KOMENTAR: Studi menunjukkan perubahan neuroplastik dan perilaku dalam sirkuit hadiah dapat timbul dari aktivitas seksual. Ini termasuk pertumbuhan cabang neuron dan reaksi yang lebih kuat terhadap obat-obatan. Seperti biasa, penguat alami dan obat-obatan memiliki efek serupa pada otak.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Psikiatri Biol. 2010 Dapat 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Des 16.
Departemen Anatomi dan Biologi Sel, Sekolah Kedokteran dan Kedokteran Gigi Schulich, Universitas Ontario Barat, London, Ontario, Kanada.
ABSTRAK
LATAR BELAKANG: Imbalan alami dan obat-obatan pelecehan berkumpul di sistem mesolimbik, di mana obat-obatan pelecehan menyebabkan perubahan saraf. Di sini, kami menguji plastisitas dalam sistem ini setelah imbalan alami dan dampak selanjutnya pada respons obat.
METODE: Efek dari pengalaman seksual pada tikus jantan pada kepekaan perilaku dan preferensi tempat terkondisi yang terkait dengan d-amfetamin (AMPH) dan dendrit yang diimpregnasi Golgi dan duri sel nucleus accumbens (NAc) ditentukan. Selain itu, dampak pantang dari perilaku seksual pada laki-laki yang berpengalaman pada parameter ini diuji.
HASIL: Pertama, perilaku seksual yang berulang menyebabkan respons alat gerak yang peka untuk AMPH dibandingkan dengan subyek kontrol yang naif secara seksual mengamati 1, 7, dan 28 hari setelah sesi perkawinan terakhir. Kedua, hewan yang berpengalaman secara seksual membentuk preferensi tempat yang dikondisikan untuk dosis AMPH yang lebih rendah daripada pejantan yang naif secara seksual, yang mengindikasikan peningkatan nilai hadiah AMPH. Akhirnya, analisis Golgi-Cox menunjukkan peningkatan jumlah dendrit dan duri dalam inti dan kulit NAc dengan pengalaman seksual. Dua perubahan yang terakhir tergantung pada periode pantang hari 7-10.
KESIMPULAN: Pengalaman seksual menginduksi perubahan fungsional dan morfologis dalam sistem mesolimbik yang mirip dengan paparan berulang terhadap psikostimulan. Selain itu, berpantang dari perilaku seksual setelah kawin berulang sangat penting untuk meningkatkan hadiah untuk obat-obatan dan arang dendritik neuron NAc, menunjukkan bahwa hilangnya imbalan seksual juga dapat berkontribusi pada neuroplastisitas sistem mesolimbik. Hasil ini menunjukkan bahwa beberapa perubahan dalam sistem mesolimbik adalah umum untuk imbalan alami dan obat-obatan dan mungkin memainkan peran dalam penguatan umum.
Hak Cipta 2010 Society of Biological Psychiatry. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
PENGANTAR
Sistem dopamin mesolimbik (DA), yang terdiri dari neuron dopaminergik di daerah tegmental ventral (VTA) dengan proyeksi ke nucleus accumbens (NAc) dan medial prefrontal cortex (mPFC), memainkan peran penting dalam memotivasi dan memberi penghargaan pada perilaku termasuk perilaku agresi (1), memberi makan (2-7), minum (8), kawin (9-11) dan ikatan sosial (12-13). Narkoba penyalahgunaan bertemu pada sistem DA mesolimbik (14-15). Selain itu, pemberian obat berulang dapat menyebabkan perubahan neuronal di jalur ini, yang pada gilirannya memainkan peran diduga dalam meningkatkan kerentanan terhadap kekambuhan obat, atau dalam transisi dari penggunaan obat ke kecanduan obat (16-18). Efek perilaku rpemberian obat berulang termasuk respon alat gerak peka terhadap psikostimulan dan opiat (19-21), hadiah obat yang dikondisikan yang ditingkatkan (22-24) Daridan meningkatkan respons operan untuk isyarat yang terkait dengan asupan obat sebelumnya (25). Selain itu, pemberian obat berulang menghasilkan perubahan jangka panjang dalam morfologi dendritik dan kepadatan tulang belakang di seluruh lingkaran mesolimbik.t (16, 26-31), dan menginduksi perubahan ekspresi gen (32-35). Akhirnya, pemberian obat berulang-ulang mengubah kekuatan sinaptik pada rangsang dan penghambatan sinapsis pada neuron dopamin otak tengah (36-41), dan neuron dalam NAc (42-44). Saat ini tidak jelas apakah perubahan serupa dalam sistem mesolimbik terjadi dengan paparan berulang pada imbalan alami. Menentukan apakah perubahan tersebut tumpang tindih dengan atau unik pada penyalahgunaan obat dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme seluler yang mendasari perbedaan antara penguatan hadiah normal versus pencarian kompulsif dari hadiah tertentu.
