Ketergantungan Narkoba Sebagai Patologi Staged Neuroplasticity (2007)

1. ¹Departemen Ilmu Saraf, Universitas Kedokteran Carolina Selatan, Charleston, SC, AS
2. ²Departemen Psikiatri, Pusat Medis Philadelphia VA, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA, AS

Korespondensi: Dr P Kalivas, Departemen Ilmu Saraf, Universitas Kedokteran Carolina Selatan, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, AS. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-mail: [email dilindungi]

Abstrak

NEUROPLASTISITAS DAN TAHAPAN KECANDUAN

Untuk ulasan ini, neuroplastisitas akan diurai secara operasional menjadi dua kategori: pertama, perubahan fungsi neuronal yang relatif sementara yang berlanjut selama berjam-jam hingga berminggu-minggu berhenti minum obat, dan kedua, perubahan yang relatif stabil berlangsung dari beberapa minggu menjadi perubahan yang relatif permanen. Neuroplastisitas transien berhubungan dengan perubahan yang diperlukan yang merupakan anteseden untuk mengembangkan perilaku baru, sedangkan neuroplastisitas stabil sesuai dengan informasi stabil yang diambil untuk memandu pelaksanaan perilaku yang dipelajari. Untuk kecanduan, tahap-tahap ini umumnya digambarkan sebagai kecanduan yang berkembang (yaitu, belajar menjadi kecanduan), dan keadaan yang relatif stabil dari kerentanan tinggi untuk kambuh setelah berhenti menggunakan narkoba. Perkembangan kecanduan biasanya dicapai melalui penggunaan sosial berulang obat, dan melibatkan banyak perubahan yang relatif singkat dalam kimia otak dan fisiologi sebagian besar didasarkan pada farmakologi molekuler dari obat itu sendiri (Nestler, 2005). Di Gambar 1a, tahap ini disebut sebagai penggunaan sosial. Tahap kedua dibuat oleh penghinaan obat berulang dan didasarkan pada perubahan yang bertahan dalam fisiologi sinaptik dari sirkuit otak yang mengatur respon kognitif dan emosional terhadap rangsangan lingkungan yang penting. Ini diilustrasikan dalam Gambar 1a sebagai dua fase kambuh. Fase pertama relaps didefinisikan sebagai relaps yang teregulasi, yang kedua sebagai relaps kompulsif. Relaps yang diatur mengacu pada proses pengambilan keputusan yang relatif bersifat deklaratif di mana pecandu secara sadar memutuskan untuk kambuh. Misalnya, orang tersebut dapat membuat pilihan antara membantu anak mereka mengerjakan pekerjaan rumah atau minum segelas anggur. Pada tahap ini, pecandu sering membuat pilihan sosial yang sesuai. Dalam kekambuhan kompulsif, pecandu tidak membuat pilihan sadar. Misalnya, walaupun membantu anak mereka mengerjakan PR mungkin menjadi agenda untuk malam itu, paparan berbagai isyarat atau tekanan lingkungan yang telah dikaitkan dengan individu tersebut dengan penggunaan narkoba berulang kali mengaktifkan pencarian obat, dan keputusan sadar tidak pernah dibuat, orang tersebut secara otomatis kambuh.

Jelas, kekambuhan kompulsif adalah fase yang lebih parah yang, seperti akan kita lihat, mengandung target neuropatologis potensial untuk mengembangkan intervensi farmakoterapi. Seperti diilustrasikan dalam Gambar 1, kami akan mengusulkan pada akhir ulasan ini bahwa berdasarkan pada neuropatologi relaps kompulsif menjadi bentuk neuroplastisitas yang stabil, peran utama psikofarmakologi dalam mengobati kecanduan adalah mengembangkan obat yang mempromosikan pengaturan kekambuhan kompulsif. Dengan kata lain, di antara farmakoterapi yang paling berharga adalah yang memfasilitasi pengambilan keputusan secara aktif, memungkinkan pecandu untuk memilih untuk tidak menggunakan obat. Sebaliknya, transisi dari kekambuhan yang diatur ke penggunaan sosial atau pantang paling baik diobati dengan kombinasi farmakologi dan intervensi perilaku yang memperkuat dan mendukung keputusan yang benar (Centonze et al, 2005). Misalnya, intervensi perilaku dapat berkisar dari pendekatan klasik seperti pelatihan kepunahan dan terapi perilaku kognitif, hingga menemukan pekerjaan tetap atau bersatu kembali dengan orang yang dicintai.

Tahapan Kecanduan dan Tahapan Belajar Hadiah Normal

Gambar 1b mencoba memetakan pemahaman kita saat ini tentang memori hadiah biologis dan proses pembelajaran ke tahap kecanduan (Kelley, 2004; LaLumiere dan Kalivas, 2006). Dengan demikian, perolehan ingatan dan mengembangkan respons perilaku adaptif terhadap rangsangan penting disebut sebagai akuisisi dan sesuai dengan penggunaan narkoba sosial. Rekan dari relaps yang diatur adalah pengambilan ingatan deklaratif, yaitu ingatan yang diucapkan secara verbal dan digunakan dalam pengambilan keputusan secara sadar. Akhirnya, kekambuhan kompulsif dapat dianggap setara dengan kebiasaan atau ingatan prosedural. Pengambilan memori prosedural tidak diucapkan secara verbal, dan memandu pelaksanaan perilaku motorik adaptif yang tidak disadari. Perilaku ini dipelajari dengan baik dan berjalan paling efisien tanpa pengambilan keputusan yang berkelanjutan (mis. Mengendarai sepeda, atau membuka pintu lemari es saat lapar).

Ada kemajuan besar selama dekade terakhir dalam pemahaman kita tentang sirkuit otak yang mendasari dan neurotransmiter memainkan peran kunci dalam bagaimana memori motivasi diperoleh, dan perilaku yang dipelajari dieksekusi. Menariknya, banyak dari pengetahuan ini telah datang melalui proses penemuan berulang antara peneliti yang mempelajari mekanisme pembelajaran yang termotivasi normal dan mereka yang mempelajari kecanduan narkoba sebagai patologi dalam pembelajaran normal. Gambar 1b menggambarkan bagaimana sirkuit otak utama dan neurotransmiter yang sesuai memetakan ke tahap kecanduan. Dengan demikian, belajar menjadi kecanduan melalui penggunaan obat sosial secara kritis melibatkan sel-sel dopamin di daerah ventral tegmental (VTA) yang melepaskan dopamin ke dalam korteks prefrontal (PFC), amygdala, dan nucleus accumbens (NA) (Berridge dan Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Bijaksana, 2004; Jones dan Bonci, 2005). Satu urutan masuk akal yang didukung oleh model hewan adalah bahwa ketika pencarian obat menjadi dipelajari dengan baik, ketergantungan perilaku pada proyeksi glutamatergic dari PFC ke NA muncul (Pierce dan Kaliva, 1997; Kardinal dan Everitt, 2004; serigala et al, 2004). Dengan demikian, kambuh teregulasi sangat tergantung pada pengambilan ingatan terkait obat dan integrasi ingatan deklaratif ini melalui proyeksi glutamatergik dari PFC ke NA. Sementara glutamat terus memainkan peran dominan dalam kekambuhan kompulsif dalam model ini, transisi glutamatergik dari yang lebih deklaratif, sirkuit prefrontal eksekutif ke sirkuit kebiasaan yang melibatkan generator pola motorik kortico-striato-thalamic klasik, dan ingatan prosedural yang mendorong keterlibatan tak sadar dari perilaku yang dipelajari dengan baik (Barnes et al, 2005; Everitt dan Robbins, 2005).

Sisa dari tinjauan ini melibatkan diseksi yang lebih dalam dari neuroplastisitas yang mendasari tahap-tahap kecanduan, dan integrasi neuroplastisitas ini ke dalam prospek pengembangan obat baru untuk mengalihkan pecandu dari kekambuhan kompulsif ke yang teratur.

AKUISISI KECANDUAN MELALUI PAPARAN OBAT BERULANG

Sebagaimana diuraikan dalam Gambar 1, asupan obat berulang (penggunaan obat sosial) melibatkan pelepasan berulang dopamin dari sel dalam VTA ke dalam PFC, kompleks striatal (termasuk NA), dan amigdala. Sirkuit ini diilustrasikan dalam Gambar 2a. Mirip dengan rangsangan biologis yang relevan secara motivasi, semua obat adiktif meningkatkan pelepasan dopamin dalam rangkaian ini, meskipun dengan mekanisme aksi molekul yang berbeda (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Hubungan antara peningkatan penularan dopamin dan perilaku belajar untuk mendapatkan hadiah telah menghasilkan pemahaman bahwa pelepasan dopamin adalah peristiwa utama untuk memfasilitasi pembelajaran. Dengan demikian, banyak penelitian menunjukkan bahwa menghambat transmisi dopamin menurunkan motivasi dan pembelajaran, sedangkan stimulasi dopamin biasanya mendorong perolehan perilaku yang dipelajari. Pelepasan dopamin telah dimaksudkan untuk mengilhami suatu peristiwa dengan arti-penting, menciptakan perasaan internal bahwa ini adalah peristiwa yang relatif penting yang memerlukan pengembangan respons perilaku (Berridge dan Robinson, 1998). Ada perbedaan penting antara dopamin yang dilepaskan oleh obat adiktif vs rangsangan lingkungan yang relevan secara motivasi, dan perbedaan ini dianggap penting untuk pengembangan pencarian obat yang diatur dan kompulsif.

