Kecanduan: Sensitivitas Hadiah yang Menurun dan Sensitivitas Ekspektasi yang Meningkat Bersekongkol untuk Membanjiri Sirkuit Kontrol Otak (2010)

Pengantar

Penelitian 25 tahun terakhir dalam ilmu saraf telah menghasilkan bukti bahwa kecanduan adalah penyakit otak, memberikan argumen yang kuat untuk menegakkan standar perawatan medis yang sama bagi individu yang kecanduan seperti yang biasa terjadi pada penyakit lain dengan dampak publik yang besar, seperti diabetes. Memang, penelitian tentang kecanduan telah mulai mengungkap urutan peristiwa dan gejala sisa jangka panjang yang bisa dihasilkan dari penyalahgunaan terus-menerus dari zat adiktif. Studi-studi ini telah menunjukkan bagaimana penggunaan obat berulang dapat menargetkan molekul kunci dan sirkuit otak, dan akhirnya mengganggu proses tingkat tinggi yang mendasari emosi, kognisi dan perilaku. Kami telah belajar bahwa kecanduan ditandai dengan siklus disfungsi yang berkembang di otak. Kerusakan biasanya dimulai pada area evolusi otak yang lebih primitif yang memproses hadiah, dan kemudian pindah ke area lain yang bertanggung jawab untuk fungsi kognitif yang lebih kompleks. Dengan demikian, selain hadiah, individu yang kecanduan dapat mengalami gangguan parah dalam pembelajaran (memori, pengondisian, habituasi), fungsi eksekutif (penghambatan impuls, pengambilan keputusan, kepuasan yang tertunda), kesadaran kognitif (interoception) dan bahkan emosional (reaktivitas mood dan stres) fungsi.

Menarik sebagian besar dari hasil studi pencitraan otak yang menggunakan positron emission tomography (PET), kami memperkenalkan sirkuit otak kunci yang dipengaruhi oleh penyalahgunaan obat kronis dan kemudian menyajikan model yang koheren, yang menurutnya kecanduan muncul sebagai hasil bersih dari pemrosesan informasi yang tidak seimbang di dalam dan di antara sirkuit-sirkuit ini. Pemahaman menyeluruh tentang proses otak adaptif (neuroplastik) bertahap ini, dan faktor-faktor kerentanan biologis dan lingkungan yang memengaruhi kemungkinannya, sangat penting untuk pengembangan pendekatan pencegahan dan pengobatan yang lebih efektif untuk memerangi kecanduan.

Dibutuhkan kecanduan dopamin yang tinggi, tetapi singkat

Kecanduan, pertama dan terutama, adalah penyakit sistem penghargaan otak. Sistem ini menggunakan neurotransmitter dopamine (DA) sebagai mata uang utamanya untuk menyampaikan informasi. Brain DA memainkan peran kunci dalam pemrosesan informasi tentang arti-penting [1, 2], yang merupakan jantung dari kemampuannya untuk mengatur atau memengaruhi hadiah [3, 4], harapan imbalan [5], motivasi, emosi, dan perasaan senang. Pelepasan sementara DA di striatum ventral otak adalah peristiwa yang diperlukan, meskipun tidak cukup, dalam proses kompleks yang menimbulkan sensasi penghargaan: peningkatan DA tampaknya berhubungan positif dengan intensitas "tinggi" yang dialami subjek. Respon terkondisi hanya muncul ketika DA berulang kali dilepaskan sebagai lonjakan tajam, sementara, sebagai respons terhadap obat atau isyarat terkait obat.

