KOMENTAR: ulasan penelitian tentang dopamin tonik (awal) versus fasik (paku).
Neurofarmakologi. 2007 Okt; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
sumber
Departemen Psikiatri, Universitas McGill, Gedung Penelitian dan Pelatihan, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [email dilindungi]
Abstrak
Dopamin telah menjalani investigasi yang luas karena keterlibatannya dalam sejumlah gangguan neurologis dan psikiatrik. Secara khusus, penelitian mengenai kondisi patologis telah difokuskan pada peran amplitudo tinggi, pelepasan dopamin secara fasikal di daerah seperti korteks prefrontal dan striatum. Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa pelepasan dopamin bisa lebih kompleks daripada pelepasan fasik; dengan demikian, ada juga pelepasan tonik, latar belakang dopamin, dengan perubahan pelepasan dopamin tonik yang kemungkinan memiliki peran fungsional yang unik dan penting. Sayangnya, bagaimanapun, pelepasan tonik dopamin telah menerima perhatian yang relatif sedikit. Dalam ulasan ini, kami merangkum penelitian terbaru kami dan membahas bagaimana modulasi sistem dopamin, baik dalam hal aktivasi fasik dan pelemahan dopamin tonik penting untuk fungsi daerah otak yang menerima persarafan dopamin ini, dan bahwa ketidakseimbangan dalam mekanisme pelepasan dopamin ini, mungkin memainkan peran penting dalam gangguan kejiwaan seperti skizofrenia.
Kata kunci: Sistem Limbik, Korteks Prefrontal, Nucleus Accumbens, Fungsi Kognitif, Model Hewan, Skizofrenia
1. Pengantar
Sejak deskripsi di otak oleh Carlsson di 1957 (Carlsson et al., 1957), peran dopamin (DA) telah dipelajari secara luas karena keterlibatan yang ditunjukkan dari sistem pemancar ini dalam fungsi otak multidimensi seperti pembelajaran dan memori (Grecksch). dan Matties, 1981), motivasi (Everitt dan Robbins, 2005), dan perilaku emosional (Nader dan LeDoux, 1999). Selain itu, gangguan sistem DA telah terlibat dalam gangguan neurologis dan psikiatris utama termasuk penyakit Parkinson dan skizofrenia (Hornykiewicz, 1966). Dalam studi terbaru kami, kami memberikan perspektif unik tentang relevansi fungsional regulasi sistem DA, di mana kami menyarankan bahwa "penurunan" rilis DA mungkin sama pentingnya dengan "peningkatan" rilis DA dalam modulasi perilaku.
2. Penembakan lonjakan dopamin dan pelepasan dopamin
Neuron DA menunjukkan dua mode penembakan spike yang berbeda: aktivitas tonik spike tunggal dan penembakan spike burst (Grace dan Bunney, 1984a; Grace dan Bunney, 1984b). Penembakan tonik mengacu pada aktivitas lonjakan baseline awal yang terjadi secara spontan dan didorong oleh arus membran seperti alat pacu jantung dari neuron DA (Grace dan Bunney, 1984b; Grace dan Onn, 1989). Namun, neuron DA ini berada di bawah pengaruh penghambatan GABAergic yang sangat kuat, mencegah beberapa neuron DA dari menembak secara spontan dalam kondisi basal (Grace dan Bunney, 1979). Penembakan tonik dari neuron DA telah terbukti mendasari tingkat tonik awal konsentrasi DA dalam striatum (misalnya 10-20 nM dalam wilayah striatal (Keef et al., 1993)). Studi menunjukkan bahwa ini dimediasi oleh pelepasan DA dari sinapsis ke ruang ekstrasyanptik (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Oleh karena itu, konsentrasi DA ekstraseluler tonik tergantung pada jumlah neuron DA yang menunjukkan aktivitas lonjakan tonik spontan (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
Dalam kontrak, aktivasi fasik sistem DA diwakili oleh pola penembakan lonjakan bergantung pada drive synaptic rangsang glutamatergik ke neuron DA dari sejumlah area, termasuk pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al. ., 1995) dan inti subthalamic (Smith dan Grace, 1992). Penembakan lonjakan meledak memicu amplitudo tinggi (mis. Ratusan level μM ke mM), sementara, pelepasan DA fasa secara intrasinaptik di dalam area yang ditargetkan (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Meskipun demikian, rilis DA amplitudo tinggi ini disarankan untuk menjadi kuat, reuptake segera ke terminal pra-sinaptik melalui transporter DA (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), dan oleh karena itu, rilis DA fasik akan bertindak sementara dalam celah sinaptik dan dalam jarak yang sangat dekat dengan sinapsis (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
Serangkaian studi elektrofisiologi oleh Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) telah menunjukkan korelasi perilaku penembakan tonik dan penembakan lonjakan payudara dari neuron DA. Dengan demikian, neuron DA menunjukkan burst spike firing yang dipicu oleh penyajian hadiah tak terduga atau sinyal sensorik yang memprediksi hadiah semacam itu (Schultz et al., 1993). Dalam kontrak, penelitian juga mengungkapkan bahwa penindasan sementara tonik lonjakan penembakan di neuron DA terjadi sebagai tanggapan terhadap penghilangan imbalan yang diharapkan (Tobler et al., 2003) atau rangsangan permusuhan (Grace dan Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz menyarankan bahwa pola penembakan spike DA ini dapat digunakan sebagai sinyal pembelajaran dalam struktur otak yang ditargetkan (Waelti et al., 2001). Namun demikian, dampak fungsional yang berbeda dari pelepasan DA yang terjadi sebagai respons terhadap penembakan lonjakan versus penindasan aktivitas tonik lonjakan neuron DA di daerah yang ditargetkan tidak jelas.
3. Modulasi dopamin dari input aferen ke dalam nucleus accumbens
Untuk menjelaskan relevansi fungsional transmisi sistem DA dalam hal pesan yang disampaikan oleh semburan tembakan versus penindasan tonik penembakan neuron DA ke daerah yang ditargetkan, kami menyelidiki pengaruh pelepasan DA tonik dan fasik pada modulasi input aferen ke dalam nukleus. accumbens (NAcc), di mana persarafan DA padat dari daerah tegmental ventral (VTA) hadir (Voorn et al., 1986). NAcc diyakini mengatur perilaku yang diarahkan pada tujuan (Mogenson et al., 1980) karena menerima input sinaptik konvergen dari struktur limbik dan PFC (Finch, 1966; Prancis dan Totterdell, 2002). Dengan demikian, NACC terletak di mana informasi kontekstual dan emosional diproses dalam struktur limbik dan perencanaan motorik yang diproses dalam PFC dapat diintegrasikan (Grace, 2000).
Dengan menggunakan in vivo electrophysiology yang dikombinasikan dengan manipulasi farmakologis dari sistem DA di NAcc, kami menemukan bahwa modulasi selektif input limbik dan PFC masing-masing dimediasi oleh reseptor DA D1 dan D2 (Goto dan Grace, 2005). Dengan demikian, aktivasi reseptor D1 memfasilitasi input limbik ke dalam NAcc tanpa mempengaruhi input PFC, meskipun blokade reseptor D1 dengan antagonis D1 tidak menghasilkan efek signifikan pada input limbik atau PFC. Sebaliknya, kami menemukan bahwa aktivasi dan inaktivasi reseptor D2 melemahkan dan memfasilitasi, masing-masing, respon yang dimediasi oleh input PFC tanpa mempengaruhi input limbik. Ini menunjukkan bahwa, tidak seperti stimulasi reseptor D1, reseptor D2 striatal berada di bawah pengaruh DA pada kondisi awal, dan dapat dimodulasi naik atau turun dari keadaan ini. Selain itu, kami juga memanipulasi pelepasan DA fasik dan tonik dalam NAcc dengan aktivasi dan inaktivasi inti ganglia basal yang mengatur pola aktivitas yang berbeda ini seperti yang baru-baru ini kami laporkan (Floresco et al., 2003). Fasilitasi selektif input limbik diamati ketika pelepasan DA fasik (dimediasi oleh penembakan neuron DA) meningkat, sedangkan, peningkatan dan penurunan pelepasan DA tonik secara selektif dilemahkan dan difasilitasi, masing-masing, input PFC. Secara bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa pelepasan DA fasik mengaktifkan reseptor D1 untuk memfasilitasi input limbik, sedangkan pelepasan DA tonik memiliki efek dua arah pada input PFC melalui reseptor D2, dengan meningkatnya stimulasi D2 tonik yang melemahkan input aferen PFC dan penurunan stimulasi tonik yang memfasilitasi stimulasi D2. Input PFC.
Selain konsekuensi fisiologis dari modulasi sistem DA tonik dan fasik, keadaan aktivitas DA yang berbeda ini juga ditemukan menunjukkan efek selektif perilaku. Dengan demikian, menggunakan tugas diskriminasi isyarat perilaku, kami menemukan bahwa fasilitasi input limbik ke dalam NAcc oleh rilis DA fasik mengaktifkan reseptor D1 diperlukan untuk mempelajari strategi respon dalam pembelajaran penguatan, sedangkan pengurangan stimulasi DA tonik reseptor D2 sangat penting untuk memungkinkan peralihan ke strategi respons baru setelah kriteria untuk mencapai sasaran diubah (Goto dan Grace, 2005). Oleh karena itu, penindasan penembakan tonik lonjakan neuron DA dengan menghilangkan imbalan yang diharapkan, yang seharusnya menghasilkan pengurangan pelepasan DA tonik dalam NAcc, dapat digunakan untuk secara selektif memfasilitasi pemrosesan informasi kortiko-striatal yang memediasi fleksibilitas perilaku (Meck dan Benson, 2002).
4. Dampak stres pada plastisitas sinaptik yang tergantung dopamin
PFC adalah wilayah lain yang menerima inervasi DA dari VTA (Thierry et al., 1973). Berbeda dengan striatum, persarafan DA mesokortikal ini ke dalam PFC relatif jarang; Meskipun demikian, karena jumlah situs serapan yang lebih rendah dan turnover DA yang tinggi di wilayah ini, DA masih memberikan efek elektrofisiologis dan perilaku yang menonjol di wilayah otak ini. Rilis DA dalam PFC telah terbukti sangat penting untuk fungsi kognitif seperti memori kerja (Goldman-Rakic, 1995). Selain itu, perubahan dalam rilis DA di PFC dilaporkan terjadi setelah terpapar stres. Dengan demikian, penelitian telah menunjukkan bahwa pelepasan DA dalam PFC meningkat di bawah paparan stres akut (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), sedangkan ketika stres menjadi kronis (misalnya selama minggu 2 kondisi stres), penurunan dari rilis DA awal di PFC diamati (Gresch et al., 1994). Dampak kenaikan dan penurunan rilis DA pada induksi plastisitas sinaptik dalam jaringan PFC diperiksa sebagai plastisitas sinaptik seperti potensiasi jangka panjang (LTP) dan depresi (LTD) di PFC: sebuah proses yang dikenal sebagai ketergantungan-DA (Otani et al., 2003). Kami menemukan bahwa induksi LTP dalam aferen hippocampal ke PFC, yang tergantung pada aktivasi D1 (Gurden et al., 2000), difasilitasi dengan periode singkat paparan stres akut, sedangkan ketika paparan stres berkepanjangan, induksi LTP terganggu. (Goto dan Grace, 2006). Akibatnya, ada hubungan terbalik berbentuk U antara induksi plastisitas sinaptik dalam jalur hippocampal-PFC dan durasi paparan stres, yang berkorelasi dengan jumlah pelepasan DA selama paparan stres. Meskipun tidak jelas apakah peningkatan pelepasan DA tetap ada selama waktu induksi LTP, perubahan yang diinduksi oleh DA dalam fosforilasi molekul-molekul messenger kedua seperti CREB dan DARPP-32 (Greengard, 1999), yang diperlukan untuk induksi LTP dalam jalur ini (Hotte et al., 2007), diketahui memiliki efek yang jauh lebih lama dari periode stimulasi reseptor DA (Gbr. (Gbr. 1A1A dan and2B2B).
Fgambarkan 1
Berdasarkan temuan dari penelitian pada hewan, beberapa model dapat diturunkan untuk menjelaskan beberapa pengamatan yang dilakukan mengenai kemungkinan mekanisme biologis yang mendasari gangguan kejiwaan seperti skizofrenia. (A) Dalam kondisi normal pada sedang (more…)
Gambar 2
Perubahan dalam hubungan berbentuk U terbalik dapat berkontribusi pada patofisiologi skizofrenia. (A) Studi menunjukkan bahwa hubungan antara memori kerja dan aktivasi PFC juga dapat hadir sebagai bentuk U terbalik. Dalam contoh ini, (selengkapnya…)
Menggunakan persiapan irisan in vitro, kami telah menyediakan data yang memiliki implikasi penting sehubungan dengan dampak fungsional yang dihasilkan oleh pengurangan tonik, latar belakang rilis DA di PFC (Matsuda et al., 2006). Dengan demikian, dalam preparasi irisan dimana aferen DA ditransfeksi dari badan sel dan sejumlah besar DA residual dicuci selama inkubasi, konsentrasi latar belakang DA diharapkan akan secara signifikan lebih rendah daripada yang hadir dalam kondisi utuh, in vivo. Kami menemukan bahwa dalam kondisi seperti itu, stimulasi tetanik frekuensi tinggi yang biasanya cukup untuk menginduksi LTP in vivo malah menghasilkan induksi LTD. Namun, ketika konsentrasi rendah DA diaplikasikan ke dalam larutan mandi untuk meniru latar belakang tonik, rilis DA hadir in vivo, stimulasi frekuensi tinggi sekarang menghasilkan induksi LTP, menunjukkan bahwa tingkat nada latar belakang tonik DA dapat menentukan polaritas dari plastisitas sinaptik yang dapat diinduksi dalam jaringan PFC (Gbr. 1A). Pengurangan serupa dalam nada latar belakang DA dilaporkan terjadi dalam PFC setelah paparan stres kronis (Gresch et al., 1994). Memang, bukti awal kami menunjukkan bahwa stimulasi frekuensi tinggi yang biasanya menginduksi LTP pada aferen hippocampal ke dalam PFC dalam kondisi in vivo, sebaliknya akan menghasilkan induksi LTD ketika hewan terpapar 2 minggu dingin dingin atau paparan stres yang tertahan (Goto et al., 2007).
5. Implikasi pelepasan dopamin tonik dan fasik pada gangguan kejiwaan
Hipofrontalitas dan pelepasan DA yang dilemahkan dalam PFC telah diusulkan sebagai faktor patofisiologis dalam skizofrenia (Andreasen et al., 1992; Yang dan Chen, 2005), dengan hubungan khusus dengan gejala negatif gangguan ini (misalnya anhedonia, penarikan sosial) ( Andreasen et al., 1992). Kondisi hypofrontal yang serupa juga dilaporkan pada individu dengan gangguan mood seperti depresi (Galynker et al., 1998). Mengingat bahwa stres kronis diketahui menyebabkan keadaan depresi dan, oleh karena itu, telah digunakan sebagai model hewan depresi (Katz et al., 1981), induksi abnormal LTD dengan atenuasi pelepasan tonik DA latar belakang dalam PFC dapat terlibat. pada gejala negatif skizofrenia dan depresi (Gbr. 1B).
Meskipun hypofrontality telah diusulkan untuk hadir pada pasien skizofrenia, ada beberapa laporan yang menunjukkan bahwa aktivitas PFC bisa lebih tinggi pada pasien skizofrenia bila dibandingkan dengan subyek normal dalam kondisi tertentu seperti dalam melakukan tugas memori yang relatif mudah bekerja (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Dengan demikian, penelitian ini menunjukkan bahwa hubungan berbentuk U terbalik ada antara memori kerja dan aktivasi PFC, dan bahwa pasien skizofrenia dapat menunjukkan kapasitas memori kerja yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol, yang mengarah pada aktivasi yang lebih tinggi dengan tugas yang lebih sederhana (Gambar 2A) (Manoach , 2003). Memang, kami telah menemukan hubungan terbalik berbentuk U yang serupa antara induksi LTP di PFC dan efek dari stres akut (Goto dan Grace, 2006). Secara khusus, kami juga telah mengamati pergeseran dari hubungan berbentuk-U terbalik ini terhadap kerentanan stres akut yang lebih besar pada model hewan skizofrenia (Gambar 2B) (Goto dan Grace, 2006). Bahkan, diketahui bahwa pasien skizofrenia menunjukkan karakteristik kerentanan yang lebih besar terhadap stres, yang telah berkorelasi dengan kerentanan terhadap kekambuhan (Rabkin, 1980).
6. Kesimpulan
Peningkatan dan penurunan pelepasan DA dapat memiliki efek yang sangat berbeda pada fungsi otak, yang bisa berupa "Yin" dan "Yang" tergantung pada keadaan organisme. Oleh karena itu, pertimbangan sifat dua arah perubahan DA penting untuk fungsi normal daerah otak yang menerima persarafan DA termasuk NAcc dan PFC. Keseimbangan pelepasan DA yang abnormal, terutama dalam PFC, dapat memainkan peran penting dalam patofisiologi gangguan kejiwaan seperti skizofrenia dan depresi.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), Menteri Riset Prancis, Pusat Nasional de la Recherche Scientifique (SO), dan USPHS MH57440 (AAG).
Catatan kaki
Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.
REFERENSI
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, VW Swayze, 2nd, Flaum M, Kirchner P, dkk. Hipofrontalitas pada pasien naif neuroleptik dan pada pasien dengan skizofrenia kronis. Penilaian dengan xenon 133 single-photon emission computed tomography dan Menara London. Psikiatri Arch Gen. 1992; 49 (12): 943 – 958. [PubMed]
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Kompleksitas disfungsi kortikal prefrontal pada skizofrenia: lebih dari naik atau turun. Am J Psikiatri. 2003; 160 (12): 2209 – 2215. [PubMed]
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine dan 5-hydroxytryptophan sebagai antagonis reserpin. Alam. 1957; 180 (4596): 1200. [PubMed]
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Hubungan nonlinear antara aliran impuls, pelepasan dopamin dan eliminasi dopamin di otak tikus in vivo. Ilmu saraf. 1994; 62 (3): 641 – 645. [PubMed]
5. Everitt BJ, Robbins TW. Sistem penguatan saraf untuk kecanduan narkoba: dari tindakan hingga kebiasaan hingga paksaan. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481 – 1489. [PubMed]
6. DM Finch. Neurofisiologi konvergen input sinaptik dari korteks prefrontal tikus, amigdala, garis tengah thalamus, dan pembentukan hippocampal ke neuron tunggal kaudat / putamen dan nukleus accumbens. Hippocampus. 1996; 6 (5): 495 – 512. [PubMed]
7. Floresco SB, AR Barat, Ash B, Moore H, Grace AA. Modulasi aferen penembakan neuron dopamin secara berbeda mengatur transmisi dopamin tonik dan fasik. Nat neurosci. 6 (9): 968 – 973. [PubMed]
8. French SJ, Totterdell S. Hippocampal, dan input kortikal prefrontal bertemu secara monosinaptik dengan neuron proyeksi individu dari nucleus accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151 – 165. [PubMed]
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Input glutamatergik dan kolinergik dari inti tegunculal pedunculopontine ke neuron dopamin dalam substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331 – 342. [PubMed]
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hipofrontalitas dan gejala negatif pada gangguan depresi mayor. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608 – 612. [PubMed]
11. Goldman-Rakic PS. Dasar seluler memori kerja. Neuron. 1995; 14 (3): 477 – 485. [PubMed]
12. Goto Y, Grace AA. Modulasi dopaminergik drive limbik dan kortikal dari nucleus accumbens dalam perilaku yang diarahkan pada tujuan. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805 – 812. [PubMed]
13. Goto Y, Grace AA. Perubahan aktivitas kortikal prefrontal medial dan plastisitas pada tikus dengan gangguan perkembangan kortikal. Psikiatri Biol. 2006; 60 (11): 1259 – 1267. [PubMed]
14. Goto Y, Williams G, S Otani, Radley J. Dopamine, stres, dan plastisitas di korteks prefrontal; Konferensi Musim Dingin 40th tentang Penelitian Otak; Snowmass, CO. 2007.pp. 58 – 59.
15. Grace AA. Pelepasan dopamin fasik versus tonik dan modulasi respons sistem dopamin: hipotesis untuk etiologi skizofrenia. Ilmu saraf. 1991; 41 (1): 1 – 24. [PubMed]
16. Grace AA. Gerbang aliran informasi dalam sistem limbik dan patofisiologi skizofrenia. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330 – 341. [PubMed]
17. Grace AA, Bunney BS. GABA paradoksikal eksitasi sel dopaminergik nigral: mediasi tidak langsung melalui neuron penghambat reticulata. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211 – 218. [PubMed]
18. Grace AA, Bunney BS. Kontrol pola penembakan di neuron dopamin nigral: penembakan meledak. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877 – 2890. [PubMed]
19. Grace AA, Bunney BS. Kontrol pola penembakan di neuron dopamin nigral: penembakan spike tunggal. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866 – 2876. [PubMed]
20. Grace AA, Onn SP. Sifat morfologi dan elektrofisiologis neuron tikus dopamin yang diidentifikasi secara imunositokimia dicatat secara in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463 – 81. [PubMed]
21. Grecksch G, Matties H. Peran mekanisme dopaminergik dalam hippocampus tikus untuk konsolidasi dalam diskriminasi kecerahan. Psikofarmakologi (Berl) 1981; 75 (2): 165 – 168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Di luar reseptor dopamin: kaskade DARPP-32 / protein phosphatase-1. Neuron. 1999; 23 (3): 435 – 447. [PubMed]
23. PJ Gresik, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Sensitisasi dopamin dan norepinefrin yang diinduksi oleh stres dalam korteks prefrontal medial tikus. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575 – 583. [PubMed]
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Peran penting D1 tetapi bukan reseptor D2 dalam potensiasi jangka panjang tergantung reseptor NMDA di sinapsis korteks hippocampal-prefrontal in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106. [PubMed]
25. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) dan fungsi otak. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925 – 64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforilasi CREB dan DARPP-32 selama LTP terlambat di hippocampal ke sinapsis korteks prefrontal in vivo. Sinaps. 2007; 61 (1): 24 – 28. [PubMed]
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Efek stres akut dan kronis pada aktivitas lapangan terbuka pada tikus: implikasi untuk model depresi. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247 – 251. [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. Regulasi in vivo dopamin ekstraseluler di neostriatum: pengaruh aktivitas impuls dan asam amino lokal perangsang. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 91 (23): 223 – 240. [PubMed]
29. Lloyd K, penyakit Hornykiewicz O. Parkinson: aktivitas L-dopa decarboxylase di daerah otak yang terpisah. Ilmu. 1970; 170 (963): 1212 – 1213. [PubMed]
30. Manoach DS. Disfungsi korteks prafrontal selama kinerja memori yang bekerja pada skizofrenia: merekonsiliasi temuan yang tidak sesuai. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285 – 298. [PubMed]
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Kehadiran sinyal dopamin latar belakang mengubah depresi sinaptik jangka panjang menjadi potensiasi pada korteks prefrontal tikus. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803 – 4810. [PubMed]
32. Meck WH, Benson AM. Membedah jam internal otak: bagaimana sirkuit frontal-striatal menjaga waktu dan mengalihkan perhatian. Cogn Otak. 2002; 48 (1): 195 – 211. [PubMed]
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Dari motivasi ke tindakan: antarmuka fungsional antara sistem limbik dan sistem motorik. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69 – 97. [PubMed]
34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Bau predator, TMT, menampilkan pola dopaminergik dan endokrinologis yang unik dan mirip stres pada tikus. Res Otak. 2000; 864 (1): 146 – 151. [PubMed]
35. Nader K, LeDoux J. Modulasi ketakutan dopaminergik: quinpirole merusak ingatan kenangan emosional pada tikus. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152 – 165. [PubMed]
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Modulasi Crepel F. Dopaminergik dari plastisitas sinaptik jangka panjang pada neuron prefrontal tikus. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251 – 1256. [PubMed]
37. Rabkin JG. Peristiwa hidup yang penuh tekanan dan skizofrenia: tinjauan literatur penelitian. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408 – 425. [PubMed]
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Tanggapan dari neuron dopamin monyet terhadap hadiah dan rangsangan yang terkondisi selama langkah-langkah berturut-turut dalam mempelajari tugas respons yang tertunda. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900 – 913. [PubMed]
39. Smith ID, Grace AA. Peran nukleus subthalamic dalam regulasi aktivitas neuron dopamin nigral. Sinaps. 1992; 12 (4): 287 – 303. [PubMed]
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Penyerapan dopamin dilepaskan oleh aliran impuls dalam sistem mesolimbik tikus dan striatal in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603 – 2611. [PubMed]
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, terminal Golwinski J. Dopaminergic di korteks tikus. Ilmu. 1973; 182 (4111): 499 – 501. [PubMed]
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Coding prediksi penghilangan hadiah oleh neuron dopamin dalam paradigma inhibisi terkondisi. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402 – 10410. [PubMed]
43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Penghambatan seragam neuron dopamin di daerah tegmental ventral oleh rangsangan permusuhan. Ilmu. 2004; 303 (5666): 2040 – 2042. [PubMed]
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Decoding real-time perubahan konsentrasi dopamin dalam putaud-caudate selama penembakan tonik dan fasik. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284 – 1295. [PubMed]
45. Voorn P, B Jorritsma-Byham, Van Dijk C, Buijs RM. Persarafan dopaminergik ventri striatum pada tikus: studi cahaya dan elektron-mikroskopis dengan antibodi terhadap dopamin. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84 – 99. [PubMed]
46. Tanggapan Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine sesuai dengan asumsi dasar teori pembelajaran formal. Alam. 2001; 412 (6842): 43 – 48. [PubMed]
47. Yang CR, Chen L. Menargetkan interaksi dopamin kortikal prefrontal D1 dan interaksi reseptor N-metil-D-aspartat dalam pengobatan skizofrenia. Ahli saraf. 2005; 11 (5): 452 – 470. [PubMed]
;
