Mekanisme transkripsi kecanduan: peran ΔFosB (2008)

KOMENTAR: Eric Nestler menjelaskan banyak detail tentang DeltaFosB dan kecanduan. (Lebih banyak lagi yang telah ditemukan.) Sederhananya, DeltaFosB naik dalam sirkuit penghargaan sebagai tanggapan terhadap konsumsi kronis obat-obatan yang disalahgunakan dan penghargaan alami tertentu. Tujuan evolusinya adalah agar Anda mendapatkannya sementara yang diterima itu baik (makanan dan seks) - yaitu, membuat pusat reward peka. Namun, versi super normal dari penghargaan alami dapat menyebabkan konsumsi berlebihan dan akumulasi DeltaFosB… dan perubahan otak yang menyebabkan lebih banyak mengidam dan lebih banyak makan berlebihan. Menariknya, remaja menghasilkan lebih banyak DeltaFosB daripada orang dewasa, yang merupakan salah satu alasan mengapa mereka lebih rentan terhadap kecanduan.

STUDI LENGKAP

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktober 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Afiliasi Penulis Departemen Ilmu Saraf, Fakultas Kedokteran Mount Sinai

New York, NY 10029, AS

Abstrak

Regulasi ekspresi gen dianggap sebagai mekanisme yang masuk akal dari kecanduan narkoba, mengingat stabilitas kelainan perilaku yang menentukan keadaan kecanduan. Di antara banyak faktor transkripsi yang diketahui memengaruhi proses kecanduan, salah satu yang paling ditandai adalah ΔFosB, yang diinduksi di wilayah penghargaan otak oleh paparan kronis terhadap hampir semua obat yang disalahgunakan dan memediasi respons yang peka terhadap paparan obat. Karena osFosB adalah protein yang sangat stabil, representsFosB merepresentasikan mekanisme dimana obat menghasilkan perubahan ekspresi gen yang bertahan lama setelah penghentian penggunaan obat. Penelitian sedang dilakukan untuk mengeksplorasi mekanisme molekuler terperinci di mana ΔFB mengatur gen target dan menghasilkan efek perilaku.. Kami sedang mendekati pertanyaan ini menggunakan susunan ekspresi DNA yang digabungkan dengan analisis remodeling kromatin — perubahan dalam modifikasi posttranslasional histone pada promotor gen yang diatur-obat — untuk mengidentifikasi gen yang diatur oleh obat penyalahgunaan melalui induksi osFosB dan untuk mendapatkan wawasan ke dalam mekanisme molekuler terperinci yang terlibat. Temuan kami menetapkan remodeling kromatin sebagai mekanisme pengaturan penting yang mendasari plastisitas perilaku yang diinduksi oleh obat, dan berjanji untuk mengungkapkan wawasan baru yang mendasar tentang bagaimana osFosB berkontribusi pada kecanduan dengan mengatur ekspresi gen target spesifik dalam jalur pemberian hadiah otak.

1. Pengantar

Studi tentang mekanisme transkripsi kecanduan didasarkan pada hipotesis bahwa regulasi ekspresi gen adalah salah satu mekanisme penting dimana paparan kronis terhadap obat pelecehan menyebabkan perubahan jangka panjang di otak, yang mendasari kelainan perilaku yang menentukan keadaan kecanduan. (Nestler 2001). Sebuah konsekuensi dari hipotesis ini adalah bahwa perubahan yang ditimbulkan oleh obat dalam transmisi dopaminergik dan glutamatergik dan dalam morfologi jenis sel neuron tertentu di otak, yang telah dikorelasikan dengan keadaan kecanduan, dimediasi sebagian melalui perubahan ekspresi gen.

Pekerjaan selama 15 tahun terakhir telah memberikan bukti yang semakin meningkat untuk peran ekspresi gen dalam kecanduan obat, karena beberapa faktor transkripsi — protein yang mengikat elemen respons spesifik di wilayah promotor gen target dan mengatur ekspresi gen tersebut — telah terlibat dalam tindakan obat. Contoh-contoh yang menonjol termasuk ΔFosB (protein keluarga Fos), protein pengikat elemen respons-cAMP (CREB), represor cAMP dini yang diinduksi (ICER), mengaktifkan faktor transkripsi (ATF), protein respons pertumbuhan awal (EGR), nukleus accumbens 1 (NAC1 ), faktor nuklir κB (NFkB) dan reseptor glukokortikoid (O'Donovan dkk. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Tinjauan ini berfokus pada ΔFosB, yang tampaknya memainkan peran unik dalam proses kecanduan, sebagai cara untuk menggambarkan jenis pendekatan eksperimental yang telah digunakan untuk menyelidiki mekanisme transkripsi kecanduan.

2. Induksi ΔFosB dalam nukleus accumbens oleh penyalahgunaan obat

ΔFosB dikodekan oleh gen fosB (angka 1) dan berbagi homologi dengan faktor transkripsi keluarga Fos lainnya, yang meliputi c-Fos, FosB, Fra1 dan Fra2 (Morgan & Curran 1995). Protein keluarga Fos ini heterodimerisasi dengan protein keluarga Jun (c-Jun, JunB atau JunD) untuk membentuk protein aktifator-1 (AP-1) faktor transkripsi yang mengikat ke situs AP-1 (urutan konsensus: TGAC / GTCA) hadir di promotor gen tertentu untuk mengatur transkripsi mereka. Protein keluarga Fos ini diinduksi dengan cepat dan sementara di daerah otak tertentu setelah pemberian akut banyak obat pelecehan (angka 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Respon ini terlihat paling menonjol pada nucleus accumbens dan dorsal striatum, yang merupakan mediator penting dari tindakan pemberian obat dan alat gerak. Semua protein keluarga Fos ini, bagaimanapun, sangat tidak stabil dan kembali ke tingkat basal dalam beberapa jam setelah pemberian obat.

Gambar 1

Dasar biokimia dari stabilitas unik ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r sekitar 38 kD) dan (b) ΔFosB (237 aa, M_r kira-kira. 26 kD) dikodekan oleh gen fosB. ΔFosB dihasilkan oleh penyambungan alternatif dan tidak memiliki asam amino C-terminal 101 yang ada di FosB. Dua mekanisme diketahui yang menjelaskan stabilitas ΔFosB. Pertama, ΔFosB tidak memiliki dua domain degron yang ada di C-terminus dari FosB panjang penuh (dan ditemukan di semua protein keluarga Fos lainnya juga). Salah satu domain degron ini menargetkan FosB untuk ubiquitination dan degradasi di proteasome. Domain degron lainnya menargetkan degradasi FosB dengan mekanisme yang tidak bergantung pada ubiquitin dan proteasome. Kedua, ΔFosB difosforilasi oleh kasein kinase 2 (CK2) dan mungkin oleh protein kinase lain (?) Pada N-terminusnya, yang selanjutnya menstabilkan protein. 

Gambar 2

Skema yang menunjukkan akumulasi bertahap ΔFosB versus induksi cepat dan sementara protein keluarga Fos lainnya dalam menanggapi obat-obatan pelecehan. (a) Autoradiogram menggambarkan induksi diferensial protein keluarga Fos dalam nukleus accumbens dengan stimulasi akut (1-2 jam setelah paparan kokain tunggal) dibandingkan stimulasi kronis (1 sehari setelah paparan kokain berulang). (B) (i) Beberapa gelombang protein keluarga Fos (terdiri dari c-Fos, FosB, osFosB (isoform 33 kD), dan mungkin (?) Fra1, Fra2) diinduksi dalam nucleus accumbens dan neuron striatal dorsal dengan pemberian akut dari suatu penyalahgunaan obat. Juga diinduksi adalah isoform yang dimodifikasi secara biokimia dari osFosB (35-37 kD); mereka diinduksi pada tingkat rendah oleh pemberian obat akut, tetapi bertahan di otak untuk waktu yang lama karena stabilitasnya. (ii) Dengan pemberian obat berulang (misalnya dua kali sehari), setiap stimulus akut menginduksi tingkat rendah isoform ΔFosB yang stabil. Hal ini ditunjukkan oleh rangkaian garis tumpang tindih yang lebih rendah yang mengindikasikan ΔFosB yang diinduksi oleh setiap stimulus akut. Hasilnya adalah peningkatan bertahap dalam tingkat total ΔFosB dengan rangsangan berulang selama pengobatan kronis. Ini ditunjukkan oleh meningkatnya garis loncatan dalam grafik.

Respon yang sangat berbeda terlihat setelah pemberian obat penyalahgunaan yang kronis (angka 2). Isoform yang dimodifikasi secara biokimia dari ΔFosB (M_r 35 – 37 kD) terakumulasi dalam daerah otak yang sama setelah paparan obat berulang, sedangkan semua anggota keluarga Fos lainnya menunjukkan toleransi (yaitu berkurangnya induksi dibandingkan dengan paparan obat awal); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Akumulasi ΔFosB yang demikian telah diamati untuk hampir semua obat pelecehan (meja 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), walaupun obat yang berbeda agak berbeda dalam tingkat relatif induksi yang terlihat pada nukleus accumbens core versus shell dan dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Setidaknya untuk beberapa obat pelecehan, induksi ΔFosB tampaknya selektif untuk subset yang mengandung dinorphin dari neuron berduri sedang yang terletak di daerah otak ini (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), meskipun diperlukan lebih banyak pekerjaan untuk menetapkan hal ini dengan pasti. Isoform 35 – 37 kD dari ΔFosB dimerisasi terutama dengan JunD untuk membentuk kompleks AP-1 yang aktif dan tahan lama dalam wilayah otak ini (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Induksi obat ΔFosB dalam nukleus accumbens tampaknya merupakan respons terhadap sifat farmakologis dari obat itu sendiri dan tidak terkait dengan asupan obat kehendak, karena hewan yang menggunakan kokain sendiri atau menerima suntikan obat kuk menunjukkan induksi yang setara dari faktor transkripsi ini. di wilayah otak ini (Perrotti et al. 2008).

Tabel 1

Obat penyalahgunaan diketahui menginduksi osFosB dalam nukleus accumbens setelah pemberian kronis.

·       ↵Induksi yang dilaporkan untuk obat yang diberikan sendiri selain obat yang diberikan oleh peneliti. Induksi obat ΔFosB telah dibuktikan pada tikus dan tikus, kecuali yang berikut ini: hanya tikus, cannabinoid; hanya tikus, metamfetamin, phencyclidine.

The 35 – 37 kD ΔFosB isoform terakumulasi dengan pajanan obat kronis karena waktu paruh mereka yang sangat panjang (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Sebaliknya, tidak ada bukti bahwa splicing ΔFosB atau stabilitas mRNA-nya diatur oleh pemberian obat. Sebagai hasil kestabilannya, protein persFosB bertahan di neuron setidaknya selama beberapa minggu setelah penghentian paparan obat. Kita sekarang tahu bahwa stabilitas ini disebabkan oleh dua faktor berikut (angka 1): (i) tidak adanya dua domain degron dalam ΔFosB, yang hadir di C-terminus full-length FosB dan semua protein keluarga Fos lainnya dan menargetkan protein-protein tersebut ke degradasi cepat dan (ii) fosforilasi ΔFosB pada N-terminus oleh kasein kinase 2 dan mungkin protein kinase lainnya (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tkestabilan isoform osFosB memberikan mekanisme molekuler baru dimana perubahan yang diinduksi oleh obat dalam ekspresi gen dapat bertahan meskipun dalam jangka waktu penarikan obat yang relatif lama. Karena itu, kami telah mengusulkan bahwa osFosB berfungsi sebagai 'saklar molekuler' yang berkelanjutan yang membantu memulai dan kemudian mempertahankan keadaan kecanduan (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Peran ΔFosB dalam nucleus accumbens dalam mengatur respons perilaku terhadap obat-obatan pelecehan

Wawasan tentang peran ΔFosB dalam kecanduan narkoba sebagian besar berasal dari studi tentang tikus bitransgenik di mana ΔFosB dapat diinduksi secara selektif dalam nucleus accumbens dan striatum dorsal hewan dewasa (Kelz et al. 1999). Yang penting, tikus-tikus ini overexpress ΔFosB selektif dalam neuron berduri medium yang mengandung dynorphin, di mana obat-obatan diyakini menginduksi protein. Fenotip perilaku dari tikus berlebih ΔFosB, yang dengan cara tertentu menyerupai hewan setelah paparan obat kronis, dirangkum dalam meja 2. Tikus menunjukkan respon lokomotor terhadap kokain setelah pemberian akut dan kronis.Kelz et al. 1999). Mereka juga menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap efek bermanfaat dari kokain dan morfin dalam uji pengkondisian tempat (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), dan pemberian kokain dengan dosis yang lebih rendah dari pada teman litter yang tidak mengekspresikan ΔFosB secara berlebihan (Colby et al. 2003). Selain itu, exFosB ekspresi berlebih dalam nucleus accumbens melebih-lebihkan pengembangan ketergantungan fisik opiat dan mempromosikan toleransi analgesik opiat (Zachariou et al. 2006). Sebaliknya, ΔFosB yang mengekspresikan tikus normal dalam beberapa domain perilaku lainnya, termasuk pembelajaran spasial yang dinilai dalam labirin air Morris (Kelz et al. 1999).

Mekanisme kecanduan transkripsional: peran osFosB

Tabel 2

Fenotip tingkah laku pada induksi ΔFosB di dinorfin + neuron nukleus accumbens dan striatum punggung^a.

·       ↵a Fenotip yang diuraikan dalam tabel ini dibuat berdasarkan ekspresi berlebih dari ΔFosB pada tikus bitransgenik di mana ΔFosB ekspresi ditargetkan untuk dinorfin + neuron dari nukleus accumbens dan striatum dorsal; kadar ΔFBB beberapa kali lipat lebih rendah terlihat pada hippocampus dan korteks frontal. Dalam banyak kasus, fenotipe secara langsung dikaitkan dengan ekspresi ΔFosB dalam nukleus accumbens per se dengan menggunakan transfer gen yang dimediasi virus.

Penargetan spesifik ekspresi berlebih osFosB ke nucleus accumbens, dengan menggunakan transfer gen yang dimediasi virus, telah menghasilkan data yang setara (Zachariou et al. 2006), yang menunjukkan bahwa wilayah otak tertentu ini dapat menjelaskan fenotip yang diamati pada tikus bitransgenik, di mana ΔFosB juga diekspresikan dalam striatum punggung dan pada tingkat yang lebih rendah di daerah otak tertentu lainnya. Bahkan, menargetkan neuron berduri sedang yang mengandung enkephalin di nucleus accumbens dan dorsal striatum di berbagai garis tikus bitransgenik yang gagal menunjukkan sebagian besar fenotip perilaku ini, khususnya melibatkan inti dinorphin + inti accumbens neuron dalam fenomena ini.

Berbeda dengan ekspresi berlebih dari ΔFosB, ekspresi berlebih dari protein Juni mutan (JcJun atau unJunD) —yang berfungsi sebagai antagonis negatif dominan dari transkripsi yang dimediasi oleh AP-1 — dengan menggunakan bitransgenik tikus atau transfer gen yang dimediasi virus menghasilkan kebalikan efek perilaku (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TData ini menunjukkan bahwa induksi ΔFosB dalam neuron berduri medium yang mengandung dinorfin dari nukleus accumbens meningkatkan sensitivitas hewan terhadap kokain dan penyalahgunaan obat lain, dan mungkin merupakan mekanisme untuk sensitisasi yang relatif berkepanjangan terhadap obat tersebut.

Efek ΔFosB dapat melampaui pengaturan sensitivitas obat per se untuk perilaku yang lebih kompleks terkait dengan proses kecanduan. Tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB bekerja lebih keras untuk mengelola sendiri kokain dalam penilaian progresif administrasi mandiri, menunjukkan bahwa ΔFosB dapat membuat peka hewan terhadap sifat motivasi insentif kokain dan dengan demikian mengarah pada kecenderungan kambuh setelah penarikan obat. (Colby et al. 2003). M Tikus yang mengekspresikan FOSB juga menunjukkan peningkatan efek ansiolitik alkohol (Picetti et al. 2001), fenotip yang telah dikaitkan dengan peningkatan asupan alkohol pada manusia. Bersama-sama, temuan-temuan awal ini menunjukkan bahwa osFosB, selain meningkatkan sensitivitas terhadap penyalahgunaan obat, menghasilkan perubahan kualitatif dalam perilaku yang mempromosikan perilaku mencari obat, dan mendukung pandangan, yang disebutkan di atas, bahwa ΔFosB berfungsi sebagai saklar molekul berkelanjutan untuk yang kecanduan. negara. Sebuah pertanyaan penting dalam penyelidikan saat ini adalah apakah ΔFosB akumulasi selama paparan obat mempromosikan perilaku mencari obat setelah periode penarikan yang lama, bahkan setelah ΔFosB tingkat telah dinormalisasi (lihat di bawah).

4. Induksi ΔFosB dalam nukleus accumbens oleh imbalan alami

Nukleus accumbens diyakini berfungsi secara normal dengan mengatur respons terhadap imbalan alami, seperti makanan, minuman, seks, dan interaksi sosial. Akibatnya, ada minat yang cukup besar dalam kemungkinan peran wilayah otak ini dalam apa yang disebut kecanduan alami (misalnya makan berlebihan secara patologis, perjudian, olahraga, dll.). Model hewan dari kondisi seperti itu terbatas; namun demikian, kami dan yang lain telah menemukan bahwa tingkat konsumsi yang tinggi dari beberapa jenis imbalan alami mengarah pada akumulasi isoform 35-37 kD yang stabil dari ΔFosB dalam nucleus accumbens. Ini terlihat setelah tingkat tinggi roda berjalan (Werme et al. 2002) serta setelah konsumsi kronis sukrosa, makanan tinggi lemak atau seks (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. dalam pers). Dalam beberapa kasus, induksi ini selektif untuk dinorfin + subset neuron berduri sedang (Werme et al. 2002). Studi tentang tikus bitransgenik yang diinduksi dan transfer gen yang dimediasi virus telah menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari ΔFosB dalam nukleus accumbens meningkatkan dorongan dan konsumsi untuk imbalan alami ini, sedangkan ekspresi berlebih dari protein Jun yang dominan negatif memberikan efek yang berlawanan.t (meja 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Temuan ini menunjukkan bahwa BFosB di wilayah otak ini membuat hewan peka tidak hanya untuk hadiah obat tetapi juga untuk hadiah alami, dan dapat berkontribusi pada keadaan kecanduan alami.

5. Induksi ΔFosB dalam nukleus accumbens oleh stres kronis

Mengingat bukti substansial bahwa ΔFosB diinduksi dalam nukleus accumbens oleh paparan kronis terhadap obat dan imbalan alami, menarik untuk mengamati bahwa osFosB juga sangat diinduksi di wilayah otak ini setelah beberapa bentuk stres kronis, termasuk tekanan pengekangan, stres kronis yang tidak dapat diprediksi dan kekalahan sosial (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Namun, tidak seperti obat-obatan dan imbalan alami, induksi ini terlihat lebih luas di wilayah otak ini karena diamati secara mencolok pada subkumpulan dinorfin + dan enkephalin + dari neuron berduri sedang. Bukti awal menunjukkan bahwa induksi ΔFosB ini dapat mewakili respons positif dan koping yang membantu seseorang beradaptasi dengan stres. Hipotesis ini didukung oleh temuan awal bahwa ekspresi berlebih dari ΔFosB dalam nukleus accumbens, dengan menggunakan tikus yang diinduksi, bitransgenik atau transfer gen yang dimediasi virus, memberikan tanggapan seperti antidepresan dalam beberapa tes perilaku (misalnya kekalahan sosial, uji berenang paksa), sementara Ekspresi JcJun menyebabkan efek seperti depresi (Vialou et al. 2007). Selain itu, pemberian kronis obat antidepresan standar memberikan efek yang mirip dengan stres dan menginduksi osFosB di wilayah otak ini. Sementara pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi temuan ini, peran seperti itu akan konsisten dengan pengamatan itu ΔFosB meningkatkan sensitivitas sirkuit penghargaan otak dan dengan demikian dapat membantu hewan mengatasi periode stres. Menariknya, peran hipotesis ini untuk ΔFosB dalam nucleus accumbens mirip dengan yang telah ditunjukkan baru-baru ini untuk abu-abu periaqueductal di mana faktor transkripsi juga diinduksi oleh stres kronis (Berton et al. 2007).