Menariknya, secara langsung atau tidak langsung, semua obat adiktif bekerja dengan memicu peningkatan DA ekstraseluler yang berlebihan tetapi sementara di wilayah kunci sistem penghargaan (limbik) [6, 7], khususnya, di nucleus accumbens (Nac) yang terletak di ventral striatum. Lonjakan DA seperti itu menyerupai, dan dalam beberapa kasus sangat melampaui, peningkatan fisiologis dipicu oleh rangsangan yang menyenangkan secara alami (biasanya disebut sebagai penguat atau hadiah alami). Seperti yang kita harapkan, studi pencitraan otak manusia menggunakan positron emission tomography (PET), telah dengan jelas menunjukkan bahwa peningkatan DA diinduksi oleh berbagai kelas obat (mis.. stimulan (Fig. 1A), [8, 9], nikotin [10], dan alkohol [11]) di dalam ventral striatum, terkait dengan pengalaman subjektif euforia (atau tinggi) selama keracunan [12, 13, 14] Karena studi PET dapat dilakukan pada subyek manusia yang terjaga, juga dimungkinkan untuk memetakan hubungan antara laporan subjektif dari efek obat dan perubahan relatif pada level DA. Sebagian besar penelitian telah melaporkan bahwa mereka yang menunjukkan peningkatan DA terbesar setelah paparan obat [amfetamin, nikotin, alkohol, methylphenidate (MPH)] juga melaporkan euforia tinggi atau paling intens (Fig. 1B).

Penelitian pada hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa kecepatan masuknya suatu obat, bertindak, dan meninggalkan otak (yaitu profil farmakokinetiknya) memainkan peran mendasar dalam menentukan efek penguatnya. Memang, setiap obat pelecehan yang farmakokinetik otaknya telah diukur dengan PET (kokain, MPH, metamfetamin, dan nikotin) menunjukkan profil yang sama ketika pemberian intravena, yaitu, tingkat puncak di otak manusia tercapai dalam 10 min (Fig. 2A) dan pengambilan cepat ini dikaitkan dengan "tinggi" (Fig. 2B). Berdasarkan hubungan ini, maka dipastikan bahwa suatu obat adiktif memasuki otak selambat mungkin harus menjadi cara yang efektif untuk meminimalkan potensi penguatnya, maka dari itu tanggung jawab penyalahgunaannya. Kami merancang eksperimen untuk menguji secara tepat hipotesis ini dengan obat stimulan MPH, yang, seperti kokain, meningkatkan DA dengan memperlambat transpornya kembali ke neuron presinaptik (yaitu dengan memblokir transporter DA), sehingga memperbesar sinyal DA. Memang, kami menemukan bahwa, sementara pemberian MPH intravena sering euphorigenic, diberikan MPH secara oral, yang juga meningkatkan DA dalam striatum [15], tetapi dengan farmakokinetik 6-ke 12-lipat lebih lambat, biasanya tidak dianggap sebagai penguat [16, 17] Dengan demikian, kegagalan MPH oral - atau amfetamin [18] dalam hal ini - untuk menginduksi yang tinggi kemungkinan merupakan refleksi dari penyerapan lambat mereka ke otak [19] Oleh karena itu, masuk akal untuk mengusulkan adanya korelasi yang erat antara tingkat di mana obat pelecehan memasuki otak, yang menentukan kecepatan peningkatan DA dalam ventral striatum, dan efek penguatnya [20, 21, 22] Dengan kata lain, agar obat mengerahkan efek penguat, obat harus menaikkan DA secara tiba-tiba. Kenapa harus begitu?

Berdasarkan besarnya dan durasi penembakan neuron, pensinyalan DA dapat mengambil salah satu dari dua bentuk dasar: fasik atau tonik. Pensinyalan phasic ditandai oleh amplitudo tinggi dan penembakan burst pendek, sedangkan pensinyalan tonik biasanya memiliki amplitudo rendah dan perjalanan waktu yang lebih panjang atau berlarut-larut. Perbedaan ini penting karena ternyata pensinyalan DA fasa diperlukan untuk obat pelecehan untuk mendorong "tanggapan terkondisi," yang merupakan salah satu neuroadaptations awal yang mengikuti paparan rangsangan penguat (termasuk obat). Salah satu aspek pembeda yang menghubungkan pensinyalan phasic dengan pengkondisian adalah keterlibatan D2R dan glutamat n-methyl-dreseptor -aspartic acid (NMDA) [23] Di sisi lain, pensinyalan DA tonik berperan dalam modulasi memori kerja dan proses eksekutif lainnya. Beberapa fitur yang membedakan mode pensinyalan ini dari tipe phasic adalah bahwa ia beroperasi sebagian besar melalui reseptor DA afinitas rendah (reseptor DA D1). Namun, dan terlepas dari mekanisme yang berbeda yang terlibat, paparan obat yang berlarut-larut (dan perubahan pensinyalan DA tonik melalui reseptor ini) juga telah terlibat dalam perubahan neuroplastik yang akhirnya menghasilkan pengkondisian [25] melalui modifikasi NMDA dan dan alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) reseptor glutamat [AMPA] [24].

