Վենդրոմիումի շրջանում դոպամիներգիկ նեյրոնների էնդոէնային օփիոիդային դրսեւորած նեյրոպլաստիկությունը ազդում է բնական եւ օպիատիվ պարգեւի վրա (2014)

Մեկնաբանությունների քանակը: The DeltaFosB- ի ուսումնասիրությունները մենք հաճախ հղում ենք տալիս բոլորին միջուկի ակունբենսները (պարգևատրման կենտրոն) և պարզեց, որ սեքսը գրեթե ուղևորում է ուղեղի նույն մեխանիզմները, ինչ մեթն ու կոկաինը: Այս նույն հետազոտողի կողմից կատարված պատմական ուսումնասիրությունից (Բնական եւ դեղորայքային պարգեւատրման ակտեր ΔFosB- ի հետ որպես սովորական միջնորդի (2013) ընդհանուր նյարդային պլաստիկության մեխանիզմների վերաբերյալ:):

Այսպիսով, բնական և թմրանյութերի պարգևները ոչ միայն համախմբվում են նույն նյարդային ուղու վրա, այլ համախմբվում են նույն մոլեկուլային միջնորդների վրա և, հավանաբար, նույն նեյրոններում ՝ Միջուկային ակումբենսում, ազդելու խթանման խստության և երկու տեսակի պարգևների «ցանկության» վրա

Ստացեք `մետը, կոկաինը եւ սեքսը նույն հիմունքային բաներն անում են պարգեւավճարների կենտրոնում (միջուկի հեծանիվների) նույն նյարդային բջիջների վրա, ինչ էլ որ նրանք կարողանան տարբեր կերպ վարվել ուղեղի այլ վայրում: Դա ապամոնտաժեց սովորական խոսքի կետը, որ բնական պարգեւները եւ դեղերը տարբերվում են մեխանիզմների եւ հետեւանքների վրա:

Այս նոր ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է, թե ինչ է անում սեռը VTA- ի հետ: VTA- ​​ն այն վայրն է, որտեղ սկսվում են դոպամինի արտադրող նյարդային բջիջները, և դրանք ճյուղավորվում են դեպի միջուկի ակումբենս, ճակատային կեղև և ամիգդալա: Հիմնականում VTA- ն մեր դոպամինի մեծ մասի աղբյուրն է (աղբյուրը): Տեսեք պարգևատրման շրջանի այս 2 նկարները. Pic1, Pic2

Հետազոտողները պարզել են, որ սեռը (գագաթնակետ) առաջացնում է ՎՏԱ-ի բջջային մարմինները ժամանակավորապես իջնելիս (տղամարդկանց): Բջջային մարմինները եւ նրանց դենդրիտները կազմված է ուղեղի գորշ հարցով: Դա հենց այն է, ինչ հերոինն է օգտագործում ՎՏԱ-ին (ոչ մեկ անգամ հերոինի օգտագործումը, այլ քրոնիկ հերոինի օգտագործումը): Նշենք, որ VTA բջջային մարմինների նույն նեղացումը տեղի է ունենում մարդու հերոինի թմրամոլների մոտ.

Սեռային հակում ունեցող բջիջների քայքայումը տեւում է առնվազն 7 օր: Սեքսի հետ կապված փոփոխությունները նորմալ են վերադարձվել 30 օրվա ընթացքում, սակայն հետազոտողները գնահատել են 1, 7 եւ 30 օրերը:

Հերոինային կախվածության մեջ բջջային մարմինների նեղացումը հանգեցնում է ակումբենսի միջուկում ցածր դոպամինի, կամ այն, ինչ մենք անվանում ենք անհանդուրժողականություն. Հետազոտողները առնետներին մորֆին են ներարկել ՝ նրանց արձագանքը գնահատելու համար (սեքսից հետո), բայց ոչինչ չի պատահել: Սովորաբար առնետներին շատ է դուր գալիս մորֆինը, բայց այստեղ նրանք ժամանակավորապես ապազգայունացվեցին: Մի խոսքով, հետէջուլացնող առնետների պարգևատրման շրջանը չէր արձագանքում հերոինի ցածր մակարդակին: Հետազոտողները ենթադրել են, որ առնետների «նորմալ» ռեակցիա առաջացնելու համար անհրաժեշտ կլինեն ավելի բարձր դեղաչափեր:

Ամփոփելու համար. Սեքսը (ժամանակավորապես) VTA- ում կատարում է ճիշտ նույնը, ինչ հերոինի նկատմամբ կախվածությունը. Նյարդային բջիջների մարմինների արտադրող դոպամինի նեղացում: Սա հանգեցնում է ցածր դոպամինի պարգևատրման կենտրոնում և ավելի քիչ արձագանքում թմրանյութերին, և առնետների ուղեղի վերականգնման համար անհրաժեշտ է առնվազն 7 օր:

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014:

Փուչիկներ KK1, Coppens CM2, Բելաացի LN3, Ֆուլեր Ջ2, Վան Ս2, Frohmader KS2, Laviolette SR- ն2, Լեհման Մ4, Coolen LM- ը5.

Վերացական

Բնական պարգեւատրում եւ չարաշահման թմրամիջոցները միմյանց ուղեղի ճանապարհի վրա են եւ ակտիվացնում են միջուկային հյուսվածքներում նյարդային պլաստիկության ընդհանուր մեխանիզմը: Օփիատների քրոնիկ հակումն առաջացնում է պլաստիկություն `վրացական ազդեցության շրջանի (ՎՏԱ) դոպամիներգիկ նեյրոնում, որը կարգավորում է մորֆինների վարձատրության հանդուրժողականությունը:

Այստեղ մենք ստուգում ենք այն հիպոթեզները, որ ՎՏԱ-ում էնդոգեն օփիոիդների զուգակցված բացթողումը առաջացնում է ՎՏԱ դոպամինային բջիջների մորֆոլոգիական փոփոխություններ տղամարդկանց առնետներում, որոնք հերթական անգամ կարգավորում են փորձի կողմից սեռական վարքի ամրապնդման երկարատեւ արտահայտությունը:

Նախ, սեռական փորձը նվազեցրեց VTA դոֆամինային սոմատի չափը 1 եւ 7 օր, բայց ոչ վերջին 30 օր անց վերջին համակցված նիստից հետո. Այս ազդեցությունը արգելափակվեց նալոքսոնով յուրաքանչյուր առանձին նիստից առաջ; Այսպիսով, ՎՏԱ դոպամինային բջիջների պլաստիկությունը կախված է էնդոգեն օփիոիդների գործողությունից:

Իր հերթին, VTA պլաստիկությունը կապված է փոփոխված opiate պարգեւի հետ, քանի որ սեռական փորձառու տղամարդիկ չեն ձեւավորել պայմանավորված տեղ նախընտրում 0.5 մգ / կգ մորֆինի համար:

Հետագայում պարզվեց, որ էնդոկենտի օփիոիդային գործողությունը միջամտում է սեռական պարգեւի եւ հիշատակի առկայության դեպքում, ինչպես նաեւ համակարգային կամ ներթափանցված ՎՏԱ-ի զուգավորման փորձի ժամանակ նալոքսոնի հետ վարվելով: Naloxone- ը չի կանխել սեռական վարքի նախնական փորձը `սեռական վարքագծի դյուրացման մասին, կամ կրկնօրինակի համաժամանակյա նստաշրջանների վերաբերյալ: Այնուամենայնիվ, նալոքսոնային բուժումը նվազեցրել է սեռական վարքագծի եւ սեռական վարքագծի վրա հիմնված փորձի վրա հիմնված սեռական ակտիվության երկարատեւ արտահայտումը `զուգակցվող պայմանավորված տիպերի միջոցով.

Միեւնույն ժամանակ, այս տվյալները ցույց են տալիս, որ երկարակյաց օփիոիդները զուգակցում են նատրիումային պլաստիկությունը VTA դոպամինային նեյրոնների մեջ, որոնք կարեւոր են մորֆինի պարգեւի եւ բնական պարգեւատրման վարքի երկարատեւ հիշողության համար:

 

ներածություն

Բնական պարգեւատրման վարքագիծը միջնորդվում է mesocorticolimbic համակարգով (Meisel եւ Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Երիտասարդ եւ այլն, 2011; Բլումը եւ այլն, 2012): Չարաշահման թմրամիջոցները այս համակարգում առաջացնում են նյարդային փոփոխություններ, որոնք, անշուշտ, նպաստում են նյութերի չարաշահումի զարգացմանը եւ արտահայտմանը (Hyman եւ այլն, 2006; Nestler, 2012): Մենք նախկինում որոշեցինք, որ այդ փորձը բնական պարգեւատրման վարքագծի հետ, այսինքն, տղամարդկանց առնետների սեռական փորձառությունը, առաջացնում է նաեւ նյարդային պլաստիկություն միջուկի հեծանիվների մեջ (NAc), այդ թվում, աճող դենդրիտիկ հոդերի (Pitchers et al., 2010a) եւ deltaFosB (Pitchers et al., 2013): Հետագայում այս սեռի հետապնդվող պլաստիկությունը կարեւոր է սեռական փորձի հետեւանքների հետագա շփման վրա, որը դրսեւորվում է որպես նախաձեռնողականության եւ սեռական վարքի կատարման հեշտացում (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013): Ավելին, սեռական փորձը փոխում է հոգեբանական խթանիչներ, այդ թվում `լոկոմոտիվի ակտիվության զգայունացում եւ բարձրացված պարգեւ (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

NAC- ն վրացական ազդեցության շրջանում (ՎՏԱ) դոպամիներգիկ նեյրոնների միակողմանի թիրախ է: VTA դոպամինային նեյրոնները ակտիվանում են զուգավորումում եւ սեռական պարգեւատրման կանխորոշման պայմանավորված պայմանների ազդեցությունից հետո (Բալֆուր եւ այլք, 2004; Frohmader et al., 2010a), էնդոենիկ օփիոիդ պեպտիդի (EOP) միջոցով, μ-opioid ընկալիչների (MORs; Մեթյուզի եւ գերմանական, 1984; Ջոնսոն եւ Հյուսիս, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Բալֆուր եւ այլք, 2004): Հետեւաբար, սեռական վարքի կանխատեսման պայմանավորված պայմանների ազդեցությունը առաջացնում է EOP- ի եւ VTA- ի դոպամինային բջիջների ակտիվացման ազատություն, ինչը հեշտացնում է սեռական մոտիվացումը (Mitchell եւ Stewart, 1990; van Furth եւ այլն, 1995; van Furth եւ van Ree, 1996) եւ դոպամինային արձակումը NAc- ում (Fiorino et al., 1997).

Արտանետված օփիատների կրկնվող ազդեցությունը առաջացնում է ՄՏԱ-ի մորֆոլոգիական փոփոխություններMazei-Robison եւ այլք, 2011; Mazei-Robison եւ Nestler, 2012), VTA դոպամինային նեյրոնների սերմերի նվազեցում (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu եւ այլն, 2007; Ռուսո եւ այլն, 2007; Mazei-Robison եւ այլք, 2011), նեյրոֆիլման սպիտակուցների մակարդակի նվազեցում (Beitner-Johnson et al., 1992), դոպամինային բջիջների աճող հուզականությունը եւ նվազեցված էքսկլոպային տրանսպորտի եւ դոպամինի արտադրության կրճատումը NAc- ին (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison եւ այլք, 2011): Այս VTA դոպամինային նեյրոնային փոփոխությունները հանգեցնում են morphine պարգեւների հանդուրժողականության եւ անցողիկ են, քանի որ նրանք բաժանվում են մեկ ամսվա ընթացքում թմրամիջոցների ձեռնպահության (Ռուսո եւ այլն, 2007): Ներկայումս պարզ չէ, թե արդյոք VTA դոպամինային նեյրոնների պլաստիկությունը յուրահատուկ է օփիատի գործողությունների համար կամ եթե դրանք նաեւ արտադրվում են EOP- ի բնական պարգեւատրման վարքագծի ժամանակ:

Այստեղ մենք ստուգում ենք այն վարկածը, որ բնական պարգեւատրման փորձը առաջացնում է նեյրոփլաստիկություն, որը նման է օփիատների առաջացմանը, եւ այդպիսով, այդ opiates- ը համակերպվում է պլաստիկության մեխանիզմի վրա, որը կարեւոր է բնական պարգեւատրման վարքագծի եւ պարգեւի հիշողության համար: Փորձարկում ենք, թե արդյոք տղամարդկանց առնետների սեռական փորձը նվազեցնում է VTA դոպամինային նեյրոնների սոմայի չափը `կապված VTA- ի EOP գործողությունից: Բացի այդ, մենք ուսումնասիրում ենք, թե արդյոք EOP- ի դրսեւորումները ՎՏԱ-ի դոպամինային նեյրոններում կապված են բնական պարգեւատրման վարքագծի ամրապնդման եւ խրախուսական խրախուսման բնութագրման հետ, բնական պարգեւների հետ կապված, մինչդեռ մորֆինային պարգեւի հանդեպ հանդուրժողականություն առաջացնում:

Նյութեր եւ մեթոդներ

Կենդանիներ

Մեծահասակ տղամարդկանց Sprague-Dawley առնետները (200-225 գ) ստացվել են Չարլզ գետից եւ զույգերով տեղադրված են արհեստականորեն լուսավորված սենյակներում 12- ի լույսի / մութ ցիկլով բոլոր փորձարկումներում (լույսերը 10- ում `00 AM, բացառությամբ մորֆինի հանդուրժողականության փորձի , լուսարձակներ 5- ին, 00-ից): Սնունդը եւ ջուրը հասանելի էին ad libitum բացառությամբ վարքագծային փորձարկման ժամանակ: Խթանող կանայք օվարիէտոմիզացիան եւ ենթամաշկային ներարկվում էին 5% 17-β-estradiol benzoate SILASTIC խցիկներով (1.98 մմ ներքին տրամագծով, 0.5 սմ երկարությամբ, Dow-Corning): Progesterone- ի ներարկումները (տարանջատված, 500 μg 0.1 մլ քնջութի յուղով) կիրառվել են 3-6 ժամ առաջ `փորձարկելու համար սեռական ընդունողությունը: Բոլոր ընթացակարգերը հավանության են արժանացել Արեւմտյան Օնտարիոյի համալսարանի եւ Միչիգանի Կենդանիների խնամքի հանձնաժողովների համալսարանի կողմից եւ համապատասխանեցվել Կանադայի կենդանիների խնամքի խորհրդին եւ առողջապահության ազգային ինստիտուտներին, որոնք ներգրավված են ողնաշարավոր կենդանիների հետազոտության մեջ:

VTA դոպամինի սոմայի չափի փոփոխության ժամանակի դասընթացը

Ամենօրյա զուգավորում նիստերը:

Ուսումնասիրել ժամանակի ընթացքը ԴՏՊ-ի դոպամինային նեյրոնային սոմայի չափի մեջ, սեռական փորձառությամբ եւ միամիտ կենդանիներ սպանվել են 1, 7 կամ 31 դ (n = 5-8 յուրաքանչյուր խմբի), զուգավորում (փորձառու) կամ բեռնաթափման վերջին օրը (միամիտ): Սեռական փորձ ունեցող խմբերին համապատասխանում էին սեռական վարքի սեռական վարքագծի համար, ինչպես նաեւ հինգ նստաշրջանի ընթացքում (յուրաքանչյուր խմբի համար 5- ի միջին քանակը) ընդհանուր զույգերի քանակը եւ չի տարբերվում սեռական վարքի ցանկացած պարամետրից:

Հարվածային նիստեր:

Սեռական միամիտ տղամարդիկ նշանակվեցին երկու փորձարարական պայմաններից `սեքսուալ միամիտ կամ սեռական փորձառու: Սեռական փորձառու կենդանիներին թույլատրվել է միաժամանակ հինգ անգամ անընդմեջ զուգակցել ուղղանկյուն կանանց համար (60 × 45 × 50 սմ), մինչեւ մինչեւ ejaculation- ի ցուցադրումը կամ մինչեւ 1 ժամ (որն առաջինը): Խցերը մանրակրկիտ մաքրվել են 70% էթանոլի լուծույթով եւ զուգավորում նստաշրջաններում ավելացվել են թարմ անկողնային պարագաներ: Սեքսուալ վարքագիծը կատարվել է մուգ փուլում (2-6 ժամ հետո մութ): Միայն 5 կենդանիների առնվազն չորսից բաղկացած կենդանիները համարվում էին սեռական փորձառություն եւ փորձերի մեջ ընդգրկված: Բոլոր ճաշի նիստերը դիտարկվեցին եւ արձանագրվեց սեռական վարք: Ներկերի (M) ներթափանցման (ԱՄ) քանակը, ցածր լարվածությունը (ML, կինից մինչեւ առաջին լեռը ներդնելու ժամանակ), ինտրոմիսացիայի գաղտնիությունը (IL, ժամանակի առաջինից ինտերվոկիա) արձանագրվել են առաջին ինտրոմացիայից մինչեւ ցնցում)Agmo, 1997): Նայթային կենդանիները տեղադրվեցին 1- ի զուգորդման համար, միաժամանակ նույն սենյակում զուգորդված սեռական փորձառու տղամարդկանց հետ, ինչի հետեւանքով նրանք հայտնվեցին հեռավոր կանանց հոտ, եւ նմանատիպ մակարդակներում խանգարման եւ բնապահպանական նորամուծությունները, որպես փորձառու տղամարդ:

Immunofluorescence մակնշումը:

Կենդանիները խորապես վիրավորված էին նատրիումի պենտոբարբիթալով (270 մգ / կգ, ip) օգտագործելով եւ intramaved 50 մլ 0.9% saline հետ, այնուհետեւ 500 մլ 4% paraformaldehyde է 0.1 մ նատրիումի ֆոսֆատ բուֆեր (PB): Հենրիկները հանվել են եւ կցվում են 1 ժամի համար նույն սենյակային ջերմաստիճանում (RT), իսկ հետո 20 սմ sucrose- ում եւ 0.01% նատրիումի azide- ով: Խոռոչի հատվածները կտրվել են 0.1 μm- ի սառեցման microtome- ի վրա (H4R, Microm) եւ հավաքվել են չորս զուգահեռ շարքի քրոմպոտեկանտ լուծույթում (35% sucrose, 400% ethylene glycol in 30 մ PB), այնուհետեւ պահվում է 30 ° C- ում: Բոլոր ինկուբացիաները կատարվեցին ՌՏ-ում, նուրբ խթանիչով եւ խտացրած քսուքներով, 0.1 մ PBS- ով, pH 20- ով, ինկուբացիաների միջեւ: Բաժինները ենթարկվել են 0.1% H2O2 10 րոպե էնդոգեն պերօքսիդազները ոչնչացնելու համար, այնուհետեւ արգելափակված է 1 ժամ ինկուբացիոն լուծման համար (PBS +: PBS պարունակող 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich) եւ 0.1% բրնձի շիճուկ albumin (Jackson Immuno Research Laboratories): Հետագայում բաժինները ինկուբացված էին գիշերվա ժամը RT- ի մկնիկի թիրոսինիդ հիդրոքսիլազի (TH) -antibody (1: 20 000; Միլիպորե): Առաջնային հակամարմինների ինկուբացիայից հետո բաժինները inkubated է AlexaFluor 555- համակցված այծի հակահայկական մկնիկի հակամարմինների (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) համար 30 րոպե: Ի վերջո, բաժինները լվացվեցին 0.1 մ PB- ի վրա, տեղադրվեցին Superfrost Plus սալիկների վրա, չորացրած եւ լապտովտոլով պարունակող 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO, 50 մգ / մլ, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Տվյալների վերլուծություն. Նեյրոնային սոմայի չափսը:

VTA- ​​ի TH-immunoreactive (IR) նեյրոնների պատկերները վերցվել են 40- ի խոշորացումով երեք rostral- ում կովաալ մակարդակներում (Բալֆուր եւ այլք, 2004): Տարբեր մակարդակներում բջիջների միջեւ հայտնաբերված տարբերություններ չկան: TH-IR- ի նյարդերի սոմայի չափը վերլուծվել է ImageJ (Առողջության ազգային ինստիտուտ) կիրառմամբ: Միջին տարածքը, պարագծերը եւ շրջանաձեւությունը չափվել են նկարագրված են Sklair-Tavron et al. (1996). Վերլուծվել է միջինը մեկ 25 բջիջ ունեցող կենդանիների (համակցված 3 VTA- ի բոլոր մակարդակները) եւ ընդգրկվել են միայն հստակ տեսանելի միջուկ ունեցող բջիջներ: Յուրաքանչյուր կենդանու համար հաշվարկվել է միջին տարածությունը, պարագծերը եւ շրջանաձեւությունը: Վիճակագրական վերլուծության համար օգտագործվել է երկկողմանի ANOVA (գործոններ `սեռական փորձառություն (սեռական փորձառություն կամ սեռական միամիտ) եւ ժամանակ (1, 7 կամ 31 դ)], որոնք հաջորդում են Հաղորդագրություն Ավելացված ժամանակավոր համեմատելով Հոլմ-Սիդակ մեթոդի օգտագործումը 0.05- ի կարեւորության մակարդակով:

VTA ոչ դոպամինային փոփոխություններ

Երկուսուկային զույգերի նիստերը:

Փորձարկվելու համար, թե արդյոք սեռական փորձը առօրյա զույգերի նիստերի ժամանակ պահանջվում է TH-IR- ի նեյրոնային սոմայի չափերի նվազման համար, վերլուծվել են կենդանիների VTA դոպամինային նեյրոնները, որոնք միմյանցից երկուսուկես անգամ հանդիպել էին զուգավորումների ժամանակ: Միավորման նիստերը վերը նկարագրված էին, բայց 2.5 շաբաթվա ընթացքում: Հաճախորդները հավաքվեցին 7 d- ից վերջին զուգակցումից հետո:

Immunoperoxidase մակնշումը:

Բացի այդ, այն փորձարկվել է, թե արդյոք օգտագործելով զգայուն գողացնող մեթոդներ իմունոֆերոքսիդիդազով եւ քրոմոգեն հայտնաբերմամբ, թույլ կտան նաեւ TH-IR սոմայի չափի փոփոխությունների արտացոլման համար: Պերֆուսի եւ հյուսվածքների վերամշակումը իրականացվել է ինչպես վերը նկարագրված է: Հետո բուժում 1% H- ի հետ2O2 եւ PBS + -ին, հատվածները միկրոօրգանիզացված թիրոսինային հիդրոքսիլազի (TH) -antibody (1: 20 000; Միլիպորե): Առաջնային հակամարմինների ինկուբացիայից հետո բաժիններն ինկուբացվեցին բիոտինի հետ համակցված այծի հակա-նապաստակ IgG (1 ժամ, 1: 500 է PBS +, Վեկտորի լաբորատորիաներ), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 ժամ, ABC էլիտա, 1: 1 000 է PBS Եւ 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride- ը (10- ը, 0.02%, DAB- ը, Sigma-Aldrich), որոնք մեծացրել են նիկելի սուլֆատով (0.02% 0.1 մ 2-ում) ջրածնի պերօքսիդով (0.015%): Բաժինները մանրակրկիտ լվացել էին 0.1 մ 2-ում, արձագանքը դադարեցնելու համար եւ տեղադրված Superfrost- ի վրա հիմնված սուպերֆրոստի եւ սեղանի սվաղերի վրա (Fisher) 0.3% ժելատինով ddH2O. Դեզիդդրացիայից հետո, բոլոր սլայդները լապտեր էին լցվել DPX լեռնակիրով (դիբութիլ ֆալատալ քիլին, Սիգմա-Ալդրիխ):

Տվյալների վերլուծություն. Նեյրոնային սոմայի չափսը:

TH-IR բջիջները վերլուծվել են տարածքի, պարագծի և շրջանաձևության համար, ինչպես նկարագրված է վերևում: Բացի այդ, վերլուծվել են TH-IR բջիջները ՝ նյութական նիգրայում (SN), նույն բաժիններում, որոնք օգտագործվում են VTA TH-IR բջիջների վերլուծության համար: Վերջապես, VTA և SN TH-IR բջիջների վերլուծությունից հետո հատվածները հաշվարկվեցին `օգտագործելով cresyl violet և ոչ-TH-IR բջիջները` վերլուծվելով նույն մեթոդներով, ինչպես նկարագրված է վերևում: Միամիտ և փորձառու խմբերի միջև եղած տարբերությունները համեմատվել են երկդիմի Ուսանողների կողմից t թեստեր `0.05- ի կարեւորության մակարդակով:

Naloxone- ի ազդեցությունը փորձի վրա հիմնված դոպամինային սոմայի չափի նվազեցման վրա

Որոշվելով, արդյոք MORs դեր են խաղում դոպամինային նեյրոնային սոմայի չափերի փոփոխությունների վրա, MOR- ն արգելափակվել է սեռական վարքի ընթացքում: Կենդանիների կեսը ստացել է սեռական փորձ, իսկ մյուս կեսը վարվել է, բայց սեռական միամիտ է: Սեռական փորձառու կենդանիներին թույլատրվել է համեմել 5 օրվա ընթացքում: Սեռական փորձառությամբ եւ միամիտ խմբերում կենդանիները բուժվում էին աննկուն MOR հակաօգտագործող նալոքսոնի հետ (10 մգ / կգ, sc, Sigma-Aldrich, լուծված 0.9% saline) կամ աղակալված 30 րոպե առաջ `կանանց (փորձառու) (միամիտ); դրանով իսկ ստեղծելով չորս փորձարարական խմբեր. սեռական միամիտ աղի (Naive Sal), սեռական միամիտ նալոքոքոն (Naive NLX), սեռական փորձառություն (Exp Sal) եւ սեռական փորձառության նալոքոքոն (Exp NLX; n = 5-8 յուրաքանչյուր խմբի համար): Naloxone- ի բուժումը չի ունեցել սեռական վարքի ցանկացած պարամետրում, ցանկացած 5- ի վրա, եւ նալոկոքոնային եւ աղիով բուժվող խմբերում սեռական փորձառության մեջ նույնական են վիճակագրորեն նշանակալի ազդեցություն: Բոլոր կենդանիները սպանվել են intracardiial perfusion 7 d- ի վերջին համակցված նիստից հետո: Դոպամինային սոմայի չափման համար բաժանելիս, իմունոգոստոկիմիան եւ տվյալների վերլուծությունը (երկկողմանի ANOVA, գործոններ, սեռական փորձառություն եւ դեղերի բուժում) իրականացվել են ինչպես վերը նկարագրված:

Morphine պայմանավորված տեղ նախապատվությունը

Փորձարարական դիզայն:

նախկինում, Ռուսո եւ այլն: (2007) ցույց տվեց, որ քրոնիկական մորֆինը հանդուրժում է մորֆինի պարգեւի հանդուրժողականությունը: Քանի որ սեռական փորձառությունը եւ քրոնիկ morphine- ն նմանատիպ նվազում են առաջացնում ՎՏԱ-ում դոպամինային նեյրոնների սոմայի չափով, սեռի հետապնդվող morphological փոփոխությունների ֆունկցիոնալ կարեւորությունը փորձարկվել է morphine պարգեւատրման համար: Սեռական եւ փորձառու կենդանիները բաժանվեցին վեց տարբեր փորձարարական խմբերի (n (9, 13 կամ 0.5 մգ / կգ, ip) սեռական վարքագծի (սեռական միամիտ կամ փորձառու) եւ մորֆինի դոզանների հիման վրա եւ փորձարկվել են մորֆինով պայմանավորված պայմանավորված տեղերի նախապատվության (CPP) համար:

Morphine-CPP- ը:

Վերջին համաժամանակյա նիստից հետո տեղի ունեցավ 1- ի կոնդիցիոներները, իսկ վերջին խմբային նիստում խմբերը համընկնում էին սեռական վարքի հետ: Օգտագործված CPP պարադիգմը բաղկացած էր pretest, կոնդիցիոներ օրերից եւ հետցնցումից, եւ ապարատը հիմնված էր Թենկ եւ այլն: (2009), Կարճ ասած, CPP ապարատը (MED Associated) բաղկացած էր երեք հստակ պալատներից: Յուրաքանչյուր նստաշրջանի ընթացքում ապարատը մանրակրկիտ մաքրվում էր 70% էթանոլի լուծույթով `հոտառության հետևանքները նվազագույնի հասցնելու համար: Անհատական ​​նախապատվությունները որոշելու համար անցկացվել է նախնական փորձ, որի ընթացքում կենդանիներին 15 րոպե անվճար մուտք են գործել ամբողջ ապարատ: Որպես խումբ, կենդանիները նշանակալի նախապատվություն չէին ցուցաբերում որոշակի խցիկի նկատմամբ, բայց յուրաքանչյուր անհատ կենդանի մի փոքր նախնական նախապատվություն ուներ: Առնետները, որոնք էական նախապատվություն էին ցույց տվել պալատներից մեկի նկատմամբ (> 200 վ տարբերություն պալատներից յուրաքանչյուրում անցկացրած ժամանակի միջև. Կենդանիների <5% -ը) նախաքննության ընթացքում բացառվել են ուսումնասիրությունից: Օդորակման ընթացքում թմրանյութը զուգակցվում էր կամ նախապես նախընտրած կամ ոչ նախընտրելի պալատի հետ, օգտագործելով անաչառ պարադիգմա (Tzschentke, 2007) եւ կենդանիները սահմանափակվում էին պալատների մոտ, 30 րոպե: Կենդանիները առավոտյան (9: 00 AM- ից մինչեւ 12: 00 PM) աղտոտված (ip) ներարկվել է եւ սահմանափակվում աղցանի զուգակցված պալատով (հսկողություն): Օրվա երկրորդ կեսին (1: 00-4: 00 PM) կենդանիները ներարկվել են մորֆինով (ip, 0.5 մգ / կգ, 5.0 մգ / կգ կամ 10.0 մգ / կգ, 0.9% saline, Ջոնսոն Մեթթին) լուծվող մորֆին սուլֆատ: դեպի մորֆին-զուգված սենյակ: Կենդանիները ենթարկվում էին երկու հանգստյան օրերին: Հաջորդ օրը (3- ը կախվածության վերջին օրվանից հետո) անցկացվել է հետտեստի, պրոցեսորորեն նույնական նախատեստի համար: Ստատիստական ​​վերլուծության համար, post-test- ի ընթացքում մորֆին-զույգացված պալատում անցկացված ժամանակահատվածը համեմատվում է աղիքային զույգացված պալատում անցկացրած ժամանակահատվածի հետ, սեռական միամիտ կամ փորձառու տղամարդկանց համար հետվիրահատական ​​փորձաքննության ընթացքում, օգտագործելով յուրաքանչյուր զույգ t փորձարկում. p <0.05 համարվել է վիճակագրորեն նշանակալի: Սեռական միամիտ և փորձառու կենդանիների լրացուցիչ վերահսկող խմբերը ինչպես զույգ, այնպես էլ ոչ զուգակցված պալատներում աղեր են ստանում `որպես բացասական վերահսկողություն: Պալատների միջև անցկացրած ժամանակի միջև որևէ տարբերություն չի հայտնաբերվել:

Համակարգային նալոքսոնի ազդեցությունը սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման վրա

Փորձարարական դիզայն:

Սեռական փորձը հանգեցնում է սեռական վարքագծի դյուրացմանը, որը պահպանվում է առնվազն 1 ամսվա ընթացքում (Pitchers et al., 2012): Սեռական վարքի փորձի առաջացմանը նպաստող ՄՌ-ի արգելափակման ազդեցությունը վերլուծելու համար սեռական կենդանի կենդանիները ստացան կամ naloxone կամ saline մինչեւ հինգ հաջորդական զուգավորում նիստերի (n = 12 յուրաքանչյուր), ինչպես նկարագրված է վերեւում: Վերջին ճաշացանկից մեկ շաբաթ անց անցկացվեց վերջնական զուգավորման թեստը, որի ընթացքում բոլոր կենդանիներին թույլատրվել էր միացնել մինչեւ մեկ սոսինձ կամ մինչեւ 1 ժամ: Վերջնական փորձարկման օրը զուգավորումից առաջ ոչ նալոքսոն կամ աղցանի բուժում չի իրականացվել: Հղիության պարամետրերը համեմատվել են որոշելու, թե արդյոք naloxone- ն ազդել է սեռական փորձի վրա, որը հարվածում է զուգավորմանը (օրվա 1 vs օր 5) կամ այս հեշտացմանը (օրվա 5 vs test) օգտագործելով երկկողմանի ANOVA [գործոններ `բուժում (saline versus naloxone ) եւ օր (օր 1, օրվա 5, կամ թեստ)] եւ Holm-Sidak մեթոդը Հաղորդագրություն Ավելացված ժամանակավոր համեմատություններ: Բոլոր վիճակագրական թեստերի համար, p <0.05 համարվել է վիճակագրական նշանակություն:

Լրացուցիչ վերահսկման փորձեր

Համակարգային նալոքսոն `փորձարկման օրվա ընթացքում:

Ցույց տալ, որ սեռական վարքի վերջին սեռական վարքագիծը վերջնական համեմունքի փորձարկման օրվա ընթացքում չէր պայմանավորված նալոքսոնի բացակայության պատճառով, մենք նալոքսոն կամ սալին վարվեցինք վերջնական համեմունքի փորձարկման օրվա ընթացքում կենդանիներին, որոնք ստացել էին նալոքսոնի հետ զուգված զույգին, մինչդեռ սեռական փորձառություն ձեռք բերեցին: Մասնավորապես, բոլոր կենդանիները ստացան naloxone ներարկման (10 մգ / կգ, sc) 30 րոպե, նախնական զուգակցման համար 5 հաջորդ օրվա ընթացքում: 7- ի փորձարկման օրվանից հետո, կենդանիների կեսը ստացավ նալոքսոնի ներարկում (10 մգ / կգ, n = 7) կամ աղի (n = 6) 30 րոպե առաջ ընդունել կին: Սեռական վարքագիծը դիտվել եւ արձանագրվել է: Հղիության պարամետրերը համեմատվել են որոշելու, թե արդյոք naloxone- ն ազդել է սեռական փորձի վրա, որը հարվածում է զուգավորմանը (օրվա 1 vs օր 5) կամ այս հեշտացմանը (օրվա 5 vs test) օգտագործելով երկկողմանի ANOVA [գործոններ `բուժում (saline versus naloxone ) եւ օր (օր 1, օրվա 5, կամ թեստ)] եւ Holm-Sidak մեթոդը Հաղորդագրություն Ավելացված ժամանակավոր համեմատություններ: Բոլոր վիճակագրական թեստերի համար, p <5% -ը համարվեց վիճակագրորեն նշանակալի:

Naloxone- ի ազդեցությունը հեշտացված սեռական վարքի կարճաժամկետ արտահայտության վրա:

Naloxone- ի (10 մգ / կգ, սկ) բուժման հետեւանքները փորձարկվել են հետագա սեռական վարքագծի վրա, որը կատարվել է միայն վերջին 1 d- ից հետո (շիճուկ, n = 5; նալոքսոն, n = 4).

Systemic naloxone նախնական բուժում:

Որպեսզի որոշել, թե արդյոք կրկնվող նալոքսոնի բուժումը կրկնակի բուժում է առաջացնում 7 դ սեռական վարքագծի անբավարարություն, սեռական միամիտ կենդանիները ստացան հինգ օրվա նալոքսոն (10 մգ / կգ, sc) կամ ախտահանքային ներարկումներ հաջորդ օրերին, երբ վերջնական նալոքսոնի կամ աղիների ներարկում: Այս վերջնական փորձարկման օրը կենդանիները ոչ մի ներարկում չեն ստացել: Սեռական վարքագիծն արձանագրվել եւ արձանագրվել է վերը նկարագրված: Հղիության պարամետրերը համեմատվել են չօգտագործված խմբերի միջեւ t թեստեր: Բոլոր վիճակագրական թեստերի համար, p <5% -ը համարվեց վիճակագրորեն նշանակալի:

Համակարգային նալոքսոն եւ սեքս-պարգեւ:

Նալոքսոնի թուլացնող հետևանքների հնարավորությունը սեռական վարքի պահպանումն ապահովելու վրա `նալոքսոնը արգելափակում է սեռական վարքի հատուցող ազդեցությունները: Այս հնարավորությունը ստուգելու համար CPP- ի պարադիգմը իրականացվել է այն սեռական վարքի համար, որոնք անմիջապես հետո անցել են նալոքսոնի կամ աղի ներարկմանը տղամարդկանց մոտ, ովքեր չունեն նախկինում սեռական փորձ: CPP- ի ընթացակարգը նման էր վերը նկարագրված մորֆին-CPP- ի համար, ներառյալ նախնական նախապատրաստումը, կոնդիցիոներների օրերը և հետ-փորձարկումները:

Սեռական վարքագիծը սկզբունքորեն չկապված պալատի հետ զուգակցված էր: Հակաբալկաներով յուրաքանչյուր կենդանին ստացել է նալոքսոնի ներարկում (n = 12) կամ աղի (n = 11) 30 րոպե առաջ ընկնելու կանանց մուտքի թույլտվություն: Միակցման նիստի միջին տեւողությունը ~ 13 րոպե է: Զզվելուց մեկ րոպե հետո կենդանին տեղադրվեց զույգ սենյակում, 30 րոպե: Այլ օրերին կենդանիները ստացան կամ նալոքսոն կամ շիճուկ ներարկիչ (որոնցից նրանք ստացել էին նախքան ճաշացանկը) եւ տեղադրվել են չհամապատասխանող սենյակում, 30 րոպե: Հաջորդը, հետաքննություն է իրականացվել, որը նույնական է pretest. Պալատի նախապատվությունը որոշելու համար, համեմատվելիք նախապաշարմունքային եւ հետբուհական փորձաքննության ընթացքում զուգահեռաբար անցկացված ժամանակը համեմատվել է: Վիճակագրական վերլուծության համար զույգը t թեստերը օգտագործվել են համեմատելու նախապատվությունը եւ տարբերության միավորները, եւ նախընտրական եւ հետբուհական քննության ժամանակ զույգացված պալատի ժամանակն է որոշելու, թե արդյոք զգալի CPP- ն ձեւավորվել է սեռական վարքի համար: p <0.05 համարվել է նշանակալի:

Ներառված VTA naloxone- ի ազդեցությունը սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման վրա

Փորձարարական դիզայն:

Որոշվել է, թե արդյոք EOP- ի գործողությունը, մասնավորապես, VTA- ում, պատասխանատու էր սեռական փորձի հետեւանքների վրա, սեռական վարքի վրա դրված փոփոխությունները, կենդանիները նախնական հինգ զուգավորման նիստերին նախորդում էին NALoxone կամ saline- ի տեղային ինֆուզիոն: Վարքագծային պարադիգմը նման էր համակարգային naloxone փորձի: Սեռական փորձառու կենդանիներին թույլատրվում էր խառնել 5 օրացուցային օրվա ընթացքում, մինչեւ մեկ զառանցանք կամ մինչեւ 1 ժամ: Տղամարդիկ առնետները ստացան 15 րոպե առաջ, ստացան երկու naloxone (10 μg / μl մեկ կիսագնդի համար, 0.5 μl ծավալ, լուծված 0.9% saline) կամ աղի (0.5 μl մեկ կիսագնդի) երկկողմանի ճառագայթներ: Երկակի միկրոօրգանիզմները կիրառվում են 0.5 μL / րոպե հոսքի արագությամբ 1 րոպե միջակայքում, որին հաջորդում է լրացուցիչ 1 րոպե, որի միջոցով ներարկումն ուռուցքը տարածվում է տարածման համար: Ներարկման կույտը փոխարինվեց կաթնաշոռով եւ փոշու գլխարկով: Միաձուլման (թեստային օրվա) վերջնական օրվանից մեկ շաբաթ անց բոլոր կենդանիները միմյանց հետ միմյանց հետ շփոթում էին առանց նալոքսոնի կամ աղեղի ներարկման: Նկար 3A ուրվագծում է փորձարարական դիզայնը: Տվյալների վերլուծությունը կատարվել է ինչպես համակարգային naloxone փորձարկումում նկարագրված:

Կաննուլացման վիրահատություն:

Արական առնետները արատավորվել են ներծծող ներարկումների միջոցով (0.1 մլ / կգ) ketamine (0.87 մգ / մլ) եւ xylazine (0.13 մգ / մլ) եւ տեղադրվել ստերեոտաքսիկ ապարատի (Kopf Instruments): Երկակի 21-gauge ուղեցույցի cannulas (Plastics One) իջեցվել են գանգի մեջ փոքր հորատանցքի անցքերով ուղեղի մեջ դեպի VTA- ի 4.8 մմ AP, ± 0.75 մմ ML- ից bregma եւ -7.8 մմ DV- ի գանգի վերեւից Paxinos եւ Watson (2013). Cannulas- ը ապահովված է ատամնաբուժական ակրիլով, որը հավատարիմ մնաց գանգի վրա դրված երեք պտուտակին: Կենդանիներին տրվել է 2 շաբաթական վերականգնման ժամանակաշրջան եւ ամեն օր վարվել վարքագծային փորձարկման ժամանակ օգտագործվող բեռնման եւ ներարկման գործընթացներին սովորելու համար:

Cannula- ի տեղադրման ստուգում:

Թնդանոթի տեղադրումը հետազոտվել է TH-immunostaining- ի միջոցով, որը հաստատում է VTA- ի ճշգրիտ թիրախը: Վերլուծություններում ընդգրկված էին միայն համապատասխան տեղումներ ունեցող կենդանիները (վերջնական խմբի չափսերը `փորձառու սինթեզ n = 8; փորձառու նալոքսոն n = 6): ՎՏԱ-ից դուրս գտնվող ինտրա-ՎՏԱ նալոկոնային ներարկում ստացած երեք լրացուցիչ կենդանիներ խմբավորված էին «բաց թողնված» ներարկման խմբի մեջ: Բաց թողնված խումբը վերլուծվել է առանձին `որպես անատոմիական վերահսկողություն եւ Ման-Ուիթնի U փորձարկվել է վերջնական փորձարկման օրվա վարքագծի համեմատությունը նալոքսոնով եւ աղիով բուժած փորձառու տղամարդկանց հետ:

Հղիության հետ կապված համատեքստային հուշում-իջեցված PERK արտահայտությունը

Փորձարարական դիզայն:

Վարակի ազդեցությունը, որով տղամարդիկ ձեռք են բերում զույգ փորձառություն, ցույց են տվել, որ ՎՏԱ-ում MOR ակտիվացումը եւ VTA- ի եւ NAc- ի նյարդային ակտիվությունըԲալֆուր եւ այլք, 2004): Այսպիսով, հարստահարված միջավայրը ծառայում է որպես սեռական պարգեւի կանխատեսելի պայմանավորված հուշում: Ընթացիկ ուսումնասիրությունը փորձարկեց, թե արդյոք սեռական փորձառության ընթացքում MOR ակտիվացումը պահանջվում է հետագա պայմանավորված թրթռումային նյարդային ակտիվացման համար: Naloxone կամ saline- ը համակարգային կերպով վարվել է (ip) 30 րոպե, զուգակցող դաշտում տեղադրվելու եւ զուգակցող (փորձառու) համար ընկալունակ կնոջ ներմուծումը կամ վերահսկողության մանիպուլյացիայի առաջացումը, որը բաղկացած էր բեռնաթափման վանդակում, առանց կին ներկայացնելու (չեզոք միջավայր, միամիտ): Այսպիսով, ստեղծվել է չորս փորձարարական խումբ `Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal ​​եւ Exp NLX: Վերջնական համագումարից հետո մեկ շաբաթ անց յուրաքանչյուր խմբի կենդանիների կեսը ենթարկվում էր զուգավորման վանդակի (Exp տղամարդիկ `սեռից պայմանավորված պայմաններ) կամ վարակի վանդակում (միամիտ տղամարդիկ` անհամապատասխան / չեզոք պայմաններ), մինչդեռ մյուս կեսը չի ենթարկվում Ցանկացած cues եւ փոխարենը մնացել է տան վանդակում (որոշելու բազային PERK արտահայտությունը): Այս փորձնական պարադիգմը արտադրվում է 8 խմբերի. Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX- Ոչ Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX- Ոչ Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 յուրաքանչյուրը, բացի Naive NLX-No Cue- ից, n = 3): Կենդանիները դրվեցին 10-15 րոպե տեւողությունից հետո: Վերահսկիչ կենդանիները հանվել են իրենց տնից եւ զուգորդվել են միաժամանակ:

Իմունխիստոկիմիա:

Բաժնետոմսերի եւ իմունոգոստոկիմիաները իրականացվել են վերը նկարագրված ձեւով: Այստեղ մենք օգտագործեցինք նապաստակի պոլիկլոնային հակամարմիններ p42- ի եւ p44 MAP Kinats ERK1- ի եւ ERK2- ի դեմ: (1: 4 000, Cell Signaling Technology): Սկզբնական հակամարմինը լայնորեն բնութագրվում է գրականության մեջ (Roux եւ Blenis, 2004; Murphy եւ Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b): Բացի այդ, առաջնային հակաբորբի բացակայությունը կանխեց բոլոր իմունային անոթային ակտիվությունը եւ արյան ողնաշարի հյուսվածքի Արեւմտյան բլոտի վերլուծությունը հայտնաբերեց երկու խողովակներ համապատասխան մոլեկուլային կշիռներում:

Տվյալների վերլուծություն.

PERK-immunoreactive (-IR) բջիջները հաշվարկվել են ուղեղի մի շարք շրջաններում, օգտագործելով տեսախցիկի lucida նկարչական խողովակ Leica DMRD- ի մանրադիտակ `NAc [core (C) եւ shell (S)); 400 × 600 μմ; մեդալիալ prefrontal ծառի կեղեվ; mPFC; նախակնային ցինգուլյան տարածքը (ACA); prelimbic cortex (PL); infralimbic cortex (IL); 600 × 800 μմ յուրաքանչյուրը], caudate-putamen (CP; 800 × 800 մկմ) եւ basolateral amygdala (BLA; 900 × 1200 μm; Բալֆուր եւ այլք, 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b): Երկու բաժինները համարվում էին ուղեղի յուրաքանչյուր շրջանում եւ վերլուծությունների ստանդարտ բնագավառներում բջիջների քանակը հաշվարկվում էր որպես մմ-ի մեկ բջիջ2. Երկու հաշիվները միջին հաշվով միջին հաշվով գնահատվում էին մեկ կենդանիների համար: Սեռական ճանապարհով փորձառու կամ միամիտ խմբերում գտնվող խմբի միջին ցուցանիշները համեմատվել են երկու տարբերակ ANOVA- ի (գործոններ `թմրանյութերի բուժում (NLX կամ Sal) Հաղորդագրություն Ավելացված ժամանակավոր համեմատում է Holm-Sidak- ի կամ Mann-Whitney- ի թեստերի օգտագործման դեպքում `համապատասխան նշանակությամբ p <0.05 Սեռական փորձառություն ունեցող կենդանիների NAc թաղանթում գործոնների նշանակության մեծ միտում կար, ուստի զույգերով համեմատություններ անցկացվեցին միայն աղակալման (Sal-No Cue) և saline cue (Sal + Cue) խմբերը համեմատելու համար:

Նկարներ:

Թվային պատկերները գրավել են մի CCD տեսախցիկի միջոցով (Macrofire, Optronics), որը կից է Leica մանրադիտակ (DM5000B) ֆիքսված ֆոտոխցիկի պարամետրերով: Պատկերները ներմուծվել են Adobe Photoshop 9.0 ծրագրային ապահովման մեջ: Պատկերները որեւէ կերպ չեն փոխվել, բացի պայծառությունն ու հակադրությունը կարգավորելու համար:

Արդյունքներ

Սեռական փորձառությունը, ՎՏԱ դոպամինային բջիջներում փոփոխությունների պատճառած փոփոխությունները

Սեռական փորձը հանգեցրեց VTA դոպամինի սոմայի չափի նվազմանը (Նկ. 1A-C- ը): Սեռական փորձը զգալիորեն նվազեցվեց VTA TH-IR բջիջների սոմայի տարածքը եւ պարամետրը (տարածքը ` F(1,31) = 23.068, p <0.001; պարագծային, F(1,31) = 18.225, p <0.001): Կար նաև ժամանակի հիմնական էական ազդեցությունը (տարածք: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; պարագծային, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) եւ փորձի եւ ժամանակի միջեւ զգալի փոխազդեցություն (տարածք ` F(2,31) = 5.284, p = 0.011; պարագծային, F(2,31) = 4.347, p = 0.022): Պարզ զուգահեռ համեմատությունները ցույց են տվել, որ TH-IR բջիջների տարածքը եւ պարամետրերը զգալիորեն կրճատվել են 1- ի եւ 7- ի սեռական փորձառության կենդանիների սեռական վարքի վերջին օրվանից հետո սեռական միամիտ վերահսկողության համեմատ [Նկ. 1B, տարածք: p = 0.002 (1 դ), p <0.001 (7 դ); C, պարագծային: p = 0.009 (1 դ), p <0.001 (7 դ)]: Սեռական վարքի ազդեցությունը ցրվեց, երբ դրան հաջորդեց պարգևատրման ձեռնպահ մնալու ժամանակահատվածը, երբ TH-IR նեյրոնների սոմայի չափը վերջին զուգավորման նիստից հետո վերականգնվեց բազային մակարդակի 31 d (Նկ. 1B, տարածք: p = 0.798; C, պարագծային: p = 0.785): Սեքսուալ փորձառությունը, որը հանգեցնում է փոփոխությունների, շրջանաձեւության ժամանակ չի հայտնաբերվել ժամանակի ցանկացած կետում (Նկ. 1D): VTA- ​​ի դոպամինային սոմայի չափի կրճատումը կախված չէ առօրյա համակցված նիստերից, քանի որ երկուսուկես ժամյա զուգակցված նիստերի ընթացքում զուգավորման փորձը նույնպես առաջացրել է նվազեցված VTA դոպամինային սոմայի չափս (Նկ. 2A,B, E-H- ը, տարածք: p = 0.004; պարագծային: p <0.001): Ի տարբերություն դրա, սեռական փորձը չի ազդել նիգերիայի TH-IR սոմայի չափի վրա (Նկ. 2C, I-J- ը, տարածք: p = 0.13; պարագծային: p = 0.16) կամ մոտակա VTA- ի TH-IR- ի neurons- ում փոփոխված սոմայի չափըՆկ. 2D, E-H- ը, տարածք: p = 0.46; պարագծային: p = 0.45).

Նկար 1. 

VTA դոպամինային նեյրոնի էնդոենիկ օպիոիդային սոմայի փոփոխության փոփոխություն: A, VTA դոպամինային նեյրոնների ներկայացուցիչների պատկերներ սեքսուալ միամիտ եւ փորձառու կենդանիներից, որոնք ցույց են տալիս soma չափի կրճատման 7 d վերջնական համակցված նիստից հետո: Չափման գիծ, ​​5 μմ: Սեռական փորձառությունը ցույց տվեց, որ սեռական փորձը (Exp, սեւ շերտեր) առաջացրել է զգալի կրճատում տարածք (BԲ) μm- ում2) եւ պարագծային (CԲ) μm) VTA դոպամինային բջիջների համար, 1 դ (Naive, Exp; n = 6) եւ 7 դ (Naive, n = 5; Exp- ը, n = 6), բայց ոչ 31 դ (Naive, n = 6; Exp- ը, n = 8) վերջնական զուգակցումից հետո սեռական միամիտ վերահսկողությունների համեմատ (Naive, սպիտակ շերտեր): Տարածքը իջեցվել է 84- ի փորձառու տղամարդկանցով, համեմատած 1- ի կամ 7- ի միատեսակ վերահսկողության հետ: Perimeter- ը կրճատվել է 91.6- ի եւ 90- ի փորձառու խմբերի կողմից `համեմատած 1- ի եւ 7- ի վերահսկողության հետ: Ոչ մի ազդեցություն շրջանաձեւության վրա (D): Այս դոպամինային բջիջների պլաստիկությունը տարածքի (E) եւ պարագծային (F) կանխարգելել էր նալոքսոնը (NLX, n = 8), բայց ոչ աղի (Sal, n = 7) բուժման ժամանակ, 7 d վերջնական զուգակցումից հետո սեռական միամիտ վերահսկողությունների համեմատ (Sal, n = 5; NLX, n = 6): Տվյալները ներկայացնում են ± SEM; * նշում է զգալի տարբերությունը նույն օրվա սեռական միամիտ վերահսկողությունների համեմատ (B, C) կամ համեմատել աղեստամոքսային սեռական միամիտ զննումների հետ եւ նալոքսոնով վարակված սեռական փորձառու տղամարդկանց հետ (E, F).

Նկար 2. 

Սեքսուալ փորձը չի նվազեցում նիգրա դոպամինային նեյրոնների կամ VTA nonondopamine neurons- ի սոմայի չափը: VTA TH-IR նյարդային սոմայի տարածքը (AԲ) μm- ում2) եւ պարագծային (BԲ) μm- ում) սեռական միամիտ (սպիտակ) եւ փորձառու (սեւ) կենդանիներ, որոնք ձեռք են բերել շաբաթական երկու անգամ երկու անգամ անընդմեջ օրվա ընթացքում զուգորդելու փորձ: Substantia nigra TH-IR soma տարածք (C) եւ VTA ոչ TH-IR սոմա տարածքը (D) սեռական միամիտ (սպիտակ) եւ փորձառու (սեւ) կենդանիներ: Տվյալները ներկայացնում են ± SEM; * նշում է զգալի տարբերությունը սեռական միամիտ վերահսկողության համեմատ: Ներկայացուցչական պատկերները ցույց են տալիս TH-IR (շագանակագույն) նեյրոններ VTA- ում սեռական միամիտ (E), եւ փորձառու (F) տղամարդկանց: G, H, Նեյրոնի բարձրագույն խոշոր պատկերը, որի մեջ նշված է սլաքը E և F համապատասխանաբար: Nissl- ի լյարդ նեյրոնները այս պատկերների մեջ ցուցադրվում են կապույտ: Ներկայացուցչական պատկերներ, որոնք ցույց են տալիս TH-IR նեյրոնները ՍՆ-ում, սեռական միամիտ (I) եւ փորձառու (J) տղամարդկանց: Սանդղակները ` E-J, 20 μմ:

ՎՏԱ-ի դոպամինային նեյրոնների սեքսուալ փորձի իջեցման սոմայի չափի նվազումը կախված է opioid reseptor ակտիվացմանից

Սեռական փորձի հետեւանքով ՎՏԱ-ի դոպամինային նեյրոնային սոմայի չափի նվազեցումը արգելափակվեց աննկուն MOR- ի հակադրական նալոքսոնով, որը վարվել էր յուրաքանչյուր զուգավորման նիստի առաջ: Naloxone- ի բուժումը նախքան համակցված նիստերը զգալի ազդեցություն ունեցան տարածքի վրա (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) եւ շրջապատված է նշանակալից ազդեցություն պարագծի վրա (F(1,22) = 2.892, p = 0.052): Տարածքի համար հայտնաբերվել է փորձի եւ նալոքսոնի բուժման զգալի փոխազդեցությունF(1,22) = 5.578, p = 0.027) եւ պարագծային (F(1,22) = 8.167, p = 0.009): Պարզ զուգահեռ համեմատությունները ցույց են տվել, որ շաքարախտով վարակված կենդանիների սեռական փորձը զգալիորեն նվազեցրել է VTA դոպամինային նեյրոնների 7 d- ի տարածքը եւ պարամետրերը վերջին համակցված նստաշրջանից հետո, համեմատած սեռական վերաբերմունքի սեռական միամիտ տղամարդկանց հետ (Նկ. 1E, տարածք: p = 0.018; F, պարագծային: p = 0.007): Ի տարբերություն սեռական փորձառությամբ, նալոկոնային բուժած կենդանիները չեն տարբերվում նալոխոնով բուժված միամիտ տղամարդկանցից (Նկ. 1E, տարածք: p = 0.483; F, պարագծային: p = 0.330): Բացի այդ, զգալիորեն նվազել է փորձառու նատրիումի կենդանիների սոմա չափը,Նկ. 1E, տարածք: p = 0.002; F, պարագծային: p = 0.002): Naloxone- ի այս ազդեցությունը հատուկ էր սեռական փորձառության համար, քանի որ միայն նալոքսոնային բուժումը չի ազդել սեռական միամիտ նալոքոքոնով բուժած տղամարդկանց TH-IR- ի բջջային սոմայի չափի վրա, համեմատած աղիքային բուժման համարՆկ. 1E,F): Ավելին, նալոքսոնի ազդեցությունը փորձի վրա հիմնված սոմայի չափի կրճատման վրա չէր պայմանավորված նալոքսոնի ազդեցությունը սեռական վարքի վրա, քանի որ զուգավորման վարքագիծը զգալիորեն տարբերվում էր նալոքոքոն եւ աղեղով բուժած տղամարդկանց միջեւ, բացառությամբ երկար ժամանակի, (post ejaculation interval) նալոքսոնով բուժած տղամարդիկ առաջին եւ հինգերորդ համաժամանակյա նիստի ընթացքում (p = 0.03 եւ p = 0.004, համապատասխանաբար): Երկու աղիքային եւ նալոքսոնով բուժած տղամարդիկ էլ հինգ զուգավորում նստաշրջանի ընթացքում զննում են զզվանք:

Սեքսուալ փորձառություն, բորբոքված morphine պարգեւների հանդուրժողականություն

Սեռական փորձի ազդեցությունը VTA- ի դոֆամինային սոմայի չափի վրա, EOP- ի ՎՏԱ-ի գործողությամբ, նման են այն բացառիկների, որոնք ներկայացված են բացառիկ օփիատներում (Sklair-Tavron et al., 1996; Ռուսո եւ այլն, 2007): Հետեւաբար, այն փորձարկվել է, թե արդյոք բնական պարգեւավճարը հանգեցրեց ՎՏԱ դոպամինային բջիջների պլաստիկությունը ազդում է օփիատի մորֆինի համար: Իրոք, սեռական փորձը մորֆինի պարգեւների հանդուրժողականության պատճառ դարձավ, ինչպես նմանատիպ քրոնիկական opiates- ի (Ռուսո եւ այլն, 2007): Սեռական փորձառու տղամարդիկ չկարողացան զարգացնել CPP 0.5 մգ / կգ մորֆինի դոզան, մինչդեռ սեռական միամիտ տղամարդիկ այս դոզայի համար ձեւավորեցին CPP, ինչպես նշվեց, որ մորֆին-զույգացված պալատում ավելի մեծ քանակությամբ ժամանակ ծախսելիս հետընտրական թեստի ընթացքում աղիքային զույգացված պալատի համեմատ (Նկ. 3; p = 0.039): Սեռական միամիտ եւ փորձառու խմբերը մորֆին-զույգացված պալատում զգալիորեն ավելի մեծ քանակությամբ ժամանակ ծախսեցին, համեմատած շաքարային զույգացված պալատի հետ, բարձրորակ մորֆինի չափերով `5.0 մգ / կգ (Նկ. 3Բ) Ոչ: p = 0.029; Exp: p = 0.012) եւ 10.0 մգ / կգ (Նկ. 3Բ) Ոչ: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Նկար 3. 

Սեռական փորձի հետեւանքները մորֆինի պարգեւի վրա: Տղամարդիկ սեռական միամտության մեջ (Naive, Nivea, Nay, n = 10-13) կամ փորձառու (Exp, n = 9-13) տղամարդիկ: Տվյալները ներկայացված են որպես միջին ± SEM; * նշում է զգալի տարբերությունը, համեմատած նույն կենդանիների հետ, Sal-couired պալատի հետ: NS, նշանակալի չէ:

Սեռական փորձառությունը, որը ծագող վարքագծի դրսեւորումն է, նպաստում է opioid reseptor ակտիվացմանը

Արդյունքները մինչ օրս ցույց են տալիս, որ VTA- ում գործող EOP- ն 5- ի ամենօրյա կարճատախտակ նիստերի ընթացքում առաջացնում է VTA դոպամինային նեյրոնների պլաստիկություն, որը նման է քրոնիկական մորֆինի կամ հերոինի ինքնասպանության (Ռուսո եւ այլն, 2007; Mazei-Robison եւ այլք, 2011): Մենք ենթադրում էինք, որ ՎՏԱ դոպամինի սոմայի չափի կրճատումը կարեւոր է պարգեւատրման ուսուցման եւ հատկապես սեռական փորձի համար `սեռի վարքագծի դրդապատճառի դրդապատճառների եւ կատարման առումով: Այս վարկածը փորձարկվել է MOR- ի արգելափակման միջոցով, օգտագործելով naloxone- ը զուգակցելու եւ սեռական վարքի սեռական վարքագծի դրսեւորման հետեւանքների ուսումնասիրության ժամանակ `հինգօրյա համաժամանակյա նիստերի ընթացքում: Տվյալները ներկայացված են Նկար 4 միայն առաջին եւ հինգերորդ համաժամանակյա նիստերի համար, քանի որ դրանք այն տվյալները են, որոնք լավագույնս ցույց են տալիս, թե ինչպես են փորձել համացանցային վարքագիծը: Ավելին, naloxone- ի բուժման երկարատեւ ազդեցությունները համաժամանակյա նիստերի ընթացքում փորձարկվում են զուգակցող վարքագծի փորձի վրա հիմնված դյուրացումն ապահովելու վրա, 1 շաբաթ անց վերջնական զուգավորման թեստի ժամանակ: Նկար 4A ցույց է տալիս փորձարարական դիզայնը: Սեռական վարքագծի բոլոր դրսեւորումների վերաբերյալ զուգակցող նիստի զգալի հիմնական ազդեցությունը եղել է (լեռնակիրություն. F(2,55) = 11.286, p <0.001; intromission latency: F(2,55) = 8.767, p <0.001; սերմնաժայթքումը ` F(2,55) = 10.368, p <0.001) և նալոքսոնի բուժումը `հետաձգվելու համարF(1,55) = 6.585, p = 0.013) եւ ինտրոմացիա (F(1,55) = 7.863, p = 0.007): Պարզ զուգահեռ համեմատությունները ցույց են տվել, որ naloxone- ի բուժումը ազդում է սեռական վարքի վրա, առաջին զուգավորման նիստում, քանի որ նալոքսոնային կենդանիները զգալիորեն երկար են լիցքավորում առաջին լեռը (p = 0.002) եւ ինտրոմացիա (p = 0.002), համեմատած շնչահեղուկների հետ, համեմման առաջին օրը: Այս նալոքսոնային ազդեցությունը նախնական սեռի վարքագծի վրա ազդում է սեռական փորձով եւ չի դիտվում հետագա համաժամանակյա հանդիպումների ժամանակ (Աղյուսակ 1): Ավելին, naloxone- ի կառավարումը, նախքան յուրաքանչյուր հինգ զրույցի նիստերը, չխանգարեց սեռական վարքի հետ նախնական դյուրացմանը: Համապատասխանաբար սեռական փորձի ամրապնդման հետեւանքներով, աղտոտված արական սեռի ներկայացուցիչները նվազեցրել են լատենտները `լեռըՆկ. 4B; p = 0.032) միջամտություն (Նկ. 4C; p = 0.033) եւ ejaculation (Նկ. 4D; p <0.001) հինգերորդ զուգավորման ժամանակ, համեմատած առաջին զուգավորման հետ, որը ցույց տվեց սեռական վարքի դյուրացում: Նմանապես, նալոքսոնով բուժված տղամարդիկ զգալիորեն ավելի կարճ են հետաձգվում (Նկ. 4B; p <0.001), ներխուժում (Նկ. 4C; p <0.001) և սերմնաժայթքումը (Նկ. 4D; p = 0.017) առաջին օրը համեմատած հինգերորդում: Ավելին, նալոքսոնով վարված տղամարդիկ չհավասարեցրին շնչառական հսկողությունից հինգերորդ համաժամանակյա նիստի ընթացքում որեւէ լատենտում:

Նկար 4. 

Էնդոկրատիկ օփիոիդները կարեւոր դեր են խաղում սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման մեջ: A, Փորձարարական դիզայն: B-D, Սեռական վարքագծի պարամետրերը տղամարդկանց համար աղիով վարակված (Սալ, սպիտակ շերտեր, n = 11) կամ նալոքսոն (NLX; սեւ սալիկներ, n = 12) համակարգային կառավարման հետ: Ցուցադրված տվյալները լանդշաֆտ են լեռան վրա (BԲ) վայրկյան), միջամտություն (CԲ) վայրկյան) եւ ejaculation (DԲ) վայրկյան) օրերին 1- ին եւ 5- ին հաջորդող հինգ հաջորդական օրերին: Բացի այդ, տվյալները ցույց են տրված վերջնական զուգավորման թեստի համար, 7 դ հինգերորդ համաժամանակյա նիստից հետո: Տվյալները ներկայացվում են որպես միջին ± SEM; + ցույց է տալիս 1- ի եւ 5- ի միջեւ բուժման ընթացքում զգալի տարբերություն. * նշում է զգալի տարբերությունը քննության օրվա եւ օրվա ընթացքում բուժման ընթացքում 5; # նշում է օրվա ընթացքում նալոկսոնի եւ աղիների խմբերի միջեւ զգալի տարբերությունը:

Դիտեք այս աղյուսակը. 

Աղյուսակ 1. 

Naloxone- ի վարչակազմը, նախքան համակցված աճող լատենտները, լեռը եւ ներթափանցումը միայն համ ժամի առաջին օրը

Ի հակադրություն, սեռական փորձառության ժամանակ նալոքսոնային բուժումը խանգարեց վերջին սերնդի թեստային օրը սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման ապահովմանը: Թեստային օրն անցկացվել է 7 d- ի վերջնական զուգորդման նիստից հետո `նալոքսոնային ներարկումների բացակայության դեպքում: Saline- ի կողմից վերահսկվող տղամարդիկ ցուցաբերում էին սեռական վարքի կանխատեսված փորձը: Մասնավորապես, լեռների, ներթափանցման եւ զզվացման լիդերները չեն տարբերվում հինգերորդ զուգավորման նիստի եւ վերջնական քննության օրվա միջեւ (Նկ. 4Բ-Դ): Մինչդեռ նալոքսոնով վարված տղամարդիկ լատեքսների զգալի աճ են ցույց տվել,Նկ. 4B; p = 0.033), ինտրոմացիա (Նկ. 4C; p = 0.036) եւ ejaculation (Նկ. 4D; p = 0.049) փորձարկման օրը, համեմատած հինգերորդ զուգավորման նիստի հետ: Բացի այդ, փորձարկման օրվա ընթացքում նալոքսոնային կենդանիները հայտնաբերվել են զգալիորեն ավելի դանդաղ, քան աղիներով բուժվող տղամարդիկՆկ. 4B; p = 0.017) եւ ինտրոմացիա (Նկ. 4C; p = 0.043): Այսպիսով, նալոքսոնային բուժումը արգելեց պահպանումը, բայց ոչ թե նախնական, այլ սեռական վարքի փորձի դրսեւորումը: Այս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ EOP- ի կողմից առաջացած ՎՏԱ դոպամինային նեյրոնային պլաստիկության համար կարեւոր դեր է խաղում բնական պարգեւատրման վարքի ամրապնդման երկարաժամկետ արտահայտությունը:

Որոշակի լրացուցիչ վերահսկման փորձեր են կատարվել, պարզելու համար, որ օփիոիդային ռեցեպտորների շրջափակման հետեւանքները սեռական վարքի երկարատեւ ամրապնդման կորստի վրա տեղի են ունեցել անկախ նալոքսոնների կառավարման բացակայությունից `վերջնական համեմման փորձարկման օրը (Նկ. 5A,B), որոնք հատուկ էին երկարատեւ, բայց ոչ կարճաժամկետ սպասարկման կորստին,Նկ. 5E,F), չհանգեցրին միայն նալոկսոնի առօրյայինՆկ. 5C,D), եւ չեն պատճառվել սեռական պարգեւի կորստի հետեւանքով նալոկսոնով վարված տղամարդկանց (Նկ. 5G,H): Նախ, ցույց տալով, որ վերջնական զուգավորման թեստի փոփոխված սեռական վարքը չէր պայմանավորված նալոքսոնի բացակայության պատճառով, կամ naloxone կամ saline- ն իրականացվել է վերջնական համեմման փորձարկման օրվա ընթացքում կենդանիներին, որոնք ստացել են նալոքսոնի հետ զուգված զույգը, մինչդեռ սեռական փորձՆկ. 5A): Լատեքսների վրա լաց լինելու օրը զգալի ազդեցություն ունեցավ լեռան վրա (Նկ. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) եւ ինտրոմացիա (Աղյուսակ 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048): Հանգստացնող օրվա հիմնական ազդեցությունը օրգանիզմում սերմնաժայթման (Աղյուսակ 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Վերոհիշյալ նկարագրության նման, զուգավորման ընթացքում նալոքսոնային բուժումը չի ազդել սեռական առաջին փորձի ժամանակ սեռական վարքագծի դյուրացման վրա: Երկու խմբերը (saline- եւ naloxone- ի կողմից մշակված խմբեր, որոնք որոշվել են բուժման վերջնական զուգավորման փորձի ժամանակ, երկուսն էլ ստացել են նալոքսոն զուգավորման ընթացքում) ցույց են տվել 5- ի օրվա ընթացքում հեշտացված սեռական վարքագիծը 1- ի օրվանից եւ ցույց է տվել զգալիորեն ավելի կարճ լիդերներ առաջին լեռը (Նկ. 5BԲ) աղի: p = 0.033; naloxone: p = 0.014) եւ ինտրոմացիա (Աղյուսակ 2Բ) աղի: p = 0.034; naloxone: p = 0.026): Կենդանիները, որոնք ստացան կամ naloxone կամ saline- ն վերջնական ճաշի փորձարկման օրվա ընթացքում, երկար լատենտներ էին լցնում (Նկ. 5BԲ) աղի: p = 0.018; naloxone: p = 0.029) եւ ինտրոմացիա (Աղյուսակ 2Բ) աղի: p = 0.019; naloxone: p = 0.020) համեմատած հարսանեկան փորձի հինգերորդ օրը: Հետեւաբար, նալոքսոնի կամ շիճուկի օրգանիզմը փորձարկման օրը անմիջապես զուգավորումից չի ազդել սեռական փորձաշրջանների ժամանակ նալոքսոնի բուժման ազդեցության եւ սեռական վարքի երկարատեւ օգնության ձգձգման հետեւանքով նույնական է այն կենդանիներին, որոնք չեն ստացել ներարկման վերջնական զուգավորման քննության օրը (Նկ. 4).

Նկար 5. 

Endogenous opioids- ը կարեւոր է սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման երկարատեւ արտահայտության մեջ: AՓորձարկման փորձարկում `փորձարկման օրվա ընթացքում NLX- ի բուժման ազդեցության համար: B, Օրերին 1- ի եւ 5- ի օրեցօր օրեցօր օրեցօր հինգ օր անընդմեջ եւ վերջնական համակցված փորձարկման օրվա (թեստ) հետո, աղի (մոխրագույն) կամ նալոքսոնային (սեւ) ներարկում: Տվյալները ներկայացնում են ± SEM: * նշում է զգալի տարբերությունը օրվա 1- ի եւ օրվա ընթացքում 5- ի բուժման ընթացքում: # նշում է զգալի տարբերությունը բուժման օրվա եւ Day 5- ի միջեւ բուժման ընթացքում: C, Experimental design for experiment փորձարկել է ազդեցությունը naloxone նախնական բուժման միայն առանց սեռական փորձի վրա զուգավորում վարքագծի. D, Լեռնաշղթայի վերջնական փորձարկման օրվա վերջում, 7 օր հետո, 5 օրից կամ աղի կամ նալոքսոնի ներարկում, չհաշված բացակայության դեպքում: Տվյալները ներկայացնում են ± SEM: EՓորձարկումների փորձարարական նմուշը, փորձարկելու համար, թե արդյոք naloxone- ի բուժումը ազդել է սեռական փորձառու կենդանիների սեռական վարքի կարճաժամկետ դրսեւորման վրա: F, 1- ի օրը ցերեկը եւ 5- ի օրը, հինգ հաջորդական օրերի զուգակցող եւ վերջնական համընկնող փորձարկման օր, 1 օր օր անց 5- ի աղի (մոխրագույն) կամ նալոքսոն (սեւ) ներարկման առկայությամբ: Տվյալները ներկայացնում են ± SEM: * նշում է զգալի տարբերությունը օրվա 1- ի եւ օրվա ընթացքում 5- ի բուժման ընթացքում: GՓորձարկումների փորձարարական նախագիծը փորձարկելու համար, թե արդյոք naloxone բուժումը արգելեց սեռական վարքի հատուցող հետեւանքները: H, Նախկինում (սպիտակ) եւ փորձնական (սեւ) կենդանիների համար naloxone կամ saline ստացող կենդանիների համար համտեսելու ժամանակ անցկացված ժամանակի ընթացքում զուգակցված զուգված սենյակում (վայրկյանում): Տվյալները ներկայացնում են ± SEM; * նշում է զգալի տարբերությունը համեմատ pretest.

Դիտեք այս աղյուսակը. 

Աղյուսակ 2. 

Ցուցադրված տվյալները հանդիսանում են ինտրոմացիայի եւ զառանցանքների (վայրկյանների) վերահսկման փորձարկումների անցման լարվածությունը `որոշելու համար, որ MOR- ի շրջափակման հետեւանքները սեռական վարքի երկարատեւ ամրապնդման կորստի վրա տեղի են ունեցել անկախ նալոկսոնային կառավարման բացակայությունից,

Որոշել, թե արդյոք naloxone բուժումը, երբ սեռական փորձով զուգակցված էր եւ ոչ թե կրկնվում է naloxone per se, որը վերջին բուժումից հետո 7 d- ի սեռական վարքի անբավարարություն առաջացրեց, սեռական միամիտ կենդանիները ստացան հինգ օրյա օրգանիզմներ նալոքսոնի կամ աղեղի ներարկումների համար, մինչեւ վերջնական համադրություն անցկացնելու փորձը 7 դ ավելի ուշ (Նկ. 5C): Ոչ մի զգալի տարբերություն չի հայտնաբերվել աղի եւ նալոքսոնի նախապատրաստված խմբեր միջեւՆկ. 5DԲ) լեռան գոտի; intromission latency: saline 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; ցնցում լարումից `աղիքային 887.9 ± 70.0 vs նալոքսոն 1050.8 ± 327.31): Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ միայն նալոքսոնը բավարար չէ հետագա սեռական վարքագծի փոփոխման համար, որը նման է նալոքսոնի ազդեցության բացակայությանը միայն ՎՏԱ դոպամինային նեյրոնային պլաստիկության վրա:

Մենք ենթադրում ենք, որ սեռական փորձի ձեռքբերման ժամանակ նալոքսոնային բուժումը խաթարում է սեռական փորձի երկարատեւ արտահայտումը `սեռական վարքի դրդապատճառի դրդապատճառները: Հետագա փորձարկելու համար, զուգավորման ընթացքում նալոքսոնի բուժման հետեւանքները փորձարկվել են հետագա սեռական վարքագծի վրա, վերջին զուգավորման փորձի ժամանակ, որը կատարվել է միայն վերջին 1 d- ից հետո (փորձարարական դիզայն; Նկ. 5E): Հանգստացնող օրվա լեռան վրա զգալի ազդեցություն ունեցավ լեռան վրա (Նկ. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) և ներխուժման ուշացումները (Աղյուսակ 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001): Օրվա էական հիմնական ազդեցությունը սերմնաժայթքումի ուշացման վրա չի եղել (Աղյուսակ 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070): Նման վերը նկարագրված բոլոր տղամարդիկ (չնայած սալին կամ նալոքսոնային բուժմանը) ցույց են տվել սեռական վարքի հինգ սեռական վարքագծի ընթացքում հեշտությամբ սեռական վարքագծի դյուրացումը,Նկ. 5FԲ) աղի: p = 0.002; naloxone: p = 0.018) եւ ինտրոմացիա (Աղյուսակ 2Բ) աղի: p = 0.006; naloxone: p = 0.009) օրվա ընթացքում 5- ով համեմատած 1- ի հետ: Նմանապես, փորձարկվող օրը սեռական վարվելակերպի պարզեցված դրսեւորումը ցույց տվեց 1- ի օրվա համեմատ, զգալիորեն ավելի կարճատեւ լատենտներով `լեռը (Նկ. 5FԲ) աղի: p = 0.001; naloxone: p = 0.020) եւ ինտրոմացիա (Աղյուսակ 2Բ) աղի: p = 0.004; naloxone: p = 0.009): Ամենակարեւորը, զուգավորման ընթացքում նալոքսոնային բուժումը զգալիորեն չի ազդում սեռական վարքագծի սեռական փորձի վրա `սեռական փորձից հետո փորձարկված 1- ի փորձարկմամբ, անկախ նալոքսոնային բուժումից:

Վերջապես մենք փորձարկեցինք հավանականությունը, որ նալոքսոնի թուլացնող ազդեցությունը դյուրացված սեռական վարքի երկարատև արտահայտման վրա, կապված է նալոքսոնի արգելափակումային ազդեցության վրա սեռական վարքի հատուցող հատկությունների վրա: Այնուամենայնիվ, նալոքսոնը, որը կառավարվում էր անմիջապես զուգավորումից, չի փոխում զուգավորման համար CPP- ի ձևավորումը (Նկ. 5G, նալոքսոնային բուժումը չի փոխում սեռական պարգեւը: Թթունային եւ նալոքսոնով բուժվող խմբերը սեռական վարքագծի համար զգալի նշանակություն ունեցավ, քանի որ նշված է սեռի զույգացված պալատում ծախսված զգալիորեն ավելացված ժամանակահատվածով (Նկ. 5HԲ) աղի: p = 0.038; naloxone: p = 0.002) նախնական ստուգման ժամանակ, նախապաշվի համեմատ: Հետեւաբար, նալոքսոնը չի վնասում սեռական վարքի սեռական վարքի պահպանման վնասակար ազդեցությունը սեռական վարքի հետ կապված պարգեւի արգելափակումից:

Սեռական վարքագծի դյուրացումը կախված է VTA- ի EOP գործողությունից

Հաստատելու համար, որ EOP- ն գործում է մասնավորապես ՎՏԱ-ում `սեռական վարքի երկարատեւ դյուրացման մեջ, փորձարարական նախագիծը, որը ներկայացված է Նկար 3A կրկնվում էր ներթափանցիկ VTA naloxone infusions- ով, այլ ոչ թե համակարգային ներարկումներով: Արդյունքները համընկնում էին վերը նշված համակարգային վարչարարությանը: Սեռական վարքագծի բոլոր դրսեւորումների վրա համակողմանի օրվա զգալի ազդեցությունը եղել է (Նկ. 6A, լեռան գոտի: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, ներթափանցման գաղտնիությունը. F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, սեռական օրգանների լվացում. F(2,33) = 5.309, p = 0.010) եւ ներկառուցված VTA naloxone բուժում լեռների վրաF(1,33) = 7.345, p = 0.011) եւ ինտրոմացիա (F(1,33) = 6.126, p = 0.019): Intra-VTA naloxone- ը չի կանխել 5- ի սեռական վարքի ընթացքում սեռական վարքի նախնական փորձը նպաստելուն, քանի որ նալոքսոնով վարված տղամարդիկ ցույց են տալիս,Նկ. 6A; p = 0.001), ինտրոմացիա (Նկ. 6B; p <0.001) և սերմնաժայթքումը (Նկ. 6C; p = 0.001) օրվա ընթացքում 5- ով համեմատած 1- ի հետ: Naloxone- ի կողմից արված տղամարդկանց չհամաձայնեցրած շագանակագեղձի ողնուցներից օրվա ցանկացած օրվա հինգերորդ օրը: Intra-VTA naloxone- ի բուժումը, ինչպես համակարգային կառավարումը, առաջացրեց զգալիորեն ավելացված լեռը (Նկ. 6A; p <0.001) և ներխուժման ուշացումները (Նկ. 6B; p <0.001) առաջին զուգավորման օրը `համեմատած աղակալված տղամարդկանց հետ, ինչը չի նկատվել հետագա զուգավորման ժամանակ (որի ընթացքում նալոքսոնով և աղով բուժված տղամարդիկ չեն տարբերվել): Մեկ անսպասելի դիտարկում էր այն, որ այս փորձի ընթացքում աղով բուժված տղամարդիկ չեն ցույց տվել լեռան կամ ներխուժման հետաձգման վիճակագրորեն էական հեշտացում (ինչպես ցույց է տրված վերը նկարագրված բոլոր փորձերում), և միայն սերմնաժայթքումի ուշացումը կարճացավ հինգերորդ օրը ՝ համեմատած առաջին օրվա հետ: (աղի աղ: p = 0.001).

Նկար 6. 

Endogenous opioids- ը VTA- ի միջնորդական փորձի հետեւանքով սեռական վարքագծի դյուրացման եւ երկարատեւ սպասարկումն է: Սեռական վարքի պարամետրերը տղամարդկանց համար աղիով բուժվում են (սալ, սպիտակ շերտեր, n = 8) կամ NLX (սեւ սալիկներ, n = 6) ինտրա-ՎՏԱ-ի հետ: Ցուցադրված տվյալները լանդշաֆտ են լեռան վրա (A), միջամտություն (B) եւ ejaculation (C) օրերին 1- ին եւ 5- ին հաջորդող հինգ հաջորդական օրերին: Բացի դրանից, տվյալները ցուցադրվում են վերջնական համակցված փորձարկման օրվա համար, 7 d հաջորդ օրն 5- ի դեպքում, աղի կամ նալոքսոնի ներարկումի բացակայության դեպքում: Տվյալները ներկայացնում են ± SEM; + ցույց է տալիս 1- ի եւ 5- ի միջեւ բուժման ընթացքում զգալի տարբերություն. * նշում է զգալի տարբերությունը քննության օրվա եւ օրվա ընթացքում բուժման ընթացքում 5; # նշում է նալոքոքոնի եւ Սալի խմբերի միջեւ զգալի տարբերությունը օրվա ընթացքում: Հանգաման VTA հատվածների սխեմաները (H, 4.60; I, -5.00; J, -5.25, bregma- ից), որոնք ցույց են տալիս բոլոր վառելիքի VTA ներարկման վայրերը փորձի 5- ում (աղի, սպիտակ, նալոքսոն, սեւ, բաց թողած, մոխրագույն): Swanson Brain Maps- ից կաղապար նկարներ օգտագործելով (Swanson, 2004): Cannulas էին երկկողմանի, բայց ներարկման վայրերը ներկայացվում են միակողմանիորեն ներկայացման հեշտությամբ: fr, Fasciculus retroflexus; ML, Medial lemniscus; SN, հիմնականում նիգրա:

Intra-VTA naxolone բուժումը արգելափակեց սեռական փորձառու տղամարդկանց նկատվող հեշտացված սեռական վարքագծի պահպանումը, որը նման է համակարգային նալոքսոնի ազդեցությանը: Մասնավորապես, վերջնական փորձարկման օրվա ընթացքում նալոքսոնի վերամշակված տղամարդիկ ավելի երկարատեւ լիցքեր են լեռնելու (Նկ. 6A; p = 0.011), ինտրոմացիա (Նկ. 6B; p = 0.010), եւ ejaculation (Նկ. 6C; p = 0.015) համեմատած իրենց հինգերորդ համաժամանակյա նիստի հետ եւ համեմատած աղեստամոքսային արական սեռի հետ վերջնական փորձարկման օրըՆկ. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008): Ի հակադրություն, շաքարախտով վարակված կենդանիները վերջին օրերում չեն տարբերվում վերջնական փորձարկման օրվա եւ օրվա ժամը 5- ի միջեւ զուգակցվելու եւ ներթափանցելու համար: Այս ազդեցությունները հատուկ էին Naloxone- ի մատակարարումը VTA- ին, քանի որ կանայք, որոնք կարող էին մոտենալ կոկորդիլոսների հետ, բայց ոչ թե VTA-Նկ. 6D; n = 3) ցուցադրեց սեռական վարքի երկարատեւ դյուրինացում, ինչպես նմանատիպ աղիքային բուժման համար (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 եւ վերջնական համեմատվության օրվա ընթացքում (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

EOP- ի գործողությունը պահանջվում է սեռի հետ կապված պայմանավորված թրթռումային նեյրերի ակտիվացման համար

Հաշվի առնելով այս հանգամանքների հիման վրա, մենք ենթադրում ենք, որ ՎՏԱ-ում EOP- ի ակտիվացումը Վաշինգտոնում համեմված փորձի եւ հետագա VTA դոպամինի սոմայի չափի նվազեցման համար կարեւոր է խրախուսական խթանման համար պարգեւատրման հետ կապված խթանների զուգակցման եւ, հետեւաբար, սեռական վարքի խթանման համար: Այս հիպոթեզը փորձարկելու համար հետազոտվել են սեռական պարգեւատրման կանխարգելման պայմանական համատեքստում (սեռի հետ կապված կոնտեքստային տարբերակները) հետագա ազդեցության հետեւանքով առաջացած նեյրոնային գործունեության փորձի ժամանակ օփիոիդային ընկալիչների արգելափակման հետեւանքները: Սեռական միամիտ կենդանիները նույնպես ենթարկվում են բնապահպանական պահանջներին, սակայն դրանք չհամապատասխանեցին նախորդ զրույցի փորձի հետ, հետեւաբար չեզոք դրվագներ էին: Ի վերջո, բազային PERK մակարդակները որոշվել են սեռական փորձառության եւ միամիտ հսկողության խմբերում, որոնք մնացել են տան վանդակում եւ ոչ թե ենթարկվում են որեւէ գաղտնիքի (No Cue): Հաստատելով եւ ընդլայնելով նախորդ բացահայտումները (Բալֆուր եւ այլք, 2004), նախորդ սեռական պարգեւի հետ կապված կոնտեքստային պահանջների ազդեցությունը զգալիորեն բարձրացրել է NAC- ի սեռական փորձառական տղամարդկանց մեջ PERK արտահայտությունըՆկ. 7) եւ mPFC (Նկ. 8A-C- ը), սակայն չի առաջացնում նեյրոնային ակտիվացում BLA- ում (Նկ. 8D) կամ CPu (տվյալները չեն ցուցադրվում): Ցանկալի ազդեցություն է ունեցել NAc- ի ներսում (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038) եւ PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), եւ naloxone բուժումը NAc միջուկում (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002) եւ PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019): Հարկային միջավայրում զգալի փոխազդեցություն եղավ (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), եւ IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022): Նախ, հարբեցող Cue- ի ազդեցությունը զգալիորեն ավելացրեց սեռական վարակված սեռավարակ կենդանիների (Exp Sal ​​+ Cue) համեմատած PERK- ի հետ, համեմատած այն դեպքերի հետ, որոնք չեն ենթարկվում որեւէ թիրախների եւ վերցված տնային վանդակում (Exp Sal-No Cue)Նկ. 7A; p <0.001), և mPFC ենթաշրջանները ACA (Նկ. 8A; p = 0.001), PL (Նկ. 8B; p = 0.003) եւ IL- ի (Նկ. 8C; p = 0.029): Ի տարբերություն սեռական ցավազրկող սեռական անասուն կենդանիների, սեռական պարգեւի հետ կապ չունեցող համակենտրոնացման նշանները, չեն ազդում ուղեղի որեւէ բնագավառում (Naive Sal + Cue- ի համեմատությամբ միակ Sal-No Cue- ի հետ; Անտառը. 7, 8ցույց տալով, որ PERK- ի ինդուկցիան առանձնանում է սեռական փորձառության բացահայտման վրա: Ավելին, միայն սեռական փորձը չի փոխում գլխավոր ուղեղի արտահայտությունը որեւէ ուղեղի շրջանում, քանի որ տուբերկուլոզից վերցված խմբերից, սեռական միամիտ կամ փորձառությունից խուսափող տարրերի միջեւ տարբերություններ չկան եւ բուժվում են աղի կամ նալոքսոնի հետ:

Նկար 7. 

Անզգայացնող օփիոիդային գործողությունը պահանջվում է ՆՍՀ-ում նեյրերի ակտիվացման համար, սեռից պայմանավորված պայմաններով: PERK- IR բջիջների քանակը մմ-ով2 միջուկի մեջ մեղեդիների միջուկում (A) եւ shell (B) սեռական միամիտ (սպիտակ) եւ փորձառու (Exp, սեւ) կենդանիներ, որոնք նախնական պայմանավորված են NLX կամ saline (Sal) զուգավորման նիստերի ընթացքում (Exp male) կամ վարման նիստերի (Naive males): Խմբերին կամ ենթարկվում էին կոնտեքստային դրույթներ (Cue), որոնք զույգերի հետ կապված զուգակցված զուգերգեր էին, ինչպես նաեւ կենդանի կենդանիների չեզոք բնութագրերը կամ վերցված տան վանդակում (No Cue, նշվելով Cue-label- ի բացակայությամբ): Տվյալները ներկայացվում են որպես միջին ± SEM; * նշանակում է զգալի տարբերություն, համեմատած աղեստամոքսային շերտի հետ, չպարունակող ոչնչացման միջոցներով (Naive Sal-No Cue եւ Exp Sal-No Cue); # նշում է զգալի տարբերությունը Sal- բուժված Cue-Exp Exp Exp խմբի հետ (Exp Sal ​​+ Cue): PERK-IR բջիջների ներկայացուցիչների պատկերները մեկ մմ-ով2 սեռական փորձառու տղամարդկանց NAC- ի հիմքում `ՍալC, D) կամ NLX (E, F), որոնք վերցված էին տան վանդակում (No Cue, C, E), կամ ենթարկվում էին համակցված կոնտեքստային դրույթներին (Cue; D, F). N = 4 յուրաքանչյուր խումբ, բացառությամբ Naive NLX- ի (No Cue), n = 3. ա, նախորդ կոմիսար: Չափման գիծ, ​​100 μմ:

Նկար 8. 

Naloxone- ի ազդեցությունը VTA- ի այլ թիրախային շրջաններում զուգակցված թրթռոցային դրսեւորման արտահայտության վրա: PERK- IR բջիջների քանակը մմ-ով2 սեռական միամիտ (սպիտակ) եւ փորձառու (Exp, սեւ) կենդանիներ, որոնք նախնական պայմանավորված էին ՆԱՏՕ-ի համակարգային NLX կամ Saline (Sal) զուգավորման նիստերի ժամանակ եւ ենթարկվում էին ACA- ում (Cue) կամ տան վանդակումA), PL (B), IL (C), եւ BLA (D): Տվյալները ներկայացնում են միջին ± SEM; * նշանակում է զգալի տարբերություն, համեմատած աղեստամոքսային շերտի հետ, չպարունակող ոչնչացման միջոցներով (Naive Sal-No Cue եւ Exp Sal-No Cue); # նշում է զգալի տարբերությունը `համեմատած Սալով վարված ցեղի բացասական սեռական միամիտ վերահսկողության հետ (Naive Sal + Cue):

Մեր հիպոթեզին աջակցելու համար սեռական փորձի ժամանակ նալոքսոնային բուժումը զգալիորեն նվազեցրեց սեռի հետ կապված պայմանավորված թրեյնինգները: Այս Naloxone- ով բուժված փորձառու տղամարդկանց (Exp NLX + Cue) զուգահեռ արտահայտությունը չի տարբերվում նախնական PERK- ի արտահայտությունից, որը տառապում է սեռական միամիտ կամ փորձառու հսկողության խմբերից (Naive Sal-No Cue կամ Naive NLX- No Cue): Բացի այդ, NALXONE- ով բուժված ցողունային փորձառու տղամարդկանցով (Exp NLX + Cue) PERK արտահայտությունը զգալիորեն ցածր էր ցածր համեմատությամբ, NAc միջուկում (Exp Sal ​​+ Cue)Նկ. 7A; p = 0.002) եւ mPFC subregions (Նկ. 8A, ACA: p <0.001; B, Լ. p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

NAc- ի շերտում, երկկողմանի ANOVA- ի վերլուծությունը չի բերում վիճակագրորեն նշանակալի գործոնների ազդեցության եւ նալոքսոնի բուժման գործոնների ազդեցությունը: Այնուամենայնիվ, զուգահեռ համեմատությունը ցույց է տվել, որ ցնցումների ազդեցությունը սեռական փորձառություն ունեցող սեռական փորձառու խմբում (Exp SAL + Cue) առաջացնում է PERK- ը, համեմատած ոչնչացման ենթարկված Saline- ի միատեսակ հսկողության խմբի հետ (Նկ. 7BԲ) Naive SAL- Ոչ Cue: p = 0.0163).

Քննարկում

Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ ՎՏԱ-ում գործում է EOP սեռական վարքագծի ժամանակ, բնական պարգեւատրման վարքագիծը հանգեցրել է VTA դոպամինային բջիջների սոմայի չափի առողջ, բայց անցումային նվազեցում: Soma- ի չափի նվազումը չի նկատվել VTA ոչ դոպամինային նեյրոններում, ինչպես նաեւ մոտակայքում գտնվող nigra- ի դոպամինային նեյրոններում, ինչը ենթադրում է, որ այս փոփոխությունը հատուկ է VTA դոպամինային բջիջներին: Այս VTA դոպամինային պլաստիկությունը նման է այն հանգամանքին, որն առաջացրել է քրոնիկ օփիատի ազդեցությունը (Sklair-Tavron et al., 1996; Ռուսո եւ այլն, 2007; Mazei-Robison եւ այլք, 2011) եւ նմանատիպ հանդուրժողականություն առաջացան բացառապես օփիատ (morphine) պարգեւի: Մենք ցույց տվեցինք, որ VTA դոպամինի պլաստիկությունը կարեւոր է երկարաժամկետ (սպասարկման), բայց ոչ կարճաժամկետ (զարգացման), սեռական վարքի ամրապնդման եւ ՎՏԱ թիրախային շրջաններում պարգեւատրման հետ կապված թրեյնինգի նյարդային ակտիվության (PERK): NAc եւ mPFC: Այս արդյունքները վկայում են ՎՏԱ-ի դոպամինի պլաստիկության դերի մասին `երկարատեւ արտահայտությամբ` բնական պարգեւատրման կանխատեսման նշանների խրախուսման կամ պարգեւի հիշողության մասին:

Լավ վավերագրված է, որ սեռական փորձը հանգեցնում է հետագա սեռական վարքագծի դյուրացմանը, այդ թվում `ավելի արագ առաջխաղացմանը, զուգավորումն ու ավելացված աշխատանքըԲալֆուր եւ այլք, 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012): Սեռական վարքի այս հեշտացումն ու ամրապնդումը պահպանվում է առնվազն 28 դ- ով զուգակցումից հետո (Pitchers et al., 2012): Բացի դրանից, ցույց է տրվել, որ սեռի վարքագիծը եւ սեռական պարգեւի կանխատեսումը պայմանավորված են MOR ներքինացումով VTA- ում եւ առաջացնում են նեյրոնային ակտիվացում ամբողջ mesolimbic համակարգում, ներառյալ VTA- ում (դոպամին եւ նոնդոպամինային նեյրոններ), NAc, PFC եւ BLAԲալֆուր եւ այլք, 2004, 2006): Վաստակավոր VTA դոպամինային նեյրոնները կարեւոր դեր են խաղում պարգեւատրման հետ կապված խթանների խրախուսման խրախուսման ուսուցման եւ վերագրման գործում (Բերիր եւ Ռոբինսոն, 1998; Բերրիֆը եւ այլք, 2009; Flagel եւ այլն, 2011) եւ կարեւոր են վարձատրության կանխատեսման համար (Շուլց, 2010): Ներկայիս բացահայտումները ընդլայնել են մեր ընթացիկ գիտելիքները, ցույց տալով, որ պարգեւատրումն իջեցված VTA neuroplasticity- ը կարեւոր է այդ գործառույթների համար, եւ կախված է ETA- ի MOR ակտիվացումից VTA- ում: Ներկայումս հայտնի չէ, թե EOP- ն MOR ligand է, որը գործում է VTA- ի արական սեռական վարքագծում: Չնայած երկու β endorphin- ը եւ enkephalin- ը ենթարկվել են սննդարար ուժերի խթանման շարժառիթների (Hayward et al., 2002), սա մնում է տղամարդկանց սեռական վարքի համար: Մենք նախկինում ցույց տվեցինք, որ β-endorphin նեյրոնները չեն ակտիվանում զուգավորման ընթացքում, եւ չեն աճում POMC mRNA- ում: դրանով իսկ ենթադրելով, որ β ինդորֆինը չի կարող լինել ճառագայթման ընթացքում VTA- ում գործող EOP- ի կարեւորագույն EOP- ըԴեւիսը եւ այլք, 2007): Այս ՎՏԱ դոպամինային պլաստիկությունը կարեւոր է մանրէային գործունեության համար, NAc- ում եւ VTA- ում `սեռական պարգեւի ազդեցության հետեւանքով, կանխատեսելով բնապահպանական պահանջներ: Ավելին, ՎՏԱ դոպամինի պլաստիկությունը կարեւոր էր սեռական վարքի ավելացման եւ առաջացման երկարատեւ արտահայտության համար: Ի տարբերություն սեռական փորձի հետեւանքով առաջացած ՎՏԱ նյարդապլաստիկության, սեռական պարգեւը (որոշվում է CPP- ով) եւ սեռական մոտիվացիայի եւ կատարման կարճաժամկետ դյուրացումը (սեռական փորձի կամ 1- ի հետագայում) չպահպանվեց, չնայած MOR- ի շրջափակմանը, զուգորդման ժամանակՄեհրարա եւ Բաոմ, 1990): Փոխարենը, տվյալները ցույց են տալիս, որ ՎՏԱ-ի դոպամինային նեյրոփլաստիկությունը միջնորդում է ավելի երկար ժամկետին (7 դ սեռի վերջին փորձից հետո, Pitchers et al., 2012) սեռական պարգեւի «ցանկություն» արտահայտությունը եւ զուգակցող cues- ի բարձրացված մոտիվացված արձագանքը (Miller եւ Baum, 1987; Բերիր եւ Ռոբինսոն, 1998).

Սեռական կենդանի կենդանիները ցույց են տվել հանդուրժողականության հանդեպ մորֆինների պարգեւի, ինչպես նաեւ մկների մեջ անջատված անիվի հետեւանքների, մեկ այլ բնական պարգեւատրման վարքագծի, որը արգելափակված է նալոքսոնային բուժման հետ (Lett et al., 2001, 2002) եւ որոշել են կախված լինել VTA դոպամինային բջիջների պլաստիկության (ընթացիկ բացահայտումների) նկատմամբ: Նման բնական պարգեւների նման, opiates morphine- ի կամ հերոինի կրկնակի ազդեցությունը հանգեցնում է VTA դոպամինի սոմայի չափի ժամանակավոր նվազեցմանը (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Ռուսո եւ այլն, 2007; Mazei-Robison եւ այլք, 2011): Բացի այդ, կարճաժամկետ հեռացման ժամկետներով ափիոնի ազդեցությունը առաջացնում է պարգեւատրման հանդուրժողականություն, քանի որ կիրառվում է թմրամիջոցների բարձր դոզաների կողմից, որոնք պահանջվում են ստեղծել մրցակցային միավորումներ (Shippenberg et al., 1987; Ռուսո եւ այլն, 2007) եւ առաջացնում է ինքնակառավարման կենդանիներ `թմրամիջոցների խթանման համարԱհմեդ եւ այլք, 2000; Walker et al., 2003): Այսպիսով, EOP- ը եւ opiates- ն գործում են ընդհանուր նեյրովային նյութերի վրա `վաղաժամկետ դուրս գալու ժամանակ վարձատրության հանդուրժողականության առաջացման համար, ինչը կարող է արտացոլել փոխհատուցման homeostatic մեխանիզմ`Koob եւ Le Moal, 2005): Ընդհակառակը, երկարատեւ օփիատային դեղամիջոցի ժամանակահատվածում հանդուրժողականությունը վերադարձվում է թմրամիջոցների համար վարձատրվող հատկությունների զգայունությանըՀարրիս եւ Աշտոն Ջոնս, 2003; Aston-Jones- ը եւ Harris- ը, 2004- ը; Harris եւ Gewirtz, 2004): Հետաքրքիր է, որ 7-28 դ- ի սեռական հակումից հետո սեռական փորձառություն է հայտնաբերվել, որի արդյունքում խանգարում է հոգեբանական խրախուսանքի համարPitchers et al., 2010a), որը կախված է զուգակցման ենթարկված deltaFosB արտահայտության եւ dopamine receptor 1 ակտիվացմանը NAc- ումPitchers et al., 2013): Այսպիսով, սեռական պարգեւատրման փորձը միանգամայն օգուտ է բերում opiate պարգեւների հանդուրժողականության եւ հոգեբանական խթանիչների զգայունացմանը, թեեւ մորֆինների պարգեւատրման հանդուրժողականության ավելի երկար սեռի բացակայության ժամկետը շարունակում է փորձարկվել: Մենք դրսեւորում ենք, որ թմրանյութերի պարգեւի վրա այս հակառակ հետեւանքները կարող են միջնորդվել տարբեր նյարդային պլաստիկության ձեւերով, mesolimbic համակարգի տարբեր ոլորտներում. VTA EOP գործողությունը եւ դոպամին պլաստիկությունը միջնորդում են opiate պարգեւատրման հանդուրժողականությանը (ընթացիկ ուսումնասիրություն), իսկ NAc deltaFosB արտահայտությունը վերահսկում է հոգեբանական խթանումը (Pitchers et al., 2013): Այս երկու իրադարձությունները կարող են նպաստել թմրամիջոցների վերացմանԱհմեդ եւ Կոոբ, 1998, 1999; Ահմեդ եւ այլք, 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնցով EOP- ն ազդում է ՎՏԱ-ի դոպամինային նեյրոնների բնական պարգեւատրման վարքագծի վրա, դեռեւս անհայտ է: IRS2-Akt-mTORC2- ի ուղին հանդիսանում է VTA- ի կրճատված սոմայի չափի խոշոր միջնորդ,Jaworski եւ այլն, 2005; Ռուսո եւ այլն, 2007; Mazei-Robison եւ այլք, 2011): Վերականգնված մորֆինային կառավարումը ՎՏԱ-ում դոպամինային նեյրոնների չափի փոփոխությունները կարող է կանխել ուղեղի ստացվող նեյրոտրոֆիկ գործոնի ներթափող VTA infusions (BDNF; Sklair-Tavron եւ Nestler, 1995): BDNF- ն ակտիվացնում է այս ուղին TrkB ազդանշանով (Ռուսո եւ այլն, 2007), BDNF- ի բարձր հարստությամբ եւ IRS2-Akt ճանապարհի մի մասի (Seroogy եւ Gall, 1993; Նուման եւ Սերոոգի, 1999) եւ արտահայտված է ՎՏԱ-ի դոպամինային եւ GABA նեյրոնների վրա: Վիրուսային վեկտորի գենային փոխանցման տեխնոլոգիան օգտագործող IRS2-Akt ուղիների տարբեր բաղադրիչների անսահմանափակումը մանրակրկիտ կերպով խթանում է քրոնիկ օփիատի ազդեցության ազդեցությունը: Ավելին, օփիատի ազդեցության հետեւանքները կարող են փրկվել, վերականգնելով այս ազդանշանային ուղին (Ռուսո եւ այլն, 2007) եւ mTORC2- ի բաղադրիչի գերբարձր արտացոլումը կանխում է մորֆինով պայմանավորված ՎՏԱ դոպամինային սոմայի նվազումը (Mazei-Robison եւ այլք, 2011): Ուստի, նախորդ աշխատանքը, քրոնիկական opiates- ի ազդեցությունները հետազոտող ՎՏԱ դոպամինային սոմայի չափի վրա, ցույց է տալիս, որ IRS2-Akt-mTOR ուղիների մորֆին-իռացված նվազեցումը նույնպես բավարար է եւ անհրաժեշտ է այդ ազդեցության համարMazei-Robison եւ Nestler, 2012): Այսպիսով, գայթակղիչ է ենթադրել, որ սեռական փորձի հետեւանքները ՎՏԱ դոպամինային նյարդապլաստիկության վրա նման են միջնորդավորված BDNF եւ IRS2-Akt-mTORC2 ուղի:

Վերջում, ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ VTA neuroplasticity- ն առաջանում է բնական պարգեւատրման վարքագծի փորձով, մասնավորապես, տղամարդկանց կրկնվող սեռական վարքագծով: Մասնավորապես, EOP- ն գործում է VTA- ում `նվազեցնելով դոպամինային սոմայի չափը, որը ենթադրվում է, որ կապված է նյարդային հուզման ավելացման եւ պակաս դոպամինային արտադրության հետ, որը հանգեցնում է հիպոդոպամիներգիկ համակարգի եւ փոխում է mesolimbic համակարգը` ի պատասխան սեռական պարգեւի կանխատեսման: Բացի այդ, ՎՏԱ-ի neuroplasticity- ը խիստ կարեւոր է խթանման շարժառիթների եւ պարգեւների հիշողության համար, բայց ոչ սեռական վարքի հեջային ազդեցության համար: Վերջապես, VTA neuroplasticity- ը, բնական պարգեւատրման վարքագծի հետեւանքով, այնուհետեւ կարճ ժամանակահատվածում պարգեւատրումից հրաժարվելու վրա ազդում է opiate պարգեւը եւ կարող է ազդել թմրամոլության զարգացման խոցելիության վրա:

Հղումներ

  • Հունվար 12- ը, 2014- ը ստացել է:
  • Վերանայումը ստացել է Մայիս 17, 2014:
  • Ընդունված է Մայիս 20, 2014:

  • Այս հետազոտությունը ֆինանսավորվել է Կանադայի Առողջապահական հետազոտությունների ինստիտուտից ստացված դրամաշնորհները LMC եւ բնական գիտությունների եւ ճարտարագիտական ​​հետազոտությունների խորհուրդը `KKP

  • Հեղինակները հայտարարում են մրցակցային ֆինանսական շահերի մասին:

  • Նամակագրությունը պետք է հասցեագրվի Դոկտոր Լիկ Մ. Քուլենին, Միսիսիպիի բժշկական կենտրոնի ֆիզիոլոգիայի եւ բիֆիզիկայի ֆակուլտետ, ՀՆՈՒՄՔ Հյուսիսային Պետական ​​փողոց, Ջեքսոն, MS 2500-39216: [էլեկտրոնային փոստով պաշտպանված]

Սայլակ

  1. ↵
    1. Ագմո Ա

    (1997) Արական սեռական վարք: Brain Res Brain Res նյութը 1- ը `203-209:

  2. ↵
    1. Ահմեդ Շ,
    2. Koob GF- ն

    (1998) Անցում չափավորից մինչեւ չափից ավելի դեղամիջոցներ. Փոխել հեդոնիկ կետը: գիտություն 282- ը `298-300:

  3. ↵
    1. Ահմեդ Շ,
    2. Koob GF- ն

    (1999) առնետների երկարացումից հետո կոկաինի ինքնակառավարման համար սահմանված կետում երկարատեւ աճը: Psychopharmacology 146- ը `303-312:

  4. ↵
    1. Ահմեդ Շ,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF- ն

    (2000) Թարթիչների պատմության հետ առնետներում հերոին հագեցնելու շարժառիթների շարունակական աճը: Neuropsychopharmacology 22- ը `413-421:

  5. ↵
    1. Ահմեդ Շ,
    2. Քեննին PJ,
    3. Կոոբ ԳՖ,
    4. Մարկոու Ա

    (2002) Նեոբրոբիոլոգիական ապացույցներ հիդոնիկ allostasis- ի հետ, կապված կոկաինի օգտագործման հետ: Nat Neurosci 5- ը `625-626:

  6. ↵
    1. Ահմեդ Շ,
    2. Լին Դ,
    3. Կոոբ ԳՖ,
    4. Parsons LH- ն

    (2003) Կոկաինի ինքնակառավարման աճը կախված չէ փոխպատվաստված կոկաինի ներածված միջուկի dumbamin- ի մակարդակից: J Neurochem 86- ը `102-113:

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Հարրիս Գ

    (2004) Ուղեղի հյուսվածքներ, ձգձգված դուրսբերման ընթացքում թմրանյութերի ավելացման համար: Neuropharmacology 47- ը `167-179:

  8. ↵
    1. Բալֆուր ME,
    2. Յու Լ,
    3. Coolen LM- ը

    (2004) Սեռական վարքագիծը եւ սեռի հետ կապված բնապահպանական զննումները ակտիվացնում են mesolimbic համակարգը արական առնետներում: Neuropsychopharmacology 29- ը `718-730:

  9. ↵
    1. Բալֆուր ME,
    2. Brown JL,
    3. Յու Լ,
    4. Coolen LM- ը

    (2006) Սեռական ողորմության մեջ սեռական վարքից հետո միջերկրային նախածնային բշտիկներից մինչեւ նեյրերի ակտիվացումից արդյունավետ միջոցներ: Neuroscience 137- ը `1259-1276:

  10. ↵
    1. Բիթներ-Ջոնսոն Դ,
    2. Գիտարտ X,
    3. Nestler EJ- ն

    (1992) Neurofilament սպիտակուցներ եւ mesolimbic dopamine համակարգը `խրոնիկական մորֆին եւ քրոնիկ կոկաինի ընդհանուր կարգավորումը` ռեւոլային վրատարի պրոտեինալ տարածքում: J Neurosci 12- ը `2165-2176:

  11. ↵
    1. Բերրիֆ Քերրին,
    2. Robinson TE

    (1998) Ինչ է դոպամինի դերը վարձատրության մեջ. Հեդոնիկ ազդեցություն, պարգեւատրում ուսուցում կամ խրախուսում: Brain Res Brain Res Rev. Ծանուցման տեսակը: Առաջարկների հրավեր 28- ը `309-369:

  12. ↵
    1. Բերրիֆ Քերրին,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Պարգեւատրման բաղադրիչները `« սիրում »,« ցանկություն »եւ ուսուցում: Curr Opin Ֆարմոլոլ 9- ը `65-73:

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Ջորջանո Ջ,
    7. Օսկար-Բերման Մ,
    8. Ոսկի Մ

    (2012) Սեռը, թմրադեղերը եւ ռոք-ն `գլոբալիզացնող ընդհանուր մեսոլիմիկ ակտիվացումը որպես պարգեւի գեն պոլիմորֆիզմների գործառույթ: J Psychoactive դեղեր 44- ը `38-55:

  14. ↵
    1. Չու Ն.Ն.,
    2. Զուո Յ.Ֆ.,
    3. Մենգ Լ,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL- ն

    (2007) Ծայրամասային էլեկտրական խթանումը խանգարեց բջիջների չափի նվազեցումը եւ բարձրացրեց BDNF մակարդակը քրոնիկ մորֆինով բուժվող առնետների վրացական tegmental տարածքում: Brain Res 1182- ը `90-98:

  15. ↵
    1. Դեւիս Բա,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM- ը

    (2007) POMC նեյրոնների ակտիվացում արական սեռերի ընդհանուր առմամբ, բայց ոչ սեռական վարքի ընթացքում: Ահավ Նեյրոսցի 121- ը `1012-1022:

  16. ↵
    1. Ֆիորինո DF,
    2. Կուրի Ա,
    3. Phillips AG- ն

    (1997) Դինամիկ փոփոխություններ միջուկում accumbens dopamine efflux ընթացքում Coolidge հետեւանքով տղամարդիկ առնետների. J Neurosci 17- ը `4849-4855:

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Մայա Լ,
    5. Czuj Ա,
    6. Ուիլհեն I,
    7. Աքերս CA,
    8. Քլինթոն Ս.Մ.,
    9. Phillips PE,
    10. Աքիլ Հ

    (2011) խթանող-պարգեւատրման ուսուցման մեջ դոպամինի ընտրովի դերը: բնություն 469- ը `53-57:

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Բալֆուր ME,
    4. Coolen LM- ը

    (2010a) Խառնել հաճույքները. Թմրամիջոցների սեռական վարքագծի վրա մարդկանց եւ կենդանիների մոդելների ազդեցության վերանայում: Horm Behav 58- ը `149-162:

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Իմաստուն ՀՀ,
    4. Լեհման Մ.Ն.,
    5. Coolen LM- ը

    (2010b) Methamphetamine գործում է subpopulations neurons կարգավորող սեռական վարք արական առնետների. Neuroscience 166- ը `771-784:

  20. ↵
    1. Հարրիս Ա.Կ.,
    2. Gewirtz JC- ն

    (2004) Բարձր սթրես սուր մորֆինից դուրս գալու ժամանակ. Օփիատի հեռացման եւ անհանգստության մոդել: Psychopharmacology 171- ը `140-147:

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Աշտոն Ջոնս Գ

    (2003) Ապօրինի հեռացումից հետո փոփոխված մոտիվացիան եւ ուսումը. Վարձատրության վերամշակման երկարատեւ կարգավորումը: Neuropsychopharmacology 28- ը `865-871:

  22. ↵
    1. Հայորդ MD,
    2. Pintar JE,
    3. Ցածր MJ

    (2002) Ընտրված պարգեւավճարը մկների մեջ, որը պակասում է բետա-իննդֆֆին եւ էնցեֆալին: J Neurosci 22- ը `8251-8258:

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Ավենա Ն.Մ.,
    3. Bocarsly ME,
    4. Ռադա Պ

    (2009) Բնական կախվածություն `առնետների շաքարի կախվածության վրա հիմնված վարքային եւ միացումային մոդել: J Ադդիկտ Մեդ 3- ը `33-41:

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ- ն

    (2006) Կախվածության նյարդային մեխանիզմներ. Վարձատրության հետ կապված ուսուցման դերը եւ հիշողությունը: Annu Rev Neurosci- ն 29- ը `565-598:

  25. ↵
    1. Իզմոտո Ս,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ- ն

    (1997) GABA (A) ռեֆեկտորային շրջափակումը նախնական վենդրոմային առաջացման տարածքում մեծացնում է առնետների ճառագայթային հեծանիվներում դոպամինի արտանետկային մակարդակները: J Neurochem 69- ը `137-143:

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Շենգ Մ

    (2005) Ռադամիզինի ուղիների ֆոսֆոինոզիտիդ-3'-kinase-Akt-cammalian թիրախով դենդրիտիկ արգելման վերահսկումը: J Neurosci 25- ը `11300-11312:

  27. ↵
    1. Ջոնսոն SW,
    2. Հյուսիսային ՀՀ

    (1992) Օփիոիդները դոպինային նեյրոնները հուզում են տեղի ներքին միջավայրի hyperpolarization- ով: J Neurosci 12- ը `483-488:

  28. ↵
    1. Կլիտենիկ Մ.Ա.,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Վիտամիններ եւ վիտամիններ (GABA) կողմից արմատավորվող սոմատոդնդրիտային դոպամինի ռեակցիաների կարգավորումը `in vivo microdialysis ուսումնասիրություն: J Neurosci 12- ը `2623-2632:

  29. ↵
    1. Կոոբ ԳՖ,
    2. Լո Մուալ Մ

    (2005) Նվիրաբերության պարգեւատրման պլաստիկությունը եւ թմրամոլության «մութ կողմը»: Nat Neurosci 8- ը `1442-1444:

  30. ↵
    1. Լենեթ Դ

    (1978) Իմունֆլյորեսցենային մանրադիտակի բարելավված մոնտաժային միջավայր: Am J Clin Pathol 69- ը `647-648:

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Գրանտ VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxone- ն կրում է առնետների մեջ առաջացող անիվի կողմից պայմանավորված տեղադրման նախապատվությունը: Physiol Behav- ը 72- ը `355-358:

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Գրանտ VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Անիվի առաջադրման հետ կապված փորձը առաջացնում է խաչաձեւ հանդուրժողություն մորֆինի պարգեւատրման ազդեցության համար: Pharmacol Biochem Behav- ը 72- ը `101-105:

  33. ↵
    1. Մեթյուներ ՌՏ,
    2. Գերմանական DC

    (1984) Սրտային վրատարային առաջացման տարածքի դոֆամինային նեյրոնների կողմից մորֆինով առաջացնող էլեկտրաֆիզիոլոգիական ապացույցներ: Neuroscience 11- ը `617-625:

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Ֆրիդման Ա.Կ.,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Կրիշնան V,
    8. Քիմ Ս,
    9. Siuta MA,
    10. Գալլի Ա,
    11. Նիսվերեն ՔԴ,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Ողջույնի խոսք,
    19. Han MH,
    20. Ռուսո Ս.Ջ.,
    21. et al.

    (2011) Մոլեկուլային դեպրամինային նեյրոնների մեջ մորթին ներազդվող հարմարվողականության մեջ mTOR ազդանշանների եւ նեյրոնային ակտիվության դերը: Neuron 72- ը `977-990:

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ- ն

    (2012) Վրացական քաղցկեղային տարածքի եւ locus coeruleus catecholamine neurons- ի վիրուսային եւ բջջային պլաստիկության դրսեւորումները: Cold Spring Harb Perspect Med. Ծանուցման տեսակը: Առաջարկների հրավեր 2- ը `a012070:

  36. ↵
    1. Մեհրարա Բ.Ջ.,
    2. Baum MJ- ն

    (1990) Naloxone- ն խանգարում է արտահայտությունը, այլ ոչ թե ձեռք բերած տղամարդու առնետների կողմից պայմանավորված վայրի նախասիրությունների արձագանքումը տղամարդկանց համար: Psychopharmacology 101- ը `118-125:

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Մուլինզ Ա

    (2006) Սեռական փորձառություն կանանց կրծողներից `բջջային մեխանիզմներ եւ ֆունկցիոնալ հետեւանքներ: Brain Res 1126- ը `56-65:

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ- ն

    (1987) Naloxone- ը inhibits համակցում եւ պայմանավորված վայր նախապատվությունը համար estrous իգական արական առնետների շուտ հետո castration. Pharmacol Biochem Behav- ը 26- ը `781-789:

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Ստյուարտ Ջ

    (1990) Սեռական վարքագծի դյուրացումը տղամարդկանց առնետում, կապված էքստրա-ՎՏԱ ներարկիչների հետ: Pharmacol Biochem Behav- ը 35- ը `643-650:

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Բլենիս Ջ

    (2006) MAPK ազդանշանային առանձնահատկությունը `ճիշտ տեղում ճիշտ ժամանակին: Թրենդներ Biochem Sci 31- ը `268-275:

  41. ↵
    1. Nestler EJ- ն

    (2012) Թմրամիջոցների կախվածության տրաֆիկի մեխանիզմներ: Clin Psychopharmacol Neurosci 10- ը `136-143:

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Վաթսոն Ջ

    (2013) Սաթե ուղեղը ստերեոտաքսային համակարգում (Ակադեմիական, Բոստոն), Ed 7:

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Բալֆուր ME,
    3. Լեհման Մ.Ն.,
    4. Richtand NM,
    5. Յու Լ,
    6. Coolen LM- ը

    (2010a) Neuroplasticity է mesolimbic համակարգում ներգրավված է բնական պարգեւատրման եւ հետագա վարձատրության abstinence. Բիոլոգիական հոգեբուժություն 67- ը `872-879:

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Լեհման Մ.Ն.,
    7. Coolen LM- ը

    (2010b) Դելտա Ֆոսբը ճառագայթային ակումենսների մեջ կարեւոր է սեռական պարգեւների ամրապնդման համար: Genes Brain Behav 9- ը `831-840:

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Շմիդ Ս,
    3. Դի Սեբաստիանո ԱՐ,
    4. Վան X,
    5. Laviolette SR,
    6. Լեհման Մ.Ն.,
    7. Coolen LM- ը

    (2012) Բնական պարգեւատրման փորձը փոխում է AMPA- ն եւ NMDA- ի ընկալիչի բաշխումը եւ գործառույթը միջուկային հեծանիվների մեջ: PLoS One 7- ը `e34700:

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Լեհման Մ.Ն.,
    6. Coolen LM- ը

    (2013) Բնական եւ դեղորայքային պարգեւները գործում են ընդհանուր նեյրովային պլաստիկության մեխանիզմների վրա `որպես DeltaFosB- ի առանցքային միջնորդի: J Neurosci 33- ը `3434-3442:

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Բլենիս Ջ

    (2004) ERK եւ p38 MAPK- ակտիվացված սպիտակուցային kinases: սպիտակուցային kinases ընտանիք տարբեր կենսաբանական գործառույթներով: Միկրոբիոլ Մոլ Biol Rev 68- ը `320-344:

  • ↵
    1. Ռուսո Ս.Ջ.,
    2. Բոլանոս CA,
    3. Theobald DE,
    4. Դե Կարիոլիս ԱԺ,
    5. Renthal W,
    6. Կումար Ա,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Ինքն DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ- ն

    (2007) IRS2-Akt ուղեծրը միջին խոռոչի դոպամինային նեյրոններում կարգավորում է opiates- ների վարքային եւ բջջային արձագանքները: Nat Neurosci 10- ը `93-99:

  • ↵
    1. Շուլց Վ

    (2010) Դոպամինային նեյրոնների բազմակի ֆունկցիաները: F1000 Biol Rep 2- ը `2:

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM- ն

    (1993) Նյորոտրոֆինի արտահայտումը միջին խոռոչի դոպամիներգիկ նեյրոնների կողմից: Exp Նեյրոլ 124- ը `119-128:

  • ↵
    1. Շիպպենբերգ TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Հերզ Ա

    (1987) Օփիոիդների շարժիչ հատկություններ. Ապացույցներ, որ դելտա ընկալիչների ակտիվացումը միջնորդում է ամրապնդման գործընթացներին: Brain Res 436- ը `234-239:

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ- ն

    (1995) Մարիֆինի եւ նեյրոթրոֆինների, NT-3- ի, NT-4- ի եւ BDNF- ի ազդեցությունները հակադրվում են inucro- ում տեղակայված նեյրոնների վրա: Brain Res 702- ը `117-125:

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ- ն

    (1996) Քրոնիկ morphine- ն առաջացնում է նկատելի փոփոխություններ մեսոլիմիկ դոպամինային նեյրոնների մորֆոլոգիայում: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ 93- ը `11202-11207:

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Սերրա Գ.Պ.,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Դիանա Մ

    (2003) Մորֆինի արտահոսքի պատճառված աննորմալություններ ՎՏԱ-ում. Կոնֆոկալ լազերային սկանավորող մանրադիտակի: Eur J Neurosci 17- ը `605-612:

  • ↵
    1. Swanson LW- ն

    (2004) Ուղեղի քարտեզներ. Առնետի ուղեղի կառուցվածքը (Academic, San Diego), Ed 3:

  • ↵
    1. Տենկ CM,
    2. Ուիլսոն Հ,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM- ը

    (2009) Սեռական վարձատրություն տղամարդկանց առնետներում. Սեռական փորձառության հետեւանքները պայմանավորված վայրի նախապատվությունների վրա, կապված սերմնաժայթքման եւ միջամտության հետ: Horm Behav 55- ը `93-97:

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Պարգեւատրումը պայմանավորված տեղի նախապատվության (CPP) պարադիգմով. Վերջին տասնամյակի թարմացումը: Ադդիկ Բիոլ 12- ը `227-462:

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Վան Ռեյ Ջ

    (1996) Սեքսուալ մոտիվացիա. Ներտնտեսային օփիոիդների ներգրավում վենդրալցիկային շրջանում: Brain Res 729- ը `20-28:

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. Վան Ռեյ Ջ

    (1995) Արական սեռական վարքագծի կարգավորում. Ուղեղի opioids- ի եւ դոպամինի ներգրավում: Brain Res Brain Res Rev. Ծանուցման տեսակը: Առաջարկների հրավեր 21- ը `162-184:

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi ԵԽ,
    5. Koob GF- ն

    (2003) Քրոնիկ օփիոիդների ազդեցությունը առնետների մեջ հերոինի ինքնակառավարման ավելացումն է: Pharmacol Biochem Behav- ը 75- ը `349-354:

  • ↵
    1. Երիտասարդ KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Լյու Յը,
    4. Վանգ Զ

    (2011) Զույգերի զուգակցման նյարդաբիոլոգիա. Հասարակական մոնոգամային կրծողներից հասկացություններ: Front Neuroendocrinol 32- ը `53-69:

    •