6. Gen target untuk ΔFosB dalam nucleus accumbens

Karena osFosB adalah faktor transkripsi, itu mungkin menghasilkan fenotip perilaku yang menarik dalam nukleus accumbens dengan meningkatkan atau menekan ekspresi gen lain.. Seperti yang ditunjukkan pada angka 1, OsFosB adalah produk terpotong dari gen fosB yang tidak memiliki sebagian besar domain transaktivasi terminal-C yang hadir dalam FosB panjang-penuh tetapi mempertahankan dimerisasi dan domain pengikatan DNA. ΔFosB mengikat anggota keluarga Jun dan dimer yang mengikat situs AP-1 dalam DNA. Beberapa penelitian in vitro menunjukkan bahwa karena osFosB tidak memiliki banyak domain transaktivasinya, ia berfungsi sebagai pengatur negatif aktivitas AP-1, sementara beberapa yang lain menunjukkan bahwa osFosB dapat mengaktifkan transkripsi di situs AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Menggunakan tikus bitransgenik kami yang diinduksi yang mengekspres ΔFBB atau ΔcJun negatif dominannya, dan menganalisis ekspresi gen pada chip Affymetrix, kami menunjukkan bahwa, dalam nukleus accumbens in vivo, OsFosB berfungsi terutama sebagai aktivator transkripsional, sementara itu berfungsi sebagai penekan untuk subset gen yang lebih kecil (McClung & Nestler 2003). sayaPada dasarnya, aktivitas diferensial ΔFosB ini adalah fungsi dari durasi dan tingkat ekspresi ΔFosB, dengan jangka pendek, level yang lebih rendah yang mengarah pada lebih banyak represi gen dan jangka panjang, level yang lebih tinggi yang mengarah pada lebih banyak aktivasi gen. Ini konsisten dengan temuan bahwa ekspresi ΔFosB jangka pendek dan jangka panjang menyebabkan efek yang berlawanan pada perilaku: ekspresi ΔFosB jangka pendek, seperti ekspresi expressioncJun, mengurangi preferensi kokain, sementara jangka panjang ΔFosB ekspresi meningkatkan preferensi kokain (McClung & Nestler 2003). Mekanisme yang bertanggung jawab atas perubahan ini saat ini sedang diselidiki; satu kemungkinan baru, yang tetap spekulatif, adalah bahwa osFosB, pada tingkat yang lebih tinggi, dapat membentuk homodimer yang mengaktifkan transkripsi AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Beberapa gen target ΔFosB telah ditetapkan dengan menggunakan pendekatan kandidat gen (meja 3). Satu kandidat gen adalah GluR2, asam alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolepropionat (AMPA) subunit reseptor glutamat (Kelz et al. 1999). ΔFosB ekspresi berlebih pada tikus bitransgenik yang dapat diinduksi secara selektif meningkatkan ekspresi GluR2 dalam nucleus accumbens, tanpa efek yang terlihat pada beberapa subunit reseptor glutamat AMPA lainnya yang dianalisis, sementara ekspresi ΔcJun memblokir kemampuan kokain untuk meningkatkan regulasi GluR2 (Peakman et al. 2003). Kompleks AP-1 yang terdiri dari ΔFosB (dan kemungkinan besar JunD) mengikat situs konsensus AP-1 yang ada di promotor GluR2. Lebih lanjut, overekspresi GluR2 melalui transfer gen yang dimediasi virus meningkatkan efek bermanfaat dari kokain, seperti halnya overekspresi ΔFB yang berkepanjangan (Kelz et al. 1999). Karena saluran AMPA yang mengandung GluR2 memiliki konduktansi keseluruhan yang lebih rendah dibandingkan dengan saluran AMPA yang tidak mengandung subunit ini, upregulasi GluR2 yang dimediasi kokain dan inFosB dalam nucleus accumbens dapat menjelaskan, setidaknya sebagian, untuk respon glutamatergic yang berkurang yang terlihat pada neuron ini setelah paparan obat kronis (Kauer & Malenka 2007; meja 3).

Contoh target tervalidasi untuk ΔFosB di nucleus accumbens^a.

·       ↵a Meskipun ΔFosB mengatur ekspresi banyak gen di otak (misalnya McClung & Nestler 2003), tabel tersebut hanya mencantumkan gen yang memenuhi setidaknya tiga dari kriteria berikut: (i) peningkatan (↑) atau penurunan (↓) ekspresi pada ΔFosB ekspresi berlebih, (ii) regulasi timbal balik atau setara oleh ΔcJun, inhibitor negatif dominan transkripsi yang dimediasi AP-1, (iii) kompleks AP-1 yang mengandung ΔFosB berikatan dengan situs AP-1 di wilayah promotor gen, dan ( iv) ΔFosB menyebabkan efek yang sama pada aktivitas promotor gen in vitro seperti yang terlihat secara in vivo.

·       ↵b Terlepas dari bukti bahwa ΔFosB menekan gen dynorphin dalam model penyalahgunaan obat (Zachariou et al. 2006), ada bukti lain bahwa ia dapat bertindak untuk mengaktifkan gen dalam keadaan yang berbeda (lihat Cenci 2002).

Tabel 3

Contoh target tervalidasi untuk ΔFosB di nucleus accumbensa.

Kandidat target gen lain dari osFosB dalam nucleus accumbens adalah peptida opioid, dinorfin. Ingatlah bahwa ΔFosB tampaknya diinduksi oleh obat-obatan pelecehan khusus dalam sel penghasil dynorphin di wilayah otak ini. Obat-obatan pelecehan memiliki efek kompleks pada ekspresi dynorphin, dengan peningkatan atau penurunan terlihat tergantung pada kondisi perawatan yang digunakan. Gen dynorphin berisi situs seperti AP-1, yang dapat mengikat APFosB yang mengandung kompleks AP-1. Selain itu, kami telah menunjukkan bahwa induksi ΔFosB menekan ekspresi gen dynorphin dalam nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin diperkirakan mengaktifkan reseptor κ-opioid pada neuron dopamin VTA dan menghambat transmisi dopaminergik dan dengan demikian menurunkan regulasi mekanisme penghargaan (Shippenberg & Rea 1997). Hence, represi ΔFosB ekspresi dynorphin dapat berkontribusi pada peningkatan mekanisme penghargaan yang dimediasi oleh faktor transkripsi ini. Sekarang ada bukti langsung yang mendukung keterlibatan represi gen dynorphin dalam fenotipe perilaku ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Bukti terbaru menunjukkan bahwa osFosB juga menekan gen c-fos yang membantu menciptakan pergantian molekul — dari induksi beberapa protein keluarga Fos yang berumur pendek setelah paparan obat akut hingga akumulasi dominan predFosB setelah paparan obat kronis.—Ditulis sebelumnya (Renthal et al. dalam pers). Mekanisme yang bertanggung jawab untuk represi osFosB dari ekspresi c-fos adalah kompleks dan dibahas di bawah ini.

Pendekatan lain yang digunakan untuk mengidentifikasi gen target ΔFosB telah mengukur perubahan ekspresi gen yang terjadi pada ekspresi berlebih dari ΔFosB (atau ΔcJun) di dalam nucleus accumbens menggunakan array ekspresi DNA, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Pendekatan ini telah mengarah pada identifikasi banyak gen yang naik atau turun regulasi oleh ekspresi osFosB di wilayah otak ini (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). TDua gen yang tampaknya diinduksi melalui tindakan ΔFosB sebagai aktivator transkripsi adalah cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5) dan kofaktornya P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 juga diinduksi oleh kokain kronis di nucleus accumbens, efek diblokir pada ekspresi expressioncJun, dan osFosB mengikat dan mengaktifkan gen Cdk5 melalui situs AP-1 di promotornya (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 adalah target penting ΔFosB karena ekspresinya secara langsung terkait dengan perubahan keadaan fosforilasi dari banyak protein sinaptik termasuk subunit reseptor glutamat (Bibb et al. 2001), serta peningkatan kepadatan tulang belakang dendritik (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), dalam nucleus accumbens, yang berhubungan dengan pemberian kokain kronis (Robinson & Kolb 2004). Baru-baru ini, regulasi aktivitas Cdk5 dalam nucleus accumbens secara langsung dikaitkan dengan perubahan dalam efek perilaku kokain (Taylor et al. 2007).

Target ΔFosB lain yang diidentifikasi dengan menggunakan microarrays adalah NFkB. Faktor transkripsi ini diinduksi dalam nucleus accumbens oleh ΔFosB ekspresi berlebih dan kokain kronis, suatu efek diblokir oleh ekspresi ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Bukti terbaru menunjukkan bahwa induksi NFkB juga dapat berkontribusi pada kemampuan kokain untuk menginduksi duri dendritik di neuron nukleus accumbens (Russo et al. 2007). Selain itu, NFkB telah terlibat dalam beberapa efek neurotoksik dari metamfetamin di daerah striatal (Asanuma & Cadet 1998). Pengamatan bahwa NFkB adalah gen target untuk ΔFosB menekankan kompleksitas mekanisme dimana ΔFosB memediasi efek kokain pada ekspresi gen. Dengan demikian, selain gen yang diatur oleh ΔFosB langsung melalui situs AP-1 pada promotor gen, ΔFosB diharapkan untuk mengatur banyak gen tambahan melalui perubahan ekspresi NFkB dan mungkin protein regulator transkripsi lainnya.s.

Susunan ekspresi DNA menyediakan banyak daftar gen tambahan yang dapat ditargetkan, secara langsung atau tidak langsung, oleh ΔFosB. Di antara gen-gen ini adalah reseptor neurotransmitter tambahan, protein yang terlibat dalam fungsi pra dan pascasinaps, banyak jenis saluran ion dan protein pensinyalan intraseluler, serta protein yang mengatur sitoskeleton neuron dan pertumbuhan sel (McClung & Nestler 2003). Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi masing-masing protein yang banyak ini sebagai target bonafid dari kokain yang bertindak melalui ΔFosB dan untuk menetapkan peran yang tepat yang dimainkan oleh setiap protein dalam memediasi aspek saraf dan perilaku yang kompleks dari tindakan kokain. Pada akhirnya, tentu saja, akan sangat penting untuk bergerak di luar analisis gen target individu ke regulasi kelompok gen yang regulasi terkoordinasi mungkin diperlukan untuk menengahi keadaan kecanduan.

7. Induksi osFosB di daerah otak lainnya

Diskusi hingga saat ini hanya berfokus pada nucleus accumbens. Meskipun ini adalah wilayah hadiah otak utama dan penting untuk tindakan kecanduan kokain dan penyalahgunaan obat-obatan lainnya, banyak wilayah otak lainnya juga penting dalam pengembangan dan pemeliharaan keadaan kecanduan. Maka, pertanyaan penting adalah apakah ΔFosB yang bekerja di wilayah otak lain di luar nukleus accumbens juga dapat memengaruhi kecanduan obat. sayaMemang, sekarang ada semakin banyak bukti bahwa obat perangsang dan opiat penyalahgunaan menyebabkan indFosB di beberapa daerah otak yang terlibat dalam beragam aspek kecanduan.N (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Sebuah studi baru-baru ini secara sistematis membandingkan induksi osFosB di berbagai daerah otak ini di empat obat pelecehan yang berbeda: kokain; morfin; cannabinoids; dan etanol (meja 4; Perrotti et al. 2008). Keempat obat menginduksi faktor transkripsi ke derajat yang berbeda dalam nucleus accumbens dan dorsal striatum serta di korteks prefrontal, amygdala, hippocampus, inti unggun dari stria terminalis dan nukleus interstitial dari ekstremitas posterior anggota badan anterior commissure anterior.. Kokain dan etanol saja menginduksi ΔFosB dalam septum lateral, semua obat kecuali cannabinoid menginduksi ΔFosB dalam abu-abu periaqueductal, dan kokain unik dalam menginduksi ΔFosB dalam gamma-aminobutyric acid (GABA) sel-sel ergik di daerah ergonomis posterior (Perrottott et al). Al. 2005, 2008). Selain itu, morfin telah terbukti menginduksi ΔFosB di ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). Di masing-masing daerah ini, isoform 35-37 kD dari ΔFosB yang terakumulasi dengan paparan obat kronis dan bertahan selama periode yang relatif lama selama penarikan.

Tabel 4

Perbandingan wilayah otak yang menunjukkan induksi ΔFosB setelah paparan kronis terhadap penyalahgunaan obat yang representatif^a.

·       ↵a Tabel tidak menunjukkan tingkat relatif induksi ΔFosB oleh berbagai obat. Lihat Perrotti et al. (2008) untuk informasi ini.

·       ↵b Pengaruh kokain, etanol, dan kanabinoid pada induksi ΔFB dalam ventral pallidum belum diteliti, tetapi induksi tersebut telah diamati sebagai respons terhadap metamfetamin (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c ΔFosB induksi terlihat di beberapa subregion dari prefrontal cortex, termasuk infralimbic (medial prefrontal) dan orbitofrontal cortex.

Tujuan utama untuk penelitian di masa depan adalah untuk melakukan studi, analog dengan yang dijelaskan di atas untuk nucleus accumbens, untuk menggambarkan fenotipe saraf dan perilaku yang dimediasi oleh ΔFosB untuk masing-masing daerah otak ini. Ini merupakan upaya yang sangat besar, namun sangat penting untuk memahami pengaruh global ΔFosB pada proses kecanduan.

Kami baru-baru ini mengambil langkah signifikan dalam hal ini dengan menggunakan transfer gen yang dimediasi virus untuk mengkarakterisasi tindakan ΔFosB dalam subregion korteks prefrontal, yaitu, korteks orbitofrontal. Wilayah ini telah sangat terlibat dalam kecanduan, khususnya, dalam berkontribusi terhadap impulsif dan kompulsif yang menjadi ciri negara kecanduan (Kalivas & Volkow 2005). Menariknya, tidak seperti nucleus accumbens di mana kokain yang dikelola sendiri dan kuk menginduksi tingkat ΔFosB yang sebanding seperti yang disebutkan sebelumnya, kami mengamati bahwa pemberian sendiri kokain menyebabkan induksi beberapa kali lipat lebih besar dari ΔFosB di orbitofrontal cortex, menunjukkan bahwa respons ini mungkin terkait dengan aspek kehendak pemberian obat (Winstanley et al. 2007). Kami kemudian menggunakan uji tikus perhatian dan pengambilan keputusan (misalnya waktu reaksi serial lima pilihan dan uji diskon-tunda) untuk menentukan apakah ΔFosB di dalam korteks orbitofrontal berkontribusi terhadap perubahan kognisi yang disebabkan oleh obat. Kami menemukan bahwa perawatan kokain kronis menghasilkan toleransi terhadap gangguan kognitif yang disebabkan oleh kokain akut. Overekspresi yang dimediasi oleh virus dari ΔFosB dalam wilayah ini menirukan efek dari kokain kronis, sementara overekspresi dari antagonis negatif dominan, unJunD, mencegah adaptasi perilaku ini. Analisis microarray ekspresi DNA mengidentifikasi beberapa mekanisme molekuler potensial yang mendasari perubahan perilaku ini, termasuk peningkatan yang ditengahi oleh kokain dan osFosB dalam transkripsi reseptor metabotrofik glutamat mGluR5 dan GABA_A reseptor serta zat P (Winstanley et al. 2007). Pengaruh ini dan banyak target ΔFosB yang diduga lainnya memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Temuan ini menunjukkan bahwa BFosB membantu memediasi toleransi terhadap efek mengganggu kokain secara kognitif. Pengguna yang mengalami toleransi terhadap efek buruk kokain lebih cenderung menjadi tergantung pada kokain, sedangkan mereka yang menganggap narkoba lebih mengganggu di tempat kerja atau sekolah cenderung menjadi kecanduan. (Shaffer & Eber 2002). Toleransi terhadap gangguan kognitif yang disebabkan oleh kokain akut pada individu yang berpengalaman dengan kokain dapat memfasilitasi pemeliharaan kecanduan. Dengan cara ini, induksi osFB dalam korteks orbitofrontal dapat meningkatkan keadaan kecanduan, mirip dengan aksinya dalam nukleus akumben di mana osFB meningkatkan kecanduan dengan meningkatkan efek motivasi pemberian dan insentif obat.

8. Mekanisme epigenetik dari tindakan ΔFosB

Sampai saat ini, semua studi regulasi transkripsi di otak mengandalkan pengukuran level mRNA kondisi-mapan. Misalnya, pencarian gen target ΔFosB telah melibatkan identifikasi mRNA yang diatur naik atau turun pada ekspresi berlebih ΔFosB atau ΔcJun, seperti yang dinyatakan sebelumnya. Tingkat analisis ini sangat berguna dalam mengidentifikasi target putatif untuk ΔFosB; namun, hal itu secara inheren terbatas dalam memberikan wawasan tentang mekanisme yang mendasari yang terlibat. Sebaliknya, semua studi tentang mekanisme mengandalkan tindakan in vitro seperti ΔFosB yang mengikat urutan promotor gen dalam uji pergeseran gel atau regulasi ΔFosB dari aktivitas promotor gen dalam kultur sel. Ini tidak memuaskan karena mekanisme pengaturan transkripsi menunjukkan variasi dramatis dari tipe sel ke tipe sel, sehingga hampir tidak diketahui sama sekali bagaimana obat yang disalahgunakan, atau ΔFosB, mengatur gen spesifiknya di otak secara in vivo.

Studi tentang mekanisme epigenetik memungkinkan, untuk pertama kalinya, mendorong amplop selangkah lebih maju dan secara langsung memeriksa regulasi transkripsional dalam otak hewan berperilaku (Tsankova et al. 2007). Secara historis, istilah epigenetik menggambarkan mekanisme yang dengannya sifat seluler dapat diwarisi tanpa perubahan urutan DNA. Kami menggunakan istilah ini secara lebih luas untuk mencakup 'adaptasi struktural wilayah kromosom sehingga dapat mendaftar, memberi sinyal atau melanggengkan keadaan aktivitas yang berubah' (Bird 2007). Jadi, sekarang kita tahu bahwa aktivitas gen dikendalikan oleh modifikasi kovalen (misalnya asetilasi, metilasi) histon di sekitar gen dan perekrutan beragam jenis koaktivator atau korepresor transkripsi. Tes imunopresipitasi kromatin (ChIP) memungkinkan untuk memanfaatkan pengetahuan biologi kromatin yang berkembang ini untuk menentukan status aktivasi gen di wilayah otak tertentu dari hewan yang diobati dengan obat yang disalahgunakan.

Contoh bagaimana studi regulasi kromatin dapat membantu kita memahami mekanisme molekuler aksi kokain dan osFosB diberikan dalam angka 3. Seperti yang dinyatakan di atas, osFosB dapat berfungsi baik sebagai aktivator transkripsional atau penekan tergantung pada gen target yang terlibat. Untuk mendapatkan wawasan tentang tindakan ini, kami menganalisis keadaan kromatin dari dua target gen yang representatif untuk ΔFosB, cdk5 yang diinduksi oleh ΔFosB dan c-fos yang ditekan dalam nucleus accumbens. Penelitian imunopresipitasi kromatin menunjukkan bahwa kokain mengaktifkan gen cdk5 di wilayah otak ini melalui kaskade berikut: ΔFosB mengikat gen cdk5 dan kemudian merekrut histone acetyltransferases (HAT; yang mengasetilasi histone terdekat) dan faktor SWI-SNF; kedua tindakan mempromosikan transkripsi gen (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kokain kronis lebih lanjut menambah asetilasi histone melalui fosforilasi dan penghambatan histone deacetylases (HDAC; yang biasanya mendeasetilasi dan menekan gen; Renthal et al. 2007). Sebaliknya, kokain menekan gen c-fos: ketika ΔFosB mengikat gen ini, ia merekrut HDAC dan kemungkinan histone methyltransferases (HMT; yang memetilasi di sekitar histones) dan dengan demikian menghambat transkripsi c-fos (angka 3; Renthal et al. dalam pers). Pertanyaan utamanya adalah: apa yang menentukan apakah ΔFosB mengaktifkan atau menekan suatu gen ketika ia berikatan dengan promotor gen tersebut?

Gambar 3

Mekanisme epigenetik dari tindakan ΔFosB. Gambar tersebut menggambarkan konsekuensi yang sangat berbeda ketika ΔFosB berikatan dengan gen yang diaktifkannya (misalnya cdk5) dibandingkan dengan yang tertekan (misalnya c-fos). (a) Di promotor cdk5, ΔFosB merekrut faktor-faktor HAT dan SWI-SNF, yang mempromosikan aktivasi gen. Ada juga bukti untuk pengecualian HDAC (lihat teks). (B) Sebaliknya, di promotor c-fos, ΔFosB merekrut HDAC1 serta mungkin HMT yang menekan ekspresi gen. A, P dan M masing-masing menggambarkan asetilasi, fosforilasi, dan metilasi.

Studi-studi awal tentang mekanisme epigenetik dari kecanduan obat ini menarik karena mereka berjanji untuk mengungkap informasi baru yang mendasar tentang mekanisme molekuler di mana obat penyalahgunaan mengatur ekspresi gen pada nucleus accumbens dan daerah otak lainnya. Menggabungkan susunan ekspresi DNA dengan apa yang disebut ChIP pada uji chip (di mana perubahan dalam struktur kromatin atau pengikatan faktor transkripsi dapat dianalisis dengan lebar genom) akan mengarah pada identifikasi obat dan gen target ΔFosB dengan tingkat kepercayaan dan kelengkapan yang jauh lebih besar. Selain itu, mekanisme epigenetik adalah kandidat yang sangat menarik untuk menengahi fenomena yang sangat lama menjadi pusat kecanduan. Dengan cara ini, obat-dan drugFosB-induced perubahan dalam modifikasi histone dan perubahan epigenetik terkait menyediakan mekanisme potensial dimana perubahan transkripsional dapat bertahan lama setelah paparan obat berhenti dan mungkin bahkan setelah ΔFosB terdegradasi ke tingkat normal.

9. Kesimpulan

Pola induksi ΔFosB dalam nukleus accumbens oleh paparan kronis penghargaan alami, stres atau penyalahgunaan obat menimbulkan hipotesis yang menarik mengenai fungsi normal protein di wilayah otak ini. Seperti yang digambarkan dalam angka 2, ada tingkat ΔFosB yang cukup besar dalam nukleus accumbens dalam kondisi normal. Ini unik untuk daerah striatal, karena ΔFosB hampir tidak terdeteksi di tempat lain di seluruh otak pada awal. Kami berhipotesis bahwa tingkat ΔFosB di nucleus accumbens mewakili pembacaan eksposur individu terhadap rangsangan emosional, baik positif maupun negatif, terintegrasi dalam periode waktu yang relatif lama mengingat sifat temporal protein. Perbedaan parsial dalam spesifisitas seluler induksi ΔFosB dengan pemberian reward versus stimuli permusuhan kurang dipahami, dan pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan konsekuensi fungsional dari perbedaan ini. Kami berhipotesis lebih lanjut bahwa karena tingkat stimulasi emosional yang lebih tinggi mendorong lebih banyak ΔFosB dalam neuron nukleus accumbens, fungsi neuron diubah sehingga menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan yang bermanfaat. Dengan cara ini, induksi ΔFosB akan mempromosikan memori terkait penghargaan (yaitu emosional) melalui proyek aferen dari nucleus accumbens. Dalam keadaan normal, induksi ΔFosB tingkat sedang dengan memberi penghargaan atau rangsangan permusuhan akan adaptif dengan meningkatkan penyesuaian hewan terhadap tantangan lingkungan. Namun, induksi ΔFosB yang berlebihan yang terlihat dalam kondisi patologis (misalnya pajanan kronis terhadap obat yang disalahgunakan) akan menyebabkan sensitisasi yang berlebihan pada sirkuit nukleus accumbens dan pada akhirnya berkontribusi pada perilaku patologis (misalnya mencari dan meminum obat kompulsif) yang terkait dengan kecanduan obat. Induksi ΔFosB di daerah otak lain mungkin akan berkontribusi pada aspek yang berbeda dari keadaan kecanduan, seperti yang telah disarankan oleh temuan terbaru dari tindakan ΔFosB di korteks orbitofrontal.

Jika hipotesis ini benar, hal itu meningkatkan kemungkinan yang menarik bahwa tingkat ΔFosB di nucleus accumbens atau mungkin daerah otak lainnya dapat digunakan sebagai biomarker untuk menilai keadaan aktivasi sirkuit hadiah individu, serta sejauh mana seseorang adalah 'kecanduan', baik selama perkembangan kecanduan dan memudarnya secara bertahap selama penarikan atau pengobatan yang berkepanjangan. Penggunaan ΔFosB sebagai penanda keadaan kecanduan telah ditunjukkan pada model hewan. Hewan remaja menunjukkan induksi ΔFosB yang jauh lebih besar dibandingkan dengan hewan yang lebih tua, konsisten dengan kerentanan mereka yang lebih besar untuk kecanduan (Ehrlich et al. 2002). Selain itu, atenuasi dari efek nikotin dengan GABA_B modulator alosterik positif reseptor dikaitkan dengan blokade induksi nikotin ΔFosB dalam nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Meskipun sangat spekulatif, dapat dibayangkan bahwa ligan PET molekul kecil, dengan afinitas tinggi untuk BFosB, dapat digunakan untuk membantu mendiagnosis gangguan kecanduan serta memantau perkembangan selama pengobatan.

Akhirnya, ΔFosB itu sendiri atau salah satu dari banyak gen yang diaturnya — diidentifikasi melalui rangkaian ekspresi DNA atau tes ChIP pada chip — mewakili target potensial untuk pengembangan pengobatan baru yang fundamental untuk kecanduan narkoba. Kami percaya bahwa sangat penting untuk melihat melampaui target obat tradisional (misalnya reseptor neurotransmitter dan transporter) untuk agen pengobatan potensial untuk kecanduan. Peta transkripsi seluruh genom yang mampu menggunakan teknologi canggih saat ini memberikan sumber yang menjanjikan dari target baru semacam itu dalam upaya kami untuk mengobati dengan lebih baik dan pada akhirnya menyembuhkan gangguan kecanduan.

Ucapan Terima Kasih

Penyingkapan. Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam mempersiapkan ulasan ini.

Catatan kaki

· Satu kontribusi dari 17 untuk Masalah Pertemuan Diskusi 'The neurobiology of addiction: new vistas'.

· © 2008 The Royal Society

Referensi

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. TA Hijau,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Pengaturan ekspresi mRNA fosB dan ΔfosB: studi in vivo dan in vitro. Res Otak. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induksi NFkB dalam nukleus accumbens dengan pemberian kokain kronis. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadet JL

1998 Peningkatan yang diinduksi metamfetamin dalam aktivitas pengikatan DNA NFkB striatal dilemahkan pada tikus transgenik superoksida dismutase. Mol. Res Otak. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. dkk.

2007 Induksi ΔFosB dalam abu-abu periaqueductal oleh stres mempromosikan respons koping aktif. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. dkk.

2001 Efek pajanan kronis terhadap kokain diatur oleh protein neuronal Cdk5. Alam. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Burung A

2007 Persepsi epigenetik. Alam. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Tidak adanya domain degron C-terminal yang dikonservasi berkontribusi pada stabilitas unik ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Banyaknya wajah CREB. Tren Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Faktor transkripsi yang terlibat dalam patogenesis tardive l-DOPA dalam model tikus penyakit Parkinson. Asam amino. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Harapan BT,

7. Nestler EJ

1995 Pengaturan protein ΔFosB dan seperti-FosB oleh kejang electroconvulsive (ECS) dan perawatan kokain. Mol. Farmakol 48, 880 – 889.

Abstrak

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Harapan BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRA kronis: varian stabil dari ΔFosB yang diinduksi di otak dengan perawatan kronis. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induksi cyclin-dependent kinase 5 di hippocampus oleh kejang electroconvulsive kronis: peran ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Penurunan regulasi beta pengikat protein penambah CCAAT pada tikus transgenik osFB dan oleh kejang elektrokonvulsif. Neuropsikofarmakologi. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefjaringan Ilmu Pengetahuan

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Mandiri DW

2003 ΔFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. dkk.

2003 Reseptor glukokortikoid sebagai target potensial untuk mengurangi penyalahgunaan kokain. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Kedua produk gen fosB, FosB dan bentuk pendeknya, FosB / SF, adalah aktivator transkripsi dalam fibroblas. Mol. Biol sel. 11, 5470 – 5478.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 tikus periadolescent menunjukkan peningkatan regulasi ΔFosB sebagai respons terhadap kokain dan amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amfetamin dan kokain menginduksi aktivasi spesifik obat dari gen c-fos dalam kompartemen matriks-striosom dan subdivisi limbik striatum. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

19. ↵

1. TA Hijau,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. RJ DiLeone,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Induksi ekspresi ICER dalam nukleus accumbens oleh stres atau amfetamin meningkatkan respons perilaku terhadap rangsangan emosional. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

20. ↵

1. TA Hijau,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induksi aktivasi faktor transkripsi (ATF) ATF2, ATF3, dan ATF4 dalam nucleus accumbens dan regulasi perilaku emosional mereka. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Salam C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 Tikus mutan FosB: hilangnya induksi kokain kronis dari protein terkait Fos dan peningkatan kepekaan terhadap psikomotorik kokain dan efek yang menguntungkan. Proc. Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Peran penting gen fosB dalam aksi molekuler, seluler, dan perilaku kejang elektrokonvulsif. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

23. ↵

1. Harapan B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Regulasi ekspresi IEG dan pengikatan AP-1 oleh kokain kronis pada nukleus accumbens. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

24. ↵

1. Harapan BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Self DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induksi kompleks AP-1 yang tahan lama terdiri dari protein seperti-Fos yang diubah di otak oleh kokain kronis dan perawatan kronis lainnya. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerisasi dan sifat pengikatan DNA dari faktor transkripsi ΔFosB. Biokimia. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Basis saraf kecanduan: patologi motivasi dan pilihan. Saya. J. Psikiatri. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Plastisitas dan kecanduan sinaptik. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

28. ↵

1. Kelz MB,

2. dkk.

1999 Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. dkk.

Renovasi 2005 Chromatin adalah mekanisme kunci yang mendasari plastisitas yang diinduksi kokain dalam striatum. Neuron. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Formasi dendritik tulang belakang yang diinduksi kokain dalam D1 dan D2 dopamin yang mengandung neuron berduri sedang dalam nucleus accumbens. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Protein pengikat 2005 CREB mengendalikan respons terhadap kokain dengan histone asetilasi pada promotor fosB di striatum tikus. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Markas Besar Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikroinjeksi M (5) reseptor muskarinik antisense oligonukleotida menjadi VTA menghambat ekspresi FosB di NAc dan hippocampus dari tikus peka heroin. Neurosci. Banteng. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 adalah protein POZ / BTB otak yang dapat mencegah sensitisasi yang diinduksi kokain pada tikus. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulasi ekspresi gen dan hadiah kokain oleh CREB dan ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: saklar molekuler untuk adaptasi jangka panjang di otak. Mol. Res Otak. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Perubahan pCREB dan pallidal akumbal dan ΔFosB pada tikus yang peka terhadap morfin: korelasi dengan tindakan electrophysiological yang ditimbulkan reseptor di ventral pallidum. Neuropsikofarmakologi. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Sensitisasi yang diinduksi metamfetamin secara berbeda mengubah pCREB dan ΔFosB di seluruh sirkuit limbik otak mamalia. Mol. Farmakol 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB, reseptor positif modulasi yang diinduksi modulasi positif dari nikotin, dikaitkan dengan pengurangan nukleus accumbens accumFosB akumulasi. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Perubahan tingkat jaringan dalam ekspresi protein Fos-Jun yang diinduksi di striatum selama pengobatan dan penarikan kokain kronis. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Gen segera-awal: sepuluh tahun kemudian. Tren Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 reseptor dopamin memodulasi ΔFosB induksi dalam tikus striatum setelah pemberian morfin intermiten. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Suatu bentuk FosB terpotong yang terjadi secara alami yang menghambat aktivitas transkripsional Fos / Jun. Sel. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Dasar molekuler dari plastisitas jangka panjang yang mendasari kecanduan. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Mandiri DW

2001 ΔFosB: saklar molekuler berkelanjutan untuk kecanduan. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Proliferasi dendritik yang dipicu kokain dalam nucleus accumbens tergantung pada aktivitas cyclin-dependent kinase-5. Ilmu saraf. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Induksi Fras kronis (antigen terkait Fos) di otak tikus oleh pemberian morfin kronis. Mol. Farmakol 49, 636 – 645.

Abstrak

47. ↵

1. Nye H,

2. Harapan BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Studi farmakologis regulasi dengan kokain induksi Fra kronis (antigen terkait Fosil) di striatum dan nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Keluarga EGR faktor transkripsi-regulasi: kemajuan pada antarmuka neuroscience molekuler dan sistem. Tren Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB dalam nukleus accumbens mengatur perilaku dan motivasi instrumental yang diperkuat makanan. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. dkk.

2003 Ekspresi spesifik wilayah otak yang dapat diinduksi dari mutan negatif dominan c-Jun pada tikus transgenik menurunkan sensitivitas terhadap kokain. Res Otak. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonisme disertai oleh ekspresi persisten protein mirip-like-FosB dalam jalur dopaminergik. Mol. Res Otak. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induksi ΔFosB di daerah otak terkait hadiah setelah stres kronis. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. dkk.

2005 ΔFosB terakumulasi dalam populasi sel GABAergik di ekor posterior daerah tegmental ventral setelah pengobatan psikostimulan. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. dkk.

2008 Pola yang berbeda dari induksi ΔFosB di otak oleh penyalahgunaan obat. Sinaps. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Efek etanol pada tikus transgenik ΔFosB. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Substrat saraf umum untuk sifat adiktif nikotin dan kokain. Ilmu. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

57. ↵

1. Renthal W,

2. dkk.

2007 Histone deacetylase 5 secara epigenetik mengontrol adaptasi perilaku terhadap rangsangan emosional kronis. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Di tekan. ΔFosB memediasi desensitisasi epigenetik dari gen c-fos setelah amfetamin kronis. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plastisitas struktural terkait dengan pajanan terhadap penyalahgunaan obat. Neurofarmakologi. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Pensinyalan 2007 NFkB mengatur plastisitas perilaku dan seluler yang diinduksi kokain. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Perkembangan sementara gejala ketergantungan kokain dalam Survei Komorbiditas Nasional AS. Kecanduan. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensitisasi terhadap efek perilaku kokain: modulasi oleh dynorphin dan agonis reseptor kappa-opioid. Farmakol Biokem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Penghambatan Cdk5 dalam nucleus accumbens meningkatkan pengaktifan lokomotor dan efek motivasi insentif dari kokain. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosi dan risiko kekambuhan diet. Biol. Psikiatri. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. Perubahan yang dimediasi oleh FosB pada pensinyalan dopamin dinormalisasi dengan diet tinggi lemak yang dapat diterima. Biol. Psikiatri.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Regulasi epigenetik pada gangguan kejiwaan. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Pengaturan stabilitas ΔFosB oleh fosforilasi. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Peran ΔFosB dalam nukleus accumbens dalam kekalahan sosial kronis. Soc. Neurosci. Perut, 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Pengaruh ΔFosB dalam nukleus accumbens tentang perilaku penghargaan alami. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB mengatur putaran roda. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. dkk.

2007 ind Induksi FOS dalam korteks orbitofrontal memediasi toleransi terhadap disfungsi kognitif yang diinduksi kokain. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Kebijaksanaan RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Bentuk alternatif yang disambung FosB adalah regulator negatif aktivasi transkripsi dan transformasi oleh protein Fos. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

73. ↵

1. ST Muda,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokain menginduksi protein c-fos-imunoreaktif striatal melalui reseptor D1 dopaminergik. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

74. ↵

1. Zachariou V,

2. dkk.

2006 Peran penting untuk ΔFosB dalam nukleus accumbens dalam aksi morfin. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinejaringan Ilmu Pengetahuan

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Apa ini?

Artikel yang mengutip artikel ini

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Terluka,

o dan SC Ekker

Zebrafish untuk Studi Efek Biologis NikotinNikotin Tob Res Mei 1, 2011 13: 301-312

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o dan JA Blendy

Aferen Tegmental Ventral dalam Penguatan Stres yang Diinduksi Stres: Peran Elemen Respons CAMP-Protein Pengikat ElemenJ. Neurosci. 1 Desember, 2010 30: 16149-16159

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirin,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o dan EJ Nestler

Faktor Respons Serum Meningkatkan Ketahanan Terhadap Stres Sosial Kronis melalui Induksi {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o dan PV Piazza

Transisi ke Kecanduan Berhubungan dengan Penurunan Persisten dalam Plastisitas SinaptikSains Juni 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Muda,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o dan Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine memediasi gangguan ikatan sosial yang disebabkan oleh amfetamin pada spesies tikus monogami. Natl. Acad. Sci. USA Januari 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o I. Labirin,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekanik,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o dan EJ Nestler

Peran Penting Histone Methyltransferase G9a dalam Plastisitas yang Diinduksi KokainSains Januari 8, 2010 327: 213-216

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labirin,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Hijau,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o dan EJ Nestler

Nuclear Factor {kappa} B Signaling Mengatur Morfologi Neuronal dan Hadiah KokainJ. Neurosci. Maret 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o dan P. Greengard

Methylphenidate yang diinduksi pembentukan tulang belakang dendritik dan ekspresi {Delta} FosB dalam nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Februari 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o dan ND Volkow

Mengobati Penyalahgunaan dan Kecanduan Narkoba dalam Sistem Peradilan Pidana: Meningkatkan Kesehatan dan Keselamatan MasyarakatJAMA January 14, 2009 301: 183-190

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)

o D.L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Hijau,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o dan CA Bolanos-Guzman

Pengaruh {Delta} FosB dalam Nucleus Accumbens pada Perilaku Terkait Hadiah AlamiJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstrak

o   Teks Penuh

o   Teks Lengkap (PDF)