Neurobiologi dan Genetika Gangguan Kontrol Impuls: Hubungan dengan Kecanduan Narkoba (2008)

Pergi ke:

Abstrak

Pengantar

ICD dan Kecanduan

Gangguan kontrol impuls (ICD) diduga berada di sepanjang spektrum impulsif-kompulsif [ 4 ], yang mewakili gangguan spektrum obsesif-kompulsif (OC) [ 5 , 6 ]. Meskipun individu dengan ICD terlibat dalam perilaku berulang, seringkali dengan dorongan yang kuat, perilaku tersebut sering dikaitkan sebagai sesuatu yang menyenangkan atau egosintonik, sedangkan perilaku berulang atau ritual pada gangguan obsesif-kompulsif (OCD) umumnya egodistonik [ 7 , 8 ]. Individu dengan ICD biasanya mendapat skor tinggi pada pengukuran impulsivitas dan konstruk terkait seperti pencarian sensasi, sedangkan individu dengan OCD biasanya mendapat skor tinggi pada pengukuran penghindaran bahaya [ 8 – 12 ]. Kriteria diagnostik untuk ICD seperti PG tumpang tindih dengan kriteria untuk ketergantungan zat, dengan kriteria spesifik yang berkaitan dengan toleransi, penarikan diri, upaya berulang yang tidak berhasil untuk mengurangi atau berhenti, dan gangguan di area utama fungsi kehidupan [ 1 ]. Seperti yang diuraikan di bawah ini, terdapat banyak kesamaan neurobiologis dan genetik antara ICD dan kecanduan zat. Oleh karena itu, ICD dapat dianggap sebagai “kecanduan perilaku ” [ 13 – 16 ].

Kecanduan: Suatu Tinjauan

Penelitian ekstensif telah dilakukan mengenai dasar neurobiologis perkembangan dan pemeliharaan kecanduan (diulas dalam [ 17 – 19 ]). Pandangan baru tentang kecanduan melibatkan obat atau perilaku yang memperoleh keunggulan melalui penguatan, dengan transisi selanjutnya melalui proses pembelajaran berbasis penghargaan ke tingkat keterlibatan kebiasaan/kompulsif [ 19 ].

Pengkondisian nafsu makan merupakan pertimbangan penting pada tahap awal proses kecanduan. Pengkondisian nafsu makan, yang didefinisikan sebagai “proses di mana imbalan baru dipelajari dan memperoleh signifikansi motivasionalnya,” mencakup stimulus lingkungan terkondisi yang terkait erat dengan proses kecanduan [ 20 ]. Beberapa struktur neuroanatomis yang penting dalam proses pengkondisian ini meliputi amigdala, yang penting dalam penetapan signifikansi emosional dan asosiasi yang dipelajari antara stimulus yang relevan secara motivasional dan stimulus netral lainnya [ 17 , 21 ], korteks orbitofrontal (OFC), yang dalam studi hewan telah disarankan untuk mengkodekan harapan hasil dan melalui koneksi anatomisnya yang kuat dengan amigdala basolateral (BLA) dapat memfasilitasi pembelajaran asosiatif di amigdala, dan korteks cingulate anterior (ACC) yang telah terlibat dalam pembelajaran diskriminatif dan kontrol kognitif [ 22 ]. Struktur tambahan yang penting dalam proses ini meliputi hipokampus, yang menyediakan memori kontekstual yang relevan dengan rangsangan motivasi, dan nukleus hipotalamus dan septal, yang menyediakan informasi yang relevan dengan perilaku motivasi primitif seperti dorongan seksual dan asupan nutrisi [ 23 , 24 ]. Bersama-sama, struktur-struktur ini dan yang terkait membentuk sirkuit saraf yang mendasari keterlibatan dalam perilaku yang termotivasi. Karena perilaku yang termotivasi semakin tunduk pada perilaku yang terkait dengan kecanduan selama perkembangan proses kecanduan, kemungkinan perubahan dalam struktur dan fungsi daerah-daerah ini berkontribusi pada keterlibatan berlebihan dalam perilaku yang menjadi inti dari ICD.

Nukleus accumbens (NAcc), yang terdiri dari cangkang dan inti, juga penting dalam pengkondisian dan kecanduan. Cangkang, melalui persarafan timbal balik dengan area tegmental ventral, penting dalam memodulasi salience motivasional, sedangkan inti lebih terlibat dalam ekspresi perilaku yang dipelajari sebagai respons terhadap rangsangan yang memprediksi peristiwa yang relevan secara motivasional/penguatan terkondisi [ 17 , 19 ]. Area tegmental ventral (VTA), dengan proyeksi dopaminergiknya ke amigdala, NAcc dan korteks prefrontal (PFC, yang mencakup OFC dan ACC), memfasilitasi asosiasi yang dipelajari dengan peristiwa yang menonjol secara motivasional melalui pelepasan dopamin (DA) fase [ 25 , 26 ]. Neuron dopaminergik dihambat, kemungkinan melalui thalamus medial dorsal (habenula), ketika imbalan yang diharapkan tidak terjadi [ 27 , 28 ]. Telah diusulkan bahwa pada tahap akhir kecanduan, pengaruh dominan atas dorongan perilaku beralih dari sirkuit kortikostriatal yang melibatkan striatum ventral ke sirkuit yang melibatkan striatum dorsal, yang telah lama terlibat dalam pembentukan kebiasaan (lihat di bawah) [ 29 , 30 ].

Dengan menggunakan striatum sebagai fokus, dapat dihasilkan sebuah model di mana pengkondisian nafsu makan dimulai di cangkang NAcc melalui masukan dari hipokampus, VTA (yang juga menerima masukan dari nukleus sentral amigdala), dan PFC, "bertransisi" ke penguatan terkondisi di inti NAcc melalui masukan dari BLA dan PFC, dan akhirnya berkembang menjadi pembentukan kebiasaan di striatum dorsal melalui masukan dari korteks sensorimotor dan daerah lain seperti hipotalamus septal [ 19 , 23 ]. Transisi ini melibatkan daerah limbik, asosiatif, dan sensorimotor striatum, masing-masing (lihat gambar 1A ). Striatum dorsal dan globus pallidus (melalui masukan dari inti NAcc) bekerja pada talamus yang kemudian memberikan umpan balik ke struktur kortikal. Dalam kerangka anatomi ini, genetika dan neurobiologi ICD ditinjau. Selain itu, meskipun terdapat banyak tumpang tindih dalam sirkuit saraf dan keterlibatan neurotransmiter pada berbagai tahapan kecanduan, sistem-sistem ini disajikan dalam urutan yang kurang lebih sejajar dengan pembentukan transisi kecanduan yang disebutkan di atas.

  

Gambar 1

a: Sirkuit otak yang terlibat dalam kecanduan. PFC = korteks prefrontal, VTA = daerah tegmental ventral, SN = substansia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex

Genetika Populasi Kecanduan dan ICD

Pada dasarnya, gen memberikan kontribusi pertama pada proses kecanduan, karena gen menentukan kerentanan mendasar agar proses perilaku normal dapat menyimpang. Studi genetika ICD menunjukkan kesamaan dengan kecanduan lainnya [ 31 ]. Studi epidemiologi keluarga dan kembar memperkirakan bahwa kontribusi genetik menyumbang hingga 60% dari varians risiko kecanduan zat [ 32 , 33 ]. Kontribusi genetik yang kuat serupa juga ditemukan untuk PG. Menggunakan data dari registri Vietnam Era Twin (VET), faktor genetik diperkirakan menyumbang antara 35% dan 54% dari liabilitas gejala DSM-III-R pada PG [ 34 ]. Tingkat heritabilitasnya mirip dengan gangguan kejiwaan lainnya termasuk gangguan penggunaan zat: dalam sampel yang sama, 34% varians risiko ketergantungan obat disebabkan oleh faktor genetik [ 35 ]. Studi lain dari registri VET menilai riwayat seumur hidup PG dan ketergantungan alkohol melalui wawancara terstruktur dan mengukur sejauh mana risiko lingkungan dan genetik untuk PG berbagi dengan ketergantungan alkohol. Para penulis menemukan bahwa proporsi signifikan dari risiko PG subklinis (12-20% genetik dan 3-8% lingkungan) disebabkan oleh risiko ketergantungan alkohol [ 36 ]. Dalam studi selanjutnya pada populasi yang sama, Slutske dan rekan-rekannya juga menemukan hubungan yang signifikan antara PG dan perilaku antisosial, dengan hubungan ini sebagian besar dijelaskan oleh faktor genetik [ 37 ]. Studi-studi ini menunjukkan bahwa ICD seperti PG berhubungan dengan ketergantungan alkohol dan perilaku antisosial, dan mungkin terkait melalui jalur mendasar yang sama seperti impulsivitas (lihat di bawah). Meskipun masih bersifat pendahuluan, data ini menunjukkan bahwa seperti halnya kecanduan narkoba, faktor genetik berkontribusi secara signifikan terhadap patofisiologi ICD. Kontribusi genetik spesifik yang terkait dengan neurotransmiter yang terlibat dalam ICD dijelaskan di bawah ini.

Impulsivitas

Impulsivitas memiliki relevansi untuk banyak gangguan kejiwaan, termasuk ICD dan kecanduan zat [ 38 ]. Dalam proses kecanduan, impulsivitas berkontribusi pada tahap awal seperti percobaan narkoba. Impulsivitas sebagai sifat memiliki banyak komponen; misalnya, satu studi mengidentifikasi empat komponen (urgensi, kurangnya perencanaan, kurangnya ketekunan, dan pencarian sensasi [ 39 ]) sedangkan ukuran impulsivitas terstruktur lainnya terbagi menjadi tiga elemen (Skala Impulsivitas Barratt terbagi menjadi komponen kognisi, motorik, dan perencanaan dan skala impulsivitas Eysenck terbagi menjadi domain keberanian, impulsivitas, dan empati [ 40 , 41 ]). Moeller dan rekan-rekannya mendefinisikan impulsivitas sebagai “kecenderungan terhadap reaksi cepat dan tidak terencana terhadap rangsangan internal atau eksternal [dengan berkurangnya] pertimbangan terhadap konsekuensi negatif dari reaksi ini terhadap individu impulsif atau orang lain [ 42 ].” Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa impulsivitas adalah konstruk yang kompleks dan multifaset. Secara konsisten, data dari penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa beberapa wilayah otak dan sistem neurotransmiter berkontribusi terhadap perilaku impulsif selama proses kecanduan [ 32 , 43 ].

Dopamin, Impulsif, dan ICD

Seperti yang diuraikan di atas, dopamin relevan pada tahap awal proses kecanduan maupun pada aspek selanjutnya. Sistem dopaminergik telah dikaitkan dengan impulsivitas dan gangguan kontrol impuls (ICD). Psikostimulan seperti amfetamin memengaruhi dopamin dan sistem biogenik lainnya dan merupakan terapi yang efektif untuk gangguan defisit perhatian hiperaktif (ADHD), suatu gangguan yang memiliki impulsivitas sebagai ciri utamanya. Disregulasi sistem DA NAcc telah dikaitkan dengan ADHD [ 44 ]. Sistem dopaminergik juga berkontribusi pada proses kecanduan. Ketersediaan reseptor D2 yang rendah secara terus-menerus juga telah dilaporkan pada penyalahguna kokain beberapa bulan setelah detoksifikasi, dan ketersediaan ini telah dikaitkan dengan penurunan metabolisme di OFC di antara daerah otak lainnya seperti gyrus cingulate [ 18 , 45 ]. Pengukuran dasar yang rendah dari ketersediaan reseptor DA D2 striatal pada subjek yang tidak kecanduan memprediksi kesukaan terhadap obat metilfenidat, mendukung hipotesis bahwa ketersediaan reseptor D2 yang rendah memediasi kerentanan terhadap kecanduan [ 46 ]. Sebagai pendukung, ketersediaan reseptor D2 yang berkurang (kemungkinan karena penurunan jumlah reseptor daripada peningkatan pelepasan DA) diamati di striatum ventral tikus yang sangat impulsif, dan ketersediaan ini memprediksi tingkat pemberian kokain intravena yang tinggi [ 47 ]. Ketersediaan reseptor D2 yang rendah di striatum juga memprediksi peningkatan pemberian kokain oleh monyet [ 48 ]. Sejauh mana temuan ini berkaitan dengan impulsivitas dan ICD memerlukan pemeriksaan langsung.

DA mungkin memediasi aspek penghargaan atau penguatan dari perjudian, dan DA telah terlibat dalam PG [ 49 ]. Penurunan kadar DA dan peningkatan kadar metabolitnya, yaitu asam 3,4-dihidroksifenilasetat (DOPAC) dan asam homovanilat (HVA), telah ditemukan dalam CSF penjudi patologis [ 50 ], meskipun temuan ini tidak lagi diamati ketika dikoreksi untuk laju aliran CSF [ 51 ]. Amfetamin, obat yang meningkatkan konsentrasi katekolamin ekstraseluler dan 5-HT melalui penipisan vesikular, penghambatan reuptake, peningkatan sintesis DA, dan penghambatan monoamine oxidase (MAO) [ 52 ], memicu perilaku perjudian pada penjudi bermasalah, tetapi tidak memicu penggunaan alkohol pada peminum bermasalah [ 53 ]. Temuan ini menunjukkan peran DA (dan/atau jalur aminergik lainnya) dalam patofisiologi PG karena obat-obatan dengan mekanisme kerja yang serupa dapat memicu kembalinya obat-obatan lain dalam kelas tersebut (misalnya amfetamin untuk kokain) [ 54 , 55 ] .

Beberapa laporan telah mengaitkan penggunaan agonis DA pada Penyakit Parkinson (PD) dengan PG dan perilaku ICD lainnya seperti dalam domain seks dan makan [ 56 – 60 ]. Sebuah studi baru-baru ini terhadap 272 pasien PD yang disaring dan dinilai untuk ICD menemukan asosiasi yang kuat serupa di seluruh agonis DA dengan PG dan ICD lainnya [ 61 ]. Riwayat ICD sebelum timbulnya PD dikaitkan dengan ICD saat ini. Dosis ekuivalen levodopa harian lebih tinggi pada pasien dengan ICD daripada pada pasien tanpa ICD. Sebuah studi prospektif terhadap 297 pasien dengan PD yang disaring untuk prevalensi seumur hidup PG juga menemukan asosiasi antara penggunaan agonis DA dan PG [ 62 ]. Meskipun tidak ada asosiasi yang diamati dengan subtipe agonis, asosiasi dengan pemberian levodopa bersamaan diamati, menunjukkan efek dosis total atau efek priming levodopa [ 62 ]. Dengan demikian, data yang ada menunjukkan bahwa agonis DA, khususnya pada individu yang berisiko mengalami ICD, dikaitkan dengan PG dan ICD lainnya, yang semakin menghubungkan sistem DA dengan ICD.

Studi genetik telah menghubungkan beberapa gen dengan impulsif dan kecanduan, termasuk gen yang mengkode reseptor DA D4 (DRD4) dan transporter DA (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD sangat diwariskan, dengan kontribusi genetik menyumbang hampir 80% dari risiko gangguan, dan di antara varian genetik yang paling terlibat terkait dengan ADHD adalah DRD4 dan SLC6A3 varian [65] Gen DA lainnya seperti DRD5 juga telah dikaitkan dengan ADHD [65] Dua studi menemukan hubungan polimorfisme DRD4 dengan PG [66, 67] Selain itu, D2A1 alel dari reseptor D2 telah terlibat dalam penyalahgunaan obat, makan kompulsif dan merokok [63, 68], dan telah ditemukan pada frekuensi dua kali lipat lebih tinggi pada subjek dengan PG dibandingkan dengan kontrol [69] Data di atas menunjukkan, baik melalui kecenderungan genetik dan keluaran fungsional, kontribusi dopaminergik terhadap komponen impulsif ICD dan kecanduan lainnya. Namun, studi tambahan diperlukan untuk mereplikasi dan memperluas temuan ini, terutama karena studi yang menyelidiki kontribusi DA untuk ukuran impulsif kepribadian atau konstruksi yang terkait secara teoritis seperti pencarian baru telah menunjukkan hasil yang bervariasi dalam hubungan mereka dengan varian gen DA [70].

Regulasi Dopaminergik dan ICD: Peran γ-aminobutyric acid (GABA) dan Glutamate

Asam γ-aminobutirat (GABA) adalah neurotransmiter penghambat utama di otak. GABA disintesis di terminal saraf dari glutamat oleh enzim glutamat dekarboksilase. Terdapat bukti konektivitas anatomi dan fungsional antara sistem GABA dan dopaminergik serta semakin banyak dukungan untuk efek modulasi sistem GABAergik pada gangguan penggunaan zat [ 71 ]. Misalnya, tiagabine, penghambat reuptake GABA yang terutama digunakan untuk mengobati kejang, telah menunjukkan kemanjuran awal pada kecanduan kokain [ 72 ], dan dalam sebuah laporan kasus, telah terbukti membantu mengendalikan agresi impulsif [ 73 ]. Glutamat, neurotransmiter perangsang dan prekursor GABA juga telah dikaitkan dengan kecanduan serta gangguan kontrol impuls (ICD).

Dalam studi praklinis, kadar glutamat di dalam NAcc memediasi perilaku mencari imbalan [ 74 ]. Pelepasan glutamat nonvesikular dari antiporter sistein/glutamat telah terbukti menjadi sumber utama glutamat ekstraseluler di NAcc; ia memodulasi pelepasan glutamat vesikular dan dopamin melalui stimulasi reseptor glutamat metabotropik kelompok 2/3 [ 75 , 76 ]. N-asetilsistein (NAC), suatu pro-obat sistein, meningkatkan kadar glutamat ekstraseluler, mungkin melalui stimulasi reseptor glutamat metabotropik penghambat, sehingga mengurangi pelepasan glutamat sinaptik. Obat ini telah menunjukkan kemanjuran awal baik pada kecanduan kokain [ 77 ] maupun PG [ 78 ]. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan kemungkinan peran sistem glutamatergik dan GABAergik dalam kecanduan zat dan perilaku.

Serotonin, Impulsif, dan ICD

Seperti DA, GABA, dan glutamat, peran serotonin (5-HT) didukung dalam impulsivitas, ICD, dan kecanduan narkoba. Neuron serotonergik memproyeksikan dari nukleus raphe dorsal ke seluruh otak ke wilayah termasuk hipokampus, korteks frontal, dan amigdala. Pada model hewan, penipisan 5-HT di otak depan telah terbukti menyebabkan pilihan impulsif, sementara agonis 5-HT tidak langsung fenfluramin mengurangi perilaku tersebut [ 79 , 80 ]. Selain itu, lesi pada raphe tikus menghasilkan preferensi sementara untuk imbalan langsung [ 81 ]. Antagonis 5-HT yang relatif tidak selektif telah terbukti meningkatkan pilihan yang terkontrol sendiri [ 82 ]. Peran komponen sistem serotonin tertentu didukung oleh temuan impulsivitas motorik yang lebih besar pada tikus knock-out 5-HT _{1B [} 83 ]. Penurunan kadar triptofan, yang menurunkan kadar 5-HT (dengan penurunan metabolit 5-HT secara bersamaan dalam cairan serebrospinal (CSF)), meningkatkan impulsivitas motorik (tes kinerja berkelanjutan - pasangan identik), tetapi tidak meningkatkan pilihan impulsif (diskon penundaan) pada manusia [ 84 , 85 ]. Pada subjek dengan riwayat keluarga alkoholisme, penurunan kadar triptofan menurunkan inhibisi perilaku (Stop Task) tetapi tidak memengaruhi diskon penundaan [ 84 ]. Kadar metabolit 5-HT asam 5-hidroksiindolasetat (5-HIAA) yang rendah telah ditemukan pada individu dengan karakteristik impulsif [ 86 , 87 ], dan alkoholisme onset dini [ 64 ]. Kadar 5-HIAA CSF yang rendah juga telah dikaitkan dengan perilaku pengambilan risiko pada primata; misalnya, monyet yang melakukan lompatan lebih jauh di hutan [ 88 ]. Secara keseluruhan, berbagai bukti mendukung peran 5-HT dalam memediasi impulsivitas, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi komponen sistem 5-HT spesifik yang berkontribusi pada aspek-aspek impulsivitas tertentu.

Sistem 5-HT telah terlibat dalam ICD. Meskipun pria dengan PG dibandingkan dengan mereka yang tanpa PG tidak menunjukkan perbedaan signifikan dalam 5-HT atau 5-HIAA dalam sampel CSF [ 50 , 89 , 90 ], kadar 5-HIAA ditemukan lebih rendah pada mereka yang menderita PG ketika dikontrol untuk waktu tapping (yang meningkat pada kelompok PG) [ 51 ]. Metachlorophenylpiperazine (m-CPP), metabolit trazodone bertindak sebagai agonis parsial dan memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor 5-HT (terutama 5-HT2c, yang telah terlibat dalam mediasi aspek suasana hati, perilaku kecemasan, dan fungsi neuroendokrin [ 91 ]). Pemberian m-CPP dilaporkan menghasilkan "kesenangan" perilaku dan meningkatkan kadar prolaktin (suatu proses yang diduga dimediasi oleh reseptor 5-HT _1A/2A/2C pascasinaptik ) pada subjek dengan PG dibandingkan dengan subjek kontrol tanpa PG [ 92 ]. Respons subjektif ini mirip dengan yang dilaporkan pada gangguan lain di mana perilaku impulsif atau kompulsif menonjol, termasuk gangguan kepribadian antisosial [ 93 ], gangguan kepribadian ambang [ 94 ], ketergantungan kokain [ 95 ], dan penyalahgunaan atau ketergantungan alkohol [ 96 ].