Bukti menunjukkan bahwa peningkatan yang tiba-tiba yang dipicu oleh obat dalam penembakan sel DA meniru phasic. Ini membantu menjelaskan mengapa penggunaan zat adiktif secara kronis dapat menimbulkan respons terkondisi sedemikian kuat terhadap obat itu sendiri, harapannya, dan banyak sekali isyarat (orang, benda, dan tempat) yang terkait dengan penggunaannya. Namun, sementara efek penguat akut dari penyalahgunaan obat yang tergantung pada peningkatan DA yang cepat seperti itu "perlu" untuk pengembangan kecanduan, mereka jelas tidak "cukup." Pemaparan obat yang berulang menyebabkan perubahan fungsi otak DA yang membutuhkan waktu untuk berkembang karena mereka dihasilkan dari neuroadaptations sekunder dalam sistem neurotransmitter lainnya (misalnya glutamat [26] dan mungkin juga also-aminobutyiric acid (GABA)) yang, pada akhirnya, mempengaruhi sirkuit otak tambahan yang dimodulasi oleh DA. Sirkuit ini adalah fokus dari bagian selanjutnya.

Penyalahgunaan obat kronis menurunkan regulasi reseptor dopamin dan produksi dopamin: Yang "tinggi" tumpul

Fakta bahwa penggunaan narkoba harus menjadi kronis sebelum kecanduan berakar merupakan indikasi yang jelas bahwa penyakit ini diprediksikan, pada individu yang rentan, pada gangguan berulang pada sistem penghargaan. Gangguan ini akhirnya dapat menyebabkan neuroadaptations di banyak sirkuit lain (motivasi / dorongan, kontrol penghambatan / fungsi eksekutif, dan memori / pengkondisian) yang juga dimodulasi oleh DA [27] Di antara neuro-adaptasi yang telah dilaporkan secara konsisten pada subjek yang kecanduan adalah pengurangan signifikan pada level reseptor D2R (afinitas tinggi) dan dalam jumlah DA yang dilepaskan oleh sel DA [28] (Ara. 3). Yang penting, defisit ini terkait dengan aktivitas metabolisme regional yang lebih rendah di daerah korteks prefrontal (PFC) yang sangat penting untuk kinerja eksekutif yang tepat (yaitu anterior cingulate gyrus (CG) dan orbitofrontal cortex (OFC)) (Fig. 4A). Pengamatan ini mengarahkan kami untuk mendalilkan bahwa ini mungkin salah satu mekanisme yang menghubungkan gangguan yang diinduksi obat dalam pemberian sinyal DA dengan pemberian obat kompulsif dan kurangnya kontrol terhadap asupan obat yang menjadi ciri kecanduan [29]. Juga, keadaan hipodopaminergik yang dihasilkan akan menjelaskan penurunan sensitivitas individu kecanduan terhadap penghargaan alami (misalnya makanan, jenis kelamin, dll) dan penggunaan obat yang berkelanjutan sebagai sarana untuk sementara mengkompensasi defisit ini [30] Sebuah konsekuensi penting dari pengetahuan ini adalah bahwa mengatasi defisit ini (dengan meningkatkan level D2R striatal dan meningkatkan pelepasan DA di daerah striatum dan prefrontal) dapat menawarkan strategi klinis untuk memperbaiki dampak kecanduan [31] Adakah bukti bahwa membalik keadaan hipodopaminergik dapat berdampak positif pada perilaku terkait penyalahgunaan zat? Jawabannya iya. Studi kami menunjukkan bahwa dengan memaksakan produksi berlebih dari D2R, jauh di dalam sistem hadiah tikus yang mengalami kokain atau alkohol, kami dapat secara signifikan mengurangi pemberian sendiri kokain [31] atau alkohol [32], masing-masing. Terlebih lagi, pada hewan pengerat, dan juga pada penyalahguna metamfetamin manusia [33], tingkat striatal D2R yang berkurang juga dikaitkan dengan impulsif, dan pada hewan pengerat memprediksi pola kompulsif dari pemberian obat secara mandiri (lihat di bawah).

Studi pencitraan juga menunjukkan bahwa, pada manusia, kecanduan dikaitkan dengan penurunan pelepasan DA di ventral striatum dan di daerah lain dari striatum, dan dalam respons yang menyenangkan terhadap obat yang aktif dan pada pengguna narkoba yang didetoksifikasi (Ara. 5) [34] Ini adalah penemuan yang tidak terduga karena telah dihipotesiskan bahwa kecanduan mencerminkan peningkatan kepekaan terhadap respon yang menguntungkan (dan karenanya dopaminergik) terhadap obat. Pada penyalahguna narkoba, penurunan pelepasan DA dapat mencerminkan gangguan neurofisiologi dalam sirkuit hadiah (yaitu dalam neuron DA yang melepaskan DA dalam striatum) atau, sebagai alternatif, regulasi umpan balik yang terganggu dari sirkuit hadiah oleh jalur prefrontal (kontrol eksekutif) atau amygdalar (emosional) (jalur glutamatergik prefrontal-striatal, amygdalarstriatal). Karena disfungsi dopaminergik murni pada striatum, seperti yang terlihat pada penyalahguna obat kronis, gagal menjelaskan sifat-sifat yang mencirikan perilaku kecanduan, seperti impulsif, mengidam, dan kekambuhan yang dipicu oleh isyarat obat, sangat mungkin daerah prefrontal (seperti juga amigdala) juga terlibat di sini, karena gangguan mereka akan memungkinkan atau setidaknya memengaruhi sifat-sifat perilaku ini.

Tingkat reseptor dopamin yang menurun (DR2) merusak kontrol impulsif oleh korteks prefrontal

Telah dihipotesiskan bahwa gangguan kontrol atas perilaku minum obat kompulsif yang menjadi ciri kecanduan sebagian disebabkan oleh disfungsi spesifik di daerah frontal otak [35] Sekarang ada sejumlah besar bukti yang mendukung gagasan ini, dimulai dengan penelitian pada hewan yang mengeksplorasi hubungan antara D2R dan kontrol perilaku. Eksperimen dengan tikus jelas menunjukkan korelasi antara D2R rendah dan impulsif [36], dan antara impulsif dan pemberian obat mandiri [37] Tapi apa hubungannya? Seperti yang disebutkan sebelumnya, pada penyalahguna narkoba, D2R striatal yang lebih rendah secara signifikan berkorelasi dengan metabolisme glukosa otak yang lebih rendah di daerah-daerah utama PFC, seperti OFC (yang terlibat dengan atribusi arti-penting dan yang gangguannya menghasilkan perilaku kompulsif) dan di CG (terlibat dengan kontrol penghambatan dan pemantauan kesalahan dan yang gangguannya menghasilkan impulsif) (Fig. 4B) [38, 39] Selain itu, dalam penelitian yang kami lakukan pada individu (rata-rata SD ± usia, 24 ± 3 tahun) riwayat kecanduan alkohol dalam keluarga, tetapi mereka yang bukan pecandu alkohol, kami juga menemukan hubungan yang signifikan antara D2R striatal dan metabolisme di daerah frontal (CG). , OFC, dan PFC dorsolateral) dan juga dalam insulasi anterior (terlibat dalam interoksi, kesadaran diri, dan keinginan obat) [40] (Ara. 6). Menariknya, orang-orang ini memiliki D2R striatal yang lebih tinggi daripada kontrol yang cocok tanpa riwayat keluarga alkoholisme, meskipun mereka tidak berbeda dalam metabolisme frontal. Juga, dalam kontrol, D2R striatal tidak berkorelasi dengan metabolisme frontal. Hal ini mengarahkan kami untuk berspekulasi bahwa D2R striatal yang lebih tinggi dari normal pada subjek dengan risiko genetik yang tinggi untuk alkoholisme melindungi mereka terhadap alkoholisme sebagian dengan memperkuat aktivitas di wilayah prefrontal. Ketika digabungkan, data ini menunjukkan bahwa D2R tingkat tinggi dalam striatum dapat melindungi dari penyalahgunaan dan kecanduan narkoba dengan menjaga sifat impulsif di bawah kendali, yaitu, dengan mengatur sirkuit yang terlibat dalam menghambat respons perilaku dan dalam mengendalikan emosi.

Demikian pula, kami berhipotesis bahwa daerah prefrontal juga terlibat dalam pengurangan pelepasan DA striatal (dan penguatan) yang diamati pada subyek yang kecanduan karena mereka mengatur penembakan sel DA di otak tengah dan pelepasan DA dalam striatum. Untuk menguji hipotesis ini, kami menilai hubungan antara metabolisme baseline di PFC dan peningkatan DA striatal yang diinduksi oleh pemberian MPH intravena pada kontrol dan alkoholik detoksifikasi. Konsisten dengan hipotesis, pada pecandu alkohol kami gagal mendeteksi hubungan normal antara metabolisme prefrontal awal dan pelepasan DA pada striatum, menunjukkan bahwa penurunan yang ditandai pada pelepasan DA pada striatum yang terlihat pada pecandu alkohol mencerminkan sebagian regulasi aktivitas otak yang tidak tepat oleh wilayah otak prefrontal [34].

Dengan demikian, kami telah menemukan hubungan antara penurunan aktivitas baseline di PFC dan pengurangan D2R striatal pada subyek yang kecanduan narkoba, dan antara aktivitas PFC baseline dan pelepasan DA dalam kontrol yang tidak ada pada individu yang kecanduan. Asosiasi ini menunjukkan hubungan yang kuat antara neuroadaptations di jalur PFC dan disfungsi hilir dalam sistem imbalan dan sistem motivasi, kemungkinan karena pengaruh PFC pada impulsif dan kompulsif. Namun, ini gagal untuk menjelaskan fenomena perilaku tambahan, seperti efek isyarat terkait obat dalam memicu keinginan, yang mungkin akan melibatkan memori dan sirkuit pembelajaran.

Kenangan yang dikondisikan dan perilaku stereotip menggantikan "tinggi" sebagai pengemudi

Stimulasi berlebihan sel-sel DA di ventral striatum akhirnya membentuk koneksi fungsional baru di otak antara tindakan memuaskan keinginan, dan kejadian situasional yang mengelilinginya (misalnya, lingkungan, rutinitas mempersiapkan obat, dll.), Meletakkan baru , asosiasi terpelajar yang kuat yang dapat memicu perilaku. Pada akhirnya, memori belaka atau antisipasi obat dapat memicu perilaku impulsif yang menjadi ciri individu yang kecanduan. Dengan penggunaan obat berulang, penembakan sel DA di striatum mulai mengubah neurokimia yang mendasari pembelajaran asosiatif. Ini memfasilitasi konsolidasi jejak memori maladaptif yang terhubung dengan obat, yang membantu menjelaskan kemampuan semua jenis rangsangan terkait obat (dalam harapan belajar menerima hadiah obat ketika terkena rangsangan ini) [41] siap memicu sel DA menembak. Dan karena peran DA dalam motivasi, peningkatan DA ini memicu dorongan motivasi yang diperlukan untuk mengamankan hadiah [42] Memang, ketika tikus terpapar berulang kali pada stimulus netral yang dipasangkan dengan obat (dikondisikan), itu dapat menimbulkan peningkatan DA dan mengembalikan pemberian sendiri obat [43] Respon terkondisi seperti itu relevan secara klinis dalam gangguan penggunaan zat karena mereka bertanggung jawab atas kemungkinan tinggi seseorang yang kecanduan kambuh bahkan setelah periode detoksifikasi yang berlarut-larut. Sekarang, teknik pencitraan otak memungkinkan kita untuk menguji apakah paparan manusia terhadap isyarat terkait obat dapat memicu keinginan obat seperti yang ditunjukkan pada hewan laboratorium.

Dengan penggunaan obat berulang, penembakan sel DA di striatum mulai mengubah neurokimia yang mendasari pembelajaran asosiatif. Ini memfasilitasi konsolidasi jejak memori maladaptif yang terhubung dengan obat, yang membantu menjelaskan kemampuan semua jenis rangsangan terkait obat (dalam harapan belajar menerima hadiah obat ketika terkena rangsangan ini) [41] siap memicu sel DA menembak. Dan karena peran DA dalam motivasi, peningkatan DA ini memicu dorongan motivasi yang diperlukan untuk mengamankan hadiah [42] Memang, ketika tikus terpapar berulang kali pada stimulus netral yang dipasangkan dengan obat (dikondisikan), itu dapat menimbulkan peningkatan DA dan mengembalikan pemberian sendiri obat [43] Respon terkondisi seperti itu relevan secara klinis dalam gangguan penggunaan zat karena mereka bertanggung jawab atas kemungkinan tinggi seseorang yang kecanduan kambuh bahkan setelah periode detoksifikasi yang berlarut-larut. Sekarang, teknik pencitraan otak memungkinkan kita untuk menguji apakah paparan manusia terhadap isyarat terkait obat dapat memicu keinginan obat seperti yang ditunjukkan pada hewan laboratorium.

Pertanyaan ini telah diselidiki pada pelaku kokain aktif. Menggunakan PET dan [¹¹C] raclopride, dua penelitian independen menunjukkan bahwa paparan video isyarat-kokain (subyek merokok kokain) tetapi tidak pada video netral (adegan alam) meningkatkan striatal DA pada subjek manusia yang kecanduan kokain (Ara. 7) dan bahwa peningkatan DA dikaitkan dengan laporan subjektif keinginan obat [44, 45] Semakin tinggi peningkatan DA dipicu oleh paparan video isyarat kokain, semakin kuat keinginan obat. Selain itu, besarnya peningkatan DA juga berkorelasi dengan skor keparahan kecanduan, menyoroti relevansi tanggapan terkondisi dalam sindrom klinis kecanduan.

Akan tetapi, penting untuk ditekankan bahwa terlepas dari dugaan kekuatan asosiasi maladaptif ini, kami baru-baru ini mengumpulkan bukti baru yang menunjukkan bahwa pelaku penyalahgunaan kokain memiliki kemampuan untuk secara sengaja menghambat keinginan. Oleh karena itu, strategi untuk memperkuat regulasi fronto-striatal dapat menawarkan potensi manfaat terapeutik [46].

Putuskan semuanya

Beberapa fitur yang paling berbahaya dari kecanduan narkoba adalah keinginan yang sangat besar untuk menggunakan narkoba yang dapat muncul kembali bahkan setelah bertahun-tahun pantang, dan kemampuan individu yang kecanduan yang sangat dikompromikan untuk menghambat pencarian narkoba begitu keinginan tersebut meletus meskipun konsekuensi negatifnya sudah diketahui.

Kami telah mengusulkan model kecanduan [47] yang menjelaskan sifat multidimensi penyakit ini dengan mengusulkan jaringan empat sirkuit yang saling terkait, yang output dis-fungsional gabungannya dapat menjelaskan banyak fitur perilaku stereotipik dari kecanduan: (a) hadiah, termasuk beberapa inti dalam ganglia basal, terutama ventral striatum, yang Nac menerima input dari area tegmental ventral dan menyampaikan informasi ke ventral pallidum (VP); (B) motivasi / drive, terletak di OFC, korteks subcallosal, striatum punggung dan korteks motorik; (c) memori dan pembelajaran, yang terletak di amigdala dan hippocampus; dan (d) perencanaan dan kontrol, yang terletak di korteks prefrontal dorsolateral, CG anterior, dan korteks frontal inferior. Keempat sirkuit menerima inervasi langsung dari neuron DA tetapi juga terhubung satu sama lain melalui proyeksi langsung atau tidak langsung (sebagian besar glutamatergic).

Empat sirkuit dalam model ini bekerja bersama dan operasinya berubah dengan pengalaman. Masing-masing terkait dengan konsep penting, masing-masing: arti-penting (hadiah), keadaan internal (motivasi / dorongan), asosiasi yang dipelajari (ingatan, pengondisian), dan resolusi konflik (kontrol). Selain itu, sirkuit ini juga berinteraksi dengan sirkuit yang terlibat dengan suasana hati (termasuk reaktivitas stres) [48] dan dengan interoception (yang menghasilkan kesadaran akan keinginan dan keinginan untuk menggunakan narkoba) [49] Kami telah mengusulkan bahwa pola aktivitas dalam jaringan empat-sirkuit yang diuraikan di sini memengaruhi bagaimana individu normal membuat pilihan di antara alternatif yang bersaing. Pilihan-pilihan ini dipengaruhi secara sistematis oleh hadiah, memori / pengondisian, motivasi, dan sirkuit kontrol dan ini pada gilirannya dimodulasi oleh sirkuit yang mendasari suasana hati dan kesadaran (Fig. 8A).

Respons terhadap stimulus dipengaruhi oleh arti-penting sesaatnya, yaitu penghargaan yang diharapkan. Pada gilirannya, harapan imbalan diproses sebagian oleh neuron DA yang memproyeksikan ke ventral striatum dan dipengaruhi oleh proyeksi glutamatergik dari OFC (yang menetapkan nilai arti-penting sebagai fungsi konteks) dan amygdala / hippocampus (yang memediasi respons terkondisi dan ingatan memori). Nilai stimulus tertimbang (dibandingkan) dengan rangsangan alternatif lain, tetapi juga berubah sebagai fungsi dari kebutuhan internal individu, yang dimodulasi oleh suasana hati (termasuk reaktivitas stres) dan kesadaran interoceptive. Secara khusus, paparan stres meningkatkan nilai arti penting obat sementara pada saat yang sama mengurangi regulasi prefrontal amigdala [50] Selain itu, karena paparan obat kronis terkait dengan peningkatan kepekaan terhadap respons stres, ini menjelaskan mengapa stres dapat memicu kekambuhan obat begitu sering dalam situasi klinis. Semakin kuat nilai arti penting dari stimulus, sebagian dibentuk oleh pengalaman yang dihafal sebelumnya, semakin besar aktivasi sirkuit motivasi dan semakin kuat dorongan untuk mendapatkannya. Keputusan kognitif untuk bertindak (atau tidak) untuk mendapatkan stimulus diproses sebagian oleh PFC dan CG, yang menimbang keseimbangan antara hasil positif langsung versus hasil negatif yang tertunda, dan oleh korteks frontal inferior (Area Broadmann 44), yang bekerja untuk menghambat respons yang masuk akal untuk bertindak [51].

Menurut model ini, dalam subjek kecanduan (Fig. 8B), nilai arti penting dari obat pelecehan dan isyarat yang terkait ditingkatkan dengan mengorbankan imbalan (alami) lainnya, yang arti pentingnya dikurangi secara signifikan. Ini akan menjelaskan peningkatan motivasi untuk mencari obat. Namun, paparan obat akut juga me-reset ambang hadiah, yang mengakibatkan penurunan sensitivitas sirkuit hadiah terhadap penguat [52], yang juga membantu menjelaskan penurunan nilai obat non-narkoba pada orang yang kecanduan. Alasan lain untuk arti-penting obat yang ditingkatkan adalah kurangnya habituasi respons DA terhadap obat-obatan penyalahgunaan (toleransi) dibandingkan dengan habituasi normal yang ada untuk imbalan alami dan yang menghasilkan rasa kenyang [53].

Selain itu, paparan rangsangan terkondisi cukup untuk meningkatkan ambang hadiah [54]; dengan demikian, kami akan memprediksi bahwa pada orang yang kecanduan, paparan terhadap lingkungan dengan isyarat terkondisi akan semakin memperburuk sensitivitas mereka terhadap imbalan alami. Dengan tidak adanya persaingan oleh penguat lainnya, pembelajaran terkondisi meningkatkan perolehan obat ke tingkat dorongan motivasi utama bagi individu. Kami berhipotesis bahwa isyarat obat (atau stres) menghasilkan peningkatan DA yang cepat pada Nac di ventral striatum dan pada striatum dorsal yang mendorong motivasi untuk menggunakan obat dan tidak dapat ditentang dengan baik oleh PFC yang disfungsional. Dengan demikian, pada konsumsi obat dan keracunan, peningkatan sinyal DA akan menghasilkan aktivitas berlebih yang sesuai dari sirkuit motivasi / dorongan dan memori, yang menonaktifkan PFC (penghambatan prefrontal terjadi dengan aktivasi amigdala intens) [50], menghalangi kekuatan PFC untuk mengendalikan sirkuit motivasi / penggerak. Tanpa kontrol penghambatan ini, loop umpan balik positif didirikan, yang menghasilkan asupan obat kompulsif. Karena interaksi antara sirkuit adalah dua arah, aktivasi jaringan selama keracunan berfungsi untuk lebih memperkuat nilai arti penting obat dan pengondisian terhadap isyarat obat.

Kesimpulan

Singkatnya, kami mengusulkan model yang memperhitungkan kecanduan sebagai berikut: Selama kecanduan, peningkatan nilai isyarat obat dalam sirkuit memori mendorong harapan imbalan dan meningkatkan motivasi untuk mengonsumsi obat, mengatasi kontrol penghambatan yang diberikan oleh PFC yang sudah disfungsional. Meskipun peningkatan DA yang diinduksi obat secara nyata dilemahkan pada subjek yang kecanduan obat, efek farmakologis dari obat tersebut menjadi respons terkondisi dalam diri mereka sendiri, yang selanjutnya mendorong motivasi untuk menggunakan obat dan lebih menyukai lingkaran umpan balik positif yang sekarang tidak dilawan, karena pemutusan hubungan. dari sirkuit kontrol prefrontal. Pada saat yang sama, kecanduan juga cenderung untuk mengkalibrasi ulang sirkuit yang membuat suasana hati dan kesadaran sadar (diwakili oleh nuansa abu-abu yang lebih gelap) (Fig. 8B) dengan cara yang, jika secara eksperimental dikuatkan, akan lebih memiringkan keseimbangan menjauh dari kontrol penghambatan dan menuju keinginan dan penggunaan obat kompulsif.

Kami siap mengakui bahwa ini adalah model yang disederhanakan: kami menyadari bahwa daerah otak lain juga harus terlibat dalam sirkuit ini, bahwa satu wilayah dapat berkontribusi pada beberapa sirkuit, dan bahwa sirkuit lain juga cenderung terlibat dalam kecanduan. Selain itu, meskipun model ini berfokus pada DA, terbukti dari studi praklinis bahwa modifikasi dalam proyeksi glutamatergik memediasi banyak adaptasi yang diamati dalam kecanduan dan yang kami diskusikan di sini. Juga terbukti dari studi praklinis bahwa neurotransmiter lain terlibat dalam efek penguat obat termasuk kanabinoid dan opioid. Sayangnya, sampai saat ini, akses terbatas ke pelacak radio untuk pencitraan PET telah membatasi kapasitas untuk menyelidiki keterlibatan neurotransmiter lain dalam pemberian obat dan kecanduan.

Singkatan