Mendukung hipotesis bahwa rangsangan selain obat dapat menyebabkan perubahan neuron dalam sistem mesolimbik adalah temuan bahwa rangsangan stres mengaktifkan sistem dopamin (45-47), dan menyebabkan sensitisasi stimulan psikomotor (21, 48-50) dan kambuh dalam model administrasi diri (51-54). Namun, beberapa penelitian telah menyelidiki apakah perilaku bermanfaat alami juga dapat menghasilkan perubahan fungsional dalam sistem DA (6, 55-56). Oleh karena itu, hipotesis diuji bahwa pengalaman seksual pria menyebabkan perubahan neuron dalam sistem DA mesolimbik melalui analisis efek pengalaman seksual pada sensitisasi alat gerak, preferensi tempat yang dikondisikan, dan morfologi dendrit neuron NAc. Selanjutnya, kami berhipotesis bahwa periode pantang dari perilaku seksual (hadiah seksual) sangat penting untuk timbulnya perubahan ini, berdasarkan pengamatan baru-baru ini bahwa pantang dari obat memainkan peran kunci dalam pengembangan plastisitas saraf yang terkait dengan paparan obat berulang (40, 57-59).
METODE
hewan
Tikus Sprague Dawley jantan jantan dewasa (210-250 gram) diperoleh dari Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) atau Laboratorium Charles River (Senneville, QC, Kanada) dan bertempat di kandang Plexiglas dengan tabung terowongan. Laki-laki ditempatkan dalam pasangan jenis kelamin yang sama selama percobaan (percobaan 2-5), kecuali untuk percobaan 1 di mana laki-laki bertempat tunggal pada permulaan penelitian. Ruang koloni yang diatur suhu dipertahankan pada siklus gelap terang 12 / 12 dengan makanan dan air tersedia ad libitum kecuali selama pengujian perilaku. Stimulus betina (210-220 gram) untuk sesi perilaku kawin secara ovariektomi bilateral dan menerima implan subkutan yang mengandung 5% estradiol benzoat dan kolesterol 95%. Penerimaan seksual diinduksi oleh pemberian 500μg progesteron dalam 0.1 ml minyak wijen sekitar 4 jam sebelum pengujian. Semua prosedur telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan dari Universitas Cincinnati dan Universitas Ontario Barat, dan sesuai dengan pedoman NIH dan CCAC yang melibatkan hewan vertebrata dalam penelitian.
Perawatan Obat
D-Amphetamine (AMPH) sulfat (Sigma, St. Louis, MO) dilarutkan dalam saline 0.9% steril (SAL). Hewan menerima dosis AMPH mulai 0.5-5.0 mg / kg berat badan, dihitung berdasarkan basis bebas, dalam volume 1mL / kg berat badan. Hewan kontrol menerima SAL. Semua injeksi diberikan secara subkutan selama paruh pertama fase cahaya (2-6 jam setelah lampu menyala), segera sebelum penempatan ke peralatan perilaku.
Pengujian Aktivitas Locomotor
Aktivitas lokomotor diukur menggunakan ruang kegiatan alat gerak yang dirancang khusus (LAC), dimodelkan pada ruang yang dirancang oleh Segal dan Kuczenski (60). Aktivitas lokomotor diukur menggunakan array fotobeam 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) dan dinyatakan sebagai crossover per menit. Crossover direkam setiap kali hewan memasuki salah satu "zona aktif" dari ruangan itu, digambarkan sebagai area yang diarsir dalam Gambar 1A (61).
Tes perilaku seksual
Dalam semua percobaan, tikus jantan yang naif secara seksual dibagi secara acak menjadi kelompok-kelompok yang mendapatkan pengalaman seksual atau tetap naif. Untuk pengalaman, semua tes kawin dilakukan selama paruh pertama fase gelap (3-8 jam setelah lampu mati) di bawah lampu merah redup. Hewan yang tetap naif secara seksual ditangani dan ditempatkan di kamar yang sama dengan pejantan yang berpengalaman secara seksual, karenanya terpapar pada tingkat gangguan yang serupa, kebaruan lingkungan dan bau betina yang jauh seperti hewan berpengalaman. Untuk semua percobaan, kelompok laki-laki yang berpengalaman secara seksual dicocokkan dengan pengalaman seksual (berdasarkan jumlah ejakulasi, dan latensi terhadap ejakulasi dan intromisi selama sesi perkawinan terakhir).
percobaan 1
Eksperimen 1 dan 2 menggunakan paradigma yang berbeda untuk menguji efek kawin dan lingkungan yang terputus-putus. Dalam eksperimen 1, hewan dalam kelompok yang berpengalaman secara seksual menerima sesi kawin 5 intermiten yang berjarak 3-4 terpisah satu hari, di mana mereka dikawinkan dalam kandang di rumah mereka dengan betina reseptif untuk seri kopulatif 3 (termasuk ejakulasi) atau menit 60, mana yang lebih dulu. Hewan yang menyelesaikan lebih dari lima seri kumulatif kumulatif dianggap berpengalaman secara seksual. Hewan yang naif secara seksual tidak menerima pasangan betina. Satu minggu setelah sesi perkawinan terakhir, hewan yang berpengalaman secara seksual dan naif dibagi menjadi beberapa kelompok yang menerima AMPH (0.5 mg / kg) atau SAL untuk total empat kelompok (Naif Amfetamin: NA; Amfetamin berpengalaman: EA; Naifve Saline: NS; dan Saline yang berpengalaman: ES; n = masing-masing 6).
percobaan 2
Eksperimen ini berbeda dari eksperimen 1 dalam tiga cara: 1. Hewan dikawinkan dengan satu ejakulasi selama beberapa hari berturut-turut; 2. Hewan dikawinkan dalam kandang yang sama dengan yang mereka terima AMPH (di LAC); 3. Aktivitas lokomotor setelah AMPH dianalisis pada tiga waktu berbeda setelah pengalaman seksual. Hewan-hewan yang berpengalaman secara seksual menerima sesi perkawinan harian berturut-turut 7 di LAC dan aktivitas lokomotor dicatat selama menit-menit 15 antara penempatan di LAC dan pengenalan betina. Hewan naif secara seksual ditempatkan di LAC selama tujuh sesi berturut-turut tanpa kawin. Sehari setelah sesi perkawinan terakhir (Hari 8 percobaan), hewan ditempatkan di LAC segera setelah injeksi AMPH (0.5 mg / kg) atau SAL (Naif Amfetamin: NA; Amfetamin berpengalaman: EA; Naifve Saline: NS; dan Experine Saline: ES; n = 8-9 masing-masing) dan aktivitas lokomotor dicatat. Hewan-hewan diuji di LAC lagi satu minggu setelah sesi perkawinan terakhir (Hari 14). Hewan yang menerima AMPH pada Hari 8 menerima SAL pada Hari 14, dan hewan yang menerima SAL pada Hari 8 menerima AMPH pada Hari 14. Setengah dari hewan yang naif dan berpengalaman dikorbankan satu hari kemudian untuk ekstraksi RNA (data tidak termasuk dalam laporan ini). Satu bulan setelah sesi perkawinan terakhir (Hari 35), setengah dari hewan yang tersisa (Naïve, n = 8; Berpengalaman, n = 9) menerima AMPH dan aktivitas lokomotor dicatat.
Analisis Data
Aktifitas Motorik
Data dikumpulkan dalam sampah 3-menit selama 90 menit setelah injeksi AMPH atau SAL. Hasil ditampilkan sebagai rata-rata ± SEM untuk setiap kelompok dan dianalisis menggunakan ANOVA dua arah (percobaan 1, percobaan 2 hari 8-14: faktor: pengalaman seksual, perawatan obat), atau ANOVA satu arah (percobaan 2 hari 35 dan aktivitas) sebelum sesi kawin; faktor: pengalaman seksual). Pasca-hoc perbandingan dibuat menggunakan uji Fisher LSD dengan signifikansi ditetapkan pada nilai p <0.05.
Pengujian Conditioned Preferensi Tempat (CPP)
Aparat
CPP dilakukan dalam peralatan tiga kompartemen (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) yang terdiri dari dua ruang luar yang lebih besar (28 × 22 × 21cm) dapat dibedakan dengan isyarat visual dan taktil, dipisahkan oleh pusat kecil kompartemen (13 × 12 × 21cm). Peralatan dilengkapi dengan balok foto untuk analisis otomatis pelacakan dan pengukuran aktivitas alat gerak.
Pengkondisian dan Pengujian
Pengkondisian dan pengujian CPP dilakukan selama paruh pertama periode cahaya. Sebuah pretest dilakukan untuk menentukan preferensi awal masing-masing hewan. Tidak ada perbedaan signifikan yang terdeteksi antara waktu yang dihabiskan di kedua kamar. Pada hari berikutnya, tikus jantan dikurung di ruang berpasangan AMPH atau ke ruang berpasangan SAL selama 30 menit. Tikus menerima perlakuan yang berlawanan pada hari berikutnya dengan cara yang seimbang. Posttest yang secara prosedural identik dengan pretest dilakukan pada hari terakhir.
percobaan 3
Hewan dalam kelompok yang berpengalaman secara seksual menerima sesi perkawinan harian berturut-turut 5 di kandang uji. Hari 1 ditetapkan untuk hari perkawinan pertama. Laki-laki kontrol tetap naif secara seksual, tetapi ditempatkan dalam kandang uji bersih selama 1 jam setiap hari selama 5 hari berturut-turut. Hewan dibagi menjadi kelompok-kelompok yang menerima dosis AMPH (mg / kg; sc) yang berbeda (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 atau N5.0, masing-masing: N = 7-8 masing-masing; Pengalaman: E0, E0.5, E1.0, E2.5, E5.0, E6, n = XNUM –9 masing-masing). Pretest terjadi pada hari 14, mengkondisikan uji coba pada hari 15 dan 16, dan posttest pada hari 17. Jadwal ini memungkinkan 10 hari pantang perilaku seksual sebelum dikondisikan.
percobaan 4
Laki-laki yang berpengalaman secara seksual memperoleh pengalaman seksual melalui 5 hari-hari perkawinan yang identik dengan Eksperimen 3. Perbedaan utama dengan eksperimen 4 adalah bahwa pengujian CPP terjadi ketika hewan mendapatkan pengalaman seksual, sehingga tidak ada periode pantang dari perilaku seksual. Sebagai gantinya, percobaan pengkondisian mulai mengikuti sesi kawin 3 pertama. Hewan dibagi menjadi kelompok-kelompok yang menerima dosis AMPH (mg / kg; sc) yang berbeda (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 atau N5.0, masing-masing: N = 6-8 masing-masing; Pengalaman: E0, E0.5, E1.0, E2.5, E5.0, E7, n = XNUM –11 masing-masing).
Analisis Data
Skor CPP dihitung untuk setiap imal sebagai waktu yang dihabiskan (detik) di ruang berpasangan selama posttest dikurangi pretest. Rata-rata kelompok dihitung dan dibandingkan dengan kelompok perlakuan SAL (E0) menggunakan uji-t tidak berpasangan. Untuk semua eksperimen, signifikansi ditetapkan pada nilai-p <0.05.
Eksperimen Golgi
percobaan 5
Laki-laki dalam kelompok yang berpengalaman secara seksual ditempatkan dalam kandang uji dengan perempuan reseptif dan diizinkan untuk kawin sampai satu ejakulasi atau menit 60, mana yang terjadi pertama kali, selama 7 hari berturut-turut. Laki-laki kontrol tetap naif secara seksual, tetapi diambil dari kandang rumah mereka dan ditempatkan ke kandang uji bersih selama menit 30 setiap hari selama tujuh hari berturut-turut. Kelompok hewan yang berpengalaman atau naif dikorbankan dalam satu hari (N1; n = 5; E1; n = 7) atau 7 hari (masing-masing N7, E7; n = 5) setelah sesi perkawinan terakhir atau paparan kandang uji. Kelompok yang berpengalaman secara seksual tidak berbeda dalam pengalaman.
Pemrosesan jaringan
Satu hari atau satu minggu setelah sesi perkawinan terakhir atau paparan kandang uji, hewan diberi overdosis natrium pentobarbital (ip) dan diperfusi dengan 500 mL saline. Otak diproses untuk pewarnaan Golgi-Cox menggunakan metode yang diadaptasi dari Pugh dan Rossi (62). Untuk detail lebih lanjut, lihat Suplemen 1.
Analisis data
Gambar kamera Lucida terbuat dari neuron 5-7 di inti NAc ekor dan subkulit shell pada masing-masing hewan. Sel dipilih dimana seluruh atau sebagian besar cabang dendritik terlihat dan mudah dibedakan dari sel tetangga. Cabang-cabang dendritik dikuantifikasi dengan urutan sentrifugal (63) dan rata-rata per hewan dihitung. Duri dendritik dikuantifikasi pada panjang 40 μm dari dua dendrit orde dua per sel (sel 4-7 per hewan). Rata-rata kelompok dibandingkan dengan menggunakan ANOVA dua arah (faktor: pengalaman seks dan periode berpantang) dan tes Fisher LSD untuk post hoc analisis.
HASIL
percobaan 1
Tujuan dari Eksperimen 1 adalah untuk menentukan apakah pengalaman seksual mempengaruhi respon alat gerak terhadap AMPH pada tikus jantan. Aktivitas lokomotor selama periode 90-menit diukur pada tikus yang berpengalaman secara seksual dan naif setelah perawatan dengan 0.5 mg / kg AMPH atau SAL. Hasil dari Eksperimen 1 diilustrasikan dalam Gambar 1. Keduanya berhubungan seks (F1,22= 15.88; p = 0.0006) dan terapi obat (F1,22= 45.00; p <0.0001) memiliki efek signifikan pada aktivitas lokomotor dan interaksi dua arah antara pengalaman seksual dan terapi obat diamati (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Secara khusus, hewan yang naif dan berpengalaman menunjukkan respons lokomotor yang meningkat secara signifikan terhadap AMPH dibandingkan dengan kontrol SAL yang sesuai. Selain itu, tikus yang berpengalaman secara seksual menunjukkan peningkatan respon alat gerak terhadap AMPH dibandingkan dengan hewan naif. Tikus yang berpengalaman secara seksual dan naif tidak berbeda dalam tanggapannya terhadap SAL.
Analisis tanggapan alat gerak terhadap AMPH dalam interval waktu yang lebih kecil dari menit 30 dan menit 3 diilustrasikan dalam Gambar 1, panel CF. Laki-laki yang berpengalaman secara seksual menunjukkan peningkatan respons alat gerak terhadap AMPH dibandingkan dengan tikus naif selama periode uji menit 90. Selain itu, tikus yang berpengalaman secara seksual menunjukkan peningkatan respons alat gerak terhadap AMPH dibandingkan dengan kontrol SAL-nya selama periode uji menit 90, sementara hewan naif hanya menunjukkan respons alat gerak yang jauh lebih tinggi selama interval menit 30 terakhir (Gambar 1; nilai-p tercantum dalam legenda gambar).
percobaan 2
Tujuan percobaan 2 adalah untuk menguji apakah pengalaman seksual menghasilkan kepekaan terhadap alat gerak pada hewan yang dikawinkan selama beberapa hari berturut-turut, dan dalam lingkungan yang sama dengan saat mereka terpapar AMPH. Eksposur ke lingkungan pasangan seks menyebabkan peningkatan aktivitas alat gerak selama menit 15 sebelum setiap sesi kawin (Gambar S1 dalam Suplemen 1), menggambarkan hubungan yang dipelajari antara perilaku seksual dan lingkungan. Selain itu, percobaan 2 menyelidiki pola temporal dari kepekaan alat gerak terhadap AMPH pada tikus jantan yang berpengalaman secara seksual. Respons alat gerak terhadap AMPH atau SAL diukur satu hari (Hari 8), satu minggu (Hari 14) dan satu bulan (Hari 35) setelah sesi perkawinan terakhir. Seperti dalam eksperimen 1, tikus yang berpengalaman secara seksual menunjukkan respons lokomotor yang lebih besar terhadap AMPH dibandingkan dengan hewan naif. Selain itu, efek ini terbukti pada ketiga hari pengujian. Gambar 2 menggambarkan aktivitas alat gerak selama menit 60 terakhir dari tes di mana perbedaan paling kuat diamati, dan data untuk menit 30 pertama ditunjukkan dalam Gambar S2 (Suplemen 1). Hewan naif dan berpengalaman tidak berbeda dalam tanggapannya terhadap SAL pada hari pengujian, dan tikus yang menerima AMPH menunjukkan peningkatan aktivitas alat gerak bila dibandingkan dengan kontrol SAL mereka (Gambar 2; nilai-p tercantum dalam legenda gambar).
percobaan 3
Eksperimen 3 menyelidiki efek pengalaman seksual pada hadiah AMPH yang dikondisikan. AMPH CPP diuji dalam hubungan seksual yang naif dan laki-laki yang berpengalaman, 10 hari setelah sesi perkawinan terakhir. Hewan yang berpengalaman secara seksual menunjukkan hadiah AMPH yang ditingkatkan. Secara khusus, laki-laki yang berpengalaman secara seksual membentuk preferensi yang kuat untuk ruang berpasangan AMPH dengan dosis rendah 0.5 dan 1.0 mg / kg tetapi tidak dengan dosis yang lebih tinggi 2.5 atau 5.0 mg / kg. Sebaliknya, laki-laki yang naif secara seksual hanya membentuk preferensi kuat untuk ruang berpasangan AMPH dengan dosis yang lebih tinggi, 2.5 dan 5.0 mg / kg, dan bukan dosis yang lebih rendah (Gambar 3A; nilai-p tercantum dalam legenda gambar).
percobaan 4
Eksperimen 3 menunjukkan bahwa pengalaman seksual yang diikuti oleh periode pantang menghasilkan hadiah AMPH yang terkondisi. Eksperimen 4 menyelidiki apakah efek dari pengalaman seksual pada hadiah AMPH yang dikondisikan tergantung pada periode pantang ini. Hasil menunjukkan bahwa hewan yang mengalami hubungan seksual tidak menunjukkan peningkatan nilai hadiah AMPH. Hewan yang berpengalaman secara seksual dan naif menunjukkan preferensi yang kuat untuk ruang berpasangan AMPH dengan dosis 2.5 dan 5.0 mg / kg yang lebih tinggi. Namun, laki-laki yang berpengalaman secara seksual atau naif tidak menunjukkan peningkatan skor CPP dengan dosis 0.5 dan 1.0 mg / kg yang lebih rendah. Dosis terendah 0.5 mg / kg bahkan menyebabkan respons keengganan, tetapi ini hanya mencapai signifikansi pada hewan yang berpengalaman secara seksual untuk ruang berpasangan AMPH (Gambar 3B; nilai-p tercantum dalam legenda gambar).
percobaan 5
Tujuan Eksperimen 5 adalah untuk menguji perubahan morfologis dalam sistem mesolimbik, khususnya NAc, mengikuti pengalaman seksual. Perubahan morfologis terbukti satu minggu (Gambar 4H, J dan L; nilai-p tercantum dalam legenda gambar), tetapi tidak satu hari (Gambar 4G, I dan K), mengikuti sesi perkawinan terakhir. Secara khusus, peningkatan jumlah dendrit yang signifikan (yang mengindikasikan peningkatan percabangan dendritik) terdeteksi pada inti dan cangkang NAc (Gambar 4H dan J). Selain itu, jumlah duri dendritik meningkat secara signifikan di daerah cangkang dan inti, satu minggu, tetapi tidak satu hari, setelah pengalaman seks (Gambar 4L).
PEMBAHASAN
Studi ini menunjukkan bahwa pengalaman seksual dan pantangan pasca-pengalaman dari perilaku seksual menginduksi perubahan fungsional dan morfologis dalam sistem mesolimbik tikus jantan. Perubahan fungsional terbukti dalam bentuk respons alat gerak yang peka dan peningkatan penghargaan terkondisi dengan AMPH setelah pengalaman seksual.
Respons lokomotor peka diamati sedini 1 hari dan dipertahankan hingga 28 hari setelah sesi perkawinan terakhir. Sebaliknya, peningkatan hadiah AMPH yang terkondisi hanya terbukti setelah periode pantang dari perilaku seksual. Perubahan morfologis pada subkelompok inti dan kulit NAc diamati pada hari 7, tetapi tidak pada hari 1, setelah sesi perkawinan terakhir pada hewan yang berpengalaman secara seksual. Bersama-sama data ini menunjukkan bahwa pengalaman seksual menginduksi plastisitas dalam sistem mesolimbik dan bahwa periode pantang kawin sangat penting untuk pengembangan beberapa, tetapi tidak semua perubahan sistem mesolimbik.
Diakui dengan baik bahwa perilaku dan obat pelecehan alami yang alami bertindak dalam jalur saraf yang sama (64). Memang, penyalahgunaan obat-obatan telah terbukti mempengaruhi ekspresi perilaku yang bermanfaat (65-67), termasuk perilaku seksual tikus jantan (67-70). Perubahan dalam perilaku seksual dan motivasi yang disebabkan oleh pemberian obat berulang tergantung pada penarikan atau periode pantang dari obat, serta lingkungan di mana obat itu disajikan. Studi saat ini menunjukkan bahwa paparan perilaku seksual mengubah responsif terhadap penyalahgunaan obat. Ditentukan bahwa tikus jantan yang berpengalaman secara seksual peka terhadap efek lokomotor AMPH, dan bahwa fenomena ini tahan lama dan tidak bergantung pada periode pantangan sejak kawin. Selain itu, respons alat gerak yang peka tidak tergantung pada jadwal perkawinan atau lingkungan perkawinan dan diamati setelah sesi perkawinan berturut-turut atau terputus-putus yang terjadi di lingkungan yang sama atau berbeda dengan paparan obat. STudung yang dilakukan pada hamster betina menunjukkan bahwa hamster betina yang berpengalaman secara seksual menunjukkan onset yang lebih cepat dari respons lokomotor yang diinduksi oleh AMPH. dibandingkan dengan kontrol naif seksual (71). Namun, tikus menunjukkan respons dimorfik seksual terhadap psikostimulan (72-73). Dengan demikian, penelitian saat ini memperluas temuan pada hamster betina dan menunjukkan pada tikus jantan, onset cepat dan durasi panjang respon lokomotor yang ditingkatkan untuk psikostimulan setelah perilaku seksual.