Selain tantangan farmakologis, studi genetik telah melibatkan sistem 5-HT baik impulsif dan ICD. SEBUAH TPH1 (tryptophan hydroxylase 1, yang menyandikan enzim untuk langkah pembatas laju dalam produksi 5-HT) varian gen telah ditemukan dikaitkan dengan berkurangnya 5-HIAA di CSF dan perilaku bunuh diri pada pelaku tindak pidana kekerasan impulsif [97] Gen serotonergik lainnya telah dikaitkan dengan impulsif dan kecanduan zat dan termasuk SERT (SLC6A4) Dan MAOA [32] Polimorfisme di daerah promotor gen transporter serotonin manusia (SLC6A4) pengkodean bentuk protein pendek dan panjang (dengan varian pendek yang menghasilkan protein secara fungsional lebih sedikit) telah dikaitkan dengan beberapa dimensi psikopatologi, termasuk neurotisme, kegelisahan dan depresi [98-102], meskipun penelitian yang lebih baru telah menimbulkan pertanyaan tentang kekuatan atau validitas asosiasi ini [103-105]. SLC6A4 variasi dapat berkontribusi pada ICDs karena suatu asosiasi telah dilaporkan antara SLC6A4 alel dan PG pendek pada pria tetapi tidak pada wanita [106] Akhirnya, penelitian yang melibatkan sampel kecil subjek tidak konsisten melaporkan hubungan antara serotonin dan monoamine oksidase gen dan ICD seperti PG, pembelian kompulsif dan trikotilomania [107-109] Studi tambahan menggunakan sampel yang lebih besar dan penilaian yang cermat (misalnya, diagnostik) akan membantu untuk menyelidiki genetika dari keluarga ICD yang lebih luas.

Studi pengobatan agen serotonergik telah menghasilkan hasil yang beragam mengenai kemanjuran dalam pengobatan ICD [ 110 – 113 ]. Uji klinis acak terkontrol plasebo (RCT) dari penghambat reuptake serotonin selektif (SSRI) telah menghasilkan hasil yang beragam, dengan beberapa RCT menunjukkan kemanjuran yang lebih unggul dibandingkan plasebo [ 114 , 115 ] dan yang lainnya tidak [ 116 , 117 ]. Sebagian besar studi menunjukkan perbaikan klinis di awal pengobatan baik pada kelompok yang diobati dengan obat maupun plasebo. Peningkatan ini menunjukkan respons pengobatan atau plasebo daripada peningkatan yang spesifik terhadap obat aktif, meskipun diferensiasi selanjutnya antara kelompok dalam beberapa studi menunjukkan efek pengobatan aktif. Dalam beberapa studi tentang trikotilomania, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara pengobatan fluoxetine dan plasebo [ 111 ]. Dalam sebuah studi acak citalopram vs. plasebo pada 28 pria homoseksual dengan perilaku seksual kompulsif, tidak ditemukan perbedaan dalam pengukuran perilaku seksual kompulsif antara kelompok setelah 12 minggu terapi, meskipun terdapat penurunan signifikan dalam dorongan seksual yang terkait dengan obat aktif [ 118 ]. Dua studi terkontrol paralel fluvoxamine dalam pengobatan pembelian kompulsif tidak menunjukkan perbedaan antara obat aktif dan plasebo [ 119 , 120 ], tetapi sebuah studi tujuh minggu citalopram label terbuka diikuti oleh sembilan minggu pengacakan menunjukkan peningkatan pada obat aktif dibandingkan dengan plasebo [ 121 ]. Sebuah laporan kasus menunjukkan kemanjuran escitalopram, dan SSRI dalam pengobatan penggunaan internet yang bermasalah, tetapi studi lebih lanjut perlu dilakukan mengenai kemanjuran dalam pengobatan (dan diagnosis) gangguan ini [ 113 ]. Secara keseluruhan, temuan menunjukkan bahwa SSRI bekerja untuk beberapa individu dengan ICD tetapi tidak untuk yang lain. Temuan ini menunjukkan bahwa fitur individu tertentu (misalnya, fitur genetik atau gangguan yang terjadi bersamaan seperti kecemasan atau depresi) dapat membantu memandu pemilihan pengobatan yang tepat [ 122 ].

Seperti yang dijelaskan di atas, impulsivitas berkontribusi pada ICD dan kecanduan zat. Kemungkinan besar impulsivitas memiliki kontribusi unik pada ICD dan kecanduan zat individu seperti halnya aspek fungsi kognitif [ 123 ]. Selain itu, seperti halnya impulsivitas, kesamaan antara ICD dan kecanduan zat ada di domain lain, seperti pengambilan keputusan dan respons terhadap stres, dan domain-domain ini akan dibahas di bawah ini.

Penilaian Risiko-Hadiah, Pengambilan Keputusan, dan Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

Setelah suatu perilaku melewati tahap awal pembelajaran asosiatif, kontrol eksekutif atas pelaksanaannya menjadi semakin penting. Wilayah PFC berkontribusi pada pengambilan keputusan dalam gangguan kontrol impuls dan kecanduan. OFC mengkode nilai relatif rangsangan penghargaan [ 124 , 125 ], suatu proses yang sebagian dimediasi oleh sistem 5-HT. OFC memfasilitasi fleksibilitas kognitif dengan mempromosikan pembaruan pengkodean asosiatif di area otak hilir seperti amigdala [ 126 ]. Selain itu, gyrus frontal inferior/PFC dorsolateral penting dalam mengalihkan perhatian, yang berkontribusi pada kemampuan untuk menolak informasi yang mengganggu seperti memikirkan obat-obatan/perilaku [ 127 ]. OFC, termasuk PFC ventromedial (vmPFC) yang tumpang tindih, berkontribusi pada pemrosesan dan prediksi penghargaan [ 128 , 129 ]. Subjek dengan lesi vmPFC menunjukkan defisit karakteristik dalam perencanaan, seringkali berulang kali membuat keputusan yang menyebabkan konsekuensi negatif [ 130 ]. Selain itu, subjek ini juga berkinerja lebih buruk dibandingkan subjek kontrol pada Iowa Gambling Task (IGT), sebuah ukuran yang dikembangkan untuk menyelidiki imbalan langsung kecil dan hukuman berkala yang terkait dengan keuntungan jangka panjang versus imbalan langsung besar dan hukuman berkala yang terkait dengan kerugian jangka panjang [ 131 ].

