Kòmantè: Nan yon modèl sourit nan Parkinson la, fè egzèsis tapi ogmante dopamine D2 reseptè. Depandans lakòz yon bès nan reseptè D2 ki se an pati kòz la nan desansibilizasyon. Yon lòt rezon ki fè egzèsis.
Mouvman Maladi
Volim 25, Nimewo 16, paj 2777-2784, 15 Desanm 2010
Abstrè
Objektif etid aktyèl la se te egzaminen chanjman ki fèt nan ekspresyon Dopamine D2 reseptè (DA-D2R) nan fondasyon nwayo yo nan sourit MPTP ki te fè egzèsis tapi entansif. Sèvi ak analiz Western immunoblotting nan synaptoneurosomes ak nan vivo tomografi emisyon pou pozitron (PET) ki itilize anplis ligand espesifik DA-D2R [PET]18F] fallypride, nou te jwenn ke egzèsis treadmill entansite segondè te mennen nan yon ogmantasyon nan striatal DA-D2R ekspresyon ki te pi pwononse nan MPTP konpare ak sourit trete saline. Egzèsis-pwovoke chanjman ki fèt nan DA-D2R la nan Dopamine-apovri fondamantal nwayo yo ki konsistan avèk wòl potansyèl de reseptè sa a nan modulation newòn mwayen epineux (MSNs) ak rekiperasyon konpòtman. Enpòtan, konklizyon ki soti nan etid sa a sipòte rezon pou lè l sèvi avèk PET D 'ak [...18F] fallypride egzaminen DA-D2R chanjman nan moun ki gen maladi Parkinson (PD) sibi gwo entansite fòmasyon treadmill.
Egzèsis amelyore pèfòmans motè nan pasyan ki gen maladi Parkinson la (PD).1-3 Modèl Animal, tankou 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) sourit la, bay yon zouti kritik yo mennen ankèt sou mekanis molekilè yo nan fè egzèsis amelyore-nan konpòtman motè.4-6 Dopamine D1 ak D2 reseptè yo (DA-D1R ak DA-D2R) se objektif prensipal Dopamine sou newòn striatal mwayen epineux (MSNs) ak modile pwopriyete fizyolojik ak siyal selilè. Espesyalman, DA-D2R a jwe yon gwo wòl nan long tèm depresyon (LTD), yon fòm nan plastisit sinaptik ki enplike entegrasyon nan glutamatergic ak dopaminergic neurotransmission ki mennen nan kodaj nan fonksyon motè nan striatum a dorsolateral. Bay wòl nan DA-D2R a nan kontwòl motè, nou t'ap chache egzaminen si wi ou non egzèsis amelyore amelyorasyon nan fonksyon motè a se akòz nan yon ogmantasyon nan striatal DA-D2R ekspresyon.
Tomografi emisyon Positron (PET) ki imaging ak radiotrazè DA-D2R ofri kapasite nan pote soti nan syans Longitudinal sou efè a nan fè egzèsis nan imen yo. Etid anvan yo fè egzèsis aerobic te eseye mezire liberasyon Dopamine nan moun nòmal7 e pa gen okenn chanjman nan obligatwa a [11C] raclopride te obsève, ki mennen otè yo sijere ke ti chanjman nan nivo dopamine ki te fèt. Sepandan, efè yo nan fè egzèsis sou DA-D2R ekspresyon ak aktivite sinaptik pa te etidye. Lig-PET an18F] fallypride se yon zouti ekselan egzaminen sa a akòz bon rapor li yo ak espesifik pou tou de DA-D2R ak DA-D3R, ak kontrèman ak [...11C] raclopride, li pa fasilman deplase pa nivo debaz nan dopogen andojèn.7-10 Sa a te konfime pa prerrateman reserpine nan bèt (diminye andojèn dopamine) ki pa te gen okenn efè sou [...18F] obligatwa fallypride,9,11 men siyifikativman ogmante [11C] raclopride obligatwa8 ki te atribiye nan yon chanjman nan vokasyon an aparan obligatwa (Kd) olye ke nimewo reseptè (BMax).
Kòm potansyèl obligatwa (BP) [18F] fallypride rezistan a chanjman akòz rediksyon nan dopamine, sijere ti efè sou li yo Kd or BMax nan eta debaz oswa epwize, nou te itilize [18F] fallypride teste ipotèz nou an ki DA-D2R ekspresyon ogmante nan modèl la sourit MPTP ak fè egzèsis entansif.9,10,12,13 Anplis de sa, sipòte mezi PET nou an, nou te itilize teknik konplemantè analiz Western immunoblot nan preparasyon synaptoneurosomal pou mezire chanjman nan ekspresyon pwoteyin DA-D2R nan nivo sinaps nan menm bèt yo. Nou rapòte isit la efè yo nan fè egzèsis sou DA-D2R ekspresyon ak [...18F] fallypride nan gwoup sourit trete ak swa sal oswa MPTP.
METÒD
Bèt, Gwoup Tretman, ak Administrasyon MPTP
Gason C57BL / 6 sourit 8 semèn fin vye granmoun (Charles River Laboratwa, Wilmington, MA) yo te gwoup-loje nan yon chanm tanperati ki kontwole anba 12 h limyè / 12 h sik nwa. Tout pwosedi yo te fèt dapre Gid NIH pou Swen ak Itilizasyon Bèt laboratwa jan OACUC USC apwouve. Yo te itilize yon total sourit 164 nan kat gwoup tretman: (1) saline (n = 42), (2) salin plis fè egzèsis (n = 55), (3) MPTP (n = 57), ak (4) MPTP plis fè egzèsis (n = 42). Pou lezyonèl, sourit te resevwa kat piki intraperitoneal nan 20 mg / kg MPTP (gratis-baz; Sigma-Aldrich, St Louis, MO) ki fonn nan 0.9% saline, nan entèval 2-h oswa kat piki intraperitoneal nan 0.1 ml 0.9% NaCl. kòm kontwòl. Lezyonèl te valide pa analiz HPLC nan nivo striatal Dopamine. Nan 10 jou pòs-MPTP administrasyon, te gen rediksyon 82.2% Dopamine nan sourit MPTP (48.0 ± 8.4 ng / mg nan pwoteyin) konpare ak sourit saline (269.5 ± 24.9 ng / mg nan pwoteyin). Nan fen etid la, pa te gen okenn diferans enpòtan nan nivo stramine dopamine ant MPTP plis sourit fè egzèsis (69.8 ± 11.7 ng / mg nan pwoteyin) konpare ak MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg nan pwoteyin). Sepandan, te gen yon ogmantasyon enpòtan nan stramine dopamine nan saline plis fè egzèsis sourit (315.2 ± 9.0 ng / mg nan pwoteyin) konpare ak saline (246.9 ± 19.8 ng / mg nan pwoteyin) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Egzèsis Treadmill
Egzèsis te kòmanse 5 jou apre lezyonèl. Sourit ki soti nan de gwoup yo fè egzèsis (saline plis fè egzèsis ak MPTP plis fè egzèsis) yo te resevwa fòmasyon nan kouri sou yon tapi 100-cm motè (Exer 6M, Columbus Enstriman mizik, OH) a vitès incrémentielle pou 6 semèn (5 jou / semèn) yo rive jwenn dire. 60 min / jou ak vitès 18 – 20 m / min.5,6
Mayetik resonans Imaging
Yo te fè yon imaj dimansyonèl T1-dimansyonèl ki genyen twa dimansyon sonorite mayetik (MR) nan sèvo sourit la ak yon sistèm 7-T mikwo-MRI (Bruker Biospin, Billerica, MA). Paramèt nan akizisyon imaj yo te: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, 0.4-mm epesè tranch, 0.45-mm epesè interslice, 128 × 128 × 128 gwosè matris.
Radiochimik
Sentèz [18F] fallypride te fèt jan yo te dekri deja nan reyaksyon nikleyofil sibstitisyon torsil precursor a ak [...18F] lè l sèvi avèk yon aparèy radikal-koutim te fè.12 Pirifikasyon te reyalize pa reverse-faz HPLC sou yon C8 (2) Phenomenex Luna kolòn lè l sèvi avèk acetonitrile ak sodyòm fosfat tanpon kòm faz mobil (55: 45). UV absorption te mezire nan 254 nm ak AUFS 0.05. Pik radyo-aktif (retansyon tan 17 min) ki koresponn a [...18F] fallypride, yo te kolekte ak sòlvan retire sou yon evaporate Rotary. Pwodwi final la te teste pou pirojeni, esterilite, pH, ak retire nan Solvang òganik pa gaz kromatografi. Aktivite espesifik ak pite radyochimik te evalye avèk yon sistèm Waters HPLC lè l sèvi avèk yon C8 (2) Phenomenex Luna analyse. Aktivite espesifik te nan ranje 3,000 – 12,000 Ci / mmol.
PET Mezi ak analiz imaj
Ven sourit te itilize pou PET D (n = 6 salin; n = 3 saline plis egzèsis; n = 5 MPTP; e n = 6 MPTP plis egzèsis). Analiz yo te akimile avèk yon scanner microXPX R4 Concorde (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) avèk yon pwotokòl akizisyon mòd 60-min apre 20-min transmisyon eskanè pou koreksyon diminisyon ak yon 68Ge sous. [18F] fallypride (10.92 – 11.28 MBq) te enjekte via venn ke a (yon sèl bolus) nan kòmansman an nan eskane emisyon an. Sourit yo te anestezi ak 2% izofluoran ak 98% oksijèn. Done lis mòd dinamik yo te klase pou sinogram ak 26 ankadreman (6 × 20 sec, 4 × 40 sec, 6 × 1 min, ak 10 × 5 min) ak rekonstwi pa de itérations de OSEM (ordonné sous-enspèksyon maksimòm expectation) ki te swiv pa 18 itérations de MAP (maksimòm a posteriori) algorithm rekonstriksyon an.14 Imaj rebati yo te rekòt yo gen tèt la ak lineyè entèple nan la Z-direksyon pou pwodwi yon 128 × 128 × 63 imaj ak isotropik 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxels. Imaj segondè-rezolisyon obligatwa (BP) imaj nan striatum a te kalkile soti nan imaj yo rekonstwi dinamik lè l sèvi avèk yon modèl miltilèr referans tisi15 ak Logan konplo16 ak gwo aktivite nan striatum lan ak aktivite trè ba nan serebeleur la (rejyon referans). Rejyon anatomik nan enterè (striatom ak serebeleu) yo te manyèlman defini nan tou de emisfè nan PET bèt imaj coregistered ak MRI lè l sèvi avèk Rview (vèsyon 8.21Beta).17 Quantification nan obligatwa espesifik nan [...18F] fallypride nan striatum nan sourit te fèt lè l sèvi avèk valè a BP ki bay yon mezi nan rapò a nan espesifik / obligatwa nons nan ekilib.18,19 Pou demontre obligatwa espesifik nan striatum a, kat sourit yo te rekolt 60 min apre piki ligand, sèvo byen vit jele nan nitwojèn likid, seksyon nan 30-μm epesè, ak seksyon ki fèt ak yon fosfo imaje- (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Fig. 1). Etid yo montre ke [18F] fallypride mare espesyalman nan DA-D2R a, ak jan anpil ti DA-D3R se nan striatum a, obligatwa endike DA-D2R lokatè.9,10,12,13
Koleksyon Tisi pou HPLC ak analiz pwoteyin
Nan fen etid la, sèvo yo te byen vit retire ak dorsal striatum diseke fre ki koresponn a rejyon anatomik soti nan bregma 1.2 0.6 ak koripsyon kalo la kòm fwontyè dorsal, aspè lateral la nan koripsyon nan kadav tankou fwontyè lateral, ak pi wo a komisyèr la antérieure kòm fwontyè ventral la.20
Analiz HPLC de Dopamine ak metabolit li yo
Nivo Dopamine nan omojene striatal (n = 4 pou chak gwoup) te detèmine pa HPLC ak deteksyon elektwochimik.6 Sistèm nan fèt nan yon ESA oto-echantiyon (ESA, Chelmsford, MA) ekipe ak yon 150 × 3.2 mm-faz ranvèse C-18 kolòn (3μm dyamèt) ak yon CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), ekipe ak yon kat. -kanal analiz selil ki gen potansyèl nan −75, 50, 220, ak 350 mV.
Western Immunoblot Analysis
Efè Egzèsis sou ekspresyon sinaptik nan DA-D1R ak DA-D2R te analize nan preparasyon synaptoneurosome fè fre soti nan uit pisin dorsolateral striatum.21 Pwosedi sa a te fèt sou twa ansanm nan sourit pou yon total de 24 sourit pou chak gwoup eksperimantal (n = preps 3 pou chak gwoup). Ekspresyon relatif nan pwoteyin pou DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tyrosin hydroxylase (58 kDa), transporter Dopamine (68 kDa), ak α-tubulin (50 kDa) (tankou kontwòl loading) yo te analize pa Western immunoblot22 lè l sèvi avèk antikò primè disponib komèsyal (lapen poliklonal ak sourit antikò monoclonal, Millipore, Temecula, CA). Gwoup Mizik Pwoteyin yo te vizualiz nan vokasyon pirifye pirat anti-lapen oswa anti-sourit segondè antikò konjige IRDye680 oswa IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Yo te detekte siyal fliyoresan lè yo analize filtè a nan yon LI-COR Odyssey tou pre platfòm enfrawouj D ak chiffre lè l sèvi avèk lojisyèl Odyssey 2.1 (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Rezilta yo montre kòm nivo ekspresyon relatif konpare ak gwoup la salin (mete nan 100%).
Estatistik analiz
Diferans ant gwoup nan BP nan [...18F] fallypride, DA-D1R, ak DA-D2R nivo pwoteyin yo te analize lè l sèvi avèk de-fason analiz de divèjans (ANOVA) ak tretman kòm ant faktè matyè (saline vs MPTP), ak fè egzèsis tankou nan sijè faktè (pa gen okenn egzèsis vs. fè egzèsis). Pou maksimòm tès vitès tapi, yo te itilize tan kòm ant faktè sijè (semèn 1, 2, elatriye) ak tretman te itilize kòm nan matyè faktè (saline vs MPTP). Te Bonferroni pòs egzamen an hoc te itilize yo korije pou konparezon miltip lè evalye siyifikasyon nan enterè yo. Nivo siyifikasyon te mete nan P <0.05. Pou eksplore siyifikasyon pratik nan diferans gwoup, yo te kalkile yon estimasyon de grandè diferans ki genyen ant gwoup yo lè l sèvi avèk gwosè efè (ES) (ES = MeanGroup 1 - vle diGroup 2/ SDpisin). ES a reflete enpak tretman nan yon popilasyon ki enterese epi yo rapòte dapre kritè etabli tankou ti (<0.41), mwayen (0.41-0.70), oswa gwo (> 0.70).23 Analiz te fèt lè l sèvi avèk Prism5 pou Windows (GraphPad, San Diego, CA).
REZILTA
High-entansite Treadmill Egzèsis Amelyore Konpòtman Motor nan MPTP-mal imite
Anvan yo te MPTP-lezyonèl ak kòmanse nan fè egzèsis, vitès mwayèn debaz nan tout sourit yo nan de gwoup egzèsis yo te menm jan (saline plis fè egzèsis: 11.7 ± 1.1 m / min, ak MPTP plis fè egzèsis: 11.2 + 1.1 m / min). Egzèsis chak jou pou 6 semèn amelyore vitès maksimòm maksimòm nan tou de gwoup fè egzèsis ak saline plis sourit yo fè egzèsis montre siyifikativman pi gwo vitès maksimòm konpare ak sourit yo MPTP plis fè egzèsis nan semèn 1 jiska 4 (Fig. 2). Sepandan, sourit MPTP plis egzèsis te gen vitès tapi maksimòm menm jan ak sourit saline plis fè egzèsis nan semèn 5 (MPTP plis fè egzèsis: 17.2 ± 3.6 m / min ak saline plis fè egzèsis: 22.0 ± 1.5 m / min) ak semèn 6 (19.2 + 1.2 m / min ak 22.2 ± 0.9 m / min, respektivman). Kòm deja rapòte, sourit MPTP-lezyonèl ki pa t 'sibi fòmasyon treadmill parèt pa gen okenn gerizon espontane nan konpòtman motè ak vitès maksimòm yo nan 7.0 ± 0.3 m / min nan fen peryòd la egzèsis 6-semèn.5
High-Entansite Treadmill Egzèsis Ogmantasyon striatal DA-D2R men se pa DA-D1R Pwoteyin
Egzèsis tapi pou entansite wo nan afekte diferan nivo DA-D2R ak DA-D1R nan preparasyon synaptoneurosomal ki soti nan stryat dorsal la jan yo montre nan analiz Western blot (Fig. 3). Sourit MPTP plis fè egzèsis te gen 48.8% ogmantasyon nan striatal DA-D2R konpare ak sourit MPTP (Figi 3B), ak entèraksyon siyifikatif ant fè egzèsis ak MPTP lezyonèl sou DA-D2R nivo pwoteyin (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Kontrèman, pa te gen okenn efè egzèsis sou nivo pwoteyin DA-D1R ant gwoup yo (Figi 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). MPTP lezyonèl pou kont li pa t 'siyifikativman chanje swa DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) oswa DA-D1R ekspresyon (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Anplis de sa, de makè pwoteyin diferan nan midbrain entegrite fib fib, tirozin idwoksilaz (TH; Figi 3C) ak transporter dopamine (DAT; Figi 3D), te montre ke MPTP siyifikativman diminye striatal TH pwoteyin (F(1,8) = 757.3; P <0.05) ak ekspresyon DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
High-Entansite Treadmill Egzèsis Ogmantasyon striatal [...18F] Fallypride Obligatwa potansyèl (BP)
Pandan ke Western analiz imoralite nan ekspresyon pwoteyin reseptè mezire epitòp total antikò (tou de sifas ak magazen entèn selilè), nan vivo PET-D 'ak radyografi a segondè-vokasyon DA-D2R-espesifik [...18F] fallypride ka trase efè yo nan fè egzèsis sou disponiblite nan DA-D2R mare ligand (Fig. 4). Estatistik analiz revele ke te gen yon efè enpòtan nan fè egzèsis (F(1,16) = 12.3; P <0.05) osi byen ke MPTP lezyonèl (F(1,16) = 160.3; P <0.05) ki pa gen okenn entèraksyon enpòtan ant MPTP ak egzèsis (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) nan [18F] fallypride BP. Bonferroni post sa a analiz te montre siyifikatif diferans nan valè BP ant MPTP ak MPTP plis fè egzèsis sourit.t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), e pa gen okenn diferans enpòtan ant saline ak saline plis sourit egzèsis (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Espesyalman, MPTP plis egzèsis sourit te gen yon ogmantasyon 73.1% nan [18F] fallypride BP konpare ak sourit MPTP (mwayèn BP valè pou MPTP plis fè egzèsis: 7.1 ± 0.7; mwayèn valè BP pou sourit MPTP: 4.1 ± 0.3) (Figi 4B). Anplis de sa, sourit saline plis fè egzèsis te gen yon 8.2% ogmantasyon nan [...18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) konpare ak sourit saline (12.2 ± 0.3). Ki konsistan avèk rezilta sa yo kalkil "gwosè efè" devwale yon efè egzèsis pi gwo ant gwoup MPTP (ES = 2.61) pase sa ki obsève ant gwoup yo saline (ES = 0.94).
diskisyon
Etid sa a demontre ke egzèsis treadmill gwo entansite mennen nan yon ogmantasyon nan [...18F] fallypride BP (disponibilite DA-D2R) nan striatum nan sourit MPTP trete. Kontrèman, pa te gen okenn chanjman enpòtan nan total striatal nivo Dopamine ant MPTP plis fè egzèsis konpare ak MPTP pa gen okenn sourit fè egzèsis. [18F] fallypride se yon antagonist DA-D2 / D3R trè selektif ki gen BP reflete yon nan vivo mezi reseptè ki disponib yo (BMax) / vokasyon obligatwaKd). Kòm DA-D2Rs se predominan subtip nan reseptè Dopamine nan dorsal striatum, yon egzèsis-induit ogmantasyon nan [...18F] fallypride BP reprezante yon ogmantasyon nan DA-D2R nimewo epi li sipòte pa yon ogmantasyon nan ekspresyon pwoteyin lè l sèvi avèk Western immunoblotting ak etid anvan nou yo ki montre yon ogmantasyon nan striatal DA-D2R mRNA transkripsyon ekspresyon lè l sèvi avèk histochemistry in situ hybridization.5 Sa a entèpretasyon nan elevasyon BP plis sipòte pa lefèt ke displacement nan [...18F] fallypride pa Dopamine pa gen anpil chans rive nan sourit MPTP kòm nivo dopamine rete ba.24 Pakonsekan, chanjman ki fèt nan vokasyon aparans obligatwa (Kd) yo neglijab ak yo fasil efè BP. Efè a ranfòse nan fè egzèsis nan sourit MPTP ka reflete yon tantativ nan sèvo a blese optimize nerotransmisyon dopaminergic nan ogmante nimewo reseptè pandan y ap nivo dopamine rete apovri. Ogmantasyon reyaksyon sourit MPTP yo pou fè egzèsis revele yon pi gwo potansyèl pou moun ki blese yo kont sèvo entak la pou yo sibi neuroplasticite, ki ka pa esansyèl lè kous sikui se entak. Lefèt ke nivo Dopamine pa chanje anpil ak fè egzèsis nan sourit MPTP sijere ke chanjman konpansatwa nan DA-D2R yo kritik pou fè egzèsis ki gen rapò ak amelyore pèfòmans motè.
Sèvi ak PET D, nou obsève yon diminisyon nan DA-D2R BP apre MPTP lezyonèl ki gen rapò ak saline-trete sourit yo. Sa a te nan kontras ak Western immunoblotting nan ki pa gen okenn chanjman nan DA-D2R espresyon pwoteyin obsève. DA-D2R a egziste nan yon ekilib dinamik ant sifas ak konpatiman entèkselilè, ak lèt la pa jeneralman disponib pou obligatwa pou radiolig PET. Nan eta a dopamine-apovize, mekanis konpansatwa ka mennen nan chanjman nan pisin lan entrakelilè pou DA-D2R, ki ka pa disponib pou [...18F] fallypride obligatwa men ankò disponib pou deteksyon nan Western immunoblotting.
Kontrèman ak rezilta nou an, te yon ogmantasyon konpansatwa nan DA-D2R a te rapòte nan moun ki gen PD ak apre administrasyon nan MPTP nan primat nonhuman, oswa 6-OHDA nan rat.25 Nan literati a, se pèt la nan DA-D2Rs rapòte akòz koripsyon nan dopaminèrjik newòn, Lè nou konsidere ke ogmantasyon nan DA-D2Rs rezilta soti nan ekspresyon ogmante sou rete tèminal dopaminèrjik ak / oswa sentèz ogmante nan newrons striatopallidal oswa chèn kaninèrginik interneurons. Diferans sa a ant etid PET nou an, ak sa yo ki nan literati a, ka akòz diferans ki genyen nan gravite a nan lezyonèl la ant etid yo.11 Espesyalman, pèt la nan yon pi gwo kantite DA presynaptic-D2Rs atravè pèt-MPTP-pwovoke selil yo kapab ase konpanse nenpòt postsynaptic chanjman konpansasyon pwovoke pa lezyonèl la pou kont li. Altènativman, enkapasite nou yo obsève yon ogmantasyon nan DA-D2R BP ak nivo ekspresyon nan MPTP (ki pa fè egzèsis) sourit yo ka akòz yon rekiperasyon modès nan nivo Dopamine nan fen etid la (82% Dopamine rediksyon nan 10 jou kont 68 ... % rediksyon nan postision 42 jou). Sepandan, sa a se fasil tankou sourit yo MPTP fè egzèsis plis, ki tou parèt yon gerizon ti dopamine (pa siyifikativman diferan de MPTP nan pa gen okenn sourit fè egzèsis) te gen ogmantasyon nan DA-D2R BP.
