Kecanduan: Penyakit Pembelajaran dan Memori (2005)

Kecanduan didefinisikan sebagai penggunaan obat kompulsif meskipun ada konsekuensi negatif. Tujuan dari orang yang kecanduan menjadi sempit untuk mendapatkan, menggunakan, dan pulih dari narkoba, meskipun gagal dalam peran hidup, penyakit medis, risiko penahanan, dan masalah lainnya. Karakteristik penting dari kecanduan adalah kegigihannya yang keras kepala (1, 2). Meskipun beberapa individu dapat menghentikan penggunaan tembakau, alkohol, atau obat-obatan terlarang secara paksa, untuk sejumlah besar individu yang rentan oleh faktor genetik dan nongenetik (3-5), kecanduan terbukti menjadi kondisi yang bandel, kronis, dan kambuh (2). Masalah utama dalam pengobatan kecanduan adalah bahwa bahkan setelah periode bebas narkoba yang berkepanjangan, jauh setelah gejala penarikan terakhir telah surut, risiko kambuh, sering dipicu oleh isyarat terkait obat, tetap sangat tinggi (6, 7). Kalau bukan ini masalahnya, perawatan bisa berupa mengunci orang yang kecanduan di lingkungan yang melindungi sampai gejala penarikan nyaman di belakang mereka, mengeluarkan peringatan keras tentang perilaku di masa depan, dan setelah melakukannya.

Gangguan memori sering dianggap sebagai kondisi yang melibatkan kehilangan memori, tetapi bagaimana jika otak mengingat terlalu banyak atau terlalu kuat mencatat hubungan patologis? Selama dekade terakhir, kemajuan dalam memahami peran dopamin dalam pembelajaran terkait hadiah (8) telah membuat kasus yang menarik untuk model kecanduan "pembelajaran patologis" yang konsisten dengan pengamatan lama tentang perilaku orang yang kecanduan. (6). Pekerjaan ini, bersama dengan analisis komputasi yang lebih baru dari aksi dopamin (9, 10), telah menyarankan mekanisme dimana obat dan rangsangan yang terkait dengan obat dapat mencapai kekuatan motivasi mereka. Pada saat yang sama, investigasi seluler dan molekuler telah mengungkapkan kesamaan antara aksi obat adiktif dan bentuk pembelajaran dan memori yang normal. (11-14), dengan peringatan bahwa pengetahuan kita saat ini tentang bagaimana memori dikodekan (15) dan bagaimana itu berlanjut (15, 16) masih jauh dari lengkap untuk sistem memori mamalia. Di sini saya berpendapat bahwa kecanduan merupakan perampasan patologis dari mekanisme pembelajaran dan memori saraf yang dalam keadaan normal berfungsi untuk membentuk perilaku bertahan hidup terkait dengan pengejaran penghargaan dan isyarat yang memprediksi mereka. (11, 17–20).

Pembajakan Sistem Saraf Terkait dengan Pengejaran Hadiah

Tuntutan kelangsungan hidup individu dan spesies agar organisme menemukan dan memperoleh sumber daya yang dibutuhkan (misalnya, makanan dan tempat tinggal) dan peluang untuk kawin terlepas dari biaya dan risiko. Sasaran alamiah yang relevan dengan kelangsungan hidup bertindak sebagai "penghargaan," yaitu, mereka dikejar dengan antisipasi bahwa konsumsi mereka (atau penyempurnaan) akan menghasilkan hasil yang diinginkan (yaitu, akan "membuat segalanya lebih baik"). Perilaku dengan tujuan yang bermanfaat cenderung bertahan kuat hingga suatu kesimpulan dan meningkat seiring waktu (yaitu, hal itu memperkuat secara positif) (21). Keadaan motivasi internal, seperti rasa lapar, haus, dan gairah seksual, meningkatkan nilai insentif isyarat terkait tujuan dan objek sasaran itu sendiri dan juga meningkatkan kenikmatan konsumsi (misalnya, makanan terasa lebih enak ketika seseorang lapar) (22). Isyarat eksternal terkait dengan hadiah (rangsangan insentif), seperti pandangan atau bau makanan atau bau wanita estrus, dapat memulai atau memperkuat keadaan motivasi, meningkatkan kemungkinan urutan perilaku yang kompleks dan seringkali sulit, seperti mencari makan atau berburu untuk makanan, akan dibawa ke kesimpulan yang sukses, bahkan dalam menghadapi hambatan. Urutan perilaku yang terlibat dalam mendapatkan hadiah yang diinginkan (misalnya, urutan yang terlibat dalam berburu atau mencari makan) menjadi terlalu banyak dipelajari. Sebagai hasilnya, urutan tindakan yang kompleks dapat dilakukan dengan lancar dan efisien, seperti halnya seorang atlet mempelajari rutinitas sampai pada titik bahwa mereka bersifat otomatis tetapi masih cukup fleksibel untuk menanggapi banyak kemungkinan. Repertoar perilaku prepoten dan terotomatisasi juga dapat diaktifkan dengan isyarat prediksi hadiah (19, 23).

Obat-obatan adiktif menghasilkan pola perilaku yang mengingatkan mereka yang ditimbulkan oleh imbalan alami, meskipun pola perilaku yang terkait dengan obat dibedakan oleh kekuatan mereka untuk menggantikan hampir semua tujuan lain. Seperti imbalan alami, obat-obatan dicari untuk mengantisipasi hasil positif (terlepas dari kenyataan yang merugikan), tetapi ketika individu jatuh ke dalam kecanduan, pencarian narkoba mengambil kekuatan sedemikian rupa sehingga dapat memotivasi orang tua untuk mengabaikan anak-anak, individu yang taat hukum untuk melakukan kejahatan , dan orang-orang dengan penyakit yang berhubungan dengan alkohol atau tembakau yang menyakitkan untuk tetap minum dan merokok (24). Dengan penggunaan obat berulang datang adaptasi homeostatik yang menghasilkan ketergantungan, yang dalam kasus alkohol dan opioid dapat menyebabkan sindrom penarikan yang menyusahkan dengan penghentian obat. Penarikan, terutama komponen afektif, dapat dianggap sebagai keadaan motivasi (25) dan dengan demikian dapat dianalogikan dengan kelaparan atau haus. Meskipun penghindaran atau penghentian gejala penarikan meningkatkan insentif untuk mendapatkan obat (26), ketergantungan dan penarikan tidak menjelaskan kecanduan (7, 19). Pada model hewan, pemulihan kembali pemberian obat setelah penghentian obat lebih berpotensi dimotivasi oleh paparan kembali terhadap obat daripada dengan penarikan (27). Mungkin yang lebih penting, ketergantungan dan penarikan tidak dapat menjelaskan karakteristik persistensi risiko relaps lama setelah detoksifikasi (6, 7, 19).

Relaps setelah detoksifikasi sering dipicu oleh isyarat, seperti orang, tempat, perlengkapan, atau perasaan tubuh yang terkait dengan penggunaan narkoba sebelumnya. (6, 7) dan juga karena stres (28). Hormon stres dan stres seperti kortisol memiliki efek fisiologis pada jalur hadiah, tetapi menarik untuk dicatat bahwa stres berbagi dengan obat adiktif kemampuan untuk memicu pelepasan dopamin (28) dan untuk meningkatkan kekuatan sinapsis rangsang pada neuron dopamin di daerah tegmental ventral (29). Isyarat mengaktifkan keinginan obat (11, 30), mencari narkoba (19, 31), dan konsumsi obat. Repertoar mencari / mencari makan yang diaktifkan oleh isyarat yang terkait dengan obat harus cukup fleksibel untuk berhasil di dunia nyata, tetapi pada saat yang sama, mereka harus memiliki kualitas pembelajaran yang terlalu tinggi dan otomatis jika mereka ingin menjadi efisien (19, 23, 31). Memang aktivasi isyarat tergantung dari pencarian obat terotomatisasi telah dihipotesiskan untuk memainkan peran utama dalam kekambuhan (18, 19, 23).

Keinginan obat-obatan subyektif adalah representasi sadar dari keinginan obat; dorongan subjektif hanya dapat diperhatikan atau sangat dialami jika obat tidak tersedia atau jika orang yang kecanduan berusaha membatasi penggunaannya (19, 23, 31). Ini adalah pertanyaan terbuka apakah keinginan obat subjektif, sebagai lawan dari stimulus, proses sebagian besar otomatis, memainkan peran kausal sentral dalam pencarian obat dan penggunaan narkoba (32). Memang, individu dapat mencari dan mengatur sendiri obat-obatan walaupun secara sadar memutuskan untuk tidak melakukannya lagi.

Dalam pengaturan laboratorium, pemberian obat (33, 34) dan isyarat terkait obat (35-37) telah terbukti menghasilkan desakan obat dan respons fisiologis seperti aktivasi sistem saraf simpatis. Meskipun konsensus penuh belum muncul, studi neuroimaging fungsional umumnya melaporkan aktivasi sebagai respons terhadap isyarat obat di amigdala, cingulate anterior, korteks prefrontal dan dorsolateral prefrontal korteks, dan nukleus accumbens.

Hipotesis Dopamin

Sejumlah besar pekerjaan, termasuk studi farmakologis, lesi, transgenik, dan mikrodialisis, telah menetapkan bahwa sifat yang menguntungkan dari obat adiktif tergantung pada kemampuan mereka untuk meningkatkan dopamin dalam sinapsis yang dibuat oleh neuron daerah otak bagian tengah yang tegak lurus pada nukleus accumbens. (38-40), yang menempati ventral striatum, terutama di dalam nukleus accumbens shell (41). Proyeksi dopamin area tegmental ventral ke area otak depan lainnya seperti korteks prefrontal dan amigdala juga memainkan peran penting dalam membentuk perilaku minum obat (42).

Obat adiktif mewakili keluarga kimia beragam, menstimulasi atau memblokir target molekul awal yang berbeda, dan memiliki banyak aksi yang tidak terkait di luar daerah tegmental ventral / sirkuit nucleus accumbens, tetapi melalui mekanisme yang berbeda (misalnya, lihat referensi 43, 44), mereka semua pada akhirnya meningkatkan dopamin sinaptik dalam nukleus accumbens. Terlepas dari peran sentralnya, dopamin bukanlah keseluruhan cerita untuk semua obat adiktif, terutama opioid. Selain menyebabkan pelepasan dopamin, opioid dapat bertindak langsung dalam nukleus accumbens untuk menghasilkan hadiah, dan norepinefrin dapat berperan dalam efek bermanfaat dari opioid juga. (45).

Pekerjaan baru-baru ini di tingkat perilaku, fisiologis, komputasi, dan molekuler telah mulai menjelaskan mekanisme dimana tindakan dopamin dalam nukleus accumbens, prefrontal cortex, dan struktur otak depan lainnya dapat meningkatkan insentif untuk mengambil obat sampai pada titik di mana kontrol atas pengambilan obat hilang. Dua peringatan penting dalam meninjau penelitian ini adalah bahwa selalu berbahaya untuk memperluas apa yang kita pelajari dari hewan laboratorium normal ke situasi manusia yang kompleks seperti kecanduan dan bahwa tidak ada model kecanduan hewan yang sepenuhnya mereproduksi sindrom manusia. Yang mengatakan, beberapa tahun terakhir telah membawa kemajuan penting dalam menyelidiki patogenesis kecanduan.

Tindakan Dopamin: Hipotesis Prediksi-Kesalahan Penghargaan

Proyeksi dopamin dari daerah tegmental ventral ke nucleus accumbens adalah komponen kunci dari sirkuit hadiah otak. Sirkuit ini menyediakan mata uang bersama untuk penilaian beragam penghargaan oleh otak (21, 46). Di dalam daerah tegmental ventral / sirkuit nukleus accumbens, dopamin diperlukan untuk rangsangan alami, seperti makanan dan peluang untuk kawin, untuk menjadi hadiah; sama halnya, dopamin diperlukan agar obat adiktif menghasilkan hadiah (22, 39, 40, 47). Perbedaan yang paling jelas antara objek tujuan alami, seperti makanan, dan obat adiktif adalah bahwa yang terakhir tidak memiliki kemampuan intrinsik untuk melayani kebutuhan biologis. Namun, karena kedua obat adiktif dan imbalan alami melepaskan dopamin dalam nukleus accumbens dan struktur otak depan lainnya, obat adiktif meniru efek dari imbalan alami dan dengan demikian dapat membentuk perilaku (9, 22, 23). Memang, telah dihipotesiskan bahwa obat adiktif memiliki keunggulan kompetitif atas sebagian besar rangsangan alami karena mereka dapat menghasilkan tingkat pelepasan dopamin yang jauh lebih besar dan stimulasi yang lebih lama.

Informasi apa yang dikodekan oleh pelepasan dopamin? Pandangan awal tentang fungsi dopamin adalah bahwa ia bertindak sebagai sinyal hedonis (pensinyalan kesenangan), tetapi pandangan ini dipertanyakan oleh blokade farmakologis, lesi. (48), dan studi genetik (49) di mana hewan terus memilih penghargaan ("suka") seperti sukrosa meskipun dopamin habis. Selain itu, tindakan nikotin selalu menjadi misteri dalam hal ini, karena nikotin sangat adiktif dan menyebabkan pelepasan dopamin tetapi hanya menghasilkan sedikit euforia.

Alih-alih bertindak sebagai sinyal hedonis, dopamin muncul untuk mempromosikan pembelajaran terkait hadiah, mengikat sifat hedonis tujuan untuk keinginan dan tindakan, sehingga membentuk perilaku terkait hadiah berikutnya (48). Dalam serangkaian percobaan penting yang melibatkan rekaman dari monyet waspada, Schultz dan rekannya (8, 50–52) menyelidiki keadaan di mana neuron dopamin otak tengah menembak sehubungan dengan penghargaan. Eksperimen ini memberikan informasi umum yang penting tentang input dopamin tetapi tidak tentang aksi dopamin yang berbeda pada nucleus accumbens, striatum punggung, amygdala, dan korteks prefrontal. Schultz et al. membuat rekaman dari neuron dopamin sementara monyet mengantisipasi atau mengonsumsi jus manis, stimulus yang bermanfaat. Monyet dilatih untuk mengharapkan jus setelah waktu yang tetap mengikuti isyarat visual atau pendengaran. Yang muncul adalah perubahan pola penembakan neuron dopamin ketika monyet mempelajari keadaan di mana hadiah terjadi. Pada monyet yang terjaga, neuron dopamin menunjukkan pola tembakan basal (tonik) yang relatif konsisten; yang ditumpangkan pada pola dasar ini adalah semburan singkat aktivitas spike, yang waktunya ditentukan oleh pengalaman hewan sebelumnya dengan hadiah. Secara khusus, hadiah yang tidak terduga (pengiriman jus) menghasilkan peningkatan sementara dalam penembakan, tetapi ketika monyet mengetahui bahwa sinyal tertentu (nada atau cahaya) memprediksi hadiah ini, waktu aktivitas phasic ini berubah. Neuron dopamin tidak lagi menunjukkan lonjakan fasik sebagai respons terhadap pemberian jus, tetapi mereka melakukannya lebih awal, sebagai respons terhadap stimulus prediktif. Jika sebuah stimulus disajikan yang biasanya dikaitkan dengan hadiah tetapi hadiah itu ditahan, ada jeda dalam penembakan tonik neuron dopamin pada saat hadiah itu diharapkan. Sebaliknya, jika hadiah datang pada waktu yang tidak terduga atau melebihi harapan, ledakan phasic dalam penembakan diamati. Telah dihipotesiskan bahwa semburan dan jeda fasik ini menyandikan sinyal prediksi-kesalahan. Aktivitas tonik tidak menandakan penyimpangan dari ekspektasi, tetapi semburan phasic menandakan kesalahan prediksi hadiah positif (lebih baik dari yang diharapkan), berdasarkan riwayat jumlah pengiriman hadiah, dan jeda memberi sinyal kesalahan prediksi negatif (lebih buruk dari yang diharapkan) (9, 53). Meskipun konsisten dengan banyak pengamatan lain, temuan eksperimen yang menuntut ini belum sepenuhnya direplikasi di laboratorium lain dan juga belum dilakukan untuk penghargaan obat; dengan demikian, aplikasinya pada obat-obatan adiktif tetap heuristik. Penting untuk dicatat bahwa pekerjaan ini akan memprediksi keuntungan tambahan untuk obat-obatan daripada manfaat alami. Karena tindakan farmakologis langsung mereka, kemampuan mereka untuk meningkatkan kadar dopamin setelah dikonsumsi tidak akan membusuk seiring waktu. Dengan demikian, otak akan berulang kali mendapatkan sinyal bahwa obat "lebih baik dari yang diharapkan".

Berridge dan Robinson (48) menunjukkan bahwa dopamin tidak diperlukan untuk sifat sukrosa yang menyenangkan (hedonis), yang, dalam penyelidikan mereka, terus "disukai" oleh tikus yang kekurangan dopamin. Sebaliknya mereka telah mengusulkan bahwa transmisi dopamin nucleus accumbens menengahi penugasan "arti-penting insentif" untuk penghargaan dan isyarat terkait penghargaan, sehingga isyarat ini kemudian dapat memicu keadaan "menginginkan" untuk objek tujuan yang berbeda dari "suka." Dalam pandangan mereka, hewan masih dapat “menyukai” sesuatu tanpa adanya penularan dopamin, tetapi hewan tersebut tidak dapat menggunakan informasi ini untuk memotivasi perilaku yang diperlukan untuk mendapatkannya. Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa pelepasan dopamin bukanlah representasi internal dari sifat hedonis suatu objek; percobaan oleh Schultz et al. menyarankan bahwa dopamin berfungsi sebagai sinyal prediksi-kesalahan yang membentuk perilaku untuk mendapatkan penghargaan yang paling efisien.

Pandangan fungsi dopamin ini konsisten dengan model komputasi pembelajaran penguatan (9, 53, 54). Model pembelajaran penguatan didasarkan pada hipotesis bahwa tujuan suatu organisme adalah belajar bertindak sedemikian rupa untuk memaksimalkan penghargaan di masa depan. Ketika model seperti itu diterapkan pada data fisiologis yang dijelaskan sebelumnya, jeda dan lonjakan fase neuron dopamin dapat dikonseptualisasikan sebagai representasi internal dari kesalahan prediksi penghargaan di mana tindakan monyet yang direncanakan atau sebenarnya ("agen") "dikritik" oleh sinyal penguatan (yaitu, penghargaan yang ternyata lebih baik, lebih buruk, atau seperti yang diperkirakan). Pelepasan dopamin dengan demikian dapat membentuk pembelajaran stimulus-reward untuk meningkatkan prediksi sementara itu juga membentuk pembelajaran stimulus-tindakan, yaitu respons perilaku terhadap stimulus yang berhubungan dengan reward. (8, 9). Mengingat kemungkinan bahwa obat adiktif melebihi rangsangan alami dalam keandalan, kuantitas, dan kegigihan peningkatan kadar dopamin sinaptik, konsekuensi yang diprediksi dari hipotesis ini akan menjadi pembelajaran mendalam tentang signifikansi motivasi isyarat yang memprediksi pengiriman obat. Pada saat yang sama, masih banyak yang tidak jelas. Sebagai contoh, pada monyet yang dipelajari oleh Schultz dan rekannya, ledakan singkat dan jeda dalam penembakan neuron dopamin berfungsi sebagai sinyal prediksi-kesalahan. Namun, obat-obatan seperti amfetamin dapat bekerja selama berjam-jam dan dengan demikian akan mengganggu semua pola normal pelepasan dopamin, baik tonik dan fasik, untuk menghasilkan sinyal dopamin yang sangat tidak normal. Efek kinetika dopamin terkait obat pada perilaku terkait hadiah baru mulai dipelajari (55).

Peran untuk Korteks Prefrontal

Dalam keadaan normal, organisme menghargai banyak tujuan, sehingga perlu untuk memilih di antara mereka. Aspek penting dari kecanduan adalah penyempitan patologis dari pemilihan tujuan dengan yang terkait dengan narkoba. Representasi tujuan, penugasan nilai kepada mereka, dan pemilihan tindakan berdasarkan penilaian yang dihasilkan tergantung pada korteks prefrontal (56-59). Penyelesaian yang berhasil dari perilaku yang diarahkan pada tujuan, apakah mencari makan (atau di zaman modern, berbelanja) untuk makanan atau mencari heroin, membutuhkan urutan tindakan yang kompleks dan luas yang harus dipertahankan meskipun ada hambatan dan gangguan. Kontrol kognitif yang memungkinkan perilaku yang diarahkan pada tujuan untuk melanjutkan ke kesimpulan yang sukses dianggap tergantung pada pemeliharaan aktif dari representasi tujuan dalam korteks prefrontal. (56, 59). Lebih lanjut, telah dihipotesiskan bahwa kemampuan untuk memperbarui informasi di dalam korteks prefrontal sedemikian rupa sehingga tujuan-tujuan baru dapat dipilih dan kegigihan dihindari diawasi oleh pelepasan dopamin fasik. (8, 60).

Jika pelepasan dopamin fasik memberikan sinyal gating di korteks prefrontal, obat-obatan yang membuat kecanduan akan menghasilkan sinyal yang kuat tetapi sangat menyimpang yang mengganggu pembelajaran normal yang terkait dengan dopamin di korteks prefrontal, juga pada nucleus accumbens dan dorsal striatum (9, 19). Selain itu, pada orang yang kecanduan, adaptasi saraf terhadap pemboman dopaminergik yang berulang dan berlebihan (61) dapat menurunkan respons terhadap hadiah alami atau isyarat terkait hadiah yang menimbulkan stimulasi dopamin yang lebih lemah, dibandingkan dengan obat yang secara langsung menyebabkan pelepasan dopamin; yaitu, rangsangan alami mungkin gagal untuk membuka mekanisme gating prefrontal yang dihipotesiskan pada orang yang kecanduan dan karena itu gagal mempengaruhi pemilihan tujuan. Hasil dari skenario seperti itu akan menjadi representasi dunia yang bias, sangat kelebihan berat badan terhadap isyarat terkait narkoba dan jauh dari pilihan lain, sehingga berkontribusi terhadap hilangnya kontrol atas penggunaan narkoba yang menjadi ciri kecanduan. Sangat menarik untuk dicatat bahwa studi neuroimaging awal melaporkan pola aktivasi yang tidak normal pada cingulate cortex dan orbital prefrontal cortex pada subyek yang kecanduan (62-64).

Meskipun penyelidikan neurobiologis jauh lebih diperlukan untuk memahami efek dari sinyal dopamin tonik dan phasic, cara-cara di mana obat adiktif mengganggu mereka, dan konsekuensi fungsional dari gangguan itu, pemahaman saat ini tentang peran dopamin baik dalam pembelajaran stimulus-hadiah dan stimulus Pembelajaran-aksi memiliki beberapa implikasi penting untuk pengembangan kecanduan narkoba. Isyarat yang memprediksi ketersediaan obat akan mengambil arti-penting insentif yang sangat besar, melalui tindakan dopamin dalam nucleus accumbens dan prefrontal cortex, dan repertoar perilaku pencarian obat akan dikonsolidasikan secara kuat oleh aksi dopamin di korteks prefrontal dan striatum dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Implikasi dari kekhususan isyarat terkait obat

Pembelajaran stimulus-reward dan stimulus-action mengasosiasikan isyarat tertentu, yang terjadi dalam konteks tertentu, dengan efek tertentu seperti "menginginkan" hadiah, mengambil tindakan untuk mendapatkan reward, dan konsumsi reward. (Aspek penting dari konteks adalah apakah isyarat disampaikan lebih atau kurang dekat dengan hadiah [66]; misalnya, mengalami isyarat terkait obat di laboratorium memiliki implikasi yang berbeda untuk tindakan daripada mengalami isyarat yang sama di jalan.) Mempelajari pentingnya isyarat dan menghubungkan informasi itu dengan respons yang tepat memerlukan penyimpanan pola informasi tertentu di otak. Informasi yang disimpan ini harus memberikan representasi internal dari stimulus terkait hadiah, penilaiannya, dan serangkaian urutan tindakan sehingga isyarat dapat memicu respons perilaku yang efektif dan efisien. (19). Hal yang sama harus benar untuk isyarat permusuhan yang menandakan bahaya.

Jika hipotesis kesalahan prediksi tindakan dopamin benar, phasic dopamine diperlukan bagi otak untuk memperbarui signifikansi prediktif dari isyarat. Jika hipotesis dopamin-gating dari fungsi korteks prefrontal benar, dopamin fasik diperlukan untuk memperbarui pemilihan tujuan. Dalam kedua kasus, bagaimanapun, dopamin memberikan informasi umum tentang keadaan motivasi organisme; neuron dopamin tidak merinci informasi terperinci tentang persepsi, rencana, atau tindakan terkait hadiah. Arsitektur sistem dopamin — sejumlah kecil sel tubuh yang terletak di otak tengah yang dapat ditembakkan secara kolektif dan diproyeksikan secara luas di seluruh otak depan, dengan neuron tunggal yang menginervasi banyak target — tidak kondusif untuk penyimpanan informasi yang tepat. (67). Sebaliknya, arsitektur "seperti semprotan" ini ideal untuk mengoordinasikan respons terhadap rangsangan yang menonjol di banyak sirkuit otak yang mendukung representasi tepat dari informasi sensorik atau rangkaian tindakan. Informasi yang tepat tentang rangsangan dan apa yang diprediksinya (misalnya, bahwa gang tertentu, ritual tertentu, atau bau tertentu — tetapi bukan bau yang berkaitan erat — memprediksi pemberian obat) bergantung pada sistem sensorik dan memori yang mencatat detail pengalaman dengan kesetiaan tinggi. Informasi spesifik tentang isyarat, evaluasi signifikansinya, dan respons motorik yang dipelajari bergantung pada sirkuit yang mendukung neurotransmisi titik-ke-titik yang tepat dan memanfaatkan neurotransmiter rangsang seperti glutamat. Dengan demikian, ini adalah interaksi asosiatif antara neuron glutamat dan dopamin dalam struktur yang beragam secara fungsional seperti nukleus accumbens, korteks prefrontal, amigdala, dan striatum dorsal. (68, 69) yang menyatukan informasi sensorik spesifik atau urutan tindakan spesifik dengan informasi tentang keadaan motivasi organisme dan arti-penting insentif dari isyarat di lingkungan. Persyaratan fungsional untuk mencatat informasi terperinci tentang rangsangan yang berhubungan dengan hadiah dan respons tindakan cenderung serupa dengan yang mendasari bentuk lain dari memori jangka panjang asosiatif, yang mengikuti langsung hipotesis bahwa kecanduan mewakili pembajakan patologis sistem memori terkait dengan hadiah (11, 19).

Robinson dan Berridge (30, 70) mengusulkan pandangan alternatif — hipotesis kepekaan insentif kecanduan. Dalam pandangan ini, pemberian obat harian menghasilkan toleransi terhadap beberapa efek obat tetapi peningkatan progresif — atau sensitisasi — terhadap yang lain (71). Misalnya, pada tikus, injeksi kokain atau amfetamin setiap hari menghasilkan peningkatan aktivitas lokomotor yang progresif. Sensitisasi adalah model yang menarik untuk kecanduan karena sensitisasi adalah proses yang berumur panjang dan karena beberapa bentuk sensitisasi dapat diekspresikan dalam konteks yang tergantung pada konteks. (72). Jadi, misalnya, jika tikus menerima suntikan amfetamin setiap hari di kandang uji daripada kandang di rumah, mereka menunjukkan perilaku alat gerak yang peka saat ditempatkan lagi di kandang uji tersebut. Teori kepekaan insentif menyatakan bahwa seperti halnya perilaku lokomotor dapat menjadi peka, pemberian obat yang berulang akan membuat sistem saraf yang memberikan arti-penting insentif (sebagai lawan dari nilai hedonis atau "rasa suka") pada obat-obatan dan isyarat terkait obat. Arti-penting insentif ini akan menyebabkan "keinginan" yang kuat terhadap obat-obatan yang dapat diaktifkan oleh isyarat terkait obat (30, 70). Pada intinya, pandangan kepekaan insentif konsisten dengan pandangan bahwa dopamin berfungsi sebagai sinyal prediksi-kesalahan pahala (9). Tampaknya juga tidak kontroversial bahwa arti-penting insentif terkait obat ditingkatkan pada individu yang kecanduan. Selain itu, tidak ada perbedaan pendapat bahwa kemampuan isyarat ini untuk mengaktifkan keinginan obat atau mencari obat tergantung pada mekanisme pembelajaran asosiatif. Inti ketidaksepakatan adalah apakah mekanisme saraf sensitisasi, seperti yang saat ini dipahami dari model hewan, memainkan peran penting dalam kecanduan manusia. Pada model hewan, perilaku lokomotor peka dimulai di daerah tegmental ventral dan kemudian diekspresikan dalam nucleus accumbens (73, 74), mungkin melalui peningkatan respons dopamin. Mengingat homogenitas relatif dari proyeksi daerah tegmental ventral ke nukleus accumbens atau ke korteks prefrontal dan kemampuan proyeksi ini untuk berinteraksi dengan banyak neuron, sulit untuk menjelaskan bagaimana respon dopamin yang ditingkatkan (peka) dapat dikaitkan dengan obat tertentu. isyarat terkait tanpa memanggil mekanisme memori asosiatif. Meskipun literatur eksperimental masih bingung, bukti baru-baru ini dari studi tentang tikus knockout gen yang kekurangan reseptor AMPA glutamat fungsional menemukan disosiasi antara sensitisasi lokomotor yang diinduksi kokain (yang dipertahankan pada tikus knockout) dan pembelajaran asosiatif; yaitu, tikus tidak lagi menunjukkan respons alat gerak yang dikondisikan ketika ditempatkan dalam konteks yang sebelumnya dikaitkan dengan kokain, mereka juga tidak menunjukkan preferensi tempat yang terkondisi (75). Minimal percobaan ini menggarisbawahi peran penting mekanisme pembelajaran asosiatif untuk pengkodean tertentu isyarat obat dan untuk menghubungkan isyarat ini dengan tertentu tanggapan (19, 23). Bahkan jika kepekaan harus ditunjukkan pada manusia (yang belum meyakinkan dilakukan), tidak jelas apa perannya di luar meningkatkan mekanisme pembelajaran yang bergantung pada dopamin dengan meningkatkan pelepasan dopamin dalam konteks tertentu. Pada akhirnya adalah mekanisme pembelajaran yang bertanggung jawab untuk mengkodekan representasi isyarat obat yang sangat spesifik, dinilai terlalu tinggi dan untuk menghubungkannya dengan perilaku pencarian obat dan respons emosional tertentu.

Akhirnya, penjelasan tentang kecanduan membutuhkan teori kegigihannya. Masih banyak pertanyaan tentang mekanisme dimana ingatan jangka panjang bertahan selama bertahun-tahun atau bahkan seumur hidup (15, 16, 76). Dari sudut pandang ini, respons dopamin peka terhadap obat-obatan dan isyarat obat dapat menyebabkan peningkatan konsolidasi memori asosiatif terkait obat, tetapi kegigihan kecanduan tampaknya akan didasarkan pada remodeling sinapsis dan sirkuit yang dianggap sebagai karakteristik dari memori asosiatif jangka panjang (15, 16).

Mekanisme Seluler dan Molekuler Ketergantungan dan Memori Jangka Panjang

Seperti yang tersirat dari pembahasan sebelumnya, mekanisme molekuler dan seluler kandidat dari kecanduan pada tingkat perilaku dan sistem pada akhirnya harus menjelaskan 1) bagaimana episode berulang pelepasan dopamin mengkonsolidasikan perilaku penggunaan obat menjadi penggunaan kompulsif, 2) bagaimana risiko kambuh dari obat- keadaan bebas dapat bertahan selama bertahun-tahun, dan 3) bagaimana isyarat terkait narkoba datang untuk mengontrol perilaku. Mekanisme pensinyalan intraseluler yang menghasilkan plastisitas sinaptik adalah mekanisme kandidat yang menarik untuk kecanduan karena mereka dapat mengubah sinyal yang diinduksi obat, seperti pelepasan dopamin, menjadi perubahan jangka panjang dalam fungsi saraf dan akhirnya menjadi pemodelan ulang sirkuit saraf. Plastisitas sinaptik itu kompleks, tetapi secara heuristik dapat dibagi menjadi mekanisme yang mengubah kekuatan atau "bobot" koneksi yang ada dan yang mungkin mengarah pada pembentukan sinapsis atau eliminasi dan pemodelan ulang struktur dendrit atau akson (15).

Seperti yang telah dijelaskan, kekhususan isyarat obat dan hubungannya dengan urutan perilaku tertentu menunjukkan bahwa setidaknya beberapa mekanisme yang menyebabkan kecanduan harus asosiatif dan sinapsis spesifik. Mekanisme kandidat yang berkarakteristik terbaik untuk mengubah kekuatan sinaptik yang bersifat asosiatif dan spesifik sinaps adalah potensiasi jangka panjang dan depresi jangka panjang. Mekanisme ini telah dihipotesiskan untuk memainkan peran penting dalam banyak bentuk plastisitas yang bergantung pada pengalaman, termasuk berbagai bentuk pembelajaran dan memori (77, 78). Mekanisme plastisitas sinaptik yang demikian dapat mengarah pada reorganisasi sirkuit saraf dengan mengubah ekspresi gen dan protein dalam neuron yang menerima sinyal yang meningkat atau berkurang sebagai hasil dari potensiasi jangka panjang atau depresi jangka panjang. Potensiasi jangka panjang dan depresi jangka panjang telah menjadi mekanisme kandidat penting untuk perubahan fungsi sirkuit saraf yang dipicu oleh obat yang dianggap terjadi dengan kecanduan. (11). Sekarang ada bukti yang baik bahwa kedua mekanisme terjadi pada nukleus accumbens dan target lain dari neuron dopamin mesolimbik sebagai konsekuensi dari pemberian obat, dan semakin banyak bukti menunjukkan bahwa mereka mungkin memainkan peran penting dalam pengembangan kecanduan. Diskusi terperinci tentang temuan ini melebihi ruang lingkup tinjauan ini (untuk ulasan, lihat referensi 11, 79–81). Mekanisme molekuler yang mendasari potensiasi jangka panjang dan depresi jangka panjang meliputi regulasi keadaan fosforilasi protein utama, perubahan ketersediaan reseptor glutamat di sinaps, dan regulasi ekspresi gen. (78, 82).

Pertanyaan tentang bagaimana ingatan bertahan (15, 16, 76) sangat relevan dengan kecanduan dan belum dijawab dengan memuaskan, tetapi kegigihan pada akhirnya dianggap melibatkan reorganisasi fisik sinapsis dan sirkuit. Hasil awal yang provokatif telah menunjukkan bahwa amfetamin dan kokain dapat menghasilkan perubahan morfologis pada dendrit dalam nukleus accumbens dan prefrontal cortex (83, 84).

Mekanisme kandidat penting untuk remodeling fisik dendrit, akson, dan sinapsis adalah perubahan yang diinduksi obat dalam ekspresi gen atau dalam terjemahan protein. Pada waktu yang ekstrim, dua jenis regulasi gen dapat berkontribusi pada memori jangka panjang, termasuk proses memori patologis yang dihipotesiskan sebagai penyebab kecanduan: 1) regulasi naik atau turun yang berumur panjang atas ekspresi gen atau protein dan 2 ) ledakan singkat ekspresi gen (atau terjemahan protein) yang mengarah pada renovasi fisik sinapsis (yaitu, perubahan morfologis yang mengarah pada perubahan kekuatan sinaptik, generasi sinapsis baru, atau pemangkasan sinapsis yang ada) dan, dengan demikian, ke reorganisasi dari sirkuit. Kedua jenis perubahan dalam ekspresi gen telah diamati sebagai respons terhadap stimulasi dopamin dan terhadap obat adiktif seperti kokain (85, 86).

Perubahan molekuler yang paling lama hidup yang saat ini diketahui terjadi sebagai respons terhadap obat-obatan yang membuat kecanduan (dan rangsangan lainnya) dalam nucleus accumbens dan dorsal striatum adalah peningkatan regulasi bentuk transkripsi faktor transklasi yang stabil dan dimodifikasi secara transtranslasi ΔFosB (85). Di ujung lain dari spektrum temporal adalah ekspresi transien (menit ke jam) dari sejumlah besar gen yang kemungkinan tergantung pada aktivasi dopamin D₁ reseptor dan faktor transkripsi CREB, protein pengikat elemen respons AMP siklik (86). CREB diaktifkan oleh beberapa protein kinase, termasuk protein kinase yang bergantung pada AMP siklik dan beberapa Ca²⁺- kinase protein dependen seperti kalsium / protein kinase tipe dependen kalsium / calmodulin (87, 88). Karena CREB dapat merespons baik AMP siklik maupun Ca²⁺ jalur dan karenanya dapat bertindak sebagai detektor kebetulan, aktivasinya telah dilihat sebagai kandidat untuk keterlibatan dalam potensiasi jangka panjang dan dalam memori asosiatif. Faktanya, sejumlah besar penelitian baik invertebrata maupun pada tikus mendukung peran penting untuk CREB dalam memori jangka panjang (untuk ulasan, lihat referensi 87 dan 88).

Diberikan teori kecanduan sebagai perampasan patologis memori jangka panjang, mengingat peran CREB yang semakin mapan dalam beberapa bentuk memori jangka panjang. (87, 88), dan diberi kemampuan kokain dan amfetamin untuk mengaktifkan CREB (88-90), ada banyak minat dalam kemungkinan peran CREB dalam konsolidasi ingatan yang berkaitan dengan hadiah (11, 19). Bukti langsung untuk peran seperti itu masih kurang. Namun, ada bukti yang relatif kuat yang menghubungkan kokain dan stimulasi amfetamin dari dopamin D₁ jalur reseptor-CREB untuk toleransi dan ketergantungan. Gen target yang diatur CREB dengan studi terbaik yang mungkin terlibat dalam toleransi dan ketergantungan adalah gen prodynorphin (91-93), yang mengkode peptida dinorfin opioid endogen yang merupakan agonis reseptor opioid kappa. Kokain atau amfetamin menyebabkan stimulasi dopamin D₁ reseptor pada neuron di nucleus accumbens dan dorsal striatum, yang mengarah pada fosforilasi CREB dan aktivasi ekspresi gen prodynorphin (93). Peptida dynorphin yang dihasilkan diangkut ke akson agunan neuron striatal berulang, dari mana mereka menghambat pelepasan dopamin dari terminal neuron dopamin otak tengah, sehingga mengurangi daya tanggap sistem dopamin (91, 94). D₁ Dengan demikian, peningkatan yang dimediasi oleh reseptor dalam dinorfin dapat ditafsirkan sebagai adaptasi homeostatik terhadap stimulasi dopamin yang berlebihan dari neuron target dalam nukleus accumbens dan striatum punggung yang memberi umpan balik untuk meredam pelepasan dopamin lebih lanjut. (91). Konsisten dengan ide ini, ekspresi CREB berlebih dalam nukleus accumbens yang dimediasi oleh vektor virus meningkatkan ekspresi gen prodynorphin dan mengurangi efek bermanfaat dari kokain. (95). Efek bermanfaat kokain dapat dipulihkan dalam model ini dengan pemberian antagonis reseptor kappa (95).

Adaptasi homeostatik seperti induksi dinorfin, yang mengurangi daya tanggap sistem dopamin, akan tampak berperan dalam ketergantungan dan penarikan. (26, 96). Mengingat peran ketergantungan yang terbatas dalam patogenesis kecanduan (6, 11, 19, 27, 40), penelitian lain berfokus pada mekanisme molekuler potensial yang mungkin berkontribusi pada peningkatan hadiah obat (untuk ulasan, lihat referensi 12, 13). Kandidat yang paling banyak dipelajari hingga saat ini adalah faktor transkripsi ΔFosB. Ekspresi berlebih ΔFosB dalam model tikus transgenik yang diinduksi meningkatkan efek bermanfaat dari kokain, dan ekspresi CREB yang berlebihan dan ekspresi jangka pendek ΔFosB memiliki efek sebaliknya dari penurunan hadiah obat (97). Selain itu, profil ekspresi gen yang sangat berbeda di otak tikus diproduksi oleh ekspresi ΔFosB yang berkepanjangan, dibandingkan dengan CREB atau ekspresi jangka pendek ΔFosB (97). Implikasi dari temuan ini adalah bahwa setidaknya beberapa gen diekspresikan di hilir CREB, seperti gen pro-dynorphin (93), terlibat dalam toleransi dan ketergantungan dan bahwa gen yang diekspresikan di hilir ΔFosB mungkin menjadi kandidat untuk meningkatkan respons terhadap hadiah dan terhadap isyarat terkait hadiah. Analisis ini diperumit oleh teknologi eksperimental yang ada karena semua mekanisme untuk secara berlebihan mengekspresikan CREB secara nyata melebihi jangka waktu normal (menit) dari fosforilasi dan defosforilasi CREB dalam keadaan normal. Dengan demikian, peran CREB dalam konsolidasi ingatan asosiatif terkait hadiah tidak boleh dibuang berdasarkan bukti yang ada. Upaya baru untuk mengembangkan model kecanduan hewan (98, 99) mungkin terbukti sangat berguna dalam upaya menghubungkan ekspresi gen yang diinduksi obat dengan plastisitas sinaptik, remodeling sinaptik, dan perilaku yang relevan.

Kesimpulan

Abstrak  |  Pembajakan Sistem Saraf Terkait dengan Pengejaran Hadiah  |  Implikasi dari kekhususan isyarat terkait obat  |  Mekanisme Seluler dan Molekuler Ketergantungan dan Memori Jangka Panjang  |  Kesimpulan  |  Referensi

Hipotesa dopamin dari tindakan narkoba memperoleh mata uang kurang dari dua dekade lalu (38-40). Pada saat itu, dopamin sebagian besar dikonseptualisasikan sebagai sinyal hedonis, dan kecanduan dipahami sebagian besar dalam istilah hedonis, dengan ketergantungan dan penarikan dilihat sebagai pendorong utama pengambilan obat kompulsif. Upaya yang lebih baru di berbagai tingkat analisis telah memberikan gambaran yang jauh lebih kaya dan jauh lebih kompleks dari tindakan dopamin dan bagaimana hal itu dapat menghasilkan kecanduan, tetapi informasi baru dan gagasan teoretis baru telah mengangkat pertanyaan sebanyak yang mereka jawab. Dalam ulasan ini saya berpendapat bahwa apa yang kita ketahui tentang kecanduan saat ini paling baik ditangkap oleh pandangan bahwa itu mewakili perampasan patologis dari mekanisme pembelajaran dan memori yang berhubungan dengan hadiah. Namun, juga harus jelas bahwa banyak potongan puzzle hilang, termasuk beberapa yang agak besar, seperti cara yang tepat di mana obat yang berbeda mengganggu tonik dan pensinyalan dopamin fasik di sirkuit yang berbeda, konsekuensi fungsional dari gangguan itu, dan mekanisme seluler dan molekuler di mana obat adiktif mengubah bentuk sinapsis dan sirkuit. Meskipun ada tantangan-tantangan ini, ilmu saraf dasar dan klinis telah menghasilkan gambaran kecanduan yang jauh lebih akurat dan kuat daripada beberapa tahun yang lalu.

Diterima 19 Agustus, 2004; revisi diterima November 15, 2004; diterima Desember 3, 2004. Dari Departemen Neurobiologi, Harvard Medical School, Boston; dan Kantor Provost, Universitas Harvard. Alamat korespondensi dan permintaan cetak ulang untuk Dr. Hyman, Kantor Provost, Aula Massachusetts, Universitas Harvard, Cambridge, MA 02138; [email dilindungi] (e-mail).

Referensi

Abstrak  |  Pembajakan Sistem Saraf Terkait dengan Pengejaran Hadiah  |  Implikasi dari kekhususan isyarat terkait obat  |  Mekanisme Seluler dan Molekuler Ketergantungan dan Memori Jangka Panjang  |  Kesimpulan  |  Referensi