Subjek dengan gangguan penggunaan zat biasanya menunjukkan kinerja yang buruk pada IGT [ 132 ], dan kinerja yang buruk ini telah dikorelasikan dengan penurunan aliran darah ke vmPFC dan daerah kortikal lainnya [ 133 – 136 ]. Individu dengan PG juga memilih secara tidak menguntungkan dibandingkan dengan kelompok kontrol pada IGT [ 12 , 137 ]. Individu dengan PG lebih mudah memilih imbalan uang yang lebih rendah yang dijanjikan segera daripada imbalan uang yang lebih tinggi yang dijanjikan setelah interval waktu yang tertunda (“diskon penundaan”) dibandingkan dengan subjek kontrol [ 138 ]. Diskon temporal imbalan telah terbukti lebih cepat pada individu dengan PG dengan gangguan penggunaan zat komorbid, konsisten dengan mekanisme yang berkontribusi pada setiap gangguan secara aditif atau sinergis [ 138 ]. Disfungsi sirkuit vmPFC dapat berkontribusi pada perbedaan perilaku antara subjek PG dan kontrol, seperti yang tampaknya terjadi pada kecanduan narkoba. Penurunan aktivasi vmPFC telah diamati pada subjek PG selama presentasi isyarat perjudian [ 9 ], kinerja Tugas Interferensi Warna-Kata Stroop [ 139 ], dan simulasi perjudian [ 140 ]. Dalam penelitian terakhir ini, aktivasi vmPFC berkorelasi terbalik dengan tingkat keparahan perjudian di antara subjek PG. Secara bersamaan, data ini menunjukkan peran penting vmPFC dalam PG. Studi di masa mendatang akan membantu menjelaskan sejauh mana temuan ini berlaku untuk ICD lainnya.

Individu yang ketergantungan zat menunjukkan kelainan pada OFC. Mirip dengan individu yang mengalami kerusakan pada OFC, subjek dengan ketergantungan stimulan menunjukkan pengambilan keputusan yang suboptimal, dengan pertimbangan yang lebih lama sebelum pemilihan pilihan [ 141 ]. Penurunan aktivasi OFC dan gyrus cingulate telah dikaitkan dengan penggunaan kokain kronis [ 142 ]. Kinerja yang buruk pada tugas Stroop kata-warna obat berkorelasi dengan hipoaktivasi OFC pada individu yang kecanduan kokain [ 142 ]. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa wilayah PFC penting dalam pengambilan keputusan.

Pengambilan Keputusan, Impulsif, dan Amygdala

Fungsi amigdala memberikan kontribusi signifikan terhadap pengambilan keputusan dan impulsivitas. Amigdala menerima input serotonergik dan dopaminergik dari raphe dan VTA masing-masing, dan aktivasinya diatur oleh keseimbangan antara eksitasi yang diinduksi glutamat dan inhibisi yang dimediasi GABA [ 143 , 144 ]. Amigdala berpartisipasi dalam pemrosesan dan memori reaksi emosional. Menurut hipotesis penanda somatik (yang menyatakan bahwa pengambilan keputusan bergantung pada substrat saraf yang mengatur homeostasis, perasaan, dan emosi), respons afektif terhadap rangsangan ditimbulkan melalui struktur motorik visceral seperti hipotalamus dan inti batang otak otonom lainnya [ 127 ]. Amigdala bekerja bersama dengan vmPFC/OFC dalam pengambilan keputusan, dengan masing-masing wilayah berkontribusi dengan cara yang berbeda. Pada hewan pengerat, lesi eksitotoksik BLA mendorong pilihan impulsif dalam tugas penguatan tertunda [ 145 ]. Pada manusia, subjek dengan kerusakan vmPFC dan subjek dengan kerusakan amigdala sama-sama menunjukkan defisiensi dalam pengambilan keputusan pada IGT [ 146 ]. Namun, respons otonom (diukur dengan respons konduktansi kulit) terhadap keuntungan atau kerugian uang yang besar mengalami defisiensi pada individu dengan lesi amigdala bilateral; sebaliknya, respons ini utuh pada pasien dengan kerusakan vmPFC [ 146 ]. Namun, respons konduktansi kulit antisipatif selama kinerja IGT menunjukkan pola yang berbeda: subjek dengan kerusakan vmPFC menunjukkan defisiensi, sedangkan mereka yang mengalami kerusakan amigdala menunjukkan respons normal. Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa aktivitas amigdala-striatum ventral yang abnormal dapat memengaruhi impulsivitas dalam proses adiktif, mungkin melalui efek pada atribusi nilai insentif dari isyarat [ 148 ]. Pada orang yang kecanduan narkoba, respons otonom yang berlebihan dipicu oleh isyarat narkoba [ 149 ]. Aktivitas amigdala yang abnormal dapat dipengaruhi oleh varian genetik pada gen 5-HT [ 100 ]. Peran amigdala dalam gangguan kontrol impuls (ICD) belum diteliti secara langsung.

