DeltaFosB Mengatur Roda Berjalan (2002)

KOMENTAR: DeltaFosb adalah saklar molekuler yang terakumulasi di otak dengan pemberian obat-obatan adiktif kronis, lemak tinggi, gula tinggi, dan roda. Ini mengubah otak untuk menyebabkan kepekaan terhadap apa pun yang dikonsumsi berlebihan. Ini adalah faktor transkripsi yang menghidupkan dan mematikan gen yang mengubah struktur dan komunikasi dalam sirkuit ganjaran otak. Kesimpulannya: Data mengungkapkan kesamaan yang mencolok antara obat-obatan yang membuat kecanduan dan roda yang berlari dan menyarankan peran penting bagi ΔFosB dalam mengatur pemberian hadiah alami dan yang diinduksi oleh obat..

Jurnal Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Afiliasi Penulis

1. 1 Departemen Neuroscience dan

2. 2 Fisiologi dan Farmakologi, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Swedia, dan

3. 3 Departemen Psikiatri dan Pusat Ilmu Saraf Dasar, Pusat Medis Universitas Texas Barat Daya, Dallas, Texas 75390-9070

Abstrak

ΔFosB adalah faktor transkripsi yang terakumulasi dengan cara khusus di otak setelah gangguan kronis. Misalnya, pemberian obat-obatan terlarang yang berulang kali meningkatkan levelsFosB di striatum. Dalam penelitian ini, kami menganalisis efek dari roda spontan yang berjalan, sebagai model untuk perilaku penghargaan alami, pada tingkat ΔFosB di daerah striatal. Selain itu, tikus yang terlalu diekspresikan berlebih ΔFosBdalam subpopulasi spesifik neuron striatal digunakan untuk mempelajari kemungkinan peran ΔFosB tentang perilaku berjalan. Tikus Lewis diberikan ad libitum akses ke roda berjalan untuk 30 d mencakup apa yang sesuai dengan correspond10 km / d dan menunjukkan peningkatan level ΔFosB di nukleus accumbens dibandingkan dengan tikus yang terpapar roda yang terkunci. Tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB secara selektif pada neuron yang mengandung dinorphin striatal meningkatkan aktivitas hariannya dibandingkan dengan kontrol littermates, sedangkan tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB terutama di neuron yang mengandung enkephalin striatal berjalan jauh lebih sedikit daripada kontrol. Data dari penelitian ini menunjukkan bahwa seperti narkoba penyalahgunaan, lari sukarela meningkatkan tingkat ΔFosB di jalur hadiah otak. Selanjutnya, ekspresi berlebih ΔFosB dalam keluaran striatal yang berbeda, populasi neuron meningkatkan perilaku berlari. Karena pekerjaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa ΔFosB ekspresi berlebih dalam populasi neuronal yang sama ini meningkatkan sifat bermanfaat dari penyalahgunaan obat, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ΔFosB dapat memainkan peran kunci dalam mengendalikan hadiah alami dan yang diinduksi oleh obat.

sebelumnya BagianSelanjutnya Bagian

Pengantar

ΔFosB milik keluarga Fos faktor transkripsi dan berasal dari gen fosb melalui splicing alternatif. Tidak seperti semua protein seperti-Fos lainnya, yang memiliki paruh pendek, isoform 35 dan 37 kDa dari ΔFosB terakumulasi dengan cara khusus di otak setelah berbagai gangguan kronis, mungkin karena stabilitas isoform yang sangat tinggi ini (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Peraturan ΔFosB di daerah striatal setelah pemberian berulang obat penyalahgunaan telah dipelajari dengan baik (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Jalur dopamin mesolimbik memiliki peran sentral dalam pemberian obat (Koob et al., 1998). Berasal di daerah ventral tegmental otak tengah dan berakhir di bagian ventral striatum, yang disebut nucleus accumbens. Pemberian akut dari beberapa obat pelecehan sementara menginduksi beberapa protein keluarga Fos dalam nukleus accumbens dan di striatum punggung. Protein ini membentuk heterodimer dengan protein keluarga Jun untuk membentuk protein kompleks faktor transkripsi aktivator-1 (AP-1) dengan waktu paruh pendek. Sebaliknya, setelah perawatan obat berulang-ulang, induksi produk gen awal langsung ini menurun dan, sebaliknya, ada akumulasi bertahap dari stable yang stabil.FosB isoform. ΔFosB heterodimerisasi sebagian besar dengan JunD dan pada tingkat yang lebih rendah dengan JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) untuk membentuk kompleks AP-1 yang tahan lama di daerah otak tertentu. Telah diusulkan bahwa kompleks AP-1 yang tahan lama ini memediasi beberapa efek jangka panjang dari penyalahgunaan obat-obatan pada jalur penghargaan otak yang mendasari kecanduan (Nestler et al., 2001).

Studi perilaku menunjukkan bahwa roda yang berjalan di hewan pengerat bermanfaat. Asumsi ini didasarkan pada percobaan yang menunjukkan bahwa pengungkit tuas tikus untuk akses ke roda yang berjalan dan juga mengembangkan preferensi tempat yang dikondisikan untuk lingkungan yang terkait dengan efek setelah roda yang berjalan (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Selain itu, tikus yang berlari jarak jauh setiap hari menunjukkan tanda-tanda penarikan, seperti peningkatan agresi, ketika akses ke roda berjalan ditolak (Hoffmann et al., 1987). Survei di antara pelari manusia yang sangat berkomitmen menunjukkan bahwa berlari adalah perilaku adiktif bagi banyak orang (Rudy dan Estok, 1989; Chapman dan De Castro, 1990; Furst and Germone, 1993). Memang, menjalankan menampilkan banyak kriteria yang termasuk dalam Manual Statistik Diagnostik (American Psychiatric Association, 1994) untuk diagnosis kecanduan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah tingkat ΔFosB diubah oleh perilaku hadiah alami seperti berlari dan apakah ekspresi berlebih dari ΔFosBdi daerah striatal mungkin mengatur perilaku berlari. Kami tunjukkan di sini bahwa, seperti obat-obatan terlarang, menjalankan kronis ΔFosB dalam nukleus accumbens; selain itu, ekspresi berlebih ΔFosB dalam dua himpunan bagian yang berbeda dari neuron proyeksi striatal memiliki efek yang berlawanan pada roda berjalan. Data mengungkapkan kesamaan yang mencolok antara obat-obatan yang membuat kecanduan dan roda yang berlari dan menyarankan peran penting untuk ΔFosB dalam mengatur imbalan alami dan obat-obatan.

Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya

BAHAN DAN METODE

Binatang. Tikus Lewis jantan (Møllegaard Breeding Centre, Skansved, Denmark) dengan berat 250 gm pada awal percobaan digunakan. Tikus memiliki akses ad libitum untuk air, makanan, dan roda lari. Mereka berada di 12 jam siklus terang / gelap, dengan lampu menyala di 10 AM dan lampu mati di 10 PM Kandang (43 × 22 × 20 cm) berisi roda berjalan dengan diameter 34 cm; karenanya, satu revolusi sesuai dengan 1.07 m. Setelah 4 minggu menjalankan roda sukarela, tikus-tikus tersebut dibunuh oleh pemenggalan kepala, dan jaringan diambil untuk Western blotting atau diperfusi dengan fiksatif dan diproses untuk imunohistokimia dan di tempathibridisasi.

Dua baris tikus bitransgenik yang dapat diekspresikan berlebih ucFosB selektif di daerah striatal di bawah kendali sistem regulasi gen tetrasiklin juga digunakan (Chen et al., 1998). Dalam satu baris, disebut 11A, ΔFosB diekspresikan secara berlebih-lebihan hanya pada neuron proyeksi striatal yang mengekspresikan dinorfin neuropeptida setelah penghilangan doksisiklin (Kelz et al., 1999). Di baris lain, disebut 11B, ΔFosB diekspresikan secara berlebih-lebihan secara dominan pada neuron proyeksi striatal yang mengekspresikan neuropeptide enkephalin setelah penghilangan doksisiklin, meskipun beberapa ekspresi juga terlihat pada neuron dinorfin. Kontrol dan ΔFosB-mengekspresikan tikus adalah littermates dalam setiap baris (11A dan 11B) dan memiliki konstruksi bitransgenik yang sama, yang dapat diaktifkan dengan menghilangkan doksisiklin. Semua tikus dikandung dan dibesarkan dengan doksisiklin turunan tetrasiklin dengan dosis 100 μg / ml dalam air minum. Sebagai orang dewasa, setengah dari tandu yang dihasilkan dipertahankan pada doksisiklin (kontrol); separuh lainnya dikeluarkan dari doksisiklin (ΔFosB overexpressers) selama sisa percobaan. Enam minggu setelah pengangkatan doksisiklin, saat itu ΔFosB ekspresi diketahui maksimal (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), roda yang berjalan tidak dikunci untuk kedua tikus pada tetrasiklin (kontrol) dan tikus pada air keran (ΔFosB overexpressers), dan berlari sukarela dimulai. Untuk mengesampingkan kemungkinan bahwa doxycycline itu sendiri mempengaruhi perilaku wheel-running, kami menganalisis wheel running di tikus C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Swedia) yang diobati dengan 100 μg / ml doxycycline selama 6 minggu sebelum diizinkan akses ke roda yang berjalan. Tikus-tikus itu kemudian ditempatkan di kandang bersama ad libitum akses ke roda yang berjalan dan tetap menggunakan tetrasiklin selama keseluruhan percobaan. Kelompok kontrol menerima air minum normal selama seluruh percobaan. Kandang tikus (22 × 16 × 14 cm) berisi roda berjalan dengan diameter 12.4 cm; karenanya, satu revolusi sesuai dengan 0.39 m. Menjalankan data dari tikus dan tikus diambil sampel setiap 30 min menggunakan perangkat lunak komputer yang disesuaikan.

Western blotting. Otak dikeluarkan dengan cepat dari tikus yang dipenggal kepalanya dan didinginkan dalam buffer fisiologis sedingin es. Punch dengan diameter 2 mm digunakan untuk mengambil sampel jaringan dari nucleus accumbens dan putamen kaudate medial dan lateral dalam irisan otak koronal setebal 1-mm pada level bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos dan Watson, 1997). Sampel otak dihomogenisasi dalam 1% SDS, dan penentuan protein dibuat menggunakan metode Lowry. Homogenat yang mengandung antara 5 dan 50 μg protein dimuat ke dalam gel SDS-poliakrilamida dan mengalami elektroforesis seperti yang dijelaskan. Antibodi anti-Fosil kelinci (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) atau antibodi anti-FosB (N-terminal) (1: 4000; Bioteknologi Santa Cruz, Santa Cruz, CA) digunakan untuk deteksi ΔFosB. Protein terdeteksi menggunakan antibodi IgG terkonjugasi peroksidase terkonjugasi (1: 2000; Laboratorium Vektor, Burlingame, CA) diikuti oleh chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA). Tingkat immunoreactivity (IR) dikuantifikasi pada sistem analisis gambar berbasis Macintosh, dan kadar protein dalam sampel eksperimental dibandingkan dengan kontrol. Bercak dinodai oleh amido hitam untuk mengkonfirmasi pemuatan dan transfer gel yang sama. Blot juga diberi imunolabel untuk protein neurofilamen 68 kDa, yang tidak menunjukkan perbedaan antara kelompok eksperimen dan kontrol (data tidak ditunjukkan).

Imunohistokimia. Tikus lewis yang telah berjalan selama 4 minggu dan kontrol dengan roda terkunci sangat dibius dengan pentobarbital dan diperfusi intrakardial dengan 50 ml Ca²⁺-solusi Tyrode gratis (suhu kamar) termasuk 0.1 ml heparin. Ini diikuti oleh 250 ml fiksatif (paraformaldehida 4% dan asam pikrat 0.4% dalam 0.16 m PBS, pH 7.4, pada suhu kamar). Otak dibagi dan disimpan dalam fiksatif selama 1 jam dan kemudian dibilas dalam 0.1 m PBS dengan sukrosa 10% dan natrium azida 0.1% beberapa kali selama 24 jam pada suhu 4 ° C untuk krioproteksi. Otak dibekukan, dan 14 μm bagian koronal dikumpulkan pada tingkat yang berkisar antara bregma 0.70 dan 1.70 mm. Bagian dibilas tiga kali selama 10 menit dalam PBS sebelum inkubasi semalam (4 ° C dalam ruang lembab) dengan antibodi poliklonal anti-FosB (N-terminal) primer (1: 500; Bioteknologi Santa Cruz) dalam 0.3% Triton-PBS (150 μl per bagian). Ini diikuti oleh tiga kali pembilasan dengan PBS selama 10 menit sebelum inkubasi selama 1 jam pada suhu kamar dengan antibodi IgG anti-kelinci terbiotinilasi sekunder (1: 200; Laboratorium Vektor) dalam 0.3% Triton-PBS (150 μl per bagian). Tiga bilasan lain di PBS selama 10 menit dilakukan sebelum kompleks avidin-biotin ditambahkan (1: 100 dan 1: 100, masing-masing, dalam 0.1 m PBS; 150 μl per bagian). Setelah tiga kali pembilasan 10 menit, kompleks divisualisasikan setelah inkubasi 7 menit dengan substrat sesuai dengan protokol pabrik (Vector Laboratories). Bagian kemudian dibilas tiga kali selama 5 menit.

In situ hibridisasi. Untuk imunohistokimia kombinasi dandi tempat eksperimen hibridisasi, bagian otak yang telah diproses untuk imunohistokimia segera dikenakandi tempat hibridisasi, yang dilakukan pada dasarnya seperti yang dijelaskan sebelumnya (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Empat puluh delapan mer DNA oligonucleotide probe spesifik untuk dynorphin (296 – 345) (Douglass et al., 1989) dan enkephalin (235 – 282) (Zurawski et al., 1986) mRNA dilabel secara radioaktif dengan [α-³⁵S] dATP (DuPont NEN) di ujung 3 ′ mereka menggunakan terminal deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) ke aktivitas spesifik ∼1 × 10⁹ cpm / mg. Koktail hibridisasi mengandung 50% formamide, 4 × SSC (1 × SSC adalah 0.15m NaCl dan 0.015 sodium citrate, pH 7.0), larutan 1 × Denhardt, 1% sarcosyl, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% dekstran sulfat, 0.06 m dithiothreitol, dan 0.1 mg / ml DNA sperma salmon yang dicukur. Hibridisasi dilakukan untuk 18 jam dalam ruang yang dilembabkan pada 42 ° C. Setelah hibridisasi, bagian dibilas empat kali untuk 20 min masing-masing dalam 1 × SSC pada 60 ° C. Setelah itu, bagian dibilas dalam air autoklaf selama 10 detik, didehidrasi dalam alkohol, dan dikeringkan dengan udara. Akhirnya, emulsi trek nuklir NTB2 (diencerkan 1: 1 dengan air; Kodak, Rochester, NY) diterapkan dengan mencelupkan. Setelah paparan 2 – 4 minggu, slide dikembangkan dengan D19 (Kodak) dan diperbaiki dengan Unifix (Kodak).

Hitungan sel positif untuk FosB-IR dan sel-sel colocalize FosB-IR dan dynorphin mRNA atau enkephalin mRNA pada tikus setelah 4 minggu berjalan (n = 8) dan di kontrol (n = 8) dilakukan pada satu slide per hewan oleh pengamat independen yang tidak mengetahui desain eksperimental. Analisis dilakukan pada tingkat bregma 1.2 mm (Paxinos dan Watson, 1997).

Prosedur statistik. Untuk menganalisis perbedaan ΔFosB level antara kontrol dan pelari dalam eksperimen Western blotting dan imunohistokimia, t tes dilakukan. Efek dari ekspresi berlebih ΔFosB tentang perilaku berjalan pada tikus transgenik dianalisis menggunakan ANOVA dua arah dengan pengukuran berulang, menganalisis efek dalam kelompok dan antar kelompok (Statistica versi 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya

HASIL

Peraturan ΔFosB dalam nukleus accumbens dengan roda berjalan

Tikus lewis yang ditempatkan di dalam kandang dengan roda yang berjalan meningkatkan jumlah mereka setiap hari yang berjalan secara linier sampai hari 13, ketika mereka distabilkan pada 10.210 ± 590 m / d (rata-rata ± SEM). Level ini secara kasar dipertahankan sepanjang hari 32, ketika hewan digunakan untuk analisis biokimia. Selama 4 d terakhir, tikus menjalankan 8.910 ± 900 m / d. Perilaku berlari pada tikus Lewis ini mirip dengan yang diamati sebelumnya (Werme et al., 1999). Selanjutnya, level ΔFosB dianalisis dengan Western blotting pada nucleus accumbens dan pada putamen kaudate medial dan lateral dalam menjalankan (n = 7) dan kontrol (n = 7) tikus. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, roda berjalan meningkat ΔFosB kadar isoform 37 dan 35 kDa dalam nukleus accumbens (p <0.05). Sebaliknya, tidak ada perbedaan pada ΔFosB tingkat antara pelari dan kontrol dalam putamen berekor medial atau lateral (data tidak ditampilkan).

Lihat versi yang lebih besar:

• Di halaman ini
• Di jendela baru

• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Ara. 1.

Peraturan ΔFosB dengan roda berjalan. Tingkat isoform 35 – 37 kDa dari ΔFosB diukur dalam nucleus accumbens menggunakan Western blotting pada tikus kontrol (C) dan pada tikus yang menjalani roda sukarela berjalan selama 4 minggu (R). Atasan, Perwakilan jalur dari noda. Data dinyatakan sebagai rata-rata ± SEM (kedua kelompok, n = 7). *p <0.05.

Imunohistokimia mengungkapkan keberadaan ΔFosBsel-positif dalam nukleus accumbens of control (n = 8) dan berjalan (n = 8) tikus. Hitungan ΔFosBSel-positif dalam inti dan shell mengungkapkan peningkatan jumlah sel yang mengekspresikan ΔFosB-IR pada intinya (p <0.05) tetapi tidak di cangkang nukleus accumbens setelah dijalankan (Gbr.2). Imunohistokimia kombinasi untuk ΔFosB-IR dan di tempat hibridisasi untuk enkephalin atau dynorphin mRNA dalam nucleus accumbens kemudian digunakan untuk mengidentifikasi tipe sel dalam wilayah otak ini di mana ΔFosB diinduksi dengan menjalankan (Gbr.3). Sementara jumlah sel yang mengekspresikan dynorphin mRNA dan FosB-IR lebih tinggi pada pelari (n = 8) daripada di kontrol (n = 8) (Tabel1), jumlah rata-rata sel yang mengekspresikan enkephalin mRNA dan FosB-IR pada pelari lebih rendah daripada pada kontrol (Tabel 1). Efek-efek ini tampak pada subdivisi inti dari wilayah otak ini (Tabel 1). Hasil ini menunjukkan bahwa induksi ΔFosB dengan menjalankan sebagian besar terjadi pada subset yang mengandung dynorphin dari nucleus accumbens neuron.

Lihat versi yang lebih besar:

• Di halaman ini
• Di jendela baru

• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Ara. 2.

Lari roda mempengaruhi jumlah ΔFosBSel-positif dalam nukleus accumbens.Atasan, Perwakilan fotomikrograf bagian otak tikus menunjukkan peningkatan jumlah ΔFosBsel-positif dalam inti accumbens core saat pelari (Run) dibandingkan dengan kontrol (Ctr). aca, Anterior commissure anterior.Bawah, Grafik batang jumlah sel positif untuk ΔFosB-IR dalam aspek medial dari inti dan cangkang dari nukleus accumbens pada tikus kontrol dan pada tikus yang menjalani 4 minggu menjalankan roda sukarela. Data dinyatakan sebagai rata-rata ± SEM (kedua kelompok, n = 8). *p <0.05.

Lihat versi yang lebih besar:

• Di halaman ini
• Di jendela baru

• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Ara. 3.

Spesifisitas seluler ΔFosBinduksi dengan roda berjalan. Fotomikrograf representatif dari bagian otak tikus dari delapan individu yang menunjukkan kolokalisasi ΔFosB-IR (inti berwarna coklat) dan mRNA dynorphin (biji-bijian hitam) (a) atau ΔFosB-IR dan mRNA enkephalin dalam nukleus accumbens core (b).

Lihat tabel ini:

• Di jendela ini
• Di jendela baru

Tabel 1.

ΔFosB dalam sel dynorphin dan enkephalin dalam nucleus accumbens

Pengaruh ΔFosB pada roda berjalan

Untuk mempelajari kemungkinan peran ΔFosB dalam mengatur roda yang berjalan, kami menggunakan dua baris tikus bitransgenik yang secara berlebih mengungkapkan ucFosB dalam wilayah striatal hewan dewasa (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Garis 11A bitransgenik dapat diekspresikan secara berlebih ΔFosB hanya di dalam neuron yang mengandung dynorphin di striatum (Kelz et al., 1999), sedangkan garis 11B bitransgenik dapat diekspresikan secara berlebih ΔFosB terutama di neuron yang mengandung enkephalin di wilayah ini, dengan beberapa ekspresi terlihat pada neuron dynorphin juga (Gbr. 4). Kedua garis tikus dikandung dan dibesarkan dengan doksisiklin untuk menjaga ΔFosBekspresi dimatikan (Gbr. 4) (Kelz et al., 1999), dan setengah dari teman-teman litter dipindahkan dari doksisiklin saat dewasa untuk menghidupkan ΔFosB ekspresi.

Lihat versi yang lebih besar:

• Di halaman ini
• Di jendela baru

• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Ara. 4.

Ekspresi ΔFosB pada tikus 11B. Bagian otak dianalisis untuk ΔFosB-IR (inti berwarna coklat) diikuti oleh di tempat hibridisasi untuk mRNA dynorphin (A) atau enkephalin mRNA (B) (biji-bijian hitam). Perhatikan ungkapan preferensial ΔFosB-IR di dalam sel-sel enkephalin-positif tetapi tidak-positif-dynorphin. Dari 214 ΔFosBsel-positif yang dihitung dalam tiga tikus 11B, 73 ± 11% juga enkephalin positif, dan 22 ± 6% juga positif dinorfin. Tidak ada label ganda antara ΔFosB dan penanda interneuron.

11A tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB (tidak ada doksisiklin) (n = 7) ditemukan meningkatkan jarak lari harian mereka selama 3 minggu pertama dibandingkan dengan kontrol littermate (diberikan doksisiklin) (n = 8), yang menunjukkan kecepatan tinggi dalam menjalankannya setelah 2 minggu (Gbr.5 A). Sebaliknya, 11B tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB (n = 7) menunjukkan aktivitas lari yang jauh lebih sedikit selama minggu 2 dan 3 daripada kontrol littermate mereka (n = 6) (Gbr. 5 B). Untuk menyelidiki kemungkinan doxycycline itu sendiri dapat mengubah perilaku berlari, kami membandingkan wheel running dari tikus C57BL / 6 dengan dan tanpa doksisiklin dalam air minum mereka. Tidak ada perbedaan antara kelompok yang ditemukan (data tidak ditampilkan).

Lihat versi yang lebih besar:

• Di halaman ini
• Di jendela baru

• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Ara. 5.

Pengaruh ΔFosB ekspresi berlebih pada perilaku menjalankan roda pada tikus bitransgenik. A, Tikus bitransgenik yang minum air keran memiliki ekspresi berlebih indFosB dalam neuron dinorfin striatal (air) dan menunjukkan peningkatan kecepatan lari (jarak per hari) selama minggu-minggu pertama 3 akses ke roda berlari. Sebaliknya, kontrol littermate identik secara genetik dengan doksisiklin dalam air minum mereka yang tidak diekspresikan secara berlebihan ΔFosB (dox) menunjukkan peningkatan berlari untuk 2 minggu pertama saja. B, Baris lain dari strain bitransgenik tikus, yang disebut 11B, dengan ekspresi berlebih yang diinduksi dari ΔFosB terutama pada neuron enkephalin striatal (air) menunjukkan secara dramatis kurang berlari selama minggu-minggu mereka 2 dan 3 dibandingkan dengan teman-teman litter yang identik secara genetik yang tidak diekspresikan secara berlebihan ΔFosB (dox). # menunjukkan peningkatan berlari (jarak per minggu) dalam suatu grup. * menunjukkan perbedaan dalam menjalankan antara ΔFosBoverexpressers (air) dan kontrol (dox). Garis vertikal menunjukkan batas antara minggu 1 dan 2, serta minggu 2 dan 3. Garis horisontal dengan simbol # yang menjelaskan perbedaan statistik antara menjalankan mingguan dalam suatu grup. Data dinyatakan sebagai rata-rata (11A dox,n = 8; Air 11A, n = 7; 11B dox, n = 6; Air 11B, n = 7).^# p <0.05;^## p <0.01;^{# # #} p <0.001; *p<0.05.

Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya

PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini, kami menunjukkan bahwa seperti paparan berulang-ulang terhadap penyalahgunaan obat-obatan, roda kronis, perilaku yang memberi penghargaan alami, menginduksi ΔFosB di nukleus accumbens, bagian penting dari jalur hadiah otak. Kami juga menunjukkan bahwa ekspresi berlebih ΔFosB pada neuron dinorfin striatal hewan dewasa meningkatkan perilaku berlari, sedangkan ΔFosB ekspresi terutama pada neuron enkephalin striatal memiliki efek sebaliknya. Data ini mendukung pandangan bahwa ΔFosB secara kritis terlibat dalam efek jangka panjang dari imbalan alami dan yang diinduksi obat dan menggarisbawahi peran penting ΔFosB dalam pengaturan fungsi striatal.

Respon molekuler yang serupa dengan obat pelecehan dan berlari

Narkoba penyalahgunaan beragam seperti psikostimulan, opiat, alkohol, nikotin, dan phencyclidine meningkatkan kadar ΔFosB dalam nucleus accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye dan Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), dan di sini kami menunjukkan bahwa perilaku berlari kronis menghasilkan respons yang serupa. Kokain kronis dan berlari menyebabkan adaptasi umum tambahan, misalnya, induksi mRNA dinorfin di daerah striatum tertentu (Werme et al., 2000). Seperti disebutkan sebelumnya untuk kokain (Hiroi et al., 1997), induksi ΔFosB dengan berlari lebih kuat di inti daripada di divisi shell dari nucleus accumbens. Namun, ΔFosBinduksi dengan berlari terbatas pada nukleus accumbens, sedangkan obat penyalahgunaan menginduksi protein dalam putamen berekor juga. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ΔFosB diekspresikan hanya dalam neuron proyeksi striatum, dan bahwa kokain kronis meningkat ΔFosB istimewa dalam subpopulasi neuron proyeksi yang mengekspresikan dinorfin (Moratalla et al., 1996). Dalam penelitian ini, dengan menggunakan imunohistokimia gabungan dandi tempat hibridisasi pada bagian jaringan yang sama, kami menunjukkan bahwa roda yang berjalan juga menginduksi ΔFosB istimewa dalam neuron dinorfin.

Temuan bahwa hadiah obat dan hadiah alami menginduksi adaptasi molekul yang sama (induksi ΔFosB) dalam tipe sel neuron yang sama menunjukkan bahwa keduanya dapat bertindak melalui beberapa mekanisme umum. Salah satu mekanisme umum yang masuk akal adalah peningkatan transmisi dopaminergik ke nucleus accumbens. Berlari dan pemberian obat adiktif yang akut meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler di daerah otak ini (Dibebaskan dan Yamamoto, 1985; Di Chiara dan Imperato, 1988; Wilson dan Marsden, 1995). Perawatan berulang dengan D₁ agonis reseptor dopamin (+/−) - 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hidrobromida sendirian atau dalam kombinasi dengan D₂ reseptor agonis quinpirole akan meningkatkan kadar ΔFosB di nucleus accumbens dan dorsal striatum (Nye et al., 1995). Obat adiktif psikostimulan seperti kokain dan amfetamin, yang merupakan agonis dopamin tidak langsung, juga meningkat ΔFosB tingkat di daerah striatal (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Selain itu, pemberian kronis antagonis transporter dopamin spesifik 1- [2- (bis [4-fluorophenyl] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinyl decanoate, tetapi tidak serotonin atau norepinefrin inhibitor transporter selektif, menginduksi ΔFosB di daerah otak ini (Nye et al., 1995). Temuan ini menunjukkan bahwa induksi ΔFosB di striatum setelah berbagai perawatan tergantung pada dopamin.

Efek berlawanan dari ΔFosB ekspresi berlebih pada neuron striatal dynorphin versus enkephalin pada perilaku menjalankan roda

Tikus bitransgenik dengan ΔFosB ekspresi berlebih yang diinduksi oleh penghilangan doksisiklin dari hewan dewasa tidak menunjukkan kelainan perkembangan yang jelas. Pada tikus di mana ΔFosBoverekspresi selektif untuk neuron striatal dynorphin, perilaku berlari meningkat selama minggu 3 pertama berjalan, bukannya minggu 2 pertama seperti yang terlihat untuk teman litter kontrol. Dalam kontras yang ditandai, tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB terutama dalam neuron enkephalin striatal berlari kurang dari teman litter kontrol mereka selama berminggu-minggu 2 dan 3 berjalan. Menariknya, dua baris tikus bitransgenik yang dipelajari di sini juga menunjukkan respons perilaku yang berbeda terhadap penyalahgunaan obat. Sedangkan ekspresi berlebih ΔFosB dalam neuron dinorfin meningkatkan efek bermanfaat dari kokain dan morfin (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), ekspresi berlebih ΔFosB terutama di neuron enkephalin tidak mengubah efek menguntungkan dari obat-obatan ini.

Efek sebaliknya pada perilaku berlari yang terlihat pada dua garis tikus dapat dijelaskan oleh sirkuit diferensial dari dua subpopulasi neuron striatal yang berbeda ini. Lebih dari 90% neuron striatal adalah neuron proyeksi duri sedang yang menggunakan GABA sebagai neurotransmitter. Kira-kira setengah dari neuron-neuron ini juga mengekspresikan dinorphin dan zat P tingkat tinggi (dan sampai batas tertentu D₁ reseptor dopamin) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) dan memproyeksikan langsung ke otak tengah. Setengah lainnya menyatakan tingkat enkephalin yang tinggi (dan D₂reseptor dopamin) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) dan memproyeksikan secara tidak langsung ke otak tengah melalui globus pallidus dan nukleus subthalamic. Aktivasi jalur langsung meningkatkan pergerakan, sedangkan aktivasi jalur tidak langsung mengurangi pergerakan. Dengan demikian, perubahan timbal balik dalam menjalankan perilaku ditunjukkan oleh dua baris ΔFosB-mengekspresikan tikus yang digunakan dalam percobaan ini dapat mencerminkan ΔFosB-induksi perubahan dalam rangsangan jalur langsung versus tidak langsung. Sejalan dengan hal ini, menarik untuk berspekulasi bahwa pengurangan roda yang berjalan terlihat pada tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB terutama pada neuron enkephalin mungkin konsisten dengan fakta bahwa obat antipsikotik generasi pertama, yang menurunkan aktivitas lokomotor, menginduksi ΔFosB secara selektif dalam subpopulasi neuronal ini (Hiroi dan Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Gen target diatur oleh ΔFosB

Efek dari ΔFosB pada fungsi saraf mungkin dimediasi melalui regulasi gen lain. Mengingat bahwa banyak gen mengandung situs konsensus untuk kompleks AP-1 di wilayah promotornya, kemungkinan tindakan ΔFosB pada neuron melibatkan efek kompleks pada banyak gen. Hanya beberapa yang telah diidentifikasi hingga saat ini. Subunit reseptor glutamat AMPA 2 (GluR2) diregulasi oleh ΔFosB di nucleus accumbens, efek tidak terlihat pada striatum dorsal (Kelz et al., 1999). Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) diregulasi di kedua nucleus accumbens dan dorsal striatum (Bibb et al., 2001). Efek ini dapat dimediasi melalui situs AP-1 yang ada di wilayah promotor gen ini (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Regulasi GluR2 diharapkan akan mengubah rangsangan listrik neuron striatal dengan mengubah sensitivitas reseptor AMPA mereka. Regulasi Cdk5 juga dapat mengubah rangsangan neuron ini melalui jalur yang melibatkan dopamin dan phosphoprotein-32 yang diatur cAMP, yang sangat diperkaya dalam neuron berduri medium striatal (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi jalur molekuler yang tepat dengan mana ΔFosB, melalui perubahan ekspresi gen lain, mengubah status fungsional neuron striatal dynorphin dan enkephalin.

Kesimpulan

Temuan bahwa adaptasi molekuler yang serupa terjadi pada nukleus accumbens dalam situasi penghargaan alami dan yang diinduksi obat menunjukkan bahwa mekanisme neurobiologis yang umum dapat mengontrol kedua jenis perilaku yang bermanfaat. Salah satu kesamaan inti antara perilaku ini adalah sifat adiktif mereka. ΔFosB diinduksi oleh kedua perilaku dan meningkatkan kedua perilaku ketika diekspresikan secara independen dalam neuron striatal dynorphin. Mungkin ΔFosB, ketika diekspresikan dalam neuron-neuron ini, peka terhadap sirkuit saraf yang berhubungan dengan perilaku kompulsif. Meskipun spekulatif, peningkatan pengetahuan tentang ΔFosB menunjukkan bahwa itu, atau berbagai jalur molekuler yang diaturnya, bisa menjadi target yang cocok untuk pengembangan perawatan farmakologis untuk berbagai gangguan. Contohnya adalah perilaku kompulsif, termasuk tidak hanya kecanduan narkoba tetapi juga kelainan makan, perjudian patologis, olahraga berlebihan, dan mungkin bahkan kelainan obsesif-kompulsif.

Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya

Catatan kaki

• Menerima 29 Januari, 2002.
• Revisi diterima Juni 11, 2002.
• 12 Juni yang diterima, 2002.

• Pekerjaan ini didukung oleh Dewan Penelitian Swedia (03185, 11642, dan 04762), Centrum untuk idrottsforskning (CIF 86 / 01), Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, dan Institut Nasional Penuaan. Kami berterima kasih kepada Karin Pernold dan Karin Lundströmer atas bantuan teknis yang sangat baik.
• Korespondensi harus ditujukan kepada Stefan Brené, Departemen Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Swedia. E-mail: [email dilindungi].

• Hak Cipta © 2002 Society for Neuroscience

Bagian sebelumnya

REFERENSI

1. ↵
   1. American Psychiatric Association

(1994) Manual diagnostik dan statistik gangguan mental, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

2. ↵
   1. Atkins JB,
   2. Chlan-Fourney J,
   3. Nye HE,
   4. Hiroi N,
   5. Carlezon WA Jr.,
   6. Nestler EJ

(1999) Induksi spesifik ΔFosB berdasarkan wilayah dengan pemberian obat antipsikotik atipikal yang khas dan berulang. Sinaps 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

3. ↵
   1. Belke TW

(1997) Berlari dan merespons diperkuat oleh kesempatan untuk berlari: efek durasi penguat. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

4. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Snyder GL,
   3. Nishi A,
   4. Yan Z,
   5. Meijer L,
   6. Fienberg AA,
   7. Tsai LH,
   8. Kwon YT,
   9. Girault JA,
   10. Czernik AJ,
   11. Huganir RL,
   12. Hemmings HC Jr.,
   13. Nairn AC,
   14. Greengard P

(1999) Fosforilasi DARPP-32 oleh Cdk5 memodulasi pensinyalan dopamin dalam neuron. Alam 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

5. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL,
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

(2001) Efek pajanan kronis terhadap kokain diatur oleh protein neuronal Cdk5. Alam 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

6. ↵
   1. Brene S,
   2. Lindefors N,
   3. Ehrirch M,
   4. Taubes T,
   5. Horiuchi A,
   6. Kopp J,
   7. Hall H,
   8. Sedvall G,
   9. Greengard P,
   10. Persson H

(1994) Ekspresi mRNA yang mengkode ARPP-16 / 19, ARPP-21, dan DARPP-32 dalam jaringan otak manusia. J Neurosci 14: 985 – 998.

Abstrak

7. ↵
   1. Brene S,
   2. Messer C,
   3. Okado H,
   4. Hartley M,
   5. Heinemann SF,
   6. Nestler EJ

(2000) Pengaturan aktivitas promotor GluR2 oleh faktor neurotropik melalui elemen peredam neuron-restriktif. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

8. ↵
   1. Chapman CL,
   2. De Castro JM

(1990) Menjalankan kecanduan: pengukuran dan karakteristik psikologis yang terkait. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

9. ↵
   1. Chen J,
   2. Kelz MB,
   3. Hope BT,
   4. Nakabeppu Y,
   5. Nestler EJ

(1997) Antigen terkait Fos kronis: varian stabil ΔFosB yang diinduksi di otak oleh perawatan kronis. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

10. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Hewan transgenik dengan ekspresi gen yang ditargetkan dan dapat diinduksi dalam otak. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

11. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Induksi 5 kinase tergantung-siklin dalam hippocampus oleh kejang electroconvulsive kronis: peran ΔFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

12. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Deteksi mRNA sensitif menggunakan jaringan tidak tetap: gabungan histokimia hibridisasi in-radioaktif dan non-radioaktif. Histokimia 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

13. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Obat yang disalahgunakan oleh manusia secara istimewa meningkatkan konsentrasi dopamin sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bergerak bebas. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

14. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L.

(1989) Karakterisasi gen prodynorphin tikus. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

15. ↵
    1. CR yang dibebaskan,
    2. Yamamoto BK

(1985) Metabolisme dopamin otak regional: penanda kecepatan, arah, dan postur hewan yang bergerak. Sains 229: 62 – 65.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

16. ↵
    1. Lebih jauh DM,
    2. Germone K

(1993) Kecanduan negatif pada pelari dan berolahraga pria dan wanita. Keterampilan Mot Persept 77: 192 – 194.

Medline

17. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Mengejar TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 dan D2 ekspresi gen yang diatur reseptor-dopamin yang diatur dari neuron striatonigral dan striatopallidal. Sains 250: 1429 – 1432.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

18. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Perawatan neuroleptik atipikal dan khas menginduksi program yang berbeda dari ekspresi faktor transkripsi di striatum. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

19. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Kamu H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) tikus mutan FosB: hilangnya induksi kokain kronis dari protein terkait Fos dan sensitivitas yang meningkat terhadap psikomotorik kokain dan efek menguntungkan. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

20. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Kamu H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Peran penting gen fosB dalam aksi molekuler, seluler, dan perilaku kejang elektrokonvulsif kronis. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

21. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Pengaruh latihan sukarela pada perilaku lapangan terbuka dan pada agresi pada tikus hipertensi spontan (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

22. ↵
    1. Hope BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Pengobatan kejang electroconvulsive (ECS) kronis menghasilkan ekspresi kompleks AP-1 yang tahan lama di otak dengan komposisi dan karakteristik yang berubah. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Abstrak

23. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. DW sendiri,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Induksi kompleks AP-1 yang tahan lama yang terdiri dari protein seperti-Fos yang diubah di otak oleh kokain kronis dan perawatan kronis lainnya. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

24. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Teknik untuk menetapkan jadwal dengan roda berjalan sebagai penguat pada tikus. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

25. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Perawatan amfetamin akut dan kronis secara berbeda mengatur level RNA messenger neuropeptide dan imunoreaktivitas Fos pada neuron striatal tikus. Neuroscience 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

26. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. DW sendiri,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

27. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuroscience of addiction. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

28. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Ekspresi gen reseptor dopamin oleh neuron enkephalin pada otak depan tikus. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

29. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Karakterisasi fenotipikal dari neuron striatal tikus yang mengekspresikan gen reseptor dopamin D1. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

30. ↵
    1. Lett BT,
    2. Berikan VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Pemasangan pasangan ruang khusus dengan efek setelah putaran roda menghasilkan preferensi tempat yang dikondisikan. Appetite 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

31. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Perubahan tingkat jaringan dalam ekspresi protein Fos-Jun yang dapat diinduksi dalam striatum selama perawatan dan penarikan kokain kronis. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

32. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: mediator molekul dari plastisitas saraf dan perilaku jangka panjang. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

33. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DW sendiri

(2001) ΔFosB: sakelar molekuler berkelanjutan untuk kecanduan. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

34. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Induksi antigen terkait Fos kronis di otak tikus dengan pemberian morfin kronis. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstrak

35. ↵
    1. Nye HE,
    2. Hope BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Studi farmakologis dari regulasi induksi antigen terkait FOS kronis oleh kokain di striatum dan nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

36. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Otak tikus dalam koordinat stereotaxic, Ed 3. (Akademik, Sydney).

Cari Google Cendekia

37. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonism disertai oleh ekspresi persisten dari protein mirip-ΔFB dalam jalur dopaminergik. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

38. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Pengukuran dan signifikansi kecanduan negatif pada pelari. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

GRATIS Teks Lengkap

39. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) RNA kurir kolesistokinin dan tirosin hidroksilase dalam neuron mesencephalon tikus: studi koeksistensi peptida / monoamina menggunakan hibridisasi in situ yang digabungkan dengan imunositokimia. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

40. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Rawan kecanduan Lewis tetapi bukan tikus Fischer yang mengembangkan aktivitas kompulsif yang bertepatan dengan downregulasi faktor pertumbuhan saraf yang dapat diinduksi-B dan reseptor anak yatim yang diturunkan dari neuron 1. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

41. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Berlari dan kokain sama-sama mengregulasi mRNA dinorfin dalam putamen berekor medial. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

42. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens tikus selama menjalankan treadmill. Skandal Acta Physiol 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

43. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivasi sel T-helper tikus menginduksi sintesis mRNA preproenkephalin yang berlimpah. Sains 232: 772 – 775.

Abstrak / Teks Lengkap GRATIS

Artikel yang mengutip artikel ini

• Respons Perilaku dan Struktural terhadap Kokain Kronis Membutuhkan Lingkaran Feedforward yang Melibatkan {Delta} FosB dan Protein / Calmodulin-Dependent Protein Kinase II dalam Nucleus Accumbens Shell Jurnal Neuroscience, 6 Maret 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Abstrak
  • Teks Penuh
  • Teks Lengkap (PDF)
• Natural dan Obat Imbalan Act tentang Mekanisme Plastisitas Saraf Umum dengan {Delta} FosB sebagai Mediator Kunci Jurnal Neuroscience, 20 Februari 2013, 33 (8): 3434-3442
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Abstrak
• Teks Penuh
• Teks Lengkap (PDF)
• Terjemahan klinis potensial dari model tidak aktif tikus muda untuk mempelajari timbulnya obesitas pada anak American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 Agustus 2012, 303 (3): R247-R258
• Peningkatan Memori Kerja Setelah Kombinasi Novel Aktivitas Fisik dan Kognitif Neurorehabilitasi dan Perbaikan Saraf, 1 Juni 2012, 26 (5): 523-532
• Latihan Sukarela Meningkatkan Leptin yang Diinduksi Diet Tinggi Lemak Independen dari Adipositas Endokrinologi, 1 Juli 2011, 152 (7): 2655-2664
• Pengayaan Lingkungan Memberikan Resiliensi Stres pada Kekalahan Sosial melalui Jalur Neuroanatomical Infortimbic-Dependent Pathway Jurnal Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
• Mencari Mommy Gene: Kebenaran dan Konsekuensi dalam Genetika Perilaku Sains, Teknologi & Nilai Manusia, 1 Maret 2010, 35 (2): 200-243
• Mekanisme transkripsi kecanduan: peran {Delta} FosB Transaksi filosofis dari Royal Society B: Ilmu Biologi, 12 Oktober 2008, 363 (1507): 3245-3255
• Pengaruh {Delta} FosB dalam Nucleus Accumbens pada Perilaku Terkait Hadiah Alami Jurnal Neuroscience, 8 Oktober 2008, 28 (41): 10272-10277
• Stres Psikoemosional Kronis Memperburuk Kontrol Cannabinoid-Receptor-Mediated dari Transmisi GABA di Striatum Jurnal Neuroscience, 16 Juli 2008, 28 (29): 7284-7292
• {Delta} FosB dalam Nucleus Accumbens Mengatur Perilaku dan Motivasi Instrumental yang Diperkuat oleh Makanan Jurnal Ilmu Saraf, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204
• Peraturan {Delta} Stabilitas FosB oleh Fosforilasi. Jurnal Neuroscience, 10 Mei 2006, 26 (19): 5131-5142
• Neurobiologi Tikus yang Dipilih untuk Kegiatan Berlari Roda Sukarela Tinggi Biologi Integratif dan Komparatif, 1 Juni 2005, 45 (3): 438-455