Tidak jelas dari penelitian saat ini mana elemen perilaku seksual berkontribusi pada sensitisasi alat gerak AMPH dan jika interaksi sosial cukup. Hewan dalam percobaan 2 yang gagal mencapai kriteria untuk pengalaman seksual (ditampilkan tunggangan dan intromisi, tetapi tidak berhubungan dengan ejakulasi 5 selama sesi kawin) tidak menunjukkan respons yang peka (Gambar S3 dalam Suplemen 1). Oleh karena itu, percobaan tambahan dilakukan di mana laki-laki terpapar pada wanita reseptif tanpa interaksi fisik, atau menunjukkan tunggangan dan intromisi, yang keduanya tidak menghasilkan respons lokomotor peka terhadap AMPH (Gambar S4 dalam Suplemen 1). Dengan demikian, interaksi sosial tampaknya tidak berkontribusi pada efek pengalaman seksual pada kepekaan AMPH, tetapi lebih seperti sanggama termasuk ejakulasi tampaknya penting untuk bentuk plastisitas ini.
Selain respons perilaku yang peka, pengalaman seksual meningkatkan nilai hadiah terkondisi dari AMPH, tetapi hanya setelah pantang dari penghargaan seksual. Penelitian sebelumnya dengan menggunakan CPP telah menunjukkan bahwa paparan berulang terhadap psikostimulan atau opiat menambah efek bermanfaat yang diinduksi obat sejalan dengan sensitisasi lokomotor yang diinduksi oleh obat (22-24). Pemberian berulang untuk 5 hari baik kokain (10 mg / kg), d-amfetamin (0.5 mg / kg) atau morfin (5 mg / kg) peka terhadap efek pemberian kokain ketika diuji 3 hari setelah penghentian obat sebelum perawatan. . Efek peka ditampilkan dengan mengamati preferensi terkondisi dengan uji pengkondisian lebih sedikit (dari 3 ke 2) dan dengan dosis obat yang lebih rendah dibandingkan dengan hewan kontrol pra-perlakukan SAL. Imbalan yang dikondisikan yang peka disebabkan oleh kokain yang berulang ditemukan 7 hari, tetapi bukan 14 hari, setelah pretreatment akhir kokain (23). Sebuah penelitian serupa yang menggunakan 5 hari morfin (5.0 mg / kg) menunjukkan respon reward yang dikondisikan terhadap morfin ketika pengkondisian mulai 3, 10, atau 21 hari setelah pra-perawatan obat. Tanggapan tambahan ini tidak ada 1 hari setelah morfin pra-perawatan (24). Such temuan ini menunjukkan bahwa periode penarikan obat setidaknya 3 hari diperlukan untuk peka kondisi terkondisi atau peka lintas terkondisi untuk kedua psikostimulan dan opiats. Spengalaman sebelumnya, seperti pemberian obat berulang-ulang, dapat menanamkan neuroadaptasi serupa dalam sistem mesolimbik yang bertanggung jawab atas respons obat yang peka ini begitu imbalannya telah dihapus. Saat ini tidak jelas apakah hadiah pantang dikaitkan dengan stres dan dengan demikian bertindak sebagai stresor psikologis yang berkontribusi terhadap perubahan yang diamati.
Jelas, ada interaksi antara efek hadiah alami dan narkoba. Sensitisasi silang pahala menunjukkan bahwa efek jangka panjang dari perilaku seksual dan obat-obatan dimediasi oleh mekanisme seluler atau molekuler yang umum. Oleh karena itu, dihipotesiskan bahwa perubahan yang disebabkan perilaku seks mengatur komponen penguat perilaku seksual dan karenanya mungkin penting untuk penguatan positif perilaku yang menguntungkan secara umum. HNamun, pantang seksual selanjutnya dapat menyebabkan peningkatan pencarian imbalan, atau kerentanan terhadap efek zat adiktif yang serupa dengan efek pantangan dan 'inkubasi keinginan obat'. (25, 33, 74). Secara umum, perilaku seksual pada hewan pengerat jantan tidak menyebabkan pencarian kompulsif untuk seks, ditunjukkan dengan menggunakan percobaan pengkondisian asosiatif kopulasi-malaise (75), meskipun pengaruh pantang belum diuji.
Morfologi dendritik telah diteliti secara mendalam di bidang pembelajaran dan memori (76-77) dan kecanduan (59, 78-79