Majorite DA-D1Rs ak D2Rs yo eksprime sou epin dendritik nan MSNs ak reseptè adisyonèl eksprime sou chèn peryolin ak terminaux nan glutamatergic ak dopaminergic newòn ki soti nan cortical a (oswa talamus) ak substantia nigra pars compacta, respektivman.26 Yon gwo wòl nan Dopamine se modle kortikòstriatal oswa thalamostriatal glutamatergic nerotransmisyon nan MSN la. Nawotransmisyon glutamatergik ranfòse atravè DA-D1Rs epi diminye nan DA-D2Rs.27-29 Anba kondisyon rediksyon Dopamine yo, epin ak koneksyon sinaptik yo pèdi nan DA-D2R ki gen MSN nan chemen endirèk la.30 Pèt sa a akonpaye ak yon eta hyperexcitability nan MSNs yo akòz ogmantasyon glutamatergic kourto-cortical nerotransmission.31-33 Nan modèl bèt nan PD, sa a ogmante glutamatergic kondwi korelasyon ak parkinsonian ki tankou konpòtman motè.34 Atenuasyon nan eta sa a hyperexcitable atravè aplikasyon an nan dopamine oswa agonist li yo mennen nan lan vè defisi motè parkinsonian.35,36 Nan limyè de rapò sa yo ak rezilta nou yo, nou ipotèz ki benefis ki genyen nan gwo entansite fè egzèsis yo amelyore dopaminergic siyal nan ogmante DA-D2R ekspresyon nan chemen an endirèk (men se pa DA-D1R chemen an dirèk) ak amelyore fonksyon motè a. repwesyon de excitability glutamatergic.
Konklizyon prensipal la nan etid nou an, se ke fè egzèsis nan fòm lan nan kouri tapi entansif fasilite neuroplasticity atravè ekspresyon ogmante nan striatal DA-D2Rs, yon pwosesis pi evidan nan sèvo a blese. Baze sou rezilta nou yo, yon noninvasive PET-D 'apwòch ak [...18F] fallypride ka itilize envestige si egzèsis tapi entansif tou mennen nan chanjman nan DA-D2R la nan moun ki gen PD. Etid nou an mete aksan sou valè a nan rechèch pre-klinik nan modèl bèt nan rediksyon Dopamine ak enpòtans ki genyen nan rechèch translasyonèl pou bay tou de rezon ak insight nan konpreyansyon D 'ak etid egzèsis nan moun ki gen PD.
Remèsiman
Travay sa a te sipòte pa yon sibvansyon ki soti nan USC CTSI Full Pilot Grant Program, ak lajan jenere soti nan Fondasyon Maladi Parkinson la, Ekip Parkinson (Los Angeles), Alliance lan Parkinson, Whittier Parkinson Maladi Edikasyon Gwoup la, NINDS RO1 NS44327-1, NIA (NIA) AG 21937) ak US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV se yon benefisyè nan Pwogram gradye nan neroloji nan USC Fellowship Merit. Nou swete remèsye Ryan Park ak Doktè Pyè Conti nan Nwayo Small Animal Imaging USC pou asistans ak mikro-PET PET ak Dr Rex tanb ki soti nan ti bèt Imaging Rechèch Nwayo nan Saban Research Institute pou asistans ak sourit MRI. Nou ta renmen remèsye Yi-Hsuan (Lilian) Lai pou èd ak egzèsis tapi, ak Avery Abernathy pou ekspètiz li nan analiz HPLC. Nou rekonesan pou zanmi gwoup rechèch Parkinson USC a ki gen ladan George ak MaryLou Boone, Walter ak Susan Doniger, ak Roberto Gonzales pou sipò jenere yo.
Nòt anba paj
Potansyèl konfli enterè: Pa gen anyen yo rapòte.
Remak te ajoute nan prèv: Atik sa a te pibliye sou entènèt sou 19 Oktòb NAN. Yon erè te imedyatman idantifye. Se avi sa a enkli nan vèsyon yo sou entènèt ak enprime endike ke tou de yo te korije.
Divilgasyon finansye: Pwogram gradyasyon Newosyans USC Fellowship Merit (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ ak GP), Pwogram Sibvansyon konplè USC CTSI (QL, AN, MJ, GP).
Wòl otè: Tout otè yo te enstrimantal nan génération maniskri sa a. Konsepsyon Pwojè Rechèch: GP, BF, MJ, RL, JW. Egzekisyon nan Pwojè a: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Koleksyon Done, Processing, analiz estatistik: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Preparasyon maniskri: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Referans
NAN. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Plastik sinaptik ak entèraksyon fizyolojik ant Dopamine ak gluta
;