè ak fonksyon nan nwayo accumbens yo. PLoS Youn 7: e34700.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Cool LM

    (2013) Natirèl ak dwòg rekonpans aji sou komen mekanis neralalite neral ak DeltaFosB kòm yon medyatè kle. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (2004) ERK ak p38 MAPK-aktive pwoteyin kinaz: yon fanmi nan kinases pwoteyin ak divès fonksyon byolojik. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Self DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) chemen IRS2-Akt nan newòn Dopbrain Dopamine kontwole konpòtman ak repons selilè nan opiate. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W.

    (2010) miltip fonksyon nan newòn Dopamine. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Ekspresyon nan newotwofin pa newòn midbèrj midbrain. Exp neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A

    (1987) Pwopriyete motivasyonèl nan opioid: prèv ki montre yon deklanchman nan delta-reseptè medyize pwosesis ranfòsman. Sèvo Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) opoze efè nan morfin ak nerotropin yo, NT-3, NT-4, ak BDNF, sou newon locus coeruleus nan vitro. Sèvo Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Kwonik morfin antren chanjman vizib nan mòfolojik nan newòn dopamine mesolimbic. Pwosesis Natl Akad Sci USA 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Morfin retrè-pwovoke anomali nan VTA a: konfokal mikroskopi optik lazè. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Kat sèvo: estrikti nan sèvo a rat (akademik, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Cool LM

    (2009) Rekonpans seksyèl nan rat gason: efè nan eksperyans seksyèl sou preferans kote kondisyone ki asosye avèk ejakulasyon ak entomisyon. Konpòtman Horm 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Mezire rekonpans ak preferans plas la kondisyone (CPP) paradigm: aktyalizasyon nan dènye dekad la. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) motivasyon seksyèl: patisipasyon nan opioid andojèn nan zòn nan ventral tegmental. Sèvo Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Règleman nan konpòtman seksyèl maskilen: patisipasyon nan opioids nan sèvo ak dopamine. Resin nan sèvo Res Rev 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Kwonik ekspozisyon opioid pwodui ogmante ewoyin oto-administrasyon nan rat. Pharmacol Biochem konpòtman 75: 349-354.

  • ↵
    1. Young KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) nerobioloji nan lyezon pè: Sur soti nan yon wonjè sosyalman monogam. Front Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •