J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
sumber
Departemen Pusat Penelitian Psikologi dan Otak, Universitas British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
Abstrak
Pilihan antara imbalan tertentu dan tidak pasti dari besaran yang berbeda telah diusulkan untuk dimediasi oleh lobus frontal dan sistem dopamin mesokortikolimbik (DA). Pada tikus, manipulasi sistemik aktivitas DA atau inaktivasi medial prefrontal cortex (PFC) mengganggu pengambilan keputusan tentang risiko dan imbalan. Namun, tidak jelas bagaimana transmisi PFC DA berkontribusi pada proses ini. Kami membahas masalah ini dengan memeriksa efek manipulasi farmakologis reseptor D1 dan D2 dalam PFC medial (prelimbik) pada pilihan antara hadiah kecil, tertentu dan besar, namun probabilistik. Tikus dilatih pada tugas diskon probabilistik di mana satu tuas memberikan satu pelet dengan probabilitas 100%, dan yang lainnya memberikan empat pelet, tetapi kemungkinan menerima hadiah menurun di seluruh blok uji coba (100, 50, 25, 12.5%). D1 blokade (SCH23390) di PFC medial mengurangi preferensi untuk opsi besar / berisiko. Sebaliknya, blokade D2 (eticlopride) mengurangi diskon probabilistik dan meningkatkan pilihan berisiko. Agonis D1 SKF81297 menyebabkan sedikit peningkatan preferensi yang tidak signifikan untuk tuas besar / berisiko. Namun, stimulasi reseptor D2 (quinpirole) menginduksi penurunan nyata dalam pengambilan keputusan, meratakan kurva diskon dan pilihan bias menjauh dari atau menuju opsi berisiko ketika masing-masing lebih atau kurang menguntungkan. Temuan ini menunjukkan bahwa reseptor PFC D1 dan D2 membuat kontribusi yang tidak dapat disatukan, namun saling melengkapi, untuk penilaian risiko / penghargaan. Dengan mencapai keseimbangan antara aktivitas reseptor D1 / D2, DA dapat membantu memperbaiki penilaian ini, mempromosikan eksploitasi keadaan yang menguntungkan saat ini atau eksplorasi yang lebih menguntungkan ketika kondisi berubah.
Pengantar
Penyimpangan sistem mesocorticolimbic dopamine (DA) telah dikaitkan dengan defisit besar dalam pengambilan keputusan yang terkait dengan penyakit kejiwaan tertentu. Ini termasuk individu dengan skizofrenia (Hutton et al., 2002), penyakit Parkinson (Pagonabarraga et al., 2007), dan kecanduan stimulan (Rogers et al., 1999). Model pengambilan keputusan hewan telah mengungkapkan bahwa manipulasi transmisi DA dapat sangat mengubah pilihan antara hadiah yang kecil, mudah didapat, dan yang besar, namun lebih mahal. Blokade sistemik dari reseptor D1 atau D2 mengurangi preferensi untuk menunggu lebih lama atau bekerja lebih keras untuk mendapatkan imbalan yang lebih besar, sedangkan peningkatan transmisi DA memberikan efek yang berbeda pada pengambilan keputusan berbasis usaha atau penundaan, meningkatkan atau menurunkan preferensi untuk imbalan yang lebih besar yang datang dengan biaya yang lebih besar (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Demikian pula, ketika tikus memilih antara hadiah kecil, tertentu dan besar, namun berisiko pada tugas diskon probabilistik, administrasi sistemik antagonis D1 atau D2 mengurangi preferensi untuk pilihan besar, berisiko (St. Onge dan Floresco, 2009). Sebaliknya, agonis D1 atau D2 bias memilih opsi besar dan berisiko. Namun, mengingat bahwa banyak daerah otak telah terlibat dalam penilaian risiko / penghargaan (misalnya, lobus frontal, ventral striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), daerah terminal di mana DA dapat bertindak untuk mempengaruhi proses ini masih belum jelas. .
DA memodulasi beberapa fungsi kognitif yang dimediasi oleh berbagai wilayah prefrontal cortex (PFC), seperti fleksibilitas perilaku, memori yang bekerja, dan proses atensi (Williams dan Goldman-Rakic, 1995; Granon dkk., 2000; Chudasama dan Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), sering dalam kurva bentuk “U terbalik”, di mana terlalu sedikit atau terlalu banyak kegiatan DA merusak fungsi eksekutif tertentu. Namun, ada beberapa studi yang relatif menyelidiki kontribusi transmisi PFC DA untuk berbagai bentuk pengambilan keputusan biaya / manfaat. Mengurangi aktivitas DA dalam cingulate anterior mengubah keputusan berdasarkan upaya (Schweimer et al., 2005; Schweimer dan Hauber, 2006), di mana blokade atau stimulasi reseptor PFC D1 medial mengurangi preferensi untuk imbalan yang lebih besar dan tertunda (Loos et al., 2010. ). Khususnya, belum ada penelitian yang menyelidiki kontribusi berbagai reseptor PFC DA untuk pengambilan keputusan berbasis risiko.
Karya terbaru telah mengidentifikasi PFC medial prelimbik sebagai wilayah kritis dalam mediasi diskon probabilistik, sedangkan aktivitas di subregional lain (cingulate anterior, orbitofrontal, insular) tampaknya tidak berkontribusi terhadap perilaku ini (St. Onge dan Floresco, 2010). Inaktivasi PFC medial meningkatkan preferensi untuk imbalan probabilistik yang lebih besar ketika kemungkinan mendapatkannya menurun selama satu sesi, tetapi mengurangi pilihan ketika probabilitas hadiah meningkat selama satu sesi. Hasil penelitian ini mengarahkan kami untuk menyimpulkan bahwa PFC medial berfungsi untuk mengintegrasikan informasi tentang perubahan probabilitas hadiah untuk memperbarui representasi nilai yang memfasilitasi pengambilan keputusan yang lebih efisien. Mengingat peran kritis yang dimainkan oleh DA mesokortikal dalam bentuk kognisi lainnya (Floresco dan Magyar, 2006), penelitian ini menyelidiki kontribusi aktivitas reseptor D1 / D2 prefrontal terhadap pengambilan keputusan berbasis risiko dengan pengambilan keputusan berdasarkan risiko menggunakan tugas diskon probabilistik.
Bahan dan Metode
Binatang.
Tikus Long-Evans jantan (Charles River Laboratories) dengan berat 275-300 g pada awal pelatihan perilaku digunakan untuk percobaan. Setelah tiba, tikus diberi waktu 1 minggu untuk menyesuaikan diri dengan koloni dan makanan dibatasi hingga 85-90% dari berat makan bebas mereka selama seminggu tambahan sebelum pelatihan perilaku. Tikus diberi akses ad libitum ke air selama percobaan berlangsung. Pemberian makan dilakukan di kandang tikus pada akhir hari percobaan, dan berat badan dipantau setiap hari untuk memastikan penurunan berat badan yang stabil selama pembatasan makanan dan pemeliharaan atau penambahan berat badan selama sisa percobaan. Semua pengujian sesuai dengan Dewan Perawatan Hewan Kanada dan Komite Perawatan Hewan dari Universitas British Columbia.
Aparat.
Pengujian perilaku dilakukan di ruang operant 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) terlampir dalam kotak peredam suara, masing-masing dilengkapi dengan kipas angin untuk memberikan ventilasi dan untuk menutupi suara asing. Setiap ruang dilengkapi dengan dua tuas yang dapat ditarik, satu terletak di setiap sisi wadah makanan pusat di mana penguat makanan (45 mg; Bio-Serv) dikirim melalui dispenser pelet. Kamar-kamar diterangi oleh satu lampu rumah 100 mA tunggal yang terletak di tengah atas dinding di seberang tuas. Empat photobeams inframerah dipasang di sisi masing-masing ruang. Aktivitas lokomotor diindeks oleh jumlah istirahat photobeam yang terjadi selama sesi. Semua data eksperimental direkam oleh komputer pribadi IBM yang terhubung ke ruang-ruang melalui antarmuka.
Pelatihan menekan tuas.
Protokol pelatihan awal kami identik dengan St Onge dan Floresco (2009), sebagaimana diadaptasi dari Cardinal et al. (2000). Pada hari sebelum paparan pertama mereka ke kamar, tikus diberi reward25 pellet hadiah gula di kandang mereka. Pada hari pertama pelatihan, pelet 2-3 dikirim ke dalam mangkuk makanan dan pelet yang dihancurkan diletakkan pada tuas sebelum hewan ditempatkan di dalam ruangan. Tikus pertama kali dilatih di bawah jadwal 1 rasio tetap dengan kriteria penekanan 60 dalam min 30, pertama untuk satu tuas, dan kemudian diulang untuk tuas lainnya (diimbangi kiri / kanan antara subjek). Tikus kemudian dilatih pada versi sederhana dari tugas penuh. Sesi uji coba 90 ini dimulai dengan tuas ditarik dan ruang operan dalam kegelapan. Setiap 40, percobaan dimulai dengan penerangan lampu rumah dan penyisipan salah satu dari dua tuas ke dalam ruangan. Jika tikus gagal merespons pada tuas dalam 10 s, tuas ditarik, ruang gelap, dan percobaan dinilai sebagai kelalaian. Jika tikus merespons dalam 10 s, tuas ditarik dan pelet tunggal dikirimkan dengan probabilitas 50%. Prosedur ini digunakan untuk membiasakan tikus dengan sifat probabilistik dari tugas penuh. Dalam setiap pasangan uji coba, tuas kiri atau kanan disajikan satu kali, dan urutan dalam pasangan uji coba itu acak. Tikus dilatih untuk ∼5-6 d dengan kriteria 80 atau uji coba yang lebih berhasil (yaitu; kelalaian ≤10).
Tugas mendiskontokan probabilitas.
Tugas utama yang digunakan dalam penelitian ini telah dijelaskan sebelumnya (Floresco dan Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge dan Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), dan pada awalnya dimodifikasi dari yang dijelaskan oleh Cardinal dan Howes (2005) (Gbr. 1). Secara singkat, tikus menerima sesi harian yang terdiri dari percobaan 72, dipisahkan menjadi blok 4 percobaan 18. Seluruh sesi mengambil 48 min untuk menyelesaikan, dan hewan dilatih 6 – 7 d per minggu. Sesi dimulai dalam kegelapan dengan kedua tuas ditarik (keadaan intertrial). Sebuah uji coba dimulai setiap 40 s dengan penerangan lampu rumah dan, 3 kemudian, penyisipan satu atau kedua tuas ke dalam ruang (format percobaan tunggal ditunjukkan pada Gambar. 1). Satu tuas ditetapkan sebagai tuas besar / berisiko, yang lain tuas kecil / tertentu, yang tetap konsisten selama pelatihan (diimbangi kiri / kanan). Jika tikus tidak merespons dengan menekan tuas dalam 10 dari presentasi tuas, ruang itu diatur ulang ke keadaan intertrial sampai percobaan berikutnya (kelalaian). Ketika tuas dipilih, kedua tuas ditarik. Pilihan tuas kecil / tertentu selalu menghasilkan satu pelet dengan probabilitas 100%; pilihan tuas besar / berisiko menghasilkan pelet 4 tetapi dengan probabilitas tertentu. Ketika makanan dikirim, lampu rumah tetap menyala untuk 4 lain setelah respons dibuat, setelah itu ruangan dikembalikan ke keadaan intertrial. Beberapa pelet dikirim terpisah 0.5. Blok 4 terdiri dari uji coba pilihan-paksa 8 di mana hanya satu tuas yang disajikan (uji coba 4 untuk setiap tuas, secara acak berpasangan), memungkinkan hewan untuk belajar tentang kemungkinan relatif menerima hadiah yang lebih besar atau lebih kecil di setiap blok. Ini diikuti oleh uji coba pilihan bebas 10, di mana kedua tuas disajikan dan hewan memilih tuas kecil / tertentu atau besar / berisiko. Peluang mendapatkan pelet 4 setelah menekan tuas besar / berisiko bervariasi di seluruh blok: awalnya 100%, kemudian 50%, 25%, dan 12.5%, masing-masing, untuk masing-masing blok berturut-turut. Probabilitas menerima hadiah besar pada setiap percobaan diambil dari distribusi probabilitas yang ditetapkan. Dengan menggunakan probabilitas ini, pemilihan tuas besar / berisiko akan menguntungkan di dua blok pertama, dan tidak menguntungkan di blok terakhir, sedangkan tikus bisa mendapatkan jumlah pelet makanan yang setara setelah merespons pada tuas mana pun selama blok 25%. Oleh karena itu, dalam tiga blok uji coba terakhir dari tugas ini, pemilihan opsi hadiah yang lebih besar disertai dengan "risiko" yang melekat pada tidak mendapatkan imbalan apa pun pada uji coba yang diberikan. Latensi untuk memulai pilihan dan keseluruhan aktivitas alat gerak (istirahat photobeam) juga dicatat. Tikus dilatih pada tugas sampai, sebagai kelompok, mereka (1) memilih tuas besar / berisiko selama blok percobaan pertama (100% probabilitas) pada setidaknya 80% dari percobaan yang berhasil, dan (2) menunjukkan tingkat garis dasar yang stabil dari pilihan, dinilai menggunakan prosedur yang mirip dengan yang dijelaskan oleh Winstanley et al. (2005) dan St. Onge dan Floresco (2009). Secara singkat, data dari tiga sesi berturut-turut dianalisis dengan ANOVA tindakan berulang dengan dua faktor dalam subjek (hari dan blok uji coba).
Gambar 1.
Desain tugas. Kontinjensi biaya / manfaat yang terkait dengan merespons pada tuas (A) dan format uji coba pilihan tunggal (B) pada tugas diskon probabilistik.
Tugas diskriminasi besaran ganjaran.
Seperti yang telah kami lakukan sebelumnya (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper dan Floresco, 2011), kami menentukan secara apriori bahwa jika suatu perlakuan tertentu secara khusus menurunkan preferensi untuk tuas besar / berisiko pada tugas diskonto probabilistik, kelompok hewan yang terpisah akan dilatih dan diuji pada tugas diskriminasi besaran imbalan untuk menentukan apakah efek ini disebabkan oleh penurunan dalam membedakan antara besaran imbalan yang terkait dengan kedua tuas tersebut. Dalam percobaan ini, tikus dilatih untuk menekan tuas yang dapat ditarik seperti pada tugas diskon probabilistik, setelah itu mereka dilatih pada tugas diskriminasi. Di sini, tikus memilih antara satu tuas yang mengirimkan satu pelet dan yang lainnya yang menghasilkan empat pelet. Baik hadiah kecil dan besar dikirim segera setelah tanggapan tunggal dengan probabilitas 100%. Sesi terdiri dari empat blok uji coba, dengan masing-masing blok terdiri dari 2 pilihan-paksa diikuti oleh uji coba pilihan-bebas 10.
Bedah.
Tikus menjadi sasaran operasi setelah kelompok menunjukkan pola pilihan stabil untuk 3 hari berturut-turut. Setelah kriteria stabilitas tercapai, tikus diberikan makanan ad libitum dan, 2 kemudian, menjalani operasi stereotaxic. Tikus dianestesi dengan 100 mg / kg ketamin hidroklorida dan 7 mg / kg xylazine dan selanjutnya ditanamkan dengan kannula pengukur stainless steel gauge 23 bilateral ke daerah prelimbik PFC medial (tengkorak datar; anteroposterior, + 3.4 mm; medial-lateral, ± 0.7 mm dari bregma; dan dorsoventral, −2.8 mm dari dura). Tiga puluh obdurator pengukur, rata dengan ujung kanula pemandu, tetap di tempatnya sampai infus dibuat. Tikus diberikan setidaknya 7 d untuk pulih dari operasi sebelum pengujian. Selama periode pemulihan ini, hewan ditangani setidaknya selama 5 setiap hari dan makanan dibatasi hingga 85% dari berat pemberian makanan gratis. Bobot tubuh terus dipantau setiap hari untuk memastikan penurunan berat badan yang stabil selama periode pemulihan ini.
Protokol infeksi mikro.
Menyusul pemulihan dari operasi, tikus kemudian dilatih kembali baik pada diskon probabilistik atau tugas diskriminasi besarnya hadiah untuk setidaknya 5 d dan sampai, sebagai kelompok, mereka menunjukkan tingkat perilaku pilihan yang stabil. Untuk 3 d sebelum hari uji mikroinfusi pertama, obdurator dihilangkan dan prosedur infus tiruan diberikan. Injector stainless steel ditempatkan di kanula panduan untuk 2 min, tetapi tidak ada infus terjadi. Prosedur ini membiasakan tikus dengan rutinitas infus untuk mengurangi stres pada hari-hari tes berikutnya. Sehari setelah menampilkan diskon stabil, grup menerima hari uji microinfusion pertama.
Desain dalam-subyek digunakan untuk semua percobaan. Obat-obatan berikut ini digunakan: antagonis D1 R - (+) - SCH23390 hidroklorida (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), antagonis D2 etiklopride hidroklorida (1.0 μg, 0.1 μg; s SKF1 (81297 μg, 0.4 μg; Tocris Bioscience), dan kuinpirol agonis D0.1 (2 μg, 10 μg, Sigma-Aldrich). Semua obat dilarutkan dalam saline fisiologis 1%, disonikasi sampai larut, dan terlindung dari cahaya. Dosis yang dipilih semuanya telah didokumentasikan dengan baik oleh kelompok kami dan orang lain untuk menjadi aktif secara perilaku ketika diberikan secara intraserebral (Seamans et al., 0.9; Ragozzino, 1998; Chudasama dan Robbins, 2002; Floresco dan Magyar, 2004; Floresco et al., 2006; Haluk dan Floresco, 2006; Loos et al., 2009).
Infus D1 dan antagonis D2, agonis, dan salin diberikan secara bilateral ke dalam PFC medial melalui pompa microsyringe yang terhubung ke tubing PE dan kannula gauge 30 yang menonjol 0.8 mm melewati ujung panduan, dengan laju 0.5 μl / 75 s. Kanula injeksi dibiarkan di tempat untuk min 1 tambahan untuk memungkinkan difusi. Setiap tikus tetap di kandangnya selama periode min 10 lain sebelum pengujian perilaku.
Empat kelompok tikus terpisah digunakan untuk menguji efek masing-masing dari empat senyawa (antagonis D1, antagonis D2, agonis D1, agonis D2). Urutan pengobatan (saline, dosis rendah, dosis tinggi) diimbangi pada tikus dalam kelompok perlakuan tertentu. Setelah hari tes infus pertama, tikus menerima hari pelatihan dasar (tanpa infus). Jika, untuk tikus individu mana pun, pilihan tuas besar / berisiko pada hari ini menyimpang> 15% dari nilai dasar pra-infus, tikus tersebut menerima satu hari pelatihan tambahan sebelum tes infus kedua. Pada hari berikutnya, tikus menerima infus kedua yang diimbangi, diikuti oleh hari dasar lainnya, dan akhirnya infus terakhir.
Histologi.
Setelah menyelesaikan semua pengujian perilaku, tikus dibunuh di ruang karbon dioksida. Otak dihilangkan dan diperbaiki dalam larutan formalin 4%. Otak dibekukan dan diiris dalam bagian 50 μm sebelum dipasang dan diwarnai dengan cresyl violet. Penempatan diverifikasi dengan mengacu pada atlas neuroanatomikal Paxinos dan Watson (1998). Lokasi infus yang dapat diterima dalam PFC medial disajikan pada panel kanan Gambar 2.
Gambar 2.
Histologi. Skema bagian koronal otak tikus menunjukkan kisaran lokasi infus yang dapat diterima melalui rostral-caudal dari medial PFC untuk semua tikus.
Analisis data.
Ukuran dependen utama yang diminati adalah persentase pilihan yang diarahkan ke pengungkit besar / berisiko untuk setiap blok uji coba pilihan bebas, yang memperhitungkan kelalaian uji coba. Untuk setiap blok, ini dihitung dengan membagi jumlah pilihan tuas besar / berisiko dengan jumlah total uji coba yang berhasil. Data pilihan untuk masing-masing kelompok obat dianalisis menggunakan ANOVA dalam subjek dua arah, dengan pengobatan (saline, dosis rendah, dosis tinggi) dan blok percobaan (100, 50, 25, 12.5%) sebagai faktor dalam subjek. Efek utama blok untuk data pilihan signifikan dalam semua percobaan diskon (p <0.05), yang menunjukkan bahwa tikus mengabaikan pilihan tuas besar / berisiko karena probabilitas imbalan besar berubah di keempat blok. Efek ini tidak akan dibahas lebih lanjut. Latensi respon, aktivitas lokomotor (istirahat photobeam), dan jumlah kelalaian percobaan dianalisis dengan ANOVA satu arah.
Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya
Hasil
Empat kelompok hewan pada awalnya dilatih dalam percobaan terpisah dan dialokasikan ke salah satu dari empat kelompok obat. Dua kelompok pertama 16 masing-masing, yang ditunjuk untuk eksperimen antagonis D1 dan D2, membutuhkan rata-rata pelatihan 28 sebelum mencapai kinerja pilihan yang stabil dan menerima tes mikroinfusi yang diimbangi. Dua kelompok kedua tikus 14 dan 14 untuk agonis D1 dan D2 membutuhkan rata-rata pelatihan 34 d sebelum mencapai kinerja pilihan yang stabil. Data latensi respons, alat gerak, dan kelalaian uji coba yang diperoleh pada hari uji untuk keempat kelompok disajikan pada Tabel 1.
Tabel 1.
Penggerak, kelalaian percobaan, dan data latensi respons diperoleh setelah infus salin atau obat ke dalam PFC medial
Antagonisme reseptor D1 dan D2 dan diskon probabilistik
Blokade D1
Awalnya, 16 ekor tikus dilatih untuk percobaan ini. Satu hewan mati selama pembedahan dan data dari tiga hewan lainnya dieliminasi karena penempatan yang tidak akurat, menghasilkan n = 12 akhir. Analisis data pilihan mengungkapkan bahwa infus intra-PFC antagonis D1 SCH23390 menghasilkan efek utama pengobatan yang signifikan (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) tetapi tidak ada perlakuan × interaksi blok (F (6,66) = 0.92, ns). Dosis tinggi SCH23390 (1 μg) secara signifikan menurunkan preferensi untuk tuas besar / berisiko di tiga blok terakhir (p <0.05; Gambar 3A), sedangkan dosis rendah (0.1 μg) tidak menghasilkan perubahan yang dapat diandalkan dalam perilaku pilihan. Blokade D1 tidak berpengaruh pada latensi respons (F (2,22) = 0.18, ns), kelalaian percobaan (F (2,22) = 0.54, ns), atau jumlah lokomotor (F (2,22) = 1.66, ns ).
Gambar 3.
Pengaruh manipulasi reseptor DA di PFC medial pada pengurangan probabilistik. Data diplot dalam hal pilihan persentase tuas besar / berisiko selama uji coba pilihan bebas dengan blok probabilitas (sumbu x). Simbol mewakili mean + SEM. Bintang abu-abu menunjukkan efek utama yang signifikan (saline vs dosis tinggi, p <0.05). Bintang hitam menunjukkan perbedaan yang signifikan (p <0.05) antara kondisi perlakuan selama efek utama blok probabilitas tertentu. A, Infus dosis 1.0 μg antagonis D1 SCH23390 mempercepat pengurangan probabilistik, mengurangi pilihan yang berisiko. B, Sebaliknya, infus dosis 1.0 μg antagonis D2 eticlopride memperlambat pengurangan dan peningkatan pilihan berisiko. C, Agonis D1 SKF81297 menginduksi sedikit peningkatan yang tidak signifikan pada pilihan berisiko. D, Infus dosis 10 μg dari D2 agonist quinpirole dihapuskan diskon, mengurangi pilihan berisiko selama blok awal dan meningkatkan pilihan selama blok terakhir.
Blokade D2
Awalnya, 16 ekor tikus dilatih untuk percobaan ini. Satu hewan mati selama pembedahan dan data dari tiga hewan lainnya dieliminasi karena penempatan yang tidak akurat, menghasilkan n = 12 akhir. Analisis data pilihan juga menunjukkan pengaruh utama yang signifikan dari pengobatan (F (2,22) = 3.76, p <0.05) tetapi tidak ada perlakuan × interaksi blok (F (6,66) = 0.84, ns). Namun, berbeda dengan efek blokade reseptor D1, dosis tinggi etikloprida (1 μg) secara signifikan meningkatkan preferensi untuk tuas besar / berisiko di semua blok (p <0.05; Gbr. 3B), dengan dosis rendah (0.1 μg). ) menghasilkan sedikit peningkatan pilihan, tetapi tidak signifikan. Eticlopride tidak berpengaruh pada latensi respons (F (2,22) = 0.63, ns), kelalaian percobaan (F (2,22) = 1.45, ns), atau jumlah lokomotor (F (2,22) = 0.99, ns) . Dengan demikian, blokade reseptor D1 atau D2 di medial PFC memiliki efek yang berlawanan secara kualitatif pada pengurangan probabilistik. Mengurangi aktivitas reseptor D1 meningkatkan pengurangan penghargaan yang lebih besar dan tidak pasti, sedangkan antagonisme reseptor D2 mengurangi pengurangan, yang masing-masing tercermin sebagai penurunan dan peningkatan dalam pilihan berisiko.
Stimulasi reseptor D1 dan D2 dan diskon probabilistik
Stimulasi D1
Awalnya, tikus 14 dilatih untuk percobaan ini. Satu hewan mati selama operasi dan data dari satu tikus dikeluarkan karena data pilihan dasarnya adalah 2 SD di bawah rata-rata sisa kelompok, menghasilkan n = 12 akhir. Setelah pemberian D1 agonis SKF81297 ke medial PFC, tikus cenderung menunjukkan efek yang berlawanan dengan yang diinduksi oleh antagonis D1, menampilkan peningkatan moderat dalam preferensi untuk tuas besar / berisiko, dengan efek ini menjadi lebih besar secara numerik setelah pengobatan dengan lebih rendah, dosis 0.1 μg. Terlepas dari kecenderungan ini, analisis data pilihan tidak mengungkapkan efek signifikan dari pengobatan (F (2,22) = 2.05, ns) atau interaksi × blok pengobatan (F (6,66) = 0.10, ns; Gambar. 3C), meskipun langsung perbandingan antara dosis rendah dan kondisi pengobatan salin memang menunjukkan kecenderungan signifikansi statistik (p = 0.086). Agonis D1 juga tidak berpengaruh pada latensi respons (F (2,22) = 0.67, ns), kelalaian uji coba (F (2,22) = 0.06, ns), atau jumlah alat gerak (F (2,22) = 0.36, ns).
Stimulasi D2
Sekali lagi, 14 tikus dilatih untuk percobaan ini. Data dari satu tikus dikeluarkan karena data pilihan dasarnya tidak menunjukkan diskon yang mencolok setelah 34 hari pelatihan, sedangkan data yang berkaitan dengan tikus lain dihilangkan karena penempatan yang tidak akurat, menghasilkan n = 12 akhir pada kelompok ini. Pengobatan dengan D2 agonist quinpirole menginduksi efek pada pilihan yang unik jika dibandingkan dengan yang diinduksi oleh antagonis reseptor DA atau agonis D1. Analisis data pilihan menunjukkan tidak ada pengaruh utama yang signifikan dari perlakuan (F (2,22) = 0.05, ns), tetapi ada perlakuan yang signifikan × interaksi blok (F (6,66) = 2.33, p <0.05, p Dunnett <0.05). Analisis efek utama sederhana lebih lanjut menunjukkan bahwa, sedangkan dosis rendah (1 μg) quinpirole tidak berpengaruh pada pilihan, dosis tinggi (10 μg) menghasilkan “perataan” kurva diskon yang diucapkan. Secara khusus, dosis ini secara signifikan (p <0.05) menurunkan pilihan tuas besar / berisiko pada blok awal 100%, tetapi secara signifikan meningkatkan pilihan berisiko selama blok terakhir (12.5%) dibandingkan dengan infus saline (Gambar 3D). Selain itu, setelah infus baik saline atau dosis quinpirole 1.0 μg, tikus menunjukkan diskon yang signifikan dari opsi besar / berisiko karena peluang untuk mendapatkan hadiah yang lebih besar menurun selama satu sesi (p <0.005). Sebaliknya, proporsi pilihan opsi ini tidak berubah secara signifikan di empat blok setelah pengobatan dengan 10 μg quinpirole (p> 0.25). Quinpirole tidak berpengaruh pada kelalaian percobaan (F (2,22) = 0.84, ns) atau jumlah lokomotor (F (2,22) = 1.72, ns), meskipun dosis tinggi secara signifikan meningkatkan latensi pilihan di empat blok (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 dan Dunnett, p <0.05; Tabel 1).
Analisis menang-tinggal / kalah-shift
Infus agonis atau antagonis reseptor D1 atau D2 selektif ke dalam PFC medial masing-masing menyebabkan efek yang berbeda pada pengambilan keputusan. Untuk mendapatkan wawasan lebih lanjut tentang bagaimana perlakuan ini mempengaruhi pola pilihan dan menghasilkan perubahan dalam pemotongan, kami melakukan analisis tambahan dari data pilihan. Secara khusus, kami melakukan analisis pilihan-demi-pilihan untuk mengidentifikasi apakah perubahan perilaku disebabkan oleh perubahan dalam kemungkinan memilih tuas berisiko setelah mendapatkan penghargaan yang lebih besar (kinerja menang-tetap) atau perubahan dalam sensitivitas umpan balik negatif (kehilangan-pergeseran kinerja) (Bari et al., 2009; Stopper dan Floresco, 2011). Pilihan hewan selama tugas dianalisis sesuai dengan hasil dari setiap percobaan pilihan bebas sebelumnya (reward atau non-reward) dan dinyatakan sebagai rasio. Proporsi uji coba menang-tinggal dihitung dari berapa kali tikus memilih tuas besar / berisiko setelah memilih opsi berisiko pada uji coba sebelumnya dan mendapatkan hadiah besar (menang), dibagi dengan jumlah total pilihan bebas percobaan di mana tikus mendapatkan hadiah yang lebih besar. Sebaliknya, kinerja kehilangan shift dihitung dari berapa kali tikus mengalihkan pilihan ke tuas kecil / tertentu setelah memilih opsi berisiko pada uji coba sebelumnya dan tidak diberi imbalan (kerugian), dibagi dengan jumlah total uji coba pilihan bebas mengakibatkan kerugian.
Karena sifat probabilistik dari tugas tersebut, di keempat percobaan terdapat setidaknya 4 – 5 contoh di mana seekor hewan tidak memilih tuas besar / berisiko (dan oleh karena itu, tidak bisa "tetap" atau "bergeser" setelah menang. atau kehilangan) atau tidak mendapatkan imbalan besar sama sekali selama blok probabilitas tertentu (khususnya dua blok terakhir). Jadi, dalam salah satu dari kasus ini, penyebut dalam persamaan yang digunakan untuk menghitung rasio ini akan menjadi nol untuk setidaknya satu dari blok, yang menghalangi kita untuk melakukan analisis blok-demi-blok dari data ini. Untuk mengatasinya, analisis dilakukan untuk semua uji coba di empat blok, seperti yang telah kita lakukan sebelumnya (Stopper dan Floresco, 2011). Perubahan dalam kinerja menang-tinggal digunakan sebagai indeks umum dari dampak yang memperoleh hadiah besar dan berisiko terhadap perilaku pilihan berikutnya, sedangkan perubahan dalam kinerja kehilangan-shift berfungsi sebagai indeks sensitivitas umpan balik negatif selama seluruh durasi tes. sidang.
Mengingat bahwa masing-masing dari empat senyawa menginduksi efek berbeda pada perilaku pilihan, kami sangat tertarik untuk secara langsung membandingkan efek masing-masing senyawa relatif terhadap pengobatan garam. Untuk analisis ini, kami menggunakan data yang diperoleh setelah pengobatan dengan dosis paling efektif dari masing-masing obat dan suntikan kendaraan yang sesuai (untuk SKF81297, kami menggunakan data yang diperoleh setelah pengobatan dengan dosis yang lebih rendah, 0.1 μg). Analisis uji coba menang-tinggal dan kalah-shift mengungkapkan interaksi empat arah yang signifikan dari jenis percobaan (menang-tinggal vs kehilangan-shift) × pengobatan (saline vs obat) × reseptor (D1 vs D2) × jenis obat (antagonis vs agonis) ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Gbr. 4, Tabel 2). Seperti yang diamati dengan analisis perilaku pilihan keseluruhan, interaksi empat arah ini didorong oleh fakta bahwa masing-masing obat menginduksi efek yang berbeda pada kecenderungan menang-tinggal / kalah-shift. Berkenaan dengan kinerja win-stay, dalam kondisi kontrol, tikus menunjukkan kecenderungan yang kuat (antara 80 dan 90%) untuk memilih tuas berisiko setelah memilih tuas ini pada percobaan sebelumnya dan menerima hadiah, seperti yang telah kita amati sebelumnya (Stopper dan Floresco , 2011). Sebaliknya, hewan cenderung bergeser ke tuas kecil / tertentu mengikuti "kerugian" setelah memilih tuas besar / berisiko pada 25-30% dari uji coba ini dalam kondisi kontrol.
Gambar 4.
Efek manipulasi reseptor PFC DA pada kecenderungan menang-tinggal (batang abu-abu) dan kehilangan-shift (batang putih). Untuk tujuan kejelasan dan komparatif, data disajikan di sini dalam hal skor perbedaan antara rasio yang diperoleh pada obat versus perawatan saline (nilai positif menunjukkan peningkatan rasio, nilai negatif penurunan setelah perawatan obat relatif untuk mengendalikan infus). Data mentah yang digunakan dalam analisis keseluruhan dari mana nilai-nilai ini diperoleh disajikan pada Tabel 2. Rasio menang-tinggal indeks indeks proporsi percobaan yang tikus memilih tuas besar / berisiko setelah menerima hadiah yang lebih besar pada percobaan sebelumnya. Rasio pergeseran-kehilangan mengindeks proporsi uji coba yang tikus mengalihkan pilihan ke tuas kecil / tertentu setelah memilih tuas besar / berisiko yang tidak dihargai. Bintang menunjukkan perbedaan yang signifikan dari saline pada tingkat 0.05. ns, tidak signifikan.
Tabel 2.
Rasio win-stay / loss-shift untuk tikus yang melakukan tugas diskon probabilistik setelah pemberian saline dan dosis tertinggi atau paling efektif dari D1 dan antagonis atau agonis D2
Analisis efek utama sederhana dari interaksi empat arah mengungkapkan bahwa antagonis D1 SCH23390 tidak memengaruhi kinerja win-stay tetapi secara signifikan meningkatkan kecenderungan kehilangan pergeseran (Dunnett's, p <0.05), menunjukkan bahwa penurunan pilihan berisiko yang disebabkan oleh perawatan ini mungkin disebabkan sebagian untuk meningkatkan kepekaan terhadap umpan balik negatif (yaitu; kelalaian hadiah). Sebaliknya, blokade D2 dengan eticlopride (1 μg) secara signifikan meningkatkan kemungkinan memilih opsi berisiko setelah "menang" (p <0.05), sementara menyebabkan penurunan yang tidak signifikan dalam kecenderungan kehilangan-pergeseran. Dengan demikian, peningkatan pilihan berisiko yang disebabkan oleh blokade D2 tampaknya disebabkan terutama untuk peningkatan dampak dari mendapatkan hadiah besar pada pilihan berikutnya.
Agonis D1 SKF81297 (0.1 μg) secara signifikan meningkatkan kinerja win-stay versus saline (p <0.05), tetapi juga memiliki efek berlawanan dari SCH23390, mengurangi kecenderungan untuk bergeser setelah kehilangan tuas besar / berisiko (p <0.05) . Sebaliknya, quinpirole (10 μg) memiliki efek berlawanan dari agonis D1 pada kecenderungan menang-tetap, secara signifikan menurunkan kemungkinan memilih tuas besar / berisiko setelah “menang” (p <0.05), menunjukkan sensitivitas yang berkurang terhadap penerimaan imbalan yang lebih besar, namun tidak pasti. Perlakuan ini tidak berpengaruh signifikan terhadap rasio kehilangan-tinggal. Temuan ini menunjukkan bahwa modulasi reseptor D1 vs D2 menginduksi perubahan diferensial dalam kinerja pilihan yang tampaknya dicirikan oleh perubahan yang berbeda dalam dampak baik memperoleh penghargaan yang lebih besar atau sensitivitas umpan balik negatif.
Diskriminasi besarnya ganjaran
Blokade reseptor D1 atau stimulasi reseptor D2 mengurangi preferensi untuk hadiah yang lebih besar dan tidak pasti selama blok percobaan tertentu dari tugas diskon. Untuk menilai apakah efek-efek ini disebabkan oleh gangguan umum dalam membedakan antara ganjaran dengan besaran yang berbeda, kami melakukan percobaan lain, di mana dua kelompok tikus yang berbeda dilatih pada tugas yang lebih sederhana. Tikus memilih antara dua tuas yang menghasilkan satu atau empat pelet, keduanya dengan probabilitas 100%. Lima belas tikus dilatih untuk 11 d pada tugas ini sebelum menerima infus mikro counterbalanced dari dosis tinggi SCH23390 (1 μg) atau quinpirole (10 μg) dan salin. Data untuk satu hewan dihapus karena penempatan yang tidak akurat, meninggalkan n akhir 6 dalam kelompok SCH23390 dan 8 dalam kelompok kuinpirol.
Blokade D1
Setelah infus garam, tikus menunjukkan bias yang sangat kuat terhadap hadiah yang lebih besar, memilih opsi ini pada hampir 100% percobaan (Gbr. 5A). Setelah infus SCH23390 (1 μg), tidak ada perubahan preferensi terhadap opsi empat pellet (F (1,5) = 1.72, ns). Berbeda dengan pilihan, kami memang melihat sedikit peningkatan dalam latensi respons setelah blokade D1 (saline = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Aktivitas lokomotor (F (1,5) = 4.86, ns) dan kelalaian percobaan (F (1,5) = 1.0, ns) tidak terpengaruh oleh SCH23390. Jadi, meskipun infus dosis SCH23390 ini mengurangi pilihan opsi hadiah yang lebih besar selama tugas diskon probabilistik, efek ini tampaknya tidak disebabkan oleh pengurangan umum dalam nilai subjektif dari penghargaan yang lebih besar.
Gambar 5.
Efek modulasi reseptor DA dalam PFC medial pada diskriminasi besarnya hadiah. Tikus dilatih untuk memilih antara dua tuas yang memberikan hadiah empat atau satu pelet segera setelah satu pers dengan probabilitas 100%. Blokade D1 (SCH23390, 1 μg) tidak secara signifikan mengganggu preferensi untuk hadiah empat-pelet yang lebih besar selama uji coba pilihan bebas relatif terhadap pengobatan saline. B, stimulasi reseptor D2 (quinpirol, 10 μg) juga tidak mengubah preferensi untuk hadiah besar.
Stimulasi reseptor D2
Profil pilihan serupa diamati untuk tikus yang menerima dosis tinggi (10 μg) quinpirole ke dalam PFC medial. Sekali lagi, tikus memilih opsi empat pelet di hampir semua percobaan pilihan bebas setelah infus garam. Preferensi ini tidak diubah oleh stimulasi reseptor D2 (F (1,6) = 0.53, ns; Gambar. 5B). Quinpirole juga tidak berpengaruh signifikan pada latensi, pergerakan, atau kelalaian (semua nilai F <1.76, ns). Perhatikan bahwa perlakuan serupa memang mengurangi pilihan hadiah yang lebih besar pada tugas pengurangan probabilistik selama blok probabilitas 100% pertama (Gbr. 3B). Penjelasan yang mungkin untuk perbedaan ini adalah bahwa, tidak seperti tikus yang dilatih tentang diskriminasi besaran ganjaran, mereka yang dilatih tentang tugas pemberian diskon telah mempelajari bahwa utilitas relatif dari opsi besar / berisiko menurun selama satu sesi. Dengan demikian, representasi mereka tentang nilai relatif dari opsi hadiah yang besar diharapkan lebih labil daripada tikus yang dilatih pada tugas yang lebih sederhana dan, oleh karena itu, lebih rentan terhadap gangguan. Secara kolektif, hasil percobaan ini menunjukkan bahwa meskipun blokade reseptor D1 dan stimulasi reseptor D2 secara substansial mengubah pilihan antara imbalan probabilistik kecil, tertentu dan besar, efek ini tampaknya tidak disebabkan oleh gangguan yang lebih mendasar dalam kemampuan untuk membedakan. antara hadiah yang lebih besar dan lebih kecil.
Diskusi
Di sini kami melaporkan bahwa reseptor D1 dan D2 di PFC medial memberikan pengaruh kritis terhadap pilihan antara probabilistik versus imbalan tertentu. Lebih jauh, penurunan atau peningkatan aktivitas masing-masing reseptor ini menghasilkan perubahan pilihan yang berbeda, dan kadang-kadang berlawanan, menunjukkan bahwa mereka masing-masing melakukan kontrol modulasi yang berbeda, namun saling melengkapi atas proses pengambilan keputusan ini.
Efek dari blokade reseptor D1 / D2
Sejauh pengetahuan kami, ini adalah demonstrasi pertama yang memblokir reseptor D1 atau D2 di PFC medial menginduksi efek yang berlawanan pada perilaku. Studi sebelumnya dari jenis ini telah mengungkapkan bahwa D1, tetapi bukan D2, antagonisme mengganggu fungsi seperti perhatian atau memori kerja (Williams dan Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) atau keduanya reseptor bertindak kooperatif untuk memfasilitasi set-shifting atau perilaku bias menjauh dari penghukum yang terkondisi (Ragozzino, 2002; Floresco dan Magyar, 2006). Temuan kami bahwa SCH23390 dan eticlopride menginduksi efek berlawanan pada pilihan menunjukkan bahwa pengambilan keputusan normal tergantung pada keseimbangan kritis lobus frontal D1 dan aktivitas reseptor D2, dan bahwa mengubah keseimbangan ini menginduksi perubahan yang tidak dapat dipisahkan dalam pilihan hadiah tertentu / tidak pasti.
Blokade PFC D1 menurunkan preferensi untuk opsi besar / berisiko dalam cara yang tergantung pada dosis, paling menonjol selama tiga blok probabilitas terakhir. SCH23390 meningkatkan diskon probabilistik, menyerupai efek senyawa ini ketika diberikan secara sistemik (St. Onge dan Floresco, 2009). Menariknya, mengurangi penularan DA pada subjek manusia melalui penipisan tirosin juga mengarah pada pengambilan keputusan yang lebih konservatif dan lebih buruk pada Tugas Perjudian Cambridge (McLean et al., 2004). Hasil kami menunjukkan bahwa efek ini dapat dimediasi sebagian dengan mengurangi aktivasi D1 prefrontal. Analisis pilihan-per-pilihan lebih lanjut mengungkapkan bahwa pengurangan preferensi untuk opsi berisiko ini dikaitkan dengan kecenderungan yang meningkat untuk memilih opsi kecil / tertentu mengikuti pilihan berisiko yang tidak diberi imbalan, menunjukkan bahwa efek pada pengambilan keputusan mungkin merupakan hasil dari peningkatan sensitivitas terhadap umpan balik negatif. Dalam nada yang sama, blokade reseptor D1 di cingulate prelimbik atau anterior mengurangi preferensi untuk imbalan yang lebih besar ketika mereka tertunda (Loos et al., 2010) atau terkait dengan biaya usaha yang lebih besar (Schweimer dan Hauber, 2006). Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa pensinyalan PFC D1 memberikan pengaruh besar pada evaluasi biaya / manfaat, memfasilitasi kemampuan untuk mengatasi biaya yang mungkin terkait dengan imbalan yang lebih besar dalam upaya memaksimalkan keuntungan jangka panjang.
Sebaliknya, blokade reseptor PFC D2 meningkatkan preferensi untuk opsi besar / berisiko, memperlambat pergeseran dalam bias pilihan karena probabilitas hadiah menurun selama satu sesi. Khususnya, efek ini menyerupai yang diinduksi oleh inaktivasi PFC di bawah kondisi tugas yang serupa (St. Onge dan Floresco, 2010). Namun, kami tidak percaya ini mencerminkan peningkatan umum dalam perilaku "berisiko" per se. Sebaliknya, temuan kami sebelumnya membuat kami menyimpulkan bahwa PFC medial memainkan peran penting dalam memantau perubahan dalam probabilitas hadiah untuk menyesuaikan perilaku. Hasil sekarang memperluas ini, mengungkapkan bahwa reseptor D2 memberikan kontribusi penting untuk regulasi PFC dari aspek pengambilan keputusan ini. Peningkatan nyata dalam pilihan berisiko ini didorong lebih menonjol oleh kecenderungan yang meningkat untuk memilih opsi berisiko setelah mendapatkan hadiah besar pada percobaan sebelumnya. Dengan demikian, daripada mengintegrasikan informasi tentang kemungkinan mendapatkan hadiah yang lebih besar di berbagai uji coba, blokade D2 menyebabkan diterimanya hadiah yang lebih besar untuk memberikan dampak yang lebih besar dan lebih langsung pada arah pilihan berikutnya. Hal ini sesuai dengan penelitian terbaru pada manusia, di mana antagonisme D2 meningkatkan kedua pilihan pilihan yang terkait dengan probabilitas hadiah yang lebih tinggi dan perubahan terkait dalam aktivitas PFC ventromedial (Jocham et al., 2011). Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa reseptor PFC D1 dan D2 membentuk kontribusi yang berbeda namun saling melengkapi dalam pengambilan keputusan. Aktivitas reseptor D1 mempromosikan pilihan imbalan yang lebih besar, namun tidak pasti atau lebih mahal, sedangkan reseptor D2 memitigasi dampak langsung yang diberikan oleh imbalan probabilistik yang lebih besar terhadap bias pilihan, memfasilitasi kemampuan untuk menyesuaikan perilaku dalam jangka panjang ketika kemungkinan memperoleh imbalan ini. perubahan.
Efek stimulasi reseptor D1 / D2
Infus agonis reseptor D1 Intra-PFC SKF81297, dalam rentang dosis yang telah ditunjukkan untuk memberikan efek diferensial pada bentuk kognisi lainnya (perhatian, memori kerja), tidak secara signifikan mengubah pilihan berisiko, meskipun perawatan ini sedikit meningkatkan preferensi untuk pasien besar. tuas berisiko, paling menonjol dengan dosis rendah. Interpretasi efek nol ini harus didekati dengan hati-hati, karena efek dosis / respons non-monotonik ini menunjukkan bahwa SKF81297 mungkin memiliki kisaran dosis efektif yang lebih sempit daripada yang mungkin untuk fungsi kognitif lainnya. Selain itu, dosis 0.1 μg benar-benar mengubah pola pilihan, meningkatkan kinerja win-stay dan mengurangi kecenderungan kehilangan shift, di mana tikus lebih cenderung memilih tuas besar / berisiko setelah penghilangan hadiah dan penghilangan hadiah. Namun demikian, fakta bahwa peningkatan dosis SKF81297 tidak secara signifikan mengubah pilihan menunjukkan bahwa stimulasi supranormal reseptor PFC D1 tidak secara substansial mengganggu pengambilan keputusan tentang risiko dan imbalan. Sebaliknya, perlakuan serupa mengurangi pilihan imbalan yang lebih besar dan tertunda (Loos et al., 2010), memberikan dukungan lebih lanjut bahwa berbagai jenis pengambilan keputusan biaya / manfaat dapat dipisahkan secara farmakologis.
Kuinpirol agonis D2 menginduksi "penurunan" yang sebenarnya dalam pengambilan keputusan, secara nyata meratakan kurva diskonto, dengan tikus yang tidak menunjukkan diskon yang terlihat pada perubahan probabilitas hadiah. Pilihan opsi empat-pelet dikurangi di blok 100% (saat itu paling menguntungkan), tetapi meningkat di blok 12.5% (saat itu paling tidak menguntungkan). Setelah stimulasi D2, proporsi keseluruhan dari pilihan besar / berisiko tidak berubah relatif terhadap salin (∼73%), tetapi hewan benar-benar tidak sensitif terhadap perubahan dalam probabilitas ini. Dengan demikian, aktivasi reseptor D2 yang berlebihan sangat mengganggu kemampuan untuk menyesuaikan pilihan, tampaknya menyebabkan tikus menggunakan strategi pergantian yang lebih sederhana di seluruh blok sambil mempertahankan bias terhadap tuas besar / berisiko. Temuan ini, dalam kombinasi dengan efek eticlopride, menunjukkan bahwa tingkat relatif dari nada reseptor D2 (bukan D1) dalam PFC medial memiliki dampak penting pada aspek pengambilan keputusan ini, dan baik meningkatkan atau mengurangi kegiatan ini dapat mengganggu kinerja.
Pola pilihan yang tidak menguntungkan yang diproduksi oleh quinpirole memiliki kemiripan yang mencolok dengan yang disebabkan oleh pengurangan motivasi untuk makanan melalui pemberian makan gratis jangka panjang (St Onge dan Floresco, 2009). Temuan pelengkap ini membuatnya tergoda untuk berspekulasi bahwa mereka mungkin terkait fenomena. Memang, perubahan eflux PFC DA medial telah diusulkan untuk mencerminkan hadiah makanan umum atau sinyal motivasi insentif (Ahn dan Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Dengan demikian, perubahan dalam jumlah hadiah yang diperoleh dari waktu ke waktu dapat ditandai ke PFC dengan fluktuasi terkait pada level DA mesokortikal yang, melalui tindakan pada reseptor D2, dapat digunakan untuk mendeteksi perubahan dalam jumlah hadiah yang diperoleh dari waktu ke waktu dan memfasilitasi perubahan dalam bias pilihan. Oleh karena itu, banjir reseptor D2 dapat mengganggu sinyal dinamis ini, yang pada akhirnya dapat menghasilkan pola pilihan yang lebih statis.
Kontribusi yang dapat dipisahkan dari reseptor PFC D1 dan D2 untuk pengambilan keputusan berbasis risiko
Pertanyaannya tetap mengapa blokade reseptor D1 atau D2 harus memberikan efek berlawanan pada pilihan berisiko, mengingat bahwa DA endogen mengaktifkan kedua reseptor. Teori kontemporer tentang bagaimana reseptor ini berbeda mempengaruhi aktivitas jaringan saraf PFC dapat memberikan wawasan tentang masalah ini (Durstewitz et al., 2000; Seamans and Yang, 2004). Reseptor D1 telah diusulkan untuk mengurangi pengaruh input lemah, menstabilkan aktivitas jaringan sehingga representasi tunggal mendominasi output PFC. Sebaliknya, aktivitas D2 melemahkan pengaruh penghambatan, memungkinkan ansambel saraf PFC untuk memproses beberapa rangsangan / representasi, menempatkan jaringan tesis dalam keadaan yang lebih labil yang dapat memungkinkan perubahan dalam representasi.
Selama fase berbeda dari tugas diskon probabilistik yang digunakan di sini, hewan di beberapa titik harus memelihara (dalam blok probabilitas) atau memodifikasi (melintasi blok) representasi mereka dari nilai relatif opsi besar / berisiko. Dengan demikian, efek berlawanan dari antagonisme D1 / D2 yang dijelaskan di sini dapat mencerminkan kontribusi diferensial dari reseptor ini selama fase tugas yang berbeda. Aktivitas D1 dapat menstabilkan representasi dari nilai jangka panjang relatif dari opsi berisiko dalam blok tertentu, mempertahankan bias pilihan bahkan ketika pilihan berisiko mengarah pada kelalaian hadiah (menjaga "mengawasi hadiah"). Memblokir reseptor-reseptor ini akan membuat hewan lebih peka terhadap kelalaian penghargaan (yaitu, meningkatkan kecenderungan kehilangan-shift), dan mengurangi pilihan berisiko. Sebaliknya, karena opsi besar / berisiko menghasilkan lebih sedikit hadiah di seluruh blok, reseptor D2 (mungkin pada populasi neuron yang berbeda) dapat memfasilitasi modifikasi dalam representasi nilai. Dengan demikian, mengurangi aktivitas mereka akan mengganggu pembaruan representasi ini dan perubahan terkait dalam bias pilihan. Model ini juga dapat menjelaskan efek peningkatan aktivitas reseptor D1 dan D2, yang diharapkan akan mengarah pada pilihan opsi besar / berisiko yang lebih persisten atau menginduksi keadaan yang “sangat tidak fleksibel”. Dengan demikian, temuan kami menunjukkan bahwa nada PFC DA membuat kontribusi kritis dan kompleks untuk penilaian risiko / imbalan. Dengan mencocokkan keseimbangan yang baik antara aktivitas reseptor D1 / D2, DA mesokortikal dapat membantu memperbaiki keputusan biaya / manfaat antara opsi dengan berbagai besaran dan ketidakpastian, mempromosikan eksploitasi keadaan yang menguntungkan saat ini atau eksplorasi yang lebih menguntungkan ketika kondisi berubah.
Catatan kaki
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Lembaga Penelitian Kesehatan Kanada (MOP 89861) untuk SBFSBF adalah Yayasan Michael Smith untuk Sarjana Peneliti Senior Kesehatan dan JRSO adalah penerima beasiswa dari Dewan Riset Ilmu Pengetahuan Alam dan Teknik Kanada dan Michael Yayasan Smith untuk Penelitian Kesehatan.
Korespondensi harus ditujukan kepada Dr. Stan B. Floresco, Departemen Pusat Penelitian Psikologi dan Otak, Universitas British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [email dilindungi]
Hak Cipta © 2011 penulis 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referensi
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Korelasi dopaminergik dari rasa kenyang indrawi di korteks prefrontal medial dan nukleus accumbens tikus. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Poin M,
5. Green L
(2009) Dopamin memodulasi pengambilan keputusan berdasarkan upaya pada tikus. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Efek disosiasi blokade serapan noradrenalin, dopamin, dan serotonin pada kinerja tugas berhenti pada tikus. Psikofarmakologi 205: 273 – 283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Efek lesi pada nukleus accumbens core pada pilihan antara hadiah tertentu yang kecil dan hadiah besar yang tidak pasti pada tikus. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Efek dari d-amphetamine, chlordiazepoxide, alpha-flupenthixol dan manipulasi perilaku pada pilihan pemberian sinyal yang terlambat dan tidak tertunda pada tikus. Psikofarmakologi 152: 362 – 375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Modulasi dopaminergik perhatian visual dan memori yang bekerja di korteks prefrontal tikus. Neuropsikofarmakologi 29: 1628 – 1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Sepupu MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Karakterisasi farmakologis kinerja pada prosedur pemilihan tuas tekan / pemberian makan secara bersamaan: efek antagonis dopamin, kolinomimetik, obat penenang dan stimulan. Psikofarmakologi 116: 529 – 537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Tajam,
5. Rushworth MF,
6. Panji DM
(2005) Keterlibatan diferensial sistem serotonin dan dopamin dalam keputusan biaya-manfaat tentang keterlambatan atau upaya. Psikofarmakologi 179: 587 – 596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Pelaut JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Model neurokomputasi memori kerja. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184 – 1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Modulasi dopamin fungsi eksekutif eksekutif: di luar memori kerja. Psikofarmakologi 188: 567 – 585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Gangguan dalam berbagai bentuk pengambilan keputusan biaya / manfaat yang disebabkan oleh paparan amfetamin berulang. Psikofarmakologi 205: 189 – 201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Beberapa subtipe reseptor dopamin dalam korteks prefrontal medial tikus mengatur pengalihan set. Neuropsikofarmakologi 31: 297 – 309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminergik dan glutamatergik upaya dan pengambilan keputusan berbasis penundaan. Neuropsikofarmakologi 33: 1966 – 1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Sirkuit kortiko-limbik-striatal yang mengamati berbagai bentuk pengambilan keputusan biaya-manfaat. Cogn Mempengaruhi Behav Neurosci 8: 375 – 389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Kontribusi mendasar oleh amigdala basolateral untuk berbagai bentuk pengambilan keputusan. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Peningkatan dan gangguan kinerja atensi setelah infus agen reseptor dopaminergik D1 ke dalam korteks prefrontal tikus. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
17. ↵
1. DM Haluk,
2. Floresco SB
(2009) Modulasi dopamin ventral striatal dari berbagai bentuk fleksibilitas perilaku. Neuropsikofarmakologi 34: 2041 – 2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Defisit pengambilan keputusan pada pasien dengan skizofrenia episode pertama dan kronis. Schizophr Res 55: 249 – 257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Sinyal pembelajaran penguatan yang dimediasi-dopamin dalam striatum dan korteks prefrontal ventromedial mendasari pilihan berbasis nilai. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Ekspresi gen reseptor D1 / D5 reseptor dopamin di medial prefrontal cortex memprediksi pilihan impulsif pada tikus. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Efek dari penipisan tirosin pada sukarelawan sehat normal: implikasi untuk depresi unipolar. Psikofarmakologi 171: 286 – 297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Studi terkontrol pengambilan keputusan dan gangguan kognitif pada penyakit Parkinson. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Otak tikus dalam koordinat stereotaxic (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Efek dari blokade reseptor dopamin D (1) di daerah prelimbik-infralimbik pada fleksibilitas perilaku. Belajar Mem 9: 18 – 28.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Defisit yang tidak dapat dipisahkan dalam kognisi pengambilan keputusan para pelaku penyalahgunaan amfetamin kronis, pelaku opiat, pasien dengan kerusakan fokus pada korteks prefrontal, dan sukarelawan normal yang kekurangan triptofan: bukti adanya mekanisme monoaminergik. Neuropsikofarmakologi 20: 322 – 339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Reseptor D1 dopamin di korteks cingulate anterior mengatur pengambilan keputusan berdasarkan upaya. Belajar Mem 13: 777 – 782.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Keterlibatan neurotransmisi katekolamin dalam cingulate anterior tikus dalam pengambilan keputusan terkait upaya. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Pelaut JK,
2. Yang CR
(2004) Fitur utama dan mekanisme modulasi dopamin di korteks prefrontal. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Pelaut JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) Modulasi reseptor D1 dari sirkuit kortikal hippocampal-prefrontal mengintegrasikan memori spasial dengan fungsi eksekutif pada tikus. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Modulasi dopaminergik pengambilan keputusan berbasis risiko. Neuropsikofarmakologi 34: 681 – 697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Efek diferensial dari manipulasi dopaminergik pada pilihan yang berisiko. Psikofarmakologi 211: 209 – 221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Kontribusi kortikal prefrontal untuk pengambilan keputusan berbasis risiko. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
33. ↵
1. CM penghenti,
2. Floresco SB
(2011) Kontribusi nukleus accumbens dan subreginya untuk berbagai aspek pengambilan keputusan berbasis risiko. Cogn Mempengaruhi Behav Neurosci 11: 97 – 112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Keterlibatan kritis neurotransmisi dopaminergik dalam pengambilan keputusan impulsif. Biol Psikiatri 60: 66 – 73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulasi bidang memori oleh reseptor D1 dopamin di korteks prefrontal. Alam 376: 572 – 575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interaksi antara serotonin dan dopamin dalam kontrol pilihan impulsif pada tikus: implikasi terapeutik untuk gangguan kontrol impuls. Neuropsikofarmakologi 30: 669 – 682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Disosiasi ganda antara modulasi serotonergik dan dopaminergik medial prefrontal dan korteks orbitofrontal pilihan impulsif. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
;