Undang-Undang Imbalan Alami dan Obat-obatan untuk Mekanisme Plastisitas Saraf Tiruan dengan ΔFosB sebagai Mediator Kunci (2013)

Studi ini meneliti efek penghargaan seksual pada DeltaFosB dan efek DeltaFosB pada perilaku dan penghargaan seksual. Perubahan molekuler standar yang diketahui terjadi dengan kecanduan narkoba ditemukan sama seperti yang terjadi pada seks. Dengan kata lain, DeltaFosB berevolusi untuk rangsangan seksual, namun obat membajak mekanisme yang sama ini. Ini mengakhiri perdebatan tentang bagaimana kecanduan narkoba berbeda dari kecanduan perilaku, dan bagaimana kecanduan perilaku hanyalah kompulsi (apa pun artinya). Sirkuit yang sama, mekanisme yang sama, perubahan seluler yang sama, perilaku terkait yang sama - dengan perbedaan kecil.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

STUDI LENGKAP

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Kencangkan LM.

sumber

Departemen Anatomi & Biologi Sel, Sekolah Kedokteran dan Kedokteran Gigi Schulich, Universitas Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Departemen Fisiologi Molekuler & Integratif, Universitas Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Departemen Ilmu Saraf Fishberg dan Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, dan Departemen Neurobiologi dan Ilmu Anatomi serta Fisiologi dan Biofisika, Pusat Medis Universitas Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstrak

Obat-obatan pelecehan menyebabkan neuroplastisitas di jalur hadiah alami, khususnya nucleus accumbens (NAc), sehingga menyebabkan perkembangan dan ekspresi perilaku kecanduan. Bukti terbaru menunjukkan bahwa imbalan alami dapat menyebabkan perubahan serupa pada NAc, menunjukkan bahwa obat dapat mengaktifkan mekanisme plastisitas yang dibagi dengan imbalan alami, dan memungkinkan interaksi yang unik antara imbalan alami dan obat.

Dalam penelitian ini, kami menunjukkan bahwa pengalaman seksual pada tikus jantan ketika diikuti oleh periode pendek atau lama hilangnya imbalan seks menyebabkan peningkatan imbalan amfetamin, yang ditunjukkan oleh preferensi tempat yang dikondisikan peka untuk amfetamin dosis rendah (0.5 mg / kg). Terlebih lagi, onset, tetapi bukan ekspresi jangka panjang, peningkatan imbalan amfetamin berkorelasi dengan peningkatan sementara duri dendritik di NAc. Selanjutnya, peran penting untuk faktor transkripsi ΔFosB dalam imbalan amfetamin yang diinduksi oleh pengalaman seks dan peningkatan duri dendritik yang terkait pada neuron NAc ditegakkan menggunakan transfer gen vektor virus dari mitra pengikatan dominan-negatif ΔJunD. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa pemberian obat yang diinduksi oleh pengalaman seksual, osFosB, dan spinogenesis tergantung pada aktivasi reseptor D1 yang diinduksi oleh kawin di NAc. Blokade farmakologis dari reseptor D1, tetapi bukan reseptor D2, di NAc selama perilaku seksual dilemahkan ΔFosB induksi dan mencegah peningkatan spinogenesis dan hadiah amphetamine yang peka.

TSelain itu, temuan ini menunjukkan bahwa obat penyalahgunaan dan perilaku imbalan alami bertindak berdasarkan mekanisme plastisitas molekuler dan seluler yang mengontrol kerentanan terhadap kecanduan narkoba, dan bahwa peningkatan kerentanan ini dimediasi oleh ΔFosB dan target transkripsional hilirnya.

Pengantar

Perilaku pahala alami dan pahala obat menyatu pada jalur saraf umum, sistem dopamin mesolimbik (DA), di mana nukleus accumbens (NAc) memainkan peran sentral (Kelley, 2004). Narkoba penyalahgunaan menginduksi neuroplastisitas dalam sistem mesolimbik, yang memainkan peran diduga dalam transisi dari penggunaan narkoba ke kecanduan narkoba (Hyman et al., 2006; Kauer dan Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob dan Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli dan Luscher, 2011). Telah dihipotesiskan bahwa obat dan imbalan alami tidak mengaktifkan neuron yang sama dalam sistem mesolimbik, dan dengan demikian bahwa obat secara unik mengaktifkan dan mengubah rangkaian ini. (Cameron dan Carelli, 2012). Namun, telah menjadi semakin jelas bahwa imbalan alami dan obat-obatan mempengaruhi sistem mesolimbic baik dalam cara yang serupa maupun berbeda yang memungkinkan interaksi antara hadiah alami, khususnya imbalan seks, dan efek dari penyalahgunaan obat-obatan (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Perilaku seksual sangat bermanfaat (Tenk et al., 2009),

Temuan ini menunjukkan bahwa pengalaman pemberian obat alami dan berbagi mekanisme umum dari plastisitas saraf, yang pada gilirannya mempengaruhi kerentanan terhadap penyalahgunaan zat.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan mekanisme seluler yang memediasi plastisitas yang disebabkan oleh pengalaman seks, yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan imbalan obat. Secara khusus, peran faktor transkripsi ΔFosB diselidiki karena terlibat dalam efek hadiah alami dan obat (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Selain itu, peran reseptor D1 dopamin (D1R) untuk plastisitas saraf yang diinduksi pengalaman seksual diperiksa karena NAc ΔFosB induksi dan peningkatan kepadatan tulang belakang setelah pemberian psikostimulan diekspresikan dalam neuron yang mengandung D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) dan tergantung pada aktivasi D1R (Zhang et al., 2002).

Di sini, kami menggunakan ekspresi yang dimediasi vektor virus dari pasangan mengikat dominan-negatif untuk ΔFosB, pelabelan diOlistic, dan manipulasi farmakologis untuk menguji hipotesis bahwa efek kepekaan silang dari pengalaman seksual yang diikuti oleh penghentian pemberian nafsu terhadap peningkatan hadiah Amph dimediasi oleh Induksi D1R yang bergantung pada ΔFosB dalam NAc dan peningkatan kepadatan tulang belakang NAc berikutnya. Bersama-sama, temuan ini memberikan bukti bahwa imbalan alami dan obat memiliki mekanisme plastisitas saraf yang sama, dengan BFosB sebagai mediator penting.

Bahan dan Metode

Binatang.

Jantan dewasa (225-250 g pada saat kedatangan) dan betina (210-220 g) Tikus Sprague Dawley (Laboratorium Charles River) ditempatkan di kandang Plexiglas dalam pasangan jenis kelamin yang sama selama percobaan, di bawah pengaturan suhu dan kelembaban dan pada 12 / 12 h siklus terang / gelap dengan makanan dan air tersedia secara bebas. Mitra wanita untuk sesi perkawinan diovariektomi dan menerima implan subkutan yang mengandung 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) dan injeksi 500 μg progesteron (dalam 0.1 ml minyak wijen; Sigma-Aldrich) 4 sebelum pengujian. Semua prosedur telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan dari University of Western Ontario dan University of Michigan dan mematuhi pedoman Dewan Perawatan Hewan dan Institut Kesehatan Nasional Kanada yang melibatkan hewan vertebrata dalam penelitian.

Perilaku seksual.

Sesi kawin terjadi selama fase gelap awal (antara 2 dan 6 h setelah permulaan periode gelap) di bawah pencahayaan red redup, di kandang uji bersih (60 × 45 × 50 cm). Tikus jantan dikawinkan dengan ejakulasi selama sesi kawin harian 4 atau 5. Lima sesi dipilih karena kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa paradigma ini menyebabkan fasilitasi jangka panjang dari perilaku seksual (Pitchers et al., 2010b), sensitisasi silang terhadap aktivitas alat gerak Amph (Pitchers et al., 2010a), dan hadiah (Pitchers et al., 2010a). Ejakulasi dipilih sebagai titik akhir dari setiap sesi perkawinan karena kami sebelumnya menunjukkan itu penting untuk efek pengalaman seks pada sensitisasi alat gerak Amph (Pitchers et al., 2010a), yang tidak terjadi ketika hewan dibiarkan kawin dengan betina tanpa memperlihatkan ejakulasi. Parameter perilaku seksual (yaitu, latensi untuk pemasangan pertama, intromisi dan ejakulasi, dan jumlah pemasangan dan intromisi) dicatat seperti yang dijelaskan sebelumnya (Pitchers et al., 2010b). Untuk semua percobaan, kelompok yang berpengalaman secara seksual dicocokkan dengan perilaku seks (jumlah total ejakulasi dan latensi dengan ejakulasi selama setiap sesi perkawinan). Setelah sesi perkawinan kelima, laki-laki tetap ditampung dengan pasangan seks yang sama dan tidak diizinkan untuk kawin selama periode pantang seks 1, 7, atau 28 d. Hewan yang tetap naif secara seksual ditangani dan ditempatkan di kamar yang sama dengan pejantan yang berpengalaman secara seksual. Selain itu, kontrol naif ditempatkan di kandang uji bersih selama satu jam selama 5 hari berturut-turut, tanpa akses ke perempuan reseptif.

Δ Ekspresi FOSB.

Hewan dianestesi dalam (natrium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) dan perfusi intrakardial dengan 50 ml salin 0.9%, diikuti oleh 500 ml paraformaldehyde 4% (Sigma-Aldrich) pada buffer fosfat 0.1 m (PB) untuk saat itu. titik dan percobaan antagonis DR. Otak dilepas dan dipasang kembali selama 1 h pada suhu kamar dalam fiksatif yang sama, kemudian disimpan pada 4 ° C dalam 20% sukrosa dan 0.01% natrium azida dalam 0.1 m PB. Untuk percobaan antagonis DR, otak dihilangkan dan dibelah dua di sepanjang sumbu sagital. Satu setengah disimpan dalam PB dan digunakan untuk DiOlistics, dan yang lainnya diproses untuk ΔFosB. Bagian coronal (35 μm) dipotong dengan mikrotom beku (Microm H400R), dikumpulkan dalam empat seri paralel dalam larutan krioprotektan (30% sukrosa dan 30% etilena glikol dalam 0.1 m PB) dan disimpan di at20 ° C. Bagian mengambang bebas dicuci secara luas dengan 0.1 m PBS, pH 7.35, antara inkubasi, dan semua langkah berada pada suhu kamar. Bagian terkena 1% H2O2 (10 min) dan solusi inkubasi (1 h; PBS yang mengandung 0.1% BSA, Fisher; dan 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Bagian kemudian diinkubasi semalam di antibodi poliklonal kelinci pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Bioteknologi), yang sebelumnya divalidasi (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Antibodi pan-FosB dinaikkan terhadap daerah internal yang dimiliki oleh FosB dan ΔFosB, dan sebelumnya telah dikarakterisasi untuk secara khusus memvisualisasikan sel ΔFosB pada titik waktu yang digunakan dalam penelitian ini (> 1 hari setelah stimulus) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Selanjutnya, bagian diinkubasi dalam IgG kambing terkonjugasi biotin anti-kelinci (1 h; 1: 500 di PBS +; Laboratorium Vektor), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; elite ABC; 1: 1000: 0.02 dalam PBS; Laboratorium Vektor) , dan 3,3% 10′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (0.02 min; Sigma-Aldrich) dengan 0.1% nikel sulfat dalam 0.015 m PB dengan hidrogen peroksida (XNUMX%). Bagian dipasang ke Superfrost plus kaca slide (Fisher) dan ditutup dengan dibutil phthalate xylene.

Jumlah sel ΔFosB-IR dihitung dalam cangkang NAc dan inti dalam area standar analisis (400 × 600 μm) seperti yang dijelaskan sebelumnya (Pitchers et al., 2010b). Dua bagian dihitung per sub regional NAc, rata-rata per hewan. Dalam percobaan titik waktu, jumlah sel ΔFosB-IR diekspresikan sebagai perubahan lipat dari kelompok kontrol naif pada titik waktu yang sesuai dan dibandingkan antara kelompok yang berpengalaman dan naif untuk setiap subregion pada setiap titik waktu individu dengan menggunakan pasangan yang tidak berpasangan. t tes dengan tingkat signifikansi p <0.05. Dalam eksperimen antagonis ΔJunD-AAV dan DR, masing-masing menggunakan ANOVA dua arah atau satu arah, dan metode Holm-Sidak. Selain itu, sel ΔFosB-IR dihitung di dorsal striatum (luas analisis: 200 × 600 μm), segera di punggung ke NAc dan berdekatan dengan ventrikel lateral, pada semua hewan dalam percobaan antagonis DR. ANOVA satu arah dan t tes digunakan untuk membandingkan antar kelompok.

DiOlistics.

Untuk titik waktu dan percobaan vektor virus unJunD, tikus diperfusi intrakardial dengan saline 50 ml (0.9%), diikuti oleh 500 ml 2% paraformaldehyde di 0.1 m PB. Otak dibelah (100 μm koronal) menggunakan vibratome (Microm) dan bagian disimpan di 0.1 m PB dengan 0.01% sodium azide pada 4 ° C. Pelapisan partikel tungsten (diameter 1.3 pM, Bio-Rad) dengan pewarna lipofilik karbosianin DiI (1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarbocyanine perklorat; Invitrogen) dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya (Forlano dan Woolley, 2010). Partikel tungsten berlapis DiI dikirim ke jaringan di 160-180 psi menggunakan sistem Helios Gene Gun (Bio-Rad) melalui filter dengan ukuran pori 3.0 μm (Biosains BD) dan dibiarkan berdifusi melalui membran neuronal di 0.1 m PB untuk 24 h sementara dilindungi cahaya pada 4 ° C. Selanjutnya, potongan dipasangkan dalam 4% paraformaldehyde dalam PB untuk 3 jam pada suhu kamar, dicuci dalam PB, dan dipasang dalam ruang bersegel bingkai (Bio-Rad) dengan gelvatol yang mengandung agen anti-peluruhan 1,4-diazabicyclo (2,2) oktan ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Neuron berlabel DiI dicitrakan menggunakan Zeiss LSM 510 m mikroskop confocal (Carl Zeiss) dan laser helium / neon 543 nm. Untuk setiap hewan, neuron 2-5 di setiap sub regional NAc, atau di shell (berdasarkan lokasi yang terkait dengan landmark, termasuk ventrikel lateral dan komisura anterior) di eksperimen antagonis ΔJunD-AAV dan DR, digunakan untuk mencari wilayah dari bunga pada dendrit orde kedua untuk kuantifikasi tulang belakang. Untuk setiap neuron, dendrit 2 – 4 dianalisis untuk mengukur panjang total dendritik 40 – 100 μm. Segmen dendritik ditangkap menggunakan 40 × objektif perendaman air pada interval 0.25 μm di sepanjang z-axis, dan gambar 3D direkonstruksi (Zeiss) dan mengalami dekonvolusi (Autoquant X, Media Cybernetics) menggunakan pengaturan PSF adaptif (buta) dan teoritis seperti yang direkomendasikan oleh perangkat lunak. Kepadatan tulang belakang diukur menggunakan modul Filament dari paket perangkat lunak Imaris (versi 7.0, Bitplane). Jumlah duri dendritik diekspresikan per 10 m, rata-rata untuk setiap neuron dan kemudian untuk setiap hewan. Perbedaan statistik ditentukan dengan menggunakan ANOVA dua arah dalam eksperimen deret waktu antara hewan yang naif secara seksual dan yang berpengalaman pada setiap titik waktu (faktor: pengalaman seksual dan subkawasan NAc) dan dalam percobaan ΔJunD (faktor: pengalaman seksual dan vektor virus), dan satu -way ANOVA dalam percobaan antagonis DR. Perbandingan kelompok dibuat dengan metode Holm-Sidak dengan tingkat signifikansi p <0.05.

Preferensi tempat yang dikondisikan.

Desain eksperimental CPP identik seperti yang dijelaskan sebelumnya (Pitchers et al., 2010a), menggunakan alat tiga kompartemen yang tidak bias (Med Associates), dan desain yang tidak bias, dengan percobaan pengkondisian pasangan tunggal d-Amph sulfat (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc dihitung berdasarkan basis bebas) dalam ruang berpasangan dan salin dalam ruang tidak berpasangan selama hari-hari alternatif, dan dilakukan selama paruh pertama fase cahaya. Hewan kontrol menerima saline di kedua kamar.

Skor CPP dihitung untuk setiap hewan sebagai waktu yang dihabiskan (dalam detik) di ruang berpasangan selama post-test dikurangi pretest. ANOVA satu arah dan metode Holm – Sidak digunakan untuk membandingkan kelompok dalam eksperimen titik waktu. Tidak berpasangan t Tes dengan signifikansi ditetapkan pada p <0.05 digunakan untuk membandingkan Naive-Sal dan Naive Amph dalam setiap titik waktu dalam percobaan titik waktu, dan dalam setiap pengobatan vektor virus dalam percobaan ΔJunD. Dalam percobaan waktu, ANOVA satu arah dan metode Holm – Sidak digunakan untuk membandingkan kelompok yang berpengalaman secara seksual (Exp-Sal, 7 d Exp Amph dan 28 d Exp Amph), dan tidak berpasangan. t Tes digunakan untuk membandingkan kelompok naif 2. ANOVA dua arah dan metode Holm-Sidak digunakan untuk membandingkan semua kelompok dalam percobaan antagonis DR. Dua tidak berpasangan t Tes digunakan untuk membandingkan kelompok Naif-Sal dan Naif Amf dengan masing-masing kondisi pengobatan viral load (GFP atau unJunD), karena data terlalu bervariasi dalam kelompok ΔJunD untuk memungkinkan analisis ANOVA. Semua tingkat signifikansi ditetapkan pada p <0.05.

Percobaan vektor virus.

Tikus jantan dianestesi dengan ketamin (87 mg / ml / kg; ip) dan xylazine (13 mg / ml / kg ip), ditempatkan ke dalam alat stereotaxic (Instrumen Kopf), dan menerima mikroinjeksi bilateral dari pengkodean vektor virus rekombinan yang terkait dengan pengkodean GFP saja (protein fluoresen hijau), atau unJunD (pasangan pengikat dominan-negatif ΔFosB) dan GFP, ke dalam NAc (koordinat: AP + 1.5, ML ± 1.2 dari bregma; DV −7.6 dari tengkorak), dalam volume 1.5 μl / belahan lebih dari 7 min menggunakan jarum suntik Hamilton (Peralatan Harvard). UnJunD mengurangi criptionFosB-mediated transcription dengan heterodimerisasi kompetitif dengan ΔFosB dan karenanya mencegah pengikatan ΔFosB ke wilayah AP-1 dalam wilayah promotor gen target (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Meskipun ΔJunD berikatan dengan afinitas tinggi terhadap ΔFosB, ada kemungkinan bahwa beberapa efek yang diamati dari unJunD dapat dimediasi dengan memusuhi protein AP-1 lainnya. Namun, tampaknya ΔFosB adalah protein AP-1 dominan yang diekspresikan di bawah kondisi yang diuji (Pitchers et al., 2010b). Antara 3 dan 4 beberapa minggu kemudian, hewan menerima pengalaman seksual selama sesi perkawinan berturut-turut 4 atau tetap naif untuk membuat kelompok 4: GFP yang naif secara seksual, GFP yang berpengalaman secara seksual, GFP yang naif secara seksual, unJunD yang naif secara seksual, dan yang berpengalaman secara seksual ΔJunD. Pengalaman seksual terdiri dari sesi perkawinan harian berturut-turut 4. Hewan diuji untuk CPP dan diOlistics. Verifikasi situs injeksi dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya (Pitchers et al., 2010b). Bagian NAc (koronal; 100 μm) diproses secara imun untuk GFP (1: 20,000; kelinci antibodi anti-GFP; Invitrogen). Penyebaran virus terutama terbatas pada bagian cangkang NAc, dengan penyebaran tambahan ke inti.

Antagonis D1R / D2R.

Tikus jantan dibius dengan injeksi intraperitoneal (0.1 ml / kg) ketamin (87 mg / ml) dan xylazine (13 mg / ml), dan ditempatkan ke dalam alat stereotaxic (Instrumen Kopf). Kanul pengukur pengukur 21 bilateral (Plastik Satu) diturunkan ke arah NAc pada AP + 1.7, ML ± 1.2 dari bregma; −6.4 DV dari tengkorak dan diamankan dengan akrilik gigi, dilekatkan pada tiga sekrup yang dipasang di tengkorak. Hewan ditangani setiap hari untuk pembiasaan terhadap prosedur infus selama periode pemulihan minggu 2. Lima belas menit sebelum dimulainya setiap sesi perkawinan harian 4 dengan memperkenalkan betina reseptif, tikus jantan menerima mikroinjeksi bilateral antagonis D1R R (+) SCH-23390 hidroklorida (Sigma-Aldrich), antagonis reseptor D2 (D2R) S- ( -) eticlopride hidroklorida (Sigma-Aldrich) dilarutkan dalam salin steril (0.9%; masing-masing pada 10 μg dalam 1 μl per hemisfer; dilarutkan dalam 0.9% saline), atau salin (1.0 μl per hemisfer), dengan laju aliran 1.0 μl / mnt selama interval min 1 diikuti oleh 1 mnt dengan kanula injeksi dibiarkan di tempat untuk difusi obat. Volume injeksi ini akan menginfus baik core dan shell, karena infus 0.5 μl terbatas pada subdivisi shell atau core (Laviolette et al., 2008). Dosis didasarkan pada penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa dosis ini atau lebih rendah mempengaruhi obat atau perilaku penghargaan alami (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Laki-laki kontrol tetap naif secara seksual tetapi menerima saline intra-NAc sebelum penempatan di kandang tes kosong, selama sesi penanganan harian 4. Satu minggu setelah sesi perkawinan atau penanganan terakhir, pejantan diuji untuk Amph CPP, dan analisis spine dan osFosB. Penggunaan empat sesi, bukan lima sesi seperti pada percobaan lain, dipilih untuk menghilangkan kerusakan berlebihan pada NAc yang disebabkan oleh infus berulang dan dengan demikian memungkinkan untuk analisis tulang belakang dan osFosB. Memang, kerusakan tidak jelas, dan analisis tulang belakang dan ΔFosB dalam NAc pada hewan yang diinfus salin menunjukkan data yang sama dengan kelompok yang tidak diinfuskan dalam percobaan sebelumnya. Metode ANOVA dua arah dan Holm – Sidak dengan signifikansi ditetapkan pada p <0.05 digunakan untuk menentukan fasilitasi perilaku seksual yang dipicu oleh pengalaman seks.

Hasil

Regulasi ΔFosB yang diinduksi oleh pengalaman seks tahan lama

Pertama, korelasi temporal antara seks yang diinduksi perubahan dalam ekspresi osFosB, dendritik duri di NAc, dan Amph-CPP ditentukan, khususnya setelah periode singkat dan berkepanjangan pantang dari imbalan seksual (7 atau 28 d). Sebelumnya, telah ditunjukkan bahwa pengalaman seksual dari sesi kawin harian 5 menyebabkan akumulasi ΔFosB di seluruh sistem mesolimbik, terutama di NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Dalam studi-studi sebelumnya, level osFosB diukur dalam 1 d setelah perilaku seksual, dan tidak diketahui apakah ΔFosB akumulasi bertahan setelah periode lama penghentian pemberian hadiah. Laki-laki yang berpengalaman secara seksual mengalami perfusi 1, 7, atau 28 d setelah final sesi perkawinan harian 5, di mana laki-laki dikawinkan dengan satu ejakulasi. Kontrol naif seksual disempurnakan pada titik waktu yang sama setelah final sesi penanganan harian 5. Jumlah sel ΔFosB-IR dalam cangkang NAc dan inti secara signifikan lebih tinggi daripada kontrol yang naif secara seksual di semua titik waktu (Ara. 1A, kulit; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Ara. 1B: inti; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 hari p <0.001), kecuali di shell NAc setelah 28 hari pantang (p = 0.280). Dengan demikian, upregulasi osFosB berlanjut selama pantang setelah pengalaman seksual selama setidaknya 28 d.

Gambar 1.      

Lihat versi yang lebih besar:      

Gambar 1.      

Pengalaman seksual menyebabkan peningkatan langsung dan terus-menerus dalam jumlah sel ΔFosB-IR. Lipat perubahan jumlah sel ΔFosB-IR di shell NAc (A) dan inti (B) pada hewan (hitam) yang berpengalaman secara seksual dibandingkan dengan kontrol (putih) yang naif secara seksual (n = 4 setiap grup). Data adalah rerata kelompok ± SEM. *p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol naif. Representasi gambar Naif 1 hari (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), dan Exp 28 d (F). ac, komissure anterior. Bilah skala, 100 μm.

Seks yang dipicu oleh peningkatan duri dendritik bersifat sementara

Pitchers et al. (2010a) sebelumnya dilaporkan menggunakan teknik impregnasi Golgi yang pengalaman seksual diikuti oleh 7 d, tetapi bukan 1 d, dari pantang penghargaan menyebabkan percabangan dendritik yang meningkat secara signifikan dan jumlah duri dendritik pada cangkang NAc dan neuron inti (Pitchers et al., 2010a). Di sini, spinogenesis pada pria yang naif dan berpengalaman secara seksual diperiksa baik 7 d atau 28 d setelah sesi perkawinan terakhir. Temuan saat ini menggunakan metode pelabelan diOlistics menegaskan bahwa pengalaman seksual diikuti oleh periode berpantang seks 7 d meningkatkan jumlah duri dendritik (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Ara. 2A – C). Secara khusus, jumlah duri dendritik meningkat secara signifikan pada cangkang dan inti NAc (Ara. 2A: shell, p = 0.011; inti, p = 0.044). Namun, peningkatan kepadatan tulang belakang ini bersifat sementara dan tidak lagi terdeteksi setelah periode pantang seks yang berkepanjangan dari 28 d di kedua sub regional NAc (Ara. 2B).

Gambar 2.      

Lihat versi yang lebih besar:      

Gambar 2.     

Pengalaman seksual menyebabkan peningkatan jumlah duri dendritik di NAc dan pahala Amph peka. A, B, Jumlah duri dendritik dalam cangkang NAc dan inti 7 d (A) atau 28 d (DB dari hewan [putih] yang naif secara seksual dan berpengalaman [hitam]; n = 4 atau 5). Data adalah rerata kelompok ± SEM. #p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol naif. C, Segmen dendritik representatif dari grup Naive 7 d dan Exp 7 d digunakan untuk menghitung kepadatan tulang belakang. Bilah skala, 3 μm. D, Jumlah waktu yang dihabiskan dalam ruang pasangan (Amph atau saline) selama post-test dikurangi pretest (skor CPP) untuk hewan yang naif (putih) atau berpengalaman (hitam) yang diuji baik 7 d atau 28 d setelah perkawinan terakhir atau sesi penanganan: Naif-Sal (7 d setelah penanganan; n = 8), Naive Amph (7 d setelah menangani; n = 9), Exp-Sal (kelompok gabungan hewan yang diuji baik 7 d atau 28 d setelah kawin; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d setelah kawin; n = 9), dan 28 d Exp Amph (28 d setelah kawin; n = 11). Grup sal menerima Sal yang dipasangkan dengan kedua kamar. *p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol saline yang berpengalaman secara seksual.

Imbalan Amph peka yang diinduksi oleh pengalaman seks tahan lama

Kami sebelumnya menunjukkan bahwa pengalaman seksual diikuti oleh 7 – 10 d pantang menghasilkan peningkatan hadiah Amph (Pitchers et al., 2010a). Secara khusus, hewan yang berpengalaman secara seksual membentuk preferensi tempat terkondisi (CPP) untuk dosis Amph (0.5 atau 1.0 mg / kg) yang lebih rendah yang tidak menyebabkan CPP dalam kontrol yang naif secara seksual. Studi saat ini mengkonfirmasi dan memperpanjang hasil sebelumnya dengan menunjukkan peningkatan hadiah Amph pada hewan yang mengalami hubungan seksual baik setelah 7 d serta periode pantang seks 28 d (Ara. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Secara khusus, hewan yang berpengalaman secara seksual dengan periode pantangan 7 atau 28 menghabiskan waktu yang jauh lebih besar di ruang berpasangan Amph selama post-test dibandingkan dengan kontrol negatif yang berpengalaman secara seksual yang menerima saline di kedua kamar (Ara. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Mengonfirmasi temuan sebelumnya, hewan yang naif secara seksual tidak menghabiskan lebih banyak waktu di ruang berpasangan Amph selama post-test dan tidak berbeda dalam preferensi dari kelompok kontrol salin yang naif secara seksual (Ara. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Activity Aktivitas FOSB sangat penting untuk pahala Amph peka yang diinduksi oleh pengalaman seks

Hasil sejauh ini menunjukkan bahwa pengalaman seksual menyebabkan akumulasi jangka panjang osFosB di neuron NAc berkorelasi dengan peningkatan hadiah Amph. Untuk menentukan apakah peningkatan aktivitas osFosB sangat penting untuk peningkatan hadiah Amph, ΔJunD, mitra pengikat dominan-negatif dari ΔFosB yang menekan ΔFosB yang dimediasi oleh transkripsi (Winstanley et al., 2007), diekspresikan secara berlebihan melalui transfer gen yang dimediasi vektor virus dalam NAc (Ara. 3A,B). Hasil dari tes CPP Amph menunjukkan bahwa pelemahan aktivitas osFosB dengan mengekspresikan ΔJunD di NAc mencegah efek pengalaman seksual dan 7 pahala seks berpantang pada peningkatan hadiah Amph. Hewan ΔJunD yang berpengalaman secara seksual tidak membentuk CPP yang signifikan untuk Amph dan tidak berbeda dari hewan ΔJunD yang naif secara seksual (Ara. 3B). Sebaliknya, hewan kontrol GFP yang berpengalaman secara seksual membentuk CPP untuk Amph seperti yang ditunjukkan oleh skor CPP yang jauh lebih besar dibandingkan dengan kontrol GFP yang naif secara seksual (Ara. 3B, p = 0.018).

Gambar 3.     

Gambar 3.     

Melemahkan aktivitas osFosB di NAc memblokir hadiah AMPH yang peka dan meningkatkan jumlah duri NAc pada hewan yang berpengalaman secara seksual. A, Gambar representatif ekspresi GFP pada tiga hewan yang menerima suntikan virus-adJunD rekombinan terkait adeno yang diarahkan pada nucleus accumbens, menggambarkan situs injeksi kecil (kiri), menengah (tengah), dan besar (kanan). ac, commissure Anterior; LV, ventrikel lateral. Bilah skala, 250 μm. B, Ilustrasi skematis dari lokasi dan pola penyebaran virus yang paling menonjol. Pada semua hewan, GFP terdeteksi dalam cangkang, tetapi penyebaran ke inti bervariasi. C, Jumlah waktu yang dihabiskan dalam ruang berpasangan Amph selama post-test dikurangi pretest (skor CPP) untuk hewan yang naif secara seksual (putih) dan berpengalaman (hitam) yang menerima injeksi vektor kontrol GFP (Naif, n = 9; Exp, n = 10) atau ΔJunD vektor (Naif, n = 9; Exp, n = 9). D, Gambar representatif segmen dendritik dari GFP yang berpengalaman secara seksual dan ΔJunD yang digunakan untuk mengukur kepadatan tulang belakang. Bilah skala, 3 μm. E, Jumlah duri dendritik pada NAc pada hewan yang naif secara seksual (putih) dan berpengalaman (hitam) yang menerima injeksi vektor kontrol GFP atau ΔJunD vektor. Data adalah rerata kelompok ± SEM. *p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol naif. #p <0.05, perbedaan signifikan dari kontrol yang dialami GFP.

Efek pelemahan dari ΔJunD overexpression bukanlah hasil dari gangguan perilaku seksual selama perolehan pengalaman seksual. Ekspresi unJunD di NAc sebelumnya telah terbukti mencegah fasilitasi perilaku seksual setelah pengalaman seksual (Pitchers et al., 2010b). Memang, ini dikonfirmasi dalam percobaan saat ini. Hewan kontrol GFP menampilkan latensi yang lebih pendek untuk dipasang, intromisi, dan ejakulasi, dan lebih sedikit mount dan intromisi selama empat hari berturut-turut tes kawin, dibandingkan dengan hari pertama kawin (Tabel 1). Sebaliknya, animalsJunD yang disuntikkan hewan tidak menunjukkan latensi yang jauh lebih pendek untuk dipasang atau intromisi atau jumlah yang lebih rendah dari gunung selama hari keempat kawin dibandingkan dengan yang pertama. Dengan demikian, infus ΔJunD ke dalam NAc melemahkan efek pengalaman seksual. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam salah satu parameter kawin antara kontrol GFP dan kelompok yang diinfeksi unJunD selama setiap tes perkawinan, menunjukkan bahwa efek ΔJunD infus pada sensitisasi Amph CPP yang diinduksi oleh pengalaman seks bukan hasil dari perbedaan dalam pengalaman kawin per se (Tabel 1).

Lihat tabel ini:      

Tabel 1.     

Parameter perilaku seksual selama akuisisi pengalaman seksual dalam kelompok yang menerima infus NAc dari GFP- atau ΔJunD yang mengekspresikan vektor virusa

OsFosB sangat penting untuk peningkatan duri deksitik NAc yang dipicu oleh pengalaman seks

ActivityKegiatan FOSB juga diperlukan untuk peningkatan kepadatan tulang belakang neuron NAc setelah pengalaman seks dan 7 dan penghentian pemberian imbalan seks (Ara. 3C,D). Untuk analisis tulang belakang pada NAc hewan yang dijelaskan di atas untuk CPP, ANOVA dua arah menunjukkan efek signifikan dari kedua pengalaman seksual (F(1,34) = 31.768, p <0.001) dan pengobatan vektor virus (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), serta interaksi (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Secara khusus, hewan kontrol GFP yang berpengalaman secara seksual memiliki jumlah duri NAc yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol GFP yang naif secara seksual (Ara. 3D: p <0.001), membenarkan temuan kami sebelumnya (Pitchers et al., 2010a). Sebaliknya, hewan ΔJunD yang berpengalaman secara seksual tidak berbeda secara signifikan dari kelompok unJunD yang naif secara seksual, dan secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan hewan kontrol GFP yang berpengalaman secara seksual (Ara. 3D: p <0.001). Dengan demikian, ekspresi ΔJunD di NAc memblokir efek pengalaman seksual dan pantang pahala pada spinogenesis NAc.

Antagonis D1R memblok upregulasi ΔFosB yang disebabkan oleh pengalaman seks

Untuk menentukan apakah aktivasi D1R atau D2R dalam NAc selama kawin diperlukan untuk regFregB yang diregulasi berdasarkan pengalaman seks dan CPP Amph peka, hewan menerima infus lokal baik antagonis D1R atau D2R (atau saline) ke dalam masing-masing min Zc 15 sebelum setiap 4 sesi perkawinan berturut-turut setiap hari. Yang penting, baik infus antagonis D1R atau D2R ke dalam NAc tidak mempengaruhi inisiasi atau ekspresi perilaku seksual selama sesi perkawinan mana pun (Ara. 4D – F). Juga, Antagonisme D1R atau D2R tidak mencegah efek fasilitatif dari pengalaman seksual pada perkawinan, karena semua kelompok menunjukkan fasilitasi perilaku seksual, dibuktikan dengan latensi ejakulasi yang lebih pendek pada hari 4 dibandingkan dengan hari 1 (Ara. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Gambar 4.     

Gambar 4.     

Antagonis reseptor dopamin yang dimasukkan ke dalam NAc tidak mempengaruhi perilaku seksual. Bagian NAc koronal (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 dari bregma) mengindikasikan situs injeksi intra-NAc untuk semua hewan. Cannula bersifat bilateral tetapi diwakili secara sepihak untuk kemudahan presentasi semua hewan (Naif-Sal, putih, n = 7; Exp-Saline; Abu-abu gelap, n = 9; Exp D1R Ant, abu-abu muda, n = 9; Exp D2R Ant, hitam, n = 8). ac, commissure Anterior; LV, ventrikel lateral; CPu, caudate-putamen. Mount latency (D), latensi intromission (E), dan latensi ejakulasi (F) untuk semua kelompok yang berpengalaman secara seksual (Saline, putih; D1R Ant, abu-abu; D2R Ant, hitam). Data mewakili rata-rata ± SEM. *p <0.05, perbedaan signifikan antara hari ke-1 dan ke-4 selama pengobatan.

Analisis jumlah sel ΔFosB-IR dalam NAc 7 d setelah infus NAc terakhir dan sesi perkawinan atau penanganan mengungkapkan perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok di kedua cangkang NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) dan inti (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Pertama, pengalaman seksual dalam kontrol yang diinfus garam menyebabkan peningkatan regulasi ΔFosB yang signifikan dibandingkan dengan kontrol yang naif secara seksual (Ara. 5A, kulit p <0.001; Ara. 5B: inti, p <0.001), mengkonfirmasikan hasil di atas. Antagonisme D1R, tetapi bukan D2R, mencegah atau melemahkan peningkatan regulasi ΔFosB ini. Dalam cangkang NAc, antagonis D1R yang diobati pada pria yang berpengalaman secara seksual tidak menunjukkan peningkatan sel ΔFosB-IR dibandingkan dengan kontrol yang naif secara seksual (Ara. 5A: p = 0.110), dan ekspresi osFosB secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan pria saline yang berpengalaman secara seksual (Ara. 5A: p = 0.002). Pada inti NAc, antagonisme D1R memiliki efek parsial: osFosB meningkat secara signifikan pada pria yang diobati dengan antagonis D1R dibandingkan dengan kontrol saline naif (Ara. 5B: p = 0.031), tetapi upregulasi ini secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan laki-laki yang diobati dengan saline yang berpengalaman secara seksual (Ara. 5B: p = 0.012). Perawatan antagonis D2R tidak mempengaruhi ΔFosB induksi seperti laki-laki yang berpengalaman secara seksual yang menerima antagonis D2R memiliki jumlah sel greaterFosB-IR yang secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan kontrol saline naif (Ara. 5A: shell, p <0.001; Ara. 5B: inti, p <0.001) dan laki-laki yang diobati dengan antagonis D1R (Ara. 5A: shell, p <0.001; Ara. 5B: inti, p = 0.013), dan tidak berbeda dari pria saline yang berpengalaman secara seksual.

Gambar 5.      

Lihat versi yang lebih besar:      

Gambar 5.      

Memblokir D1R dalam NAc melemahkan peningkatan jumlah sel ΔFosB-IR dalam NAc hewan yang berpengalaman secara seksual. Lipat perubahan jumlah sel ΔFosB-IR di shell NAc (A) dan inti (B) pada hewan (hitam) yang berpengalaman secara seksual dibandingkan dengan kontrol (putih) yang naif secara seksual (Naif-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Data adalah rerata kelompok ± SEM. *p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol naif. #p <0.05, perbedaan bermakna dibandingkan dengan semut saline dan D2R hewan berpengalaman. Perwakilan gambar Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), dan Exp D2R Ant (F). ac, komissure anterior. Bilah skala, 100 μm.

Untuk mengendalikan penyebaran potensial antagonis D1R atau D2R ke dalam striatum dorsal, ekspresi ΔFosB dianalisis di area yang segera dorsal ke NAc dan berdekatan dengan ventrikel lateral, karena induksi ΔFB di striatum dorsal oleh psychostimulants dan opiat bergantung pada DXNUM aktivitas (Zhang et al., 2002; Muller dan Unterwald, 2005). Pengalaman seksual meningkatkan jumlah sel ΔFosB-ir di dorsal striatum pada pria yang diberi garam (Naif-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), mengkonfirmasikan laporan kami sebelumnya (Pitchers et al., 2010b). Selain itu, baik infus antagonis D1R atau D2R ke dalam NAc tidak mempengaruhi sexFOSB yang dipicu oleh pengalaman seks yang diinduksi (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir sel; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 sel; p <0.001 dibandingkan dengan kontrol Naive-Sal). Penemuan ini menunjukkan bahwa penyebaran infus antagonis terutama terbatas pada NAc.

Antagonis D1R dalam NAc memblokir hadiah Amph yang peka

D1R blokade dalam NAc selama kawin juga memblokir hadiah Amph yang ditingkatkan berdasarkan pengalaman seks, menguji 7 d setelah infus NAc terakhir dan tes kawin (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Hewan yang berpengalaman secara seksual yang menerima saline dalam NAc selama sesi kawin menghabiskan jumlah waktu yang jauh lebih besar di ruang berpasangan Amph dibandingkan dengan jantan yang naif secara seksual (Ara. 6A, p = 0.025), mengonfirmasi hasil di atas. Sebaliknya, hewan yang mengalami hubungan seksual yang menerima antagonis D1R intra-NAc selama kawin tidak membentuk CPP untuk Amph. Mereka tidak berbeda dari kontrol yang naif secara seksual, dan menghabiskan lebih sedikit waktu di ruang berpasangan Amph dibandingkan dengan saline (Ara. 6A: p = 0.049) atau antagonis D2R (Ara. 6A: p = 0.038) diinfuskan pria yang berpengalaman secara seksual. Infus antagonis D2R tidak memengaruhi peningkatan hadiah Amph karena hewan yang mengalami hubungan seksual dengan NAc. Infus antagonis D2R membentuk Amph-CPP yang signifikan dibandingkan dengan kontrol saline naif (Ara. 6A: p = 0.040) dan hewan berpengalaman antagonis D1R (Ara. 6A: p = 0.038), dan tidak berbeda dari pria saline yang berpengalaman secara seksual.

Gambar 6.      

Lihat versi yang lebih besar:      

Gambar 6.      

Memblokir reseptor D1 di NAc menghapuskan hadiah Amph yang peka dan meningkatkan duri dendritik pada hewan yang berpengalaman secara seksual. A, Jumlah waktu yang dihabiskan dalam ruang berpasangan Amph selama post-test dikurangi pretest (skor CPP, detik) untuk naif secara seksual (putih, n = 6) dan hewan (hitam) berpengalaman yang menerima saline (n = 7), antagonis D1R (n = 9), atau antagonis D2R (n = 8). Data adalah rerata kelompok ± SEM. *p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol saline naif. #p <0.05, perbedaan bermakna dengan semut D1R hewan berpengalaman. B, Jumlah duri dendritik (per 10 μm) untuk yang naif secara seksual (putih, n = 7) dan hewan (hitam) berpengalaman yang menerima saline (n = 8), antagonis D1R (n = 8), atau antagonis D2R (n = 8). Data adalah rerata kelompok ± SEM. *p <0.05, perbedaan signifikan dibandingkan dengan kontrol saline naif. #p <0.05, perbedaan signifikan dari kontrol saline berpengalaman.

Pengobatan antagonis D1R menghambat spinogenesis NAc yang diinduksi oleh pengalaman seks

Analisis kepadatan tulang belakang pada NAc pada hewan yang sama ini menunjukkan bahwa aktivasi D1R selama kawin diperlukan untuk meningkatkan kepadatan tulang belakang NAc setelah pengalaman seksual dan 7 d dari pantang imbalan seks (Ara. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Secara khusus, kontrol saline yang berpengalaman secara seksual dan hewan antagonis D2R memiliki jumlah duri yang lebih banyak secara signifikan dibandingkan dengan kontrol saline yang naif secara seksual (Ara. 6B: p <0.001) mengonfirmasi temuan kami sebelumnya (Pitchers et al., 2010a) dan temuan dengan vektor virus kontrol GFP yang dijelaskan di atas. Sebaliknya, hewan yang diinfus antagonis D1R yang berpengalaman secara seksual tidak berbeda dari kontrol yang diinfuskan dengan saline yang naif secara seksual (Ara. 6B). Ada efek parsial dari infus antagonis D2R karena hewan yang diinfeksi D2R menunjukkan kepadatan tulang belakang yang jauh lebih rendah daripada kontrol saline yang berpengalaman secara seksual (Ara. 6B: p = 0.02), tetapi jumlah duri yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol salin yang naif secara seksual dan laki-laki berpengalaman yang diobati D1R (p <0.001; Ara. 6B). Dengan demikian, blokade D1R di NAc selama kawin memblokir efek dari pengalaman seksual dan hadiah pantang pada spinogenesis NAc.

Diskusi

Dalam penelitian saat ini, kami menunjukkan sensitisasi silang antara hadiah alami dan obat, ketika hadiah alami diikuti oleh periode pantang. Secara khusus, kami menunjukkan bahwa pengalaman dengan perilaku seksual, diikuti oleh 7 atau 28 d pantang, menyebabkan peningkatan hadiah Amph. Temuan ini memiliki kemiripan dengan peran penting mapan dari periode pantang dari penyalahgunaan obat dalam inkubasi keinginan obat (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Serigala, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Lebih lanjut, rewardFosB yang diinduksi hadiah alami dalam NAc sangat penting untuk efek kepekaan lintas dari pantang penghargaan alami pada hadiah psikostimulan, berpotensi melalui spinogenesis di NAc selama periode pantang penghargaan. Kami menunjukkan bahwa akumulasi osFosB di NAc setelah pengalaman seksual tahan lama dan tergantung pada aktivitas DXnUMXR NAc selama kawin. Pada gilirannya, upregulasi NFosB yang dimediasi D1R ini di NAc terbukti sangat penting untuk peningkatan hadiah untuk Amph dan peningkatan kepadatan tulang belakang di NAc, meskipun hasil dari pengalaman seksual ini tergantung pada periode pantang dari penghargaan seksual. (Pitchers et al., 2010a). Akhirnya, kami menunjukkan bahwa spinogenesis NAc dapat berkontribusi pada pengembangan awal ekspresi jangka pendek dari hadiah Amph peka tetapi tidak penting untuk ekspresi lanjutan dari peningkatan hadiah obat, karena peningkatan kepadatan tulang belakang dalam NAc bersifat sementara dan diamati setelah 7 d, tetapi bukan 28 d, periode pantang.

Sudah lama diketahui bahwa dopamin dilepaskan dalam NAc selama perilaku hadiah alami, termasuk perilaku seksual. Setelah pengenalan wanita reseptif, dopamin ekstraseluler dalam NAc meningkat dan tetap meningkat selama kawin (Fiorino et al., 1997). Studi saat ini menunjukkan bahwa memasukkan antagonis reseptor dopamin ke dalam NAc selama kawin tidak memiliki efek pada inisiasi atau kinerja perilaku seksual, yang konsisten dengan gagasan bahwa dopamin tidak terlibat dalam ekspresi perilaku hadiah per se, melainkan untuk atribusi arti-penting insentif isyarat terkait seks (Berridge dan Robinson, 1998). Memang, isyarat prediksi imbalan seksual menyebabkan aktivasi neuron dalam sistem hadiah dopamin mesolimbik, termasuk sel-sel dopaminergik di daerah tegmental ventral dan target mereka, NAc (Balfour et al., 2004). Perilaku seksual yang berulang menginduksi osFosB dalam NAc, yang pada gilirannya memediasi penguatan perilaku seksual yang disebabkan oleh pengalaman (Pitchers et al., 2010b). Hasil saat ini menunjukkan bahwa upregulasi ΔFosB yang diinduksi oleh kawin, memang, tergantung pada aktivasi D1R di NAc selama kawin. Temuan ini konsisten dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa pemberian psikostimulan berulang terus-menerus meningkatkan ΔFosB dalam neuron berduri medium NAc yang mengekspresikan D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) dan bahwa peningkatan regulasi osFosB bergantung pada aktivasi D1R (Zhang et al., 2002). Selain itu, respons obat yang peka, biasanya diamati pada hewan yang berpengalaman dengan obat, dapat diproduksi tanpa adanya paparan obat sebelumnya oleh ekspresi berlebih dari ΔFosB di D1R yang mengekspresikan neuron dalam striatum. (Kelz et al., 1999). THus, baik penghargaan alami maupun obat meningkatkan osFosB dalam NAc melalui mekanisme yang bergantung pada D1R untuk menyadarkan perilaku hadiah.

Selain itu, temuan saat ini menunjukkan bahwa osFosB adalah mediator penting dari sensitisasi silang antara pengalaman hadiah alami dan hadiah psikostimulan. Seperti dicatat, aktivitas osFosB di NAc sebelumnya telah terlibat dalam respon obat yang peka, karena ΔFosB yang berlebihan di NAc membuat sensitivitas aktivasi lokomotor menjadi kokain setelah pemberian akut atau berulang sebelumnya (Kelz et al., 1999), meningkatkan sensitivitas terhadap kokain dan morfin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), dan menyebabkan pemberian sendiri dosis rendah kokain (Colby et al., 2003). Studi saat ini menunjukkan bahwa blokade dari D1R atau aktivitas osFB di NAc selama kawin menghapuskan sensitasi yang dipicu oleh pengalaman seksual dari hadiah Amph.

Studi saat ini menunjukkan bahwa periode pantang dari penghargaan seksual diperlukan untuk kepekaan hadiah Amph dan spinogenesis NAc. Kami berhipotesis bahwa ΔFosB selama periode abstinensi ini mempengaruhi fungsi neuron dengan mengubah ekspresi gen hilir untuk memulai spinogenesis dan mengubah kekuatan sinaptik.. Memang, menghalangi induksi ΔFosB di NAc selama kawin mencegah peningkatan kepadatan tulang belakang di NAc yang terdeteksi setelah hadiah pantang. Selain itu, infus antagonis D1R ke dalam NAc sebelum setiap sesi kawin mencegah peningkatan sexFB yang disebabkan oleh pengalaman seks dan peningkatan kepadatan tulang belakang.

ΔFosB adalah faktor transkripsi yang dapat bertindak sebagai aktivator atau penekan transkripsi untuk memengaruhi ekspresi segudang gen target yang pada gilirannya dapat memengaruhi kepadatan tulang belakang dan kekuatan sinaptik dalam NAc. (Nestler, 2008). Lebih spesifik, ΔFosB mengaktifkan cyclic-dependent kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), faktor nuklir κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), dan subunit GluA2 dari reseptor AMPA glutamat (Vialou et al., 2010) dan represses transkripsi gen c-fos awal langsung (Pitchers et al., 2010b) dan histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclic-dependent kinase-5 mengatur protein sitoskeletal dan perkembangan neurit (Taylor et al., 2007). Selain itu, mengaktifkan NF-κB meningkatkan jumlah duri dendritik di NAc, sedangkan penghambatan NF-κB menurunkan duri dendritik basal dan menghambat peningkatan duri yang diinduksi kokain dalam duri (Russo et al., 2009b). Oleh karena itu, penghargaan seksual meningkatkan osFosB dalam NAc, yang dapat mengubah kepadatan tulang belakang NAc melalui beberapa target (yaitu, cyclic-dependent kinase-5, NF-κB) dan bahwa keseluruhan konsekuensi adalah peka terhadap pemberian obat, seperti yang dihipotesiskan oleh Russo et al. (2009a) untuk tindakan kokain berulang.

Pengamatan yang tak terduga dalam penelitian ini adalah bahwa peningkatan kepadatan tulang belakang di NAc bersifat sementara, dan tidak lagi terdeteksi pada 28 d setelah pengalaman seksual. Dengan demikian, peningkatan kepadatan tulang belakang berkorelasi dengan timbulnya peningkatan hadiah Amph dan dapat berkontribusi pada pengembangan awal atau ekspresi jangka pendek dari respons Amph peka. Namun, peningkatan kepadatan tulang belakang tidak diperlukan untuk kegigihan hadiah Amph peka setelah periode pantang yang lama. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa pengalaman seksual menyebabkan peningkatan jangka pendek (7, tetapi tidak 28, beberapa hari setelah perkawinan terakhir) subunit reseptor NMDA NR-1 di NAc, yang kembali ke tingkat garis dasar setelah periode lama pantang penghargaan (Pitchers et al., 2012). Ekspresi reseptor NMDA yang meningkat ini dihipotesiskan sebagai indikasi sinapsis bisu yang diinduksi oleh seks (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), dan menunjukkan kemungkinan bahwa pertumbuhan tulang belakang yang dipicu oleh pengalaman seks tergantung pada peningkatan aktivitas reseptor NMDA (Hamilton et al., 2012).

Sebagai kesimpulan, penelitian ini menyoroti sensitisasi silang dari pemberian obat berdasarkan hadiah alami (jenis kelamin) dan ketergantungannya pada periode pantang hadiah. Selain itu, plastisitas perilaku ini dimediasi oleh ΔFosB melalui aktivasi D1R di NAc. Oleh karena itu, data menunjukkan bahwa hilangnya hadiah alami setelah pengalaman hadiah dapat membuat individu rentan terhadap pengembangan kecanduan narkoba dan bahwa salah satu mediator dari peningkatan kerentanan ini adalah ΔFB dan target transkripsional hilirnya.

Catatan kaki

  • Menerima 16 Oktober, 2012.
  • Revisi diterima 12 Desember, 2012.
  • 23 Desember yang diterima, 2012.

  • Pekerjaan ini didukung oleh Lembaga Penelitian Kesehatan Kanada (LMC), Institut Nasional Kesehatan Mental (EJN), dan Dewan Riset Ilmu Pengetahuan Alam dan Rekayasa Kanada (KKP dan LMC). Kami berterima kasih kepada Dr. Catherine Woolley (Universitas Northwestern) untuk bantuan dengan teknik pelabelan diOlistic.

  • Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan finansial yang bersaing.

  • Korespondensi harus ditujukan kepada Dr. Lique M. Coolen, Departemen Fisiologi dan Biofisika, Pusat Medis Universitas Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [email dilindungi]

Referensi

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Kencangkan LM

    (2004) Perilaku seksual dan isyarat lingkungan terkait seks mengaktifkan sistem mesolimbik pada tikus jantan. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Apa peran dopamin dalam hadiah: dampak hedonis, pembelajaran hadiah, atau arti-penting insentif? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Efek pajanan kronis terhadap kokain diatur oleh protein neuronal Cdk5. Alam 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Induksi perilaku seksual c-Fos dalam nukleus accumbens dan aktivitas lokomotor stimulasi amfetamin tersensitisasi oleh pengalaman seksual sebelumnya pada hamster Suriah betina. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. TE coklat,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Mekanisme berbasis sinaps diam untuk sensitisasi lokomotor yang diinduksi kokain. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Pantang kokain mengubah nukleus accumbens dinamika penembakan selama perilaku yang diarahkan pada tujuan untuk kokain dan sukrosa. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plastisitas sinaptik dalam sistem mesolimbik: implikasi terapeutik untuk penyalahgunaan zat. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. DW sendiri

    (2003) Ekspresi spesifik sel striatal spesifik cellFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Perubahan dinamis pada nukleus accumbens efflux selama efek Coolidge pada tikus jantan. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Analisis kuantitatif perbedaan jenis kelamin pra dan pascasinaps dalam nukleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Kencangkan LM

    (2010a) Mencampur kesenangan: ulasan tentang efek obat pada perilaku seks pada manusia dan model hewan. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. RA yang bijaksana,
    4. Lehman MN,
    5. Kencangkan LM

    (2010b) Metamfetamin bekerja pada subpopulasi neuron yang mengatur perilaku seksual pada tikus jantan. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Pertumbuhan tergantung duri baru dendritik diatur oleh proteasome. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Ekspresi berlebihan FosB di nucleus accumbens meningkatkan imbalan seksual pada hamster Suriah perempuan. Gen Otak Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. TE coklat,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Pengalaman kokain in vivo menghasilkan sinapsis diam. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mekanisme kecanduan saraf: peran pembelajaran dan memori yang berhubungan dengan hadiah. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Hipotesis homeostasis glutamat dari kecanduan. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plastisitas dan kecanduan sinaptik. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memori dan kecanduan: sirkuit saraf bersama dan mekanisme molekuler. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. DW sendiri,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Pasir A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Pembentukan tulang belakang dendritik methylphenidate yang diinduksi dan ekspresi ΔFosB dalam nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. DW sendiri,
    13. Nestler EJ

    (2005) Renovasi kromatin adalah mekanisme kunci yang mendasari plastisitas yang diinduksi kokain dalam striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Uskup SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Pemberian sinyal dopamin melalui reseptor D1 versus reseptor D2 di dalam inti accumbens dibandingkan dengan shell memodulasi sensitivitas nikotin reward secara berbeda. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Formasi tulang belakang dendritik yang diinduksi kokain dalam D1 dan D2 dopamin yang mengandung neuron berduri sedang pada nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Media pemasangan yang ditingkatkan untuk mikroskopi imunofluoresensi. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Jalur pensinyalan amygdala ERK pusat sangat penting untuk inkubasi keinginan kokain. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plastisitas dan kecanduan sinaptik: mekanisme pembelajaran menjadi serba salah. Neurofarmakologi 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Labirin I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mekanik M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Peran penting dari histone methyltransferase G9a dalam plastisitas yang diinduksi kokain. Ilmu 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Serigala AKU,
    5. Marinelli M

    (2011) Reseptor-reseptor AMPA yang dapat ditembus-kalsium hadir dalam sinapsis nucleus accumbens setelah penarikan berkepanjangan dari pemberian-sendiri kokain tetapi bukan kokain yang diberikan oleh para peneliti. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Pengalaman seksual pada tikus betina: mekanisme seluler dan konsekuensi fungsional. Otak Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) reseptor dopamin D1 memodulasi ΔFosB induksi pada tikus striatum setelah pemberian morfin yang terputus-putus. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mekanisme transkripsi kecanduan: peran ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DW sendiri

    (2001) ΔFosB: sakelar molekuler berkelanjutan untuk kecanduan. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB dalam nukleus accumbens mengatur perilaku dan motivasi instrumental yang diperkuat makanan. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Imbalan alami, neuroplastisitas, dan kecanduan non-narkoba. Neurofarmakologi 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induksi ΔFosB dalam struktur otak yang berhubungan dengan hadiah setelah stres kronis. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Penenun RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Labirin I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. DW sendiri,
    14. Nestler EJ

    (2008) Pola yang berbeda dari induksi ΔFosB di otak oleh penyalahgunaan obat. Sinaps 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Kencangkan LM

    (2010a) Neuroplastisitas dalam sistem mesolimbik yang diinduksi oleh hadiah alami dan hadiah pantang berikutnya. Psikiatri Biol 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Kencangkan LM

    (2010b) ΔFosB dalam nucleus accumbens sangat penting untuk memperkuat efek dari imbalan seksual. Gen Otak Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Kencangkan LM

    (2012) Pengalaman hadiah alami mengubah distribusi dan fungsi reseptor AMPA dan NMDA di nucleus accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Stan FW

    (2012) Modulasi reseptor Dopamin D1 dalam nucleus accumbens menurunkan roda sukarela yang berjalan pada tikus yang dibiakkan untuk berlari jarak jauh. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Faktor neurotropik dan plastisitas struktural dalam kecanduan. Neurofarmakologi 56 (Suppl 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Labirin I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA Hijau,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Pensinyalan faktor nuklir κB mengatur morfologi neuron dan hadiah kokain. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Penghambatan Cdk5 dalam nucleus accumbens meningkatkan efek pengaktif-lokom dan insentif-motivasi kokain. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Kencangkan LM

    (2009) Hadiah seksual pada tikus jantan: efek pengalaman seksual pada preferensi tempat yang terkait dengan ejakulasi dan intromisi. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastisitas dalam sistem dopamin mesolimbik dan kecanduan kokain. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. QC Laplant,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB di sirkuit imbalan otak memediasi ketahanan terhadap stres dan respons antidepresan. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA Hijau,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Pengaruh ΔFosB dalam nukleus accumbens pada perilaku yang berhubungan dengan hadiah alami. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB mengatur roda berjalan. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA Hijau,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. DW sendiri,
    11. Nestler EJ

    (2007) Δ Induksi FOSB dalam korteks orbitofrontal memediasi toleransi terhadap disfungsi kognitif yang diinduksi kokain. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Serigala AKU

    (2010a) Segitiga Bermuda dari neuroadaptasi yang diinduksi kokain. Tren Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Serigala AKU

    (2010b) Regulasi perdagangan reseptor AMPA di nukleus accumbens oleh dopamin dan kokain. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Serigala AKU

    (2012) Neuroscience: efek perilaku kokain terbalik. Alam 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Prosedur pengambilan-kepunahan ingatan untuk mencegah keinginan dan kekambuhan obat. Ilmu 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Peran penting untuk ΔFosB dalam nukleus accumbens dalam aksi morfin. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M.

    (2002) Reseptor D1 dopamin adalah mediator penting untuk ekspresi gen yang diinduksi kokain. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikel yang mengutip artikel ini

  • Kontribusi yang mungkin dari bentuk plastisitas sinaptik novel di Aplysia untuk penghargaan, memori, dan disfungsi mereka dalam otak mamalia Learning & Memory, 18 September 2013, 20 (10): 580-591