Formasi Kebiasaan

Ketika perilaku beralih dari pembelajaran aktif ke respons kebiasaan, kontrol bergeser dari jaringan kortiko-basal ganglia asosiatif yang melibatkan PFC dan striatum ventral ke striatum dorsomedial/kaudatus dan kemudian ke jaringan kortiko-basal ganglia sensorimotor yang melibatkan striatum dorsolateral/putamen (lihat Gambar 1b ) [ 29 ]. Pelatihan perilaku yang berlebihan menggeser aktivasi dari PFC dorsolateral dan kaudat ke putamen dan korteks motorik [ 150 , 151 ]. Dalam kecanduan, pemberian kokain berulang pada monyet berhubungan dengan perkembangan aktivasi striatum ventral hingga keterlibatan striatum dorsal [ 152 ]. Ketika perilaku menjadi kebiasaan, stimulus terkondisi, komponen penting dari proses kecanduan, cenderung memperkuat respons kebiasaan daripada aktivitas yang diarahkan pada tujuan [ 153 ]. Respons diferensial ini mungkin dipengaruhi secara tidak langsung oleh NAcc melalui proyeksinya ke VTA/substantia nigra dengan masukan dopaminergik selanjutnya dari yang terakhir ke jaringan sensorimotor [ 154 ]. Infusi antagonis reseptor DA campuran alfa-flupenthixol di striatum dorsal tetapi tidak ke inti NAcc mengurangi pencarian kokain yang sudah mapan pada model hewan kecanduan [ 155 ]. Penurunan regulasi reseptor DA D2 telah diamati pertama kali di striatum ventral dan kemudian dorsal pada monyet yang mengonsumsi kokain, konsisten dengan pengamatan yang dilakukan pada manusia yang menyalahgunakan kokain kronis [ 156 , 157 ].

Gangguan kontrol impuls (ICD) telah dijelaskan dalam konteks pembentukan kebiasaan [ 158 ]. Seperti halnya kecanduan narkoba, disregulasi sirkuit striatal terlibat dalam gangguan ini. Misalnya, dalam sebuah studi tentang perjudian simulasi, individu dengan PG menunjukkan perbedaan aktivasi striatal dibandingkan dengan subjek kontrol, dan aktivasi tersebut berhubungan dengan tingkat keparahan perjudian [ 140 ]. Data awal juga menunjukkan peran fungsi striatal dalam dorongan berjudi pada PG dan dalam keinginan kokain pada ketergantungan kokain [ 159 ]. Volume putamen yang relatif berkurang telah diamati pada subjek dengan trikotilomania dibandingkan dengan subjek kontrol, meskipun relevansi fungsional dari perbedaan anatomi ini memerlukan penyelidikan tambahan [ 160 ]. Dari data ini, dapat dibuat hipotesis bahwa tindakan yang berorientasi pada tujuan bertransisi dari pembelajaran aktif ke respons berbasis kebiasaan yang lebih disfungsional pada ICD dengan cara yang mirip dengan yang diamati pada individu yang kecanduan zat.

Responsiveness Stres dan ICD

Peristiwa stres dan tekanan psikologis sering berkontribusi pada kekambuhan penggunaan narkoba di antara individu dengan opiat dan ketergantungan kokain [161, 162] Bukti praklinis menunjukkan bahwa stres akut menyebabkan peningkatan pemberian obat sendiri seperti amfetamin [163], kokain [164, 165], dan alkohol [166, 167] Mekanisme yang terkait dengan stres sangat penting dalam pembentukan kecanduan dan penyebarannya sebagai gangguan kronis [168] Paparan stres menghasilkan peningkatan gairah yang mirip dengan obat itu sendiri [169] Sejumlah obat pelecehan, seperti psikostimulan [170-172] dan alkohol [173] mengaktifkan sirkuit tegangan dan sumbu HPA. Pada tikus, opioid menstimulasi aksis HPA, tetapi efek sebaliknya terlihat pada primata, termasuk manusia (diulas dalam [174]). Selain itu, benzodiazepin telah terbukti melemahkan aktivasi HPA pada manusia [175] Ketika aktivasi aksis HPA secara timbal balik meningkatkan transmisi dopamin mesolimbik, paparan terhadap stres dapat memberikan substrat saraf yang umum di mana stres meningkatkan perilaku mencari obat [169] Stimulus yang berhubungan dengan stres, seperti menahan diri dan footshock, meningkatkan pelepasan NAcc DA [176, 177] Paradigma keinginan yang diinduksi oleh stres pada orang yang kecanduan yang terlibat dengan pengobatan mengaktifkan striatum dan mengurangi aktivasi di cingulate anterior. Temuan ini menunjukkan peran untuk stres dalam disfungsi prefrontal dan keterlibatan bersamaan sirkuit kebiasaan dalam kecanduan [178] Sejauh mana perubahan ini terkait dengan impulsif dan / atau pengambilan keputusan yang tidak menguntungkan memerlukan penyelidikan lebih lanjut [179].

Studi pada individu dengan ICD telah menghasilkan hasil yang beragam mengenai keterlibatan jalur stres dalam gangguan ini [ 180 ]. Misalnya, kadar hormon pelepas kortikotropin (CRH) dalam cairan serebrospinal tidak berbeda pada subjek dengan PG dibandingkan dengan kelompok kontrol [ 89 ]. Peningkatan kortisol sementara telah dicatat dalam studi perjudian pada sukarelawan yang direkrut dari kasino dengan penjudi bermasalah menunjukkan besarnya respons yang serupa dengan kelompok kontrol [ 181 – 183 ]. Peristiwa kehidupan yang penuh tekanan seperti trauma di masa kanak-kanak telah dikaitkan dengan PG seperti halnya pada kecanduan narkoba [ 177 ]. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa penting untuk meneliti lebih lanjut mekanisme pasti di mana stres dan jalur stres berkontribusi pada patofisiologi ICD.

Opioid, Stres, dan ICD

Opioid memodulasi jalur DA mesolimbik di VTA dengan mengaktifkan reseptor opioid μ pada interneuron sekunder yang menyebabkan hiperpolarisasi dan penghambatan pelepasan GABA pada neuron primer (neuron keluaran dopaminergik) dengan konsekuensi peningkatan pelepasan DA [ 184 ]. Namun, aktivasi reseptor opioid κ pada neuron primer menyebabkan penghambatan langsungnya [ 185 ]. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa aktivasi reseptor opioid (κ vs. μ) secara berbeda menghambat neuron mesolimbik tergantung pada proyeksi targetnya (Nacc vs. BLA) [ 186 ]. Sistem opioid endogen, melalui reseptor opioid μ dan κ, secara tonik menghambat sumbu HPA, menunjukkan bahwa responsivitas atipikal berkontribusi pada kecanduan [ 32 ]. Sebagai dukungan terhadap hipotesis ini, tikus yang kekurangan gen reseptor opioid mu ( OPRM1 ) tidak menunjukkan analgesia morfin atau preferensi tempat [ 187 ].

Polimorfisme pada OPRM1 dikaitkan dengan pengikatan diferensial terhadap endorfin (misalnya, varian A118G mengkode reseptor dengan pengikatan dan aktivasi saluran kalium penyearah ke dalam yang terhubung dengan protein G tiga kali lebih besar [ 188 ]). Varian A118G telah dikaitkan dengan ketergantungan opioid [ 32 ], dan subjek dengan varian ini telah menunjukkan respons yang lebih baik terhadap naltrexone untuk pengobatan ketergantungan alkohol [ 64 , 189 ]. Haplotipe gen reseptor opioid kappa ( OPRK1 ) dan daerah promotor prekursor ligan endogennya, prodynorphin, juga telah dikaitkan dengan ketergantungan opiat dan kecanduan lainnya [ 33 ].

Perjudian atau perilaku terkait telah dikaitkan dengan peningkatan kadar opioid endogen β-endorphin dalam darah [ 190 ]. Mengingat mekanisme kerjanya [ 191 ] dan kemanjurannya dalam pengobatan ketergantungan alkohol dan opiat [ 192 ], antagonis reseptor opioid telah diteliti dalam pengobatan ICD. Naltrexone telah menunjukkan keunggulan dibandingkan plasebo dalam studi di satu lokasi pada PG [ 193 ], dan nalmefene, antagonis opioid kerja panjang, telah menunjukkan keunggulan dibandingkan plasebo dalam studi besar buta ganda multisenter pada subjek dengan PG [ 194 ]. Naltrexone telah menunjukkan manfaat dalam studi kasus perilaku seksual kompulsif [ 195 ] dan uji coba terbuka pada pelaku kejahatan seksual remaja [ 196 ]. Naltrexone telah menunjukkan kemanjuran awal dalam pembelian kompulsif [ 121 ]. Data ini menunjukkan bahwa sistem opioid penting dalam kecanduan kimia dan perilaku. Karena opioid memengaruhi berbagai jaringan saraf dan jalur yang berhubungan dengan stres, studi di masa mendatang kemungkinan akan mendefinisikan mekanisme kerja tepatnya dalam gangguan kontrol impuls (ICD).

Kesimpulan dan Arah Masa Depan

Data yang muncul pada neurobiologi impulsif dan ICDs menyarankan paralel dengan kecanduan narkoba. Meskipun banyak penelitian lebih sedikit yang menyelidiki ICD daripada kecanduan narkoba (dan sebagian besar penelitian yang ada telah menyelidiki PG), data genetik, perilaku dan pengobatan melibatkan banyak sistem neurotransmitter dan sirkuit neuronal dalam pembentukan dan pemeliharaan kecanduan perilaku. Meskipun ada kemajuan ini, kontroversi tetap mengenai nosologi dan patofisiologi yang mendasari ICD tertentu.

Endofenotipe memberikan wawasan tentang etiologi gangguan dan informasi tersebut dapat digunakan untuk mengkategorisasi gangguan. Pandangan endofenotipik tentang gangguan kejiwaan seperti depresi dan skizofrenia sedang berkembang [ 197 , 198 ]. Endofenotipe adalah “komponen terukur yang tidak terlihat oleh mata telanjang” dan dapat bersifat neuropsikologis, endokrinologis, kognitif, neuroanatomis, atau biokimia. Endofenotipe memberikan pemahaman tentang faktor genetik yang mendasari proses penyakit dengan berfokus pada fitur biologis spesifik daripada kategori diagnostik yang dalam psikiatri biasanya bersifat heterogen [ 198 ]. Seiring semakin banyaknya pengetahuan tentang sifat dan karakterisasi ICD, pandangan endofenotipik tentang komponen yang mendasarinya mungkin akan muncul. Misalnya, impulsivitas, respons endokrin diferensial terhadap stres, atau komponen-komponennya dapat mewakili endofenotipe penting untuk PG, ICD lainnya, dan kecanduan zat. Mengidentifikasi endofenotipe akan membantu membedakan subkelas gangguan (berbasis genetik dan lainnya), yang pada akhirnya akan mempertajam karakterisasi, diagnosis, dan pengobatan optimal. Perubahan pada ukuran endofenotipe yang serupa diharapkan dapat menyertai perbaikan gejala baik untuk gangguan kontrol impuls (ICD) maupun kecanduan zat. Endofenotipe yang relevan secara klinis juga dapat memandu pengembangan model hewan dari penyakit-penyakit ini yang pada akhirnya akan membantu kita memahami etiologi ICD dan kecanduan zat, mengembangkan strategi pencegahan yang lebih efektif, dan mengoptimalkan pengobatan perilaku dan farmakologis.

Ucapan Terima Kasih

Catatan kaki

Referensi