Gambar 2b menggambarkan dua perbedaan utama antara pelepasan dopamin setelah rangsangan biologis motivasi vs setelah terpapar obat adiktif. Pertama, pelepasan dopamin oleh obat adiktif memiliki amplitudo dan durasi yang lebih besar daripada yang dapat dicapai melalui mekanisme fisiologis. Sederhananya, farmakologi obat mendorong pelepasan dopamin di luar batas fisiologis dengan mengatasi mekanisme homeostatis yang normal untuk mengendalikan pelepasan dopamin. Misalnya, psikostimulan seperti amfetamin menghambat penghapusan dopamin dari sinapsis, dan dalam beberapa kasus mempromosikan pelepasan dopamin presinaptik (Seiden et al, 1993), sedangkan obat lain seperti nikotin atau opioid bertindak untuk mengubah pengaturan umpan balik sel dopamin, menyebabkan peningkatan aktivitas sel dopamin. Dengan demikian, nikotin meningkatkan transmisi glutamat pada VTA, sedangkan opioid mengurangi pelepasan GABA penghambatan pada neuron dopamin (Nader dan van der Kooy, 1997; Laviolette dan van der Kooy, 2004; Pierce dan Kumaresan, 2006). Perbedaan besar kedua ditunjukkan pada Gambar 2b antara pelepasan dopamin yang diinduksi obat dan yang diproduksi oleh rangsangan biologis, adalah bahwa toleransi berkembang menjadi pelepasan dopamin oleh rangsangan biologis, sedangkan obat adiktif melepaskan dopamin setiap kali obat tersebut dikonsumsi. Pada pengguna kronis, peningkatan dosis diperlukan karena toleransi, tetapi dengan dosis yang cukup, peningkatan dopamin dapat diandalkan. Pengecualian untuk hal ini termasuk binges dengan psikostimulan seperti amfetamin, yang dapat menyebabkan penipisan dopamin jangka pendek dan pengguna stimulan kronis yang telah melaporkan ketidakpekaan ekstrim atau toleransi terhadap efek pengaktifan obat melalui mekanisme yang belum diketahui (Martinez et al, 2007). Dengan demikian, untuk imbalan biologis, sekali orang tersebut telah mempelajari perilaku paling efisien untuk mendapatkan hadiah, pelepasan dopamin untuk memfasilitasi pembelajaran lebih lanjut tidak diperlukan dan tidak terjadi (Deutch dan Roth, 1990; Schultz, 2004). Namun, penting untuk dicatat bahwa dopamin terus menandakan kedatangan hadiah oleh rangsangan terkondisi (Schultz, 1998). Sebagai contoh, sedangkan pengiriman hadiah makanan dalam menanggapi isyarat terkondisi tidak lagi mengaktifkan transmisi dopamin pada hewan terlatih, penampilan isyarat yang sebelumnya terkait dengan pengiriman makanan akan meningkatkan pembakaran sel dopamin, mungkin mempersiapkan hewan untuk memulai makanan adaptif tanggapan -mencari. Dengan demikian, dalam parameter fisiologis, dopamin melayani dua fungsi, (1) untuk memfasilitasi pembelajaran awal respons adaptif terhadap rangsangan penting, dan (2) untuk memberi isyarat pengambilan informasi yang diperlukan untuk mengeksekusi respons perilaku adaptif ketika keadaan lingkungan memprediksi bahwa makanan dibuat. dekat. Sebaliknya, setiap pemberian hadiah obat terlarang dikaitkan dengan pelepasan dopamin dalam jumlah besar yang dapat diharapkan untuk mempromosikan pembelajaran baru (yaitu, asosiasi baru antara obat dan lingkungan) atau memperkuat pembelajaran sebelumnya, serta untuk memberi tanda pada pecandu untuk melaksanakan perilaku mencari narkoba (yaitu kambuh). Pada model hewan, isyarat juga dapat menambah respons terhadap stimulan sehingga menghasilkan respons peka terhadap dosis stimulan tertentu. Dengan cara ini, penggunaan berulang obat adiktif meningkatkan hubungan antara obat dan peristiwa kehidupan, sedangkan rangsangan penting secara biologis tidak. Hal ini dapat menjelaskan mengapa penggunaan obat yang berulang-ulang menyebabkan perilaku pencarian obat melanggar batas semua aspek kehidupan sehari-hari karena orang tersebut menjadi lebih tergantung.

Seperti ditunjukkan di atas, berbagai obat pelecehan melepaskan dopamin melalui mekanisme molekuler yang berbeda. Salah satu tindakan etanol adalah aktivasi sistem opioid endogen sehingga jika reseptor opi diblokir oleh antagonis seperti naltrexone, peningkatan dopamin yang diinduksi alkohol tidak terjadi dan hadiah diblokir (Gonzales dan Weiss, 1998). Dengan demikian, manifestasi perilaku plastisitas pada pecandu manusia dapat berbeda sesuai dengan obat. Pada pecandu heroin, misalnya, penggunaan narkoba berulang menghasilkan toleransi yang ditandai dengan isyarat terkondisi yang menghasilkan respons yang berlawanan atau penarikan seperti obat (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Isyarat obat pada pecandu kokain menghasilkan ketagihan kokain dan aktivasi limbik (Childress et al, 1999) dengan pelepasan dopamin terkondisi terkait (Volkow et al, 2006). Secara keseluruhan, pada pecandu manusia, toleransi adalah neuroadaptasi yang paling sering diamati bahkan pada pecandu kokain (O'Brien et al, 2006). Hal ini menghasilkan peningkatan dosis obat yang diberikan sendiri untuk mencapai efek obat yang awalnya didapat.

Neuropastisitas yang Diinduksi Dopamin Mendasari Perkembangan Relaps Teratur dan Kompulsif

Kaskade pensinyalan D1 dan delta-FosB

Pelepasan dopamin oleh rangsangan penting atau obat adiktif menghasilkan perubahan dalam bagaimana neuron mengintegrasikan neurotransmisi rangsang dan penghambatan. Efek aktivasi reseptor dopamin kompleks dan ada perbedaan antara aktivasi D1-like vs Reseptor seperti D2 tergantung pada keberadaan lokalisasi pra dan pasca sinaptik dalam sirkuit lokal dari inti yang diberikan. Ada sejumlah ulasan bagus yang menggambarkan kondisi pengetahuan terkini tentang pensinyalan dopamin karena berkaitan dengan kecanduan dan pembelajaran yang termotivasi (Berke dan Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Untuk tujuan kita, Gambar 3 mengilustrasikan beberapa peristiwa utama yang dipicu langsung oleh aktivasi reseptor D1 yang dianggap sebagai anteseden penting untuk mengembangkan perubahan yang bertahan lama dalam fisiologi neuronal yang mendasari pembentukan perilaku adaptif untuk peristiwa yang relevan secara motivasi, serta perilaku mencari obat maladaptif. Yang penting, kaskade pensinyalan ini melibatkan perubahan transkripsi gen dan remodeling kromatin yang diduga mendasari transisi dari penggunaan sosial menjadi kambuh yang teratur dan kompulsif. Dengan demikian, stimulasi reseptor D1 di striatum dan korteks meningkatkan cAMP, protein kinase tergantung-cAMP (PKA), dan protein pengikat elemen respons cAMP (CREB) yang mempromosikan transkripsi banyak gen yang terlibat dalam kecanduan, seperti cfos, deltaFosB, Homer, dan preprodinorfin (Hurd and Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung dan Nestler, 2003; Benavides dan Bibb, 2004). Yang penting, peningkatan CREB di NA dan, pada tingkat lebih rendah, VTA telah dikaitkan dengan pengurangan penguatan yang diinduksi obat (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Meskipun tidak semua obat adiktif muncul untuk meningkatkan CREB di accumbens (Pandey et al, 2004), ekspresi CREB yang berlebihan dalam accumbens menghambat efek menguntungkan dari psikostimulan, opioid mu, dan imbalan biologis, sedangkan ekspresi berlebih dari mutan CREB dominan negatif negatif mempromosikan hadiah obat (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung dan Nestler, 2003). Menariknya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa CREB diperlukan untuk efek menguntungkan dari obat adiktif dan penguatan biologis (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), mengajukan kemungkinan bahwa sementara regulasi akut CREB diperlukan untuk perilaku termotivasi, upregulasi berulang CREB menginduksi toleransi terhadap efek penguatan rangsangan bermanfaat. Gen-gen yang diatur CREB tertentu, seperti preprodinorfin, NAC-1, dan Homer, tidak diragukan lagi berkontribusi pada efek kompensasi yang meningkatkan CREB untuk mengurangi nilai hadiah obat. Misalnya, peningkatan dinorphin menghambat aktivitas sel dopamin dan pelepasan dopamin presinaptik (Carlezon et al, 1998; Bersorak et al, 2000; Hyman et al, 2006), dan overekspresi virus NAC-1 atau Homer1c dalam accumbens menghambat perkembangan perilaku motorik yang peka oleh kokain yang berulang (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Yang penting, dua protein ini, preprodinorfin dan NAC-1 menunjukkan peningkatan regulasi yang bertahan lama dalam pantang, yang mengindikasikan penghambatan kompensasi jangka panjang dari pemberian obat (Hurd and Herkenham, 1993; cha et al, 1997). Sayangnya, seperti dibahas secara rinci di bawah ini, devaluasi hadiah obat juga dapat meluas ke imbalan biologis.

Dari gen yang diatur CREB, peningkatan regulator transkripsi, deltaFosB, telah terbukti sangat menarik (Nestler et al, 2001). Peningkatan banyak regulator transkripsi dan gen awal langsung oleh obat adiktif atau rangsangan motivasi biologis, seperti cfos, Arc, Homer1a, dan narp, berkurang setelah paparan berulang. Sebaliknya, deltaFosB terakumulasi dalam bidang terminal dopamin di korteks dan striatum (Nestler et al, 2001; McClung dan Nestler, 2003). Akumulasi ini terjadi sebagai respons terhadap pemberian kronis semua obat pelecehan yang diuji sampai saat ini, serta sebagai respons terhadap rangsangan yang memotivasi secara biologis. Dengan demikian, akumulasi deltaFosB kemungkinan penting untuk belajar dan mengembangkan perilaku termotivasi secara umum. Dalam kasus obat-obatan yang membuat kecanduan, gangguan farmakologis atau genetik dari kaskade ini menghambat perkembangan bentuk tertentu dari keliatan perilaku yang terkait dengan kecanduan, seperti perilaku motorik yang peka (Nestler et al, 2001; McClung dan Nestler, 2003). Mirip dengan gen yang diatur oleh CREB, beberapa gen yang secara langsung diatur oleh deltaFosB mungkin bersifat kompensasi dan berfungsi untuk membatasi penguatan obat, dan mungkin mencari obat (Nestler, 2005). Dengan demikian, induksi Cdk5 phsophorylates DATPP-32 yang diatur dopamin, sehingga mencegah fosforilasi dan aktivasi oleh PKA (Benavides dan Bibb, 2004). Namun, induksi gen lain oleh deltaFosB kemungkinan mempromosikan hadiah obat dan sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari deltaFosB meningkatkan hadiah obat (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Contoh regulasi gen deltaFosB yang akan mendorong pemberian obat meliputi induksi GluR2 di kulit accumbens (Todtenkopf et al, 2006), dan penindasan ekspresi dynorphin (Zachariou et al, 2006). Yang penting, induksi deltaFosB dan produk gen yang diaturnya nampaknya relatif sementara dan menjadi normal selama pantang. Oleh karena itu, walaupun penting untuk memperoleh perilaku mencari obat, deltaFosB sendiri bukanlah contoh dari neuroplastisitas yang diinduksi oleh obat yang secara langsung memediasi pelaksanaan relaps yang diatur atau kompulsif. Memang, itu adalah sifat sementara dari ekspresi deltaFosB yang menjadikannya kandidat yang ideal untuk protein yang memediasi transisi dari penggunaan sosial ke kambuh penggunaan narkoba (Nestler et al, 2001). Dengan demikian, sementara ekspresi gen yang diatur oleh deltaFosB sendiri bersifat sementara, neuroplastisitas yang diatur oleh gen-gen ini mungkin sangat stabil selama pantang. Sebagai contoh, peningkatan yang terus menerus dalam kepadatan tulang belakang dendritik telah dilaporkan dalam sel berduri akumben selama pantang yang lama dari pemberian psikostimulan kronis (Robinson dan Kolb, 2004), dan peningkatan ini dimediasi sebagian oleh stimulasi deltaFosB dari Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Singkatnya, aktivasi kaskade pensinyalan D1, CREB, dan deltaFosB jelas diperlukan untuk mendorong neuroplastisitas yang mendasari pembelajaran yang bermotivasi biologis dan mengembangkan perilaku mencari obat (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Namun, peran adaptasi yang diinduksi oleh obat dalam kaskade ini dalam pelaksanaan pencarian narkoba atau dalam kerentanan untuk kambuh adalah kompleks. Sebagai contoh, neuroplastisitas jangka pendek dan abadi yang disebabkan oleh aktivasi CREB paling sering ditunjukkan untuk melayani fungsi kompensasi untuk mengurangi transmisi dopamin atau glutamat dalam accumbens, sedangkan peningkatan deltaFosB mengatur ekspresi gen dengan cara yang sama-sama kompensasi (peningkatan Cdk5 ) dan mendukung pemberian obat (peningkatan GluR2; penurunan dynorphin). Adaptasi ini secara umum akan mengurangi nilai relatif dari rangsangan biologis motivasi, dan ini secara tidak langsung dapat berkontribusi pada kerentanan abadi untuk kambuh pada pencarian obat. Dengan demikian, dengan berfungsi secara kompensasi untuk mendevaluasi semua hadiah, konsekuensi molekuler abadi potensiasi sementara dari kaskade pensinyalan D1-CREB (misalnya, peningkatan dynorphin, NAC1, dan Homer1c) mempromosikan pencarian obat demi mendapatkan hadiah biologis.

Regulasi Faktor Neurotropik Berasal Otak dari Plastisitas Sinaptik dalam Kecanduan

Perubahan lain yang bergantung pada dopamin dalam sintesis protein yang tampaknya sangat penting dalam membangun neuroplastisitas yang diinduksi oleh obat adalah peningkatan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF). BDNF berada dalam kelas gen awal langsung yang diregulasi oleh psikostimulan, termasuk Arc, c-fos, dan zif / 268 (Dunais dan McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Namun, BDNF dan Arc tampak unik karena mRNA mereka sangat diinduksi dan diangkut ke dendrit oleh aktivitas seluler (Steward dan Worley, 2001). Yang menarik, dan tampaknya berbeda dari gen yang diatur oleh deltaFosB, serta gen yang tergantung aktivitas lainnya yang diregulasi oleh psikostimulan, perubahan abadi pada BDNF terakumulasi dengan meningkatnya periode pantang (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Juga, merangsang reseptor BDNF di amigdala, NA, atau VTA mempromosikan (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), sedangkan injeksi mikro dari BDNF ke dalam PFC menghambat pencarian obat (Berglind et al, 2007), menunjukkan bahwa mirip dengan aktivasi deltaFosB, BDNF melayani peran fisiologis umum dalam mendukung neuroplastisitas yang diambil oleh obat adiktif untuk akhirnya membangun kekambuhan yang diatur dan kompulsif.

BDNF dikenal untuk mempromosikan bentuk plastisitas sinaptik rangsang, seperti potensiasi jangka panjang dan fase akhir (LTP) fase akhir dan akhir, dan juga mempromosikan pembentukan tulang belakang dendritik (Bramham dan Messaoudi, 2005). Mekanisme yang mendasari apa yang secara umum merupakan peningkatan dalam transmisi rangsang bervariasi, dan termasuk peningkatan docking vesikula sinaptik, meningkatkan pelepasan glutamat, dan mempromosikan pensinyalan NMDA post-sinaptik. Mengingat mekanisme seluler ini, tidak mengherankan bahwa BDNF telah terlibat dalam neuroplastisitas yang mendasari proses belajar dan memori yang normal. Mengenai kecanduan obat, BDNF memediasi potensiasi abadi dari transmisi rangsang ke sel dopamin dalam VTA yang ditimbulkan oleh pemberian kokain berulang (Pu et al, 2006), dan bersama dengan rilis orexin (Borgland et al, 2006), dapat berkontribusi pada serangkaian pengamatan menarik dari LTP potensial dalam sel dopamin VTA setelah pemberian tunggal obat adiktif (untuk peninjauan temuan ini dan bagaimana mereka dapat berkontribusi pada induksi bentuk neuroplastisitas yang bertahan lama yang mendasari kambuh, lihat Jones dan Bonci, 2005). Yang penting, tingkat BDNF di VTA, serta NA dan amigdala, semakin meningkat selama pantang (Grimm et al, 2003). Peningkatan progresif ini telah dihipotesiskan untuk mendasari peningkatan progresif dalam pencarian obat yang terjadi selama penarikan kokain, yang dapat terjadi, sebagian, dengan meningkatkan ekspresi reseptor D3 dopamin (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Fakta bahwa BDNF meningkat oleh pemberian obat akut dan juga tetap meningkat di area otak tertentu setelah berpantang menandai protein ini sebagai kandidat neuroplastisitas yang stabil yang dapat berkontribusi pada akuisisi pencarian obat, dan pelaksanaan pencarian obat setelah diperpanjang periode pantang.

Neuroplastisitas Transitori Terkait dengan Situs Molekul Tindakan Obat

Bentuk neuroplastisitas yang relatif transisi lainnya yang disebabkan oleh obat adiktif juga telah dijelaskan. Namun, berbeda dengan jalur pensinyalan D1-CREB-deltaFosB, peristiwa pensinyalan ini lebih spesifik untuk masing-masing obat. Sebagai contoh, perubahan transporter dopamin dikaitkan dengan psikostimulan seperti amfetamin (Daws et al, 2002), Perubahan reseptor GABA-A telah dicatat setelah alkohol kronis (Charlton et al, 1997), dan nikotin mengurangi reseptor nikotinat (Mansvelder dan McGehee, 2000). Perubahan spesifik obat ini menyumbangkan nuansa penting kecanduan pada setiap obat, khususnya, sindrom penarikan mengandung karakteristik unik untuk setiap kelas obat. Juga, perubahan spesifik obat memengaruhi sirkuit yang kritis untuk imbalan normal dan pembelajaran obat. Secara umum, efek spesifik obat berada di luar ruang lingkup tinjauan ini yang difokuskan pada apa yang tampak sebagai fitur umum plastisitas otak yang dimiliki oleh sebagian besar atau semua obat pelecehan dan pada prinsipnya, juga dibagi dengan rangsangan biologis motivasi.

Ringkasan Neuroplastisitas yang Mendasari Akuisisi Penggunaan Narkoba dan Transisi dari Penggunaan Narkoba Sosial ke Relaps Teratur dan Kompulsif

Gambar 4 menggambarkan kategori temporal yang berbeda dari neuroplastisitas yang terkait dengan penggunaan berulang obat adiktif dan pantang berikutnya. Penting untuk dicatat bahwa percobaan yang dilakukan dengan pemberian psikostimulan berulang, dan pada tingkat lebih rendah opioid, memberikan mayoritas informasi yang mendasari pola yang ditunjukkan pada Gambar 4a. Tiga kategori umum diusulkan. Kategori pertama meliputi induksi gen yang tergantung aktivitas dengan pemberian akut, dan pengembangan toleransi terhadap induksi ini setelah pemberian berulang. Protein dalam kategori ini termasuk c-fos, Arc, Homer1a, narp, dan zif / 268. Yang penting, setelah periode pantang, toleransi mereda dan protein ini dapat kembali diinduksi oleh pengobatan psikostimulan akut, sering pada level atau dengan pola ekspresi yang berbeda dari yang diinduksi oleh paparan obat pertama. Protein ini dianggap penting untuk memulai neuroplastisitas yang diperlukan untuk memperoleh perilaku baru, serta mengkonsolidasi ulang perilaku yang dipelajari, termasuk mencari obat.

Kategori kedua ditandai oleh protein yang ekspresinya meningkat atau menurun secara bertahap dengan paparan obat berulang, dan bertahan selama berbagai periode pantang. Dua subkategori ditampilkan di Gambar 4b. Yang pertama mencakup perubahan protein yang bertahan selama berjam-jam hingga berhari-hari hingga berpantang dan biasanya sesuai dengan perubahan yang terkait erat dengan situs aksi molekuler obat. Subkategori lainnya dicirikan oleh akumulasi deltaFosB, di mana level yang meningkat dapat bertahan selama berhari-hari atau berminggu-minggu. Subkategori terakhir ini dianggap berkontribusi pada perolehan pembelajaran yang termotivasi, tetapi yang penting, dalam menanggapi penggunaan narkoba berulang, deltaFosB telah dihipotesiskan untuk memediasi transisi penggunaan narkoba sosial ke penggunaan berulang (Nestler, 2005).

Kategori ketiga mengandung protein yang meningkat atau berkurang setelah berpantang yang lama. Dua subkategori dipertimbangkan dalam Gambar 4c. Yang pertama ditandai oleh BDNF yang terakumulasi di daerah otak tertentu setelah pemberian psikostimulan berulang dan akumulasi ini berkembang dengan meningkatnya durasi pantang (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Subkategori kedua akan dipertimbangkan secara lebih rinci di bawah ini, dan mengandung protein yang tidak berubah secara nyata selama pemberian obat, tetapi meningkat atau berkurang selama pantang. Dihipotesiskan bahwa kategori ini mengandung peristiwa neuroplastik yang kemungkinan bertanggung jawab untuk keadaan kerentanan untuk kambuh. Sebagian besar perubahan yang bertahan ini belum terbukti terjadi sebagai respons terhadap paparan berulang terhadap rangsangan biologis yang memotivasi dan mungkin merupakan penanda biologis untuk neuropatologi kecanduan.

BERTAHANNYA NEUROPLASTISITAS YANG MUNGKIN MEMPROMOSIKAN KERENTANAN UNTUK MEMBANTU

Seperti dijelaskan di atas, setelah perilaku yang dirancang untuk memperoleh hadiah atau menghindari konsekuensi negatif telah dipelajari, peran dopamin berubah dari yang mempromosikan pembelajaran baru menjadi yang memungkinkan penggunaan informasi yang dipelajari untuk secara efisien menjalankan respons perilaku adaptif (Schultz, 2004). Sebaliknya, transmisi glutamat dari korteks dan alortorteks (misalnya, amigdala dan hippocampus) ke dalam sirkuit motor striatal (termasuk NA) muncul sebagai hal yang penting untuk mengeksekusi perilaku yang dipelajari (Kalivas dan Volkow, 2005). Lebih lanjut, diperkirakan bahwa ketika suatu perilaku berulang kali dieksekusi, peran kortikofugal glutamat diproyeksikan dari PFC dan amigdala ke dalam NA, menjadi kurang penting dalam mendukung proyeksi glutamat dari daerah kortikal motorik sensorik ke striatum dorsal (Everitt dan Robbins, 2005). Dengan cara ini, perilaku berkembang dari menjadi proses deklaratif yang melibatkan fungsi eksekutif prefrontal menjadi perilaku kebiasaan menggunakan sirkuit memori yang berfungsi (Barnes et al, 2005). Secara fisiologis, transisi ini dari perilaku deklaratif ke perilaku otomatis dapat bersifat adaptif dengan membiarkan perilaku yang dipelajari dengan baik untuk berjalan secara efisien tanpa keterlibatan yang sadar, dan jika stimulus atau konteks konteks yang penting berubah, fungsi eksekutif mengganggu untuk mengganggu kebiasaan sebagai bagian dari pengembangan perilaku adaptif baru. sesuai dengan perubahan lingkungan. Dalam kasus pencarian obat, transisi ini dari sirkuit prefrontal ke sirkuit motor kebiasaan menandakan hilangnya kontrol dan kambuh kompulsif. Penting untuk patologi kecanduan, kapasitas prefrontal, sirkuit deklaratif untuk mengganggu dan mengganggu kebiasaan mencari obat terganggu, sehingga lebih sulit bagi keputusan eksekutif untuk mengganggu dalam pencarian obat (Everitt dan Robbins, 2005; Kalivas dan Volkow, 2005). Memahami neurofisiologi yang memperkuat transisi maladaptif ini dari yang diatur ke pencarian obat kompulsif, dan gangguan dalam menghidupkan kembali kontrol prefrontal atas pencarian obat membutuhkan pemahaman tentang neuroplastisitas seluler abadi yang ditimbulkan oleh penggunaan obat berulang. Secara khusus, ini melibatkan mengidentifikasi perubahan dalam transmisi glutamat dan munculnya hypofrontality yang memungkinkan pencarian obat untuk melanjutkan tanpa intervensi sadar (Jentsch dan Taylor, 1999; Goldstein dan Volkow, 2002).

Neuroplastisitas Abadi dalam Sirkuit Glutamat Kortikal: Neuroimaging Manusia

Banyak neuroplastisitas di sirkuit kortikal telah divisualisasikan secara langsung pada pecandu menggunakan berbagai pendekatan neuroimaging. Dengan demikian, ada pengurangan umum dalam ukuran kortikal prefrontal dari metabolisme seluler dan aliran darah pada individu yang kecanduan berbagai obat yang berbeda, mulai dari kokain hingga opioid hingga alkohol (Goldstein dan Volkow, 2002). Ini termasuk daerah seperti cingulate anterior dan korteks orbital ventral. Mengingat hubungan antara aktivasi cingulate anterior dan perilaku termotivasi yang relevan secara biologis (Mengisi et al, 2002), dan antara aktivasi korteks orbital ventral dan kemampuan untuk mengubah perilaku yang dipelajari dengan baik ke perilaku adaptif baru (Kolb et al, 2004), hipofrontalitas ini telah ditandai sebagai indikator kuat dari berkurangnya kemampuan untuk mengatur pencarian obat. Penurunan neuron kortikal frontal juga telah dilaporkan pada pecandu kokain bebas obat (Franklin et al, 2002), tetapi tidak diketahui apakah indikasi fungsional dan anatomis dari hypofrontality ini merupakan faktor kerentanan yang ada sebelum penggunaan kokain atau efek dari penggunaan stimulan kronis. Menariknya, ketika terkena isyarat yang sebelumnya terkait dengan penggunaan obat yang memicu keinginan untuk obat, ada aktivasi yang ditandai dalam PFC, termasuk cingulate anterior dan korteks orbital ventral (Goldstein dan Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas dan Volkow, 2005). Dalam banyak penelitian, peningkatan aktivitas dalam PFC telah berkorelasi positif dengan intensitas keinginan yang diinduksi isyarat untuk obat. Dengan demikian, perbedaan dalam aktivitas prefrontal antara awal dan tingkat yang dirangsang oleh isyarat obat lebih besar dari apa yang terjadi pada subjek kontrol dalam menanggapi isyarat yang terkait dengan hadiah biologis, seperti rangsangan visual menggugah secara seksual. Selain itu, konsisten dengan kecanduan yang ditandai sebagian oleh berkurangnya respons terhadap hadiah biologis, ketika pecandu kokain disajikan dengan rangsangan seksual, aktivasi prefrontal secara signifikan terganggu dibandingkan dengan kontrol (Garavan et al, 2000). Upaya untuk melawan keinginan dalam menanggapi isyarat kokain juga telah dilaporkan meningkatkan aktivitas lobus frontal (Childress et al, 2007), menunjukkan bahwa gangguan fungsi frontal dapat berimplikasi pada ketidakmampuan untuk melawan kekambuhan.

Temuan lain yang mengejutkan dari studi neuroimaging yang mengindikasikan berkurangnya respons terhadap hadiah biologis pada pecandu adalah berkurangnya aktivasi reseptor dopamin sebagai respons terhadap dosis rendah psikostimulan.Volkow et al, 2004, 2005). Dengan demikian, pelepasan dopamin yang diinduksi methylphenidate ke dalam striatum terganggu pada pecandu kokain relatif terhadap subyek kontrol. Juga, terlepas dari obat utama yang disalahgunakan, pecandu menunjukkan penurunan tingkat reseptor D2 di striatum (Volkow et al, 2004). Sebanyak reseptor D2 yang berkurang mengindikasikan tumpulnya transmisi dopamin, tidak mengherankan bahwa pecandu melaporkan pengurangan tinggi atau kesenangan dalam menanggapi metilfenidat relatif terhadap subyek kontrol. Sebaliknya, sementara methylphenidate menginduksi keinginan kuat pada pecandu, tidak ada keinginan dalam mata pelajaran perbandingan. Namun, subyek kontrol yang tidak menggunakan obat bervariasi sesuai dengan kepadatan reseptor D2 striatal mereka. Mereka yang memiliki kepadatan D2 rendah melaporkan efek positif dan menyenangkan dari methylphenidate, sedangkan mereka yang memiliki kepadatan D2 lebih tinggi tidak menyukai efek stimulan (Volkow et al, 2002). Temuan ini pada subjek manusia normal diparalelkan dengan temuan serupa pada primata bukan manusia (Nader dan Czoty, 2005).

Secara bersama-sama, studi neuroimaging ini menunjukkan perubahan yang bertahan lama dalam sirkuit mesokortikolimbik. Dengan demikian, dalam keadaan awal, pecandu relatif hiporesponsif terhadap rangsangan motivasi biologis, sebagaimana dibuktikan oleh dua neuroadaptations, (1) mengurangi aktivitas di PFC, dan (2) mengurangi tingkat striatal reseptor D2 dopamin. Mungkin bahkan lebih penting untuk patologi kecanduan, kapasitas rangsangan yang relevan secara biologis untuk mengaktifkan PFC terganggu. Demikian pula, pelepasan dopamin yang diinduksi secara farmakologis dalam striatum dan sensasi subyektif tinggi atau kesenangan terganggu. Namun, rangsangan terkait obat secara nyata mengaktifkan PFC pada pecandu dengan cara yang berkorelasi dengan keinginan obat. Secara keseluruhan, data neuroimaging ini menyediakan template neurocircuitry untuk fitur utama kecanduan; pemberian obat yang berlebihan, tidak terkontrol, dan respons yang buruk atau tidak tepat untuk rangsangan yang penting secara biologis.

Neuroplastisitas Abadi dalam Sirkuit Glutamat Kortikal: Model Hewan

Untuk memahami dasar seluler tentang bagaimana perubahan dalam sirkuit kortikolimbik ini terjadi dan mudah-mudahan mengidentifikasi mekanisme untuk membalikkan atau melawan perubahan, perlu untuk menggunakan model hewan, yang memungkinkan analisis yang lebih mekanistik. Yang penting, hewan memberikan sendiri obat-obatan yang membuat kecanduan pada manusia, dan transisi berbasis sirkuit dari akuisisi yang bergantung pada dopamin terhadap pencarian obat menjadi pelaksanaan pencarian obat yang bergantung pada glutamat terbukti dalam penelitian pada hewan.

Model kambuh yang paling banyak digunakan adalah melatih tikus untuk mengatur sendiri obat, menempatkan hewan dalam pantang paksa baik dengan atau tanpa pelatihan kepunahan, kemudian memaparkan kembali hewan ke konteks obat, isyarat khusus dipasangkan dengan pemberian obat, stres atau obat itu sendiri (Epstein et al, 2006). Menanggapi rangsangan ini, hewan yang dilatih obat akan terlibat dalam pencarian obat bahkan tanpa adanya obat.

Studi awal tentang kekambuhan pada hewan melibatkan penggunaan tikus yang tergantung opiat yang diobati dengan nalokson atau naltrexone. Hadiah candu diblokir dan setelah peningkatan respons awal, penurunan cepat terjadi (Davis dan Smith, 1974). Baru-baru ini, pemberian alkohol secara mandiri ditemukan untuk mengaktifkan sistem opioid endogen yang menghasilkan pelepasan dopamin dalam NA dan pencarian alkohol pada hewan (Gonzales dan Weiss, 1998). Tikus yang dilatih untuk mengatur sendiri alkohol dan kemudian diberi naltrekson akan menunjukkan penghentian peningkatan dopamin dalam NA dan penghentian pemberian alkohol secara mandiri. Model kepunahan langsung ini tercermin pada pecandu alkohol manusia yang melaporkan penurunan atau tidak adanya imbalan alkohol ketika diobati dengan naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

Baru-baru ini, inaktivasi berbagai inti otak dengan agonis GABA atau senyawa yang menghambat potensi aksi, inti otak yang diperlukan untuk melakukan pencarian obat telah dipetakan (McFarland dan Kalivas, 2001; Lihat, 2002; McFarland et al, 2004). Hasil dari penelitian ini yang dilakukan selama dekade terakhir sangat paralel dengan studi pencitraan manusia yang disebutkan sebelumnya. Striatum dorsolateral adalah daerah otak yang telah terbukti wajib terlepas dari modalitas untuk mendorong pencarian obat, atau ada atau tidak adanya pelatihan kepunahan. Ini mengidentifikasi keterlibatan sirkuit motor kebiasaan dalam perilaku yang terlatih seperti mencari narkoba. Anehnya, kecuali hewan menjalani pelatihan kepunahan, pencarian obat yang diinduksi dengan menempatkan hewan kembali dalam konteks obat tidak terpengaruh dengan menghambat struktur otak lain yang secara klasik terkait dengan pembelajaran yang termotivasi atau keinginan yang diinduksi oleh isyarat dalam studi neuroimaging pada pecandu (misalnya, area PFC, amygdala, atau NA) (Fuchs et al, 2006). Namun, jika hewan tersebut menjalani pelatihan kepunahan, pencarian obat yang disebabkan oleh isyarat, stres, atau obat itu sendiri melibatkan sirkuit yang lebih diperkaya, yang mengandung sirkuit yang diidentifikasi dalam pencitraan manusia terhadap pecandu. Misalnya, jika seorang eksperimen secara lokal menghambat salah satu inti dalam rangkaian seri yang mengandung proyeksi dopamin dari VTA ke PFC dorsal, proyeksi glutamat dari PFC ke NA atau GABA / proyeksi peptida dari accumbens ke ventral pallidum (VP), pencarian obat pada hewan yang mati dihalangi. Dengan demikian, pelatihan kepunahan melibatkan wilayah otak yang terlibat dalam proses yang lebih deklaratif dan emosional dalam perilaku mencari obat (McFarland dan Kalivas, 2001; Lihat, 2002; McFarland et al, 2004), menyiratkan pernyataan modulasi perilaku eksekutif. Sejalan dengan pelatihan kepunahan yang membawa kontrol perilaku, jumlah pencarian obat (misalnya, tuas pengepresan) yang disebabkan oleh konteks obat pada hewan abstinen lebih tinggi daripada pencarian obat yang diinduksi pada hewan yang dipadamkan (Fuchs et al, 2006). Bersama-sama, data sirkuit dan perilaku menunjukkan bahwa sirkuit yang lebih diperkaya terkait dengan pencarian obat pada subjek yang dipadamkan berfungsi untuk mengatur pencarian obat. Mendukung kemungkinan ini, pelatihan kepunahan menginduksi subunit reseptor GluR1 dan GluR2 di NA dari tikus yang dilatih kokain (Sutton et al, 2003). Demikian pula, pelatihan kepunahan pada hewan yang dikondisikan dengan ketakutan melibatkan aktivasi korteks infralimbik yang diproyeksikan ke NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Dengan demikian, sama seperti intervensi psikososial pada pecandu manusia berusaha untuk mengembalikan kontrol eksekutif atas kebiasaan mencari obat, pelatihan kepunahan pada hewan melibatkan sirkuit prefrontal yang lebih diperkaya yang memodulasi pencarian obat dalam menanggapi isyarat, stres, atau obat itu sendiri.

Kesamaan dalam sirkuit prefrontal antara hewan yang dilatih obat dan pecandu manusia lebih jauh tercermin oleh peningkatan dramatis dalam transmisi glutamat selama pencarian obat yang dipadamkan. Dengan demikian, tikus yang dilatih untuk memberikan kokain atau heroin secara mandiri menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam pelepasan glaptamat sinaptik di NA sebagai respons terhadap pencarian obat yang diinduksi stres atau stres (McFarland et al, 2003, 2004). Selain itu, kenaikan ini dihapuskan oleh penghambatan PFC punggung, dan tidak terjadi pada kelompok saline atau kelompok kokain atau kelompok kontrol heroin. Dengan kata lain, terlepas dari pemberian obat berulang, jika hewan tidak terlibat dalam perilaku mencari obat tidak ada pelepasan glutamat sinaptik yang tidak teratur. Oleh karena itu, pemberian obat akut saja tidak cukup untuk mengaktifkan jalur prefrontal accumbens glutamate, melainkan jalur ini direkrut oleh hewan yang sedang mempelajari tugas mencari obat. Yang penting, tidak ada peningkatan glutamat yang diamati selama pencarian makanan pada hewan yang dilatih untuk mengatur makanan sendiri, menunjukkan bahwa neuroplastisitas ini tidak disebabkan oleh belajar mencari imbalan biologis (McFarland et al, 2003). Mendukung pentingnya disregulasi dalam pelepasan glutamat dalam mendorong perilaku mencari obat, pemberian antagonis glutamat intra-accumbens mencegah pencarian obat, seperti halnya inaktivasi PFC (Cornish dan Kaliva, 2000; Di Ciano dan Everitt, 2001). Baru-baru ini, beberapa neuroplastisitas molekuler yang menjadi perantara disregulasi proyeksi glutamat prefrontal terhadap NA telah dipelajari. Selain itu, beberapa konsekuensi abadi dari pelepasan glutamat berulang selama pencarian obat telah diselidiki.

Neuroplastisitas Berkontribusi pada Transmisi Glutamat Terdisregulasi

Karena pelepasan glutamat yang diperbesar berlangsung lama, plastisitas molekuler yang sesuai juga bertahan lama. Kunci di antara adaptasi molekuler ini adalah regulasi regulasi pertukaran sistin-glutamat (xc−) (Tukang roti et al, 2003). xc− adalah langkah pembatas laju dimana sel memperoleh sistin untuk membuat glutathione antioksidan intraseluler, dan terjadi dengan menukar pengambilan satu sistin dengan imbalan pelepasan satu molekul glutamat intraseluler ke dalam ruang ekstraseluler (McBean, 2002). Biasanya, pelepasan glutamat nonsinaptik ini menghasilkan kadar dalam ruang ekstraseluler yang cukup untuk merangsang penghambat autoreptor reseptor metabotropik glutamat presinaptik (mGluR), dan dengan demikian mengurangi pelepasan glutamat sinaptik (Moran et al, 2005). Namun, penurunan xc− di NA setelah kokain kronis menghilangkan penghambatan tonik ini, meningkatkan kemungkinan pelepasan glaptamat sinaptik. Pengurangan nada ini dikombinasikan dengan berkurangnya pensinyalan melalui mGluR presinaptik, yang diperkirakan merupakan hasil dari peningkatan fosforilasi reseptor (Xi et al, 2002), dan induksi protein yang disebut aktivator G-protein signaling 3 (AGS3), yang berfungsi membatasi pensinyalan reseptor melalui Giα kelas protein G (Blumer dan Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Hubungan ini diilustrasikan dalam Gambar 5.

Pelepasan glutamat sinaptik berulang yang diregulasi secara teratur selama episode pencarian obat yang berulang dianggap berkontribusi terhadap sejumlah perubahan pasca sinaptik yang bertahan lama. Yang terutama di antaranya adalah perubahan mapan pada kepadatan tulang belakang dendritik yang terlihat pada NA dan area kortikal prefrontal setelah pemberian berulang obat-obatan kecanduan (Robinson dan Kolb, 2004). Telah diketahui bahwa menerapkan glutamat pada neuron dalam kultur mengubah kepadatan tulang belakang, baik meningkat atau menurun tergantung pada jumlah stimulasi reseptor glutamat dan mungkin subtipe yang distimulasi (Lippman dan Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Jadi, mungkin tidak mengherankan bahwa tergantung pada obat mana yang diberikan secara kronis, ada peningkatan (psikostimulan) atau penurunan (opioid) dalam kepadatan tulang belakang (Robinson dan Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Mekanisme seluler yang mendasari neuroplastisitas yang mengatur morfologi tulang belakang adalah area yang muncul dari aktivitas penelitian yang sangat intens. Namun, regulasi sitoskeleton aktin yang dapat menstabilkan atau mengubah morfologi tulang belakang adalah kandidat utama untuk proses yang mungkin mendasari perubahan kepadatan tulang belakang (Rao dan Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied dan Ehlers, 2004; Matus, 2005). Dengan demikian, ada peningkatan yang berkelanjutan dalam siklus aktin setelah penarikan dari administrasi psikostimulan kronis (Semua et al, 2006). Peningkatan siklus aktin terjadi, setidaknya sebagian, dari pengurangan Lim kinase, yang secara kritis mengatur depolimerisasi F-aktin, serta pematangan tulang.Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Selain perubahan dalam morfologi tulang belakang, konsekuensi lain dari peningkatan siklus aktin adalah perubahan dalam perdagangan protein ke dalam membran pascasinaps (Kasai et al, 2003). Meskipun tidak selalu merupakan hasil dari peningkatan siklus aktin, potensi perubahan kritis dalam perdagangan reseptor pasca sinaptik adalah peningkatan yang bertahan lama dalam penyisipan membran reseptor AMPA glutamat (Mangiavacchi dan Wolf, 2004; matahari et al, 2005; Boudreau dan Wolf, 2005). Namun, yang mengejutkan, peningkatan reseptor AMPA dikaitkan dengan ketidakmampuan untuk memicu depresi jangka panjang (yang umumnya terkait dengan berkurangnya reseptor AMPA) (Martin et al, 2006). Meskipun temuan ini baru-baru ini diperdebatkan dalam sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa setelah penarikan dari kokain ada peningkatan yang nyata dalam arus AMPA di sel berduri accumbens (Kourrich et al, 2007). Secara umum, korelasi elektrofisiologis dari kecanduan pada sel berduri accumbens saat ini merupakan area dari beberapa kebingungan dalam literatur (Kalivas dan Hu, 2006).

Menariknya, merangsang reseptor BDNF mempromosikan siklus aktin dan memodulasi kepadatan tulang belakang (Bramham dan Messaoudi, 2005), menunjukkan bahwa peningkatan progresif BDNF yang disebutkan sebelumnya selama penarikan dapat berkontribusi langsung pada adaptasi yang bertahan lama dalam transmisi rangsang. Dalam kontradiksi yang nyata dengan hipotesis ini, menstimulasi reseptor BDNF di accumbens mempromosikan pencarian kokain (Graham et al, 2007), efek yang juga ditimbulkan oleh menghambat siklus aktin di NA (Semua et al, 2006). Namun, sebuah penelitian baru-baru ini mengungkapkan bahwa pelepasan BDNF ke dalam accumbens setelah pemberian ke PFC mencegah pencarian obat yang diinduksi kokain dan pelepasan glutamat yang terkait dengan pencarian kokain (Berglind et al, 2007). Diperkirakan bahwa BDNF yang dimasukkan ke dalam PFC diangkut secara anterograd dan dilepaskan ke NA untuk menghasilkan efek perilaku ini (Altar et al, 1997). Dengan demikian, pelepasan BDNF endogen dari aferen prefrontal ke dalam NA dapat menghasilkan efek yang berbeda dari jumlah farmakologis yang menyuntikkan mikro.

Meskipun neuroplastisitas yang bertahan lama di NA dan striatum dapat mencerminkan hypofrontality yang diamati pada pecandu neuroimaging, diasumsikan bahwa neuroplastisitas yang bertahan lama juga terjadi secara langsung di PFC. Memang, pemberian psikostimulan berulang meningkatkan kepadatan tulang belakang dendritik pada sel piramidal prefrontal (Robinson dan Kolb, 2004). Berbeda dengan sel berduri di accumbens di mana peningkatan kepadatan tulang belakang dikaitkan dengan rangsangan membran intrinsik yang kurang (Zhang et al, 1998), sel piramidal prefrontal tampak lebih mudah terstimulasi (Dong et al, 2005). Ini sepadan dengan peningkatan besar glutamat yang dilepaskan secara sinaptis dalam NA yang diproduksi selama pencarian obat, dan mungkin, sebagian, terkait dengan neuroadaptasi seluler seperti berkurangnya pensinyalan melalui reseptor yang ditambah Gi karena peningkatan AGS3 (Kaliva et al, 2005). Dengan demikian, sementara perubahan D2 yang dimediasi reseptor dalam penembakan sel prefrontal tampak tumpul setelah penarikan dari kokain kronis, efek dari mengaktifkan reseptor D1 yang ditambah Gs ditambah (Nogueira et al, 2006). Hal ini dapat berkontribusi pada peningkatan rangsangan dan hilangnya bistabilitas membran yang dilaporkan dalam neuron prefrontal setelah kokain kronis (Trantham et al, 2002), karena stimulasi reseptor DXNUM mempromosikan penyisipan reseptor AMPA ke dalam membran (matahari et al, 2005). Fakta bahwa stimulasi reseptor D1 dalam PFC diperlukan untuk mengembalikan pencarian obat konsisten dengan kemungkinan ini (Capriles et al, 2003; Sun dan Rebec, 2005).

Ringkasan Neuroplastisitas yang Mendasari Eksekusi Relaps Teratur dan Kompulsif

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4c, bentuk neuroplastisitas yang bertahan selama pantang memberikan substrat neuroplastik yang mendasari kerentanan abadi untuk kambuh dalam kecanduan. Berbagai penelitian mendukung peningkatan pelepasan glutamat prefrontal ke dalam NA sebagai mediator penting dari pencarian obat. Demikian pula, perubahan yang ditandai dalam pensinyalan glutamat postsinaptik, termasuk perubahan morfologis pada neuron striatal yang kemungkinan berkontribusi pada perubahan. Plastisitas seluler yang mendasari hipofrontalitas yang tampak selama baseline dan respon yang kuat dari PFC dan output ke NA selama pencarian obat atau keinginan obat mulai dijelaskan dan, seperti diuraikan di bawah ini, merupakan situs potensial baru untuk pengembangan farmakoterapi untuk mengobati kecanduan.

ARAH MASA DEPAN DAN IMPLIKASI KLINIS

Ketika kami meningkatkan pemahaman kami tentang sirkuit dan mekanisme seluler dimana paparan obat berulang meningkatkan kerentanan untuk kambuh, target obat potensial baru menjadi jelas. Bagaimana transisi kerentanan ini antara kekambuhan yang diatur dan kompulsif memberi alasan untuk pengembangan obat baru, serta peningkatan pemahaman tentang cara obat dapat meningkatkan hasil terapi psikososial.

Konversi Kompulsif menjadi Relaps yang Diatur

Menggunakan farmakoterapi untuk memfasilitasi kapasitas pecandu untuk melibatkan proses deklaratif yang lebih deklaratif, pengambilan keputusan dalam kekambuhan sangat penting untuk mengurangi kekambuhan kompulsif. Seperti diuraikan di atas, transisi untuk kambuh menjadi kebiasaan yang didasarkan pada sirkuit memori kerja yang tidak sadar melibatkan hilangnya regulasi prefrontal. Dengan beberapa obat pelecehan ini dimanifestasikan oleh defisit kognitif dalam fungsi yang terkait dengan perhatian, impulsif dan kemampuan untuk mengubah perilaku berdasarkan informasi baru. Berdasarkan temuan ini, normalisasi farmakologis atau melawan neuroplastisitas yang diproduksi di PFC untuk mengatur sirkuit kebiasaan striatal tampaknya merupakan pendekatan yang berharga. Seperti yang diuraikan di atas, perubahan molekuler melibatkan penurunan yang jelas dari penghargaan biologis melalui pengurangan transmisi dopamin, dan penambahan prefrontal untuk mempercepat transmisi glutamat untuk mendorong kemajuan pencarian obat. Jadi, obat yang mengubah transmisi dopamin, transmisi glutamat atau transmisi GABA adalah kandidat potensial. Selain itu, proyeksi GABA dari NA dilokalisasi dengan berbagai neuropeptida (McGinty, 2007), dan peptida-peptida ini, serta peptida-peptida lainnya, juga kandidat untuk pengembangan obat.

Dopaminergik

Transmisi dopamin mengalami perubahan diferensial tergantung pada subtipe reseptor. Dengan demikian, ada pengurangan pensinyalan reseptor D2 (Volkow et al, 2004), potensi peningkatan pensinyalan D1 (Kaliva et al, 2005), dan peningkatan yang ditandai pada reseptor D3 sebagai hasil dari peningkatan BDNF yang bertahan lama (Neisewander et al, 2004). Ini membuatnya sulit untuk memprediksi cara terbaik menargetkan transmisi dopamin. Namun, ada data praklinis yang sangat baik yang mendukung penggunaan antagonis D3 untuk menghambat pencarian obat (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Berdasarkan neuroplastisitas yang diuraikan di atas, memblokir pelepasan glaptamat sinaptik yang terkait dengan pencarian obat tampaknya menjadi pendekatan yang sangat baik untuk mengurangi motivasi untuk kambuh. Namun, tidak mungkin untuk menggunakan antagonis penuh reseptor ionotropik glutamat karena efek samping yang tidak dapat diterima. Dengan demikian, berbagai mekanisme farmakologis muncul untuk memodulasi daripada memblokir transmisi glutamat. Beberapa senyawa ini telah memasuki uji klinis dan menunjukkan kemanjuran yang sedang. Sebagai contoh, acamprosate dan topiramate memiliki aksi lemah sebagai antagonis reseptor AMPA (Myrick dan Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate telah dilaporkan mengurangi kekambuhan pada pecandu kokain (Kampman et al, 2004). Juga, modafinil dan N-acetylcysteine ​​yang bekerja untuk meningkatkan glutamat ekstraseluler dan dengan demikian menstimulasi penghambatan pelepasan glutamat sinaptik yang diinduksi mGluR telah menunjukkan kemanjuran dalam kekambuhan kokain atau keinginan yang diinduksi oleh isyarat, masing-masing (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tiga laboratorium independen telah melaporkan (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; rusa jantan et al, 2007) bahwa modafinil mengurangi kokain mungkin dengan meningkatkan glutamat ekstraseluler dan mengaktifkan mGluR penghambat seperti dijelaskan di atas. Selain itu, dalam model praklinis, agonis mGluR2 / 3 telah terbukti menghambat pencarian obat (Baptista et al, 2004; Peters dan Kaliva, 2006).

GABAergik

Model praklinis kokain dan heroin menunjukkan bahwa penurunan pelepasan GABA ke dalam VP oleh aferen NA dikaitkan dengan pencarian obat (Caille and Parsons, 2004; Bau et al, 2005). Mendukung pentingnya adaptasi ini, obat-obatan yang mempromosikan transmisi GABA telah menunjukkan harapan dalam studi praklinis dan klinis, vigabatrin (inhibitor transferab GABA), gabapentin (mekanisme tidak jelas), dan baclofen (agonis GABAb). Pembaca dirujuk pada tinjauan umum terbaru tentang penggunaan GABAergik dalam mengobati kecanduan narkoba (O'Brien, 2005; Vocci dan Ling, 2005).

Peptidergik

Banyak neuropeptida yang dilokalisasi dengan GABA dalam proyeksi dari NA, termasuk neurotensin, zat P, dinorfin, dan CART (McGinty, 2007). Meskipun pengetahuan kita tentang bagaimana peptida ini berkontribusi atau tidak untuk mengatur pencarian obat yang dimediasi oleh accumbens ke pallidum proyeksi relatif buruk, telah terbukti bahwa memblokir reseptor enkephalin dalam VP mencegah pencarian kokain pada model hewan (Bau et al, 2005), efek yang mungkin berkontribusi pada utilitas naltrexone dalam kecanduan etanol (Vocci dan Ling, 2005).

Kesimpulan

Meskipun ada kemajuan penting dalam pemahaman kita tentang neuroplastisitas yang mendasari perkembangan kecanduan dan kerentanan yang berkelanjutan untuk kambuh, kita berada pada tahap yang sangat baru untuk dapat menerapkan pengetahuan baru ini untuk mengobati pecandu. Meskipun kami memiliki beberapa kandidat farmakologis yang mapan untuk mengatur transmisi neurot antara neuron dalam sirkuit yang terbukti penting, sulit untuk memanipulasi neuroplastisitas yang dihasilkan dalam sinyal intraseluler yang sangat penting untuk kecanduan. Menggunakan informasi baru ini menunggu pengembangan senyawa selektif untuk protein yang ditargetkan dalam jalur pensinyalan, dan yang lebih penting, sarana untuk mengirimkan senyawa. Meskipun demikian, bentuk-bentuk neuroplastisitas yang diidentifikasi sampai saat ini menunjukkan jalan menuju terapi masa depan yang akan tersedia saat teknologi pengiriman berkembang.

Catatan

PENYINGKAPAN

Dr O'Brien telah bekerja sebagai konsultan dalam tiga tahun terakhir di Alkermes, Cephalon, Forest dan McNeil Laboratories. Dr Kalivas tidak mengungkapkan apa-apa.

Referensi

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Transpor anterograde faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dan perannya di otak. Alam 389: 856–860. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental. Edisi Ketiga, Direvisi (DSM III-R). Dalam: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Danau RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptations dalam pertukaran sistin-glutamat mendasari relaps kokain. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Efek preferensial dari agabus reseptor metabotropik glutamat 2 / 3 LY379268 pada pemulihan berkondisi vs penguat utama: perbandingan antara kokain dan penguat konvensional yang kuat. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivitas neuron striatal mencerminkan pengkodean dinamis dan pengodean ulang memori prosedural. Alam 437: 1158–1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Aktivitas CREB di cangkang nucleus accumbens mengontrol gerbang respon perilaku terhadap rangsangan emosional. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Peran Cdk5 dalam penyalahgunaan obat dan plastisitas. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Lihat R, Fuchs R, Branham R, T Whitfield, Miller S et al (2007). Infus BDNF ke dalam korteks prefrontal medial menekan perilaku mencari kokain. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demonstrasi bahwa pelepasan BDNF secara transinaptik dapat memperbaiki pencarian obat. | Artikel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Kecanduan, dopamin, dan mekanisme molekuler memori. Neuron 25: 515–532. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Apa peran dopamin dalam penghargaan: dampak hedonis, pembelajaran penghargaan, atau arti-penting insentif? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomi duri dendritik: prinsip-prinsip yang muncul dari patologi sinaptik dalam penyakit kejiwaan dan neurologis. Berbagai Psikiatri 55: 1121–1127. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Protein aksesori untuk sistem pensinyalan protein G: aktivator pensinyalan protein G dan protein nonreseptor lainnya yang memengaruhi keadaan aktivasi protein G. Saluran Reseptor 9: 195–204. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A di VTA sangat penting untuk induksi plastisitas sinaptik dan sensitisasi perilaku terhadap kokain. Neuron 49: 589–601. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Kepekaan perilaku terhadap kokain dikaitkan dengan peningkatan ekspresi permukaan reseptor AMPA di nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Danau RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivator pensinyalan G-protein 3: penjaga gerbang sensitisasi kokain dan pencarian obat. Neuron 42: 269–281. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Fungsi BDNF dalam plastisitas sinaptik dewasa: hipotesis konsolidasi sinaptik. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Pemberian heroin intravena mengurangi eflux GABA di ventral pallidum: an in vivo studi mikrodialisis pada tikus. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Peran korteks prefrontal dalam pemulihan pencarian kokain yang diinduksi oleh stres dan kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 168: 66–74. | Artikel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Mekanisme saraf dan psikologis yang mendasari pembelajaran nafsu makan: kaitannya dengan kecanduan narkoba. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Pengaturan hadiah kokain oleh CREB. Sains 282: 2272–2274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Menghapus ingatan patogen: neurobiologi psikoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA otak tikus, meningkat di nucleus accumbens tiga minggu setelah pemberian kokain kronis. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, PM Sweetnam, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Pemberian etanol kronis mengatur ekspresi GABA_A reseptor ₁ dan ₅ subunit di daerah tegmental ventral dan hipokampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivasi reseptor kappa-opioid mencegah perubahan dalam neurotransmisi dopamin mesokortikal yang terjadi selama tidak menggunakan kokain. Ilmu Saraf 101: 619–627. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Aktivasi limbik selama keinginan kokain yang diinduksi isyarat. Am J Psikiatri 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Lubang A, MacDouball M et al (2007). Otak substrat untuk cue-induced cocaine craving (GO!) Dan itu sinhibition (STOP) sebagaimana diungkapkan oleh pembelajaran pengklasifikasi mesin. Perguruan Tinggi pada Masalah Pertemuan Tahunan Ketergantungan Obat, Kota Quebec (abstrak).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Reduksi yang diinduksi antisense pada nukleus accumbens siklik AMP respon elemen mengikat protein melemahkan penguatan kokain. Ilmu Saraf 137: 373–383. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Ekspresi berlebih spesifik jenis sel striatal dari DeltaFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Transmisi glutamat dalam nukleus accumbens memediasi relaps pada kecanduan kokain. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramate untuk ketergantungan kokain. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Kemajuan terbaru dalam farmakoterapi ketergantungan kokain. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Uji coba modafinil tersamar ganda, terkontrol plasebo untuk ketergantungan kokain. Neuropsikofarmakologi 30: 205–211. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Penggunaan nalokson untuk menghilangkan perilaku mencari opiat: perlunya pemadaman penguatan yang terkondisi. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, KM Kahlig, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain meningkatkan serapan dopamin dan ekspresi permukaan sel pengangkut dopamin. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Penentu aktivasi yang diinduksi stres dari sistem dopamin kortikal prefrontal. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Efek antagonisme yang dapat dipisahkan dari reseptor NMDA dan AMPA / KA di inti dan cangkang nukleus accumbens pada perilaku mencari kokain. Neuropsikofarmakologi 25: 341–360. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plastisitas yang diinduksi kokain dari sifat membran intrinsik di neuron piramidal korteks prefrontal: adaptasi arus kalium. J Neurosci 25: 936–940. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Pemberian kokain akut dan kronis secara berbeda mengubah opioid striatal dan mRNA faktor transkripsi nuklir. Sinaps 18: 35–45. | Artikel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Wawasan tentang peran dopamin dalam pembelajaran dan memori. Rev Neurosci (dicetak).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Menuju model kekambuhan obat: penilaian validitas prosedur pemulihan. Psikofarmakologi (Berl) 189: 1–16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistem penguatan saraf untuk kecanduan narkoba: dari tindakan hingga kebiasaan hingga paksaan. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Artikulasi pertama yang jelas dari transisi dari glutamat prefrontal ke glutamat kortiko-striatal ketika transisi pecandu dari yang diatur ke kekambuhan kompulsif. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Perubahan pada BDNF dan mRNA trkB setelah pengobatan dan penghentian kokain akut atau yang menyebabkan peka. Brain Res 1071: 218–225. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Penurunan konsentrasi materi abu-abu di korteks insular, orbitofrontal, cingulate dan temporat pasien kokain. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, See RE (2006). Substrat saraf yang berbeda memediasi kokain setelah berpantang vs pelatihan kepunahan: peran penting untuk putamen-dorsolateral. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Demonstrasi penting bahwa pelatihan kepunahan memberlakukan sirkuit yang lebih diperkaya ke dalam kekambuhan pencarian narkoba. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Keinginan kokain yang diinduksi isyarat: spesifisitas neuroanatomikal untuk pengguna narkoba dan rangsangan obat. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Kecanduan obat dan dasar neurobiologis yang mendasarinya: bukti pencitraan saraf untuk keterlibatan korteks frontal. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Penekanan perilaku yang diperkuat etanol oleh naltrexone dengan pelemahan peningkatan yang diinduksi etanol dalam tingkat dopamin dialisat di nukleus accumbens. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Aktivitas BDNF dinamis di nukleus accumbens dengan penggunaan kokain meningkatkan pemberian sendiri dan relaps. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Artikel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Peningkatan yang bergantung pada waktu dalam tingkat protein faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dalam sistem dopamin mesolimbik setelah penarikan dari kokain: implikasi untuk inkubasi keinginan kokain. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF mengontrol ekspresi reseptor dopamin D3 dan memicu sensitisasi perilaku. Alam 411: 86–89. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, SK Vosburg, Rubin E, Foltin RW (2007). Pemberian mandiri kokain dikurangi oleh Modafinil. Neuropsychopharmacology (muka publikasi online, 13 Juni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Peningkatan aktivitas lokomotor dan hadiah terkondisi untuk kokain oleh faktor neurotropik yang diturunkan dari otak. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Perubahan molekuler di neostriatum pecandu kokain manusia. Sinaps 13: 357–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mekanisme saraf kecanduan: peran pembelajaran dan memori terkait penghargaan. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: substrat potensial untuk plastisitas sinaptik dan mekanisme memori. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plastisitas struktural yang diinduksi metamfetamin di striatum dorsal. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsif yang dihasilkan dari disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan obat: implikasi untuk pengendalian perilaku oleh rangsangan terkait penghargaan. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Protein pengikat elemen respons AMP siklik diperlukan untuk perilaku pengasuhan ibu yang normal. Ilmu Saraf 133: 647–655. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plastisitas sinaptik dan kecanduan narkoba. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Ulasan ini dengan baik merangkum peran VTA dalam transisi antara neuroplastisitas jangka pendek dan jangka panjang. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Penghambatan menarik dalam kecanduan psikostimulan. Tren Neurosci 29: 610–616. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivasi tak terkendali dalam kecanduan: patologi dalam transmisi glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647–650. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Dasar saraf kecanduan: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Percobaan percobaan topiramate untuk pengobatan ketergantungan kokain. Narkoba Alkohol Tergantung 75: 233–240. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Hubungan struktur-stabilitas-fungsi duri dendritik. Trends Neurosci 26: 360–368. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memori dan kecanduan: sirkuit saraf dan mekanisme molekuler bersama. Neuron 44: 161 – 179. Pernyataan yang sangat jelas tentang tumpang tindih antara pembelajaran termotivasi normal dan pengembangan kecanduan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. MB Kelz, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengontrol kepekaan terhadap kokain. Alam 401: 272–276. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastisitas dan fungsi korteks frontal orbital. Pengenalan Otak 55: 104–115. | Artikel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Pengalaman kokain mengontrol plastisitas sinaptik dua arah dalam nukleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Hadiah dan obat-obatan terlarang. Dalam: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologi Memori dan Pembelajaran, 2nd edn. Pers Akademik: New York. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Keinginan kokain berkurang sebesar N-asetilsistein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologi kecanduan nikotin: menjembatani kesenjangan dari molekul ke perilaku. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Pajanan kokain tunggal meningkatkan ekspresi reseptor BDNF dan D3: implikasi untuk pengondisian obat. Neuroreport 16: 175–178. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogenesis dan plastisitas tulang belakang dendritik. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Tindakan Actin dalam pertumbuhan sinaps yang diinduksi LTP. Neuron 38: 361–362. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Infus tunggal faktor neurotropik yang diturunkan dari otak ke area ventral tegmental menginduksi potensiasi jangka panjang dari pencarian kokain setelah penarikan. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan: tinjauan data praklinis. Neurofarmakologi 47 (Suplemen 1): 214 – 226. Tinjauan yang bagus tentang pentingnya neuroplastisitas yang berkembang selama abstinensi dan konsekuensi perilaku plastisitas progresif. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptations molekuler di accumbens dan daerah tegmental ventral selama 90 hari pertama pantang paksa dari pemberian kokain sendiri pada tikus. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, KM Fournier, Bowers MS et al (2000). NAC-1 adalah protein POZ / BTB otak yang dapat mencegah sensitisasi yang diinduksi kokain pada tikus. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinil dan interaksi kokain. Am J Drug Alcohol Abuse 32: 577–587. | Artikel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Stimulasi reseptor dopamin D1 meningkatkan laju penyisipan reseptor AMPA ke permukaan neuron nukleus accumbens yang dikultur melalui jalur yang bergantung pada protein kinase A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potensiasi input rangsang jangka panjang ke area penghargaan otak dengan nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Administrasi sendiri kokain secara selektif menghapus LTD di inti nukleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Pelepasan dopamin yang diinduksi amfetamin secara nyata berkurang dalam ketergantungan kokain dan prediksi pilihan untuk mengelola sendiri kokain. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Pertumbuhan duri dendritik: cerita yang berkelanjutan. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Serapan sistin otak: kisah dua transporter. Tren Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulasi ekspresi gen dan hadiah kokain oleh CREB dan DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbik dan sirkuit motorik yang mendasari pemulihan perilaku pencarian kokain yang diinduksi oleh guncangan kaki. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Sirkuit yang memediasi pemulihan perilaku mencari obat yang diinduksi kokain. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Pelepasan glutamat prefrontal ke inti nukleus accumbens memediasi pemulihan perilaku mencari obat yang diinduksi kokain. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Ko-lokalisasi GABA dengan zat neuroaktif lain di ganglia basal. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Morfologi tulang belakang abnormal dan peningkatan LTP pada tikus knockout LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Pertukaran sistin / glutamat mengatur penghambatan presinaptik reseptor glutamat metabotropik dari transmisi rangsang dan kerentanan terhadap pencarian kokain. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Perubahan tingkat jaringan dalam ekspresi protein fos-jun yang dapat diinduksi di striatum selama pengobatan dan penghentian kokain kronis. Neuron 17: 147–156. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Kemajuan terbaru dalam farmakoterapi alkoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Keadaan deprivasi mengubah substrat neurobiologis yang memediasi hadiah opiat di area tegmental ventral. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Pencitraan PET reseptor D2 dopamin dalam model monyet penyalahgunaan kokain: kecenderungan genetik vs modulasi lingkungan. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Peningkatan pengikatan reseptor dopamin D3 pada tikus yang menerima tantangan kokain pada berbagai titik waktu setelah pemberian kokain sendiri: implikasi untuk perilaku pencarian kokain. Neuropsikofarmakologi 29: 1479–1487. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Dasar molekuler plastisitas jangka panjang yang mendasari kecanduan. Nature Rev 2: 119–128. | Artikel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Apakah ada jalur molekuler yang umum untuk kecanduan? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Gambaran luar biasa dari plastisitas molekuler yang dihasilkan oleh obat adiktif, dengan fokus pada identifikasi plastisitas yang digeneralisasikan di antara obat-obatan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: saklar molekuler berkelanjutan untuk kecanduan. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Artikel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulasi dopaminergik rangsangan saraf di striatum dan nukleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptations jangka panjang yang dihasilkan oleh penarikan dari pengobatan kokain berulang: peran reseptor dopaminergik dalam modulasi rangsangan kortikal. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferasi duri dendritik yang diinduksi kokain di nukleus accumbens bergantung pada aktivitas kinase-5 yang bergantung pada siklin. Ilmu Saraf 116: 19-22. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Analisis eksperimental faktor pengkondisian dalam kecanduan narkotika manusia. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Kemajuan penelitian dalam pemahaman dan pengobatan kecanduan. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Obat anticraving untuk pencegahan kambuh: kemungkinan kelas baru obat psikoaktif. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Penarikan narkotika terdakwa di jumans. Sains 195: 1000–1002. | Artikel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Apa isi satu kata? Kecanduan vs ketergantungan di DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Penghapusan parsial gen protein pengikat elemen respons cAMP mendorong perilaku minum alkohol. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Agonis reseptor glutamat metabotropik kelompok II, LY379268, menghambat perilaku mencari kokain dan makanan pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 186: 143–149. | Artikel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Model sirkuit dari ekspresi kepekaan perilaku terhadap psikostimulan mirip amfetamin. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Sistem dopamin mesolimbik: jalur umum terakhir untuk memperkuat efek penyalahgunaan obat? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Sensitisasi sinaptik yang bergantung pada BDNF pada neuron dopamin otak tengah setelah penghentian kokain. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Memberi sinyal antara sitoskeleton aktin dan kepadatan postsynaptic duri dendritik. Hipokampus 10: 527–541. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat menginduksi pembentukan cepat tonjolan kepala tulang belakang dalam kultur irisan hipokampus. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artikel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Dasar saraf untuk kerja sama sosial. Neuron 35: 395–405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin mengubah struktur neuron di nukleus accumbens dan neokorteks tikus. Sinaps 33: 160–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plastisitas struktural terkait dengan pajanan terhadap penyalahgunaan obat. Neurofarmakologi 47 (Suplemen 1): 33 – 46. Gambaran luar biasa dari perubahan kepadatan tulang belakang yang terkait dengan penggunaan obat-obatan adiktif kronis. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Sinyal penghargaan prediktif neuron dopamin. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Pengkodean saraf dari istilah penghargaan dasar teori pembelajaran hewan, teori permainan, ekonomi mikro, dan ekologi perilaku. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Lihat RE (2002). Substrat saraf yang dikondisikan kambuh ke perilaku mencari obat. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: efek pada sistem dan perilaku katekolamin. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivasi korteks prefrontal ventromedial mengurangi ekspresi ketakutan yang terkondisi dan mengganggu ingatan kepunahan selanjutnya. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Interaksi antara komponen kompleks LIM kinase-katapel fosfatase baru mengatur cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Pelayan O, Worley PF (2001). Mekanisme seluler untuk menargetkan mRNA yang baru disintesis ke situs sinaptik pada dendrit. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikel | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Peran reseptor seperti korteks prefrontal D1 dan seperti D2 dalam perilaku mencari kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 177: 315–323. | Artikel | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stimulasi reseptor dopamin memodulasi penyisipan sinaptik reseptor AMPA di neuron korteks prefrontal. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Pembisik K, Simmons D et al (2003). Upregulasi yang diinduksi kepunahan pada reseptor AMPA mengurangi perilaku mencari kokain. Alam 421: 70 – 75. Studi terobosan menunjukkan bahwa kepunahan adalah proses pembelajaran aktif yang menghasilkan perubahan prefrontal menjadi accumbens transmisi glutamatergic. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, KE Abernathy, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Isoform Homer secara berbeda mengatur neuroplastisitas yang diinduksi kokain. Neuropsikofarmakologi 31: 768–777. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Pemulihan yang diinduksi kokain membutuhkan stimulasi endogen reseptor mu-opioid di ventral pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain meningkatkan siklus aktif: efek dalam model pemulihan pencarian obat. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Makalah yang menjelaskan peran peningkatan aktin dalam mengatur transmisi rangsang dalam kecanduan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Imbalan otak diatur oleh subunit reseptor AMPA di cangkang nucleus accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Pemberian kokain berulang mengubah sifat elektrofisiologi neuron kortikal prefrontal. Ilmu Saraf 113: 749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Pengembangan obat: keberhasilan dan tantangan. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Gambaran luar biasa tentang status terkini dari banyak perawatan potensial untuk kecanduan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba: hasil dari studi pencitraan dan implikasi pengobatan. Mol Psychiatry 9: 557 – 569. Artikel ini menjelaskan penurunan luar biasa dalam penularan dopamin di striatum yang menyertai kecanduan pada berbagai obat pelecehan.. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Reseptor DA D2 otak memprediksi efek penguatan stimulan pada manusia: studi replikasi. Sinaps 46: 79–82. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivasi korteks prefrontal orbital dan medial oleh methylphenidate pada subjek yang kecanduan kokain tetapi tidak dalam kontrol: relevansi dengan kecanduan. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Isyarat kokain dan dopamin di dorsal striatum: mekanisme ketagihan pada kecanduan kokain. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Artikel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Pengaruh naltrexone pada alkohol 'tinggi' pada pecandu alkohol. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Reseptor mu-opioid dan aktivasi CREB diperlukan untuk penghargaan nikotin. Neuron 46: 933–943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Respon prefrontal terhadap isyarat obat: analisis neurokognitif. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikel | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, pembelajaran dan motivasi. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikel | ChemPort |
143. Serigala ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Stimulan psikomotor dan plastisitas saraf. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, AH Newman, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Antagonis reseptor dopamin D3 baru NGB 2904 menghambat efek penghargaan kokain dan pemulihan perilaku mencari obat yang diinduksi kokain pada tikus. Neuropsikofarmakologi 31: 1393–1405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulasi reseptor glutamat metabotropik kelompok II yang ditandai dengan kokain kronis. J Pharmacol Exp Ada 303: 608–615. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator pensinyalan protein G 3 mengatur aktivasi opiat dari pensinyalan protein kinase A dan relaps perilaku pencarian heroin. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Peran penting untuk DeltaFosB di nucleus accumbens dalam aksi morfin. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastisitas seluruh sel dalam penarikan kokain: berkurangnya arus natrium dalam neuron nukleus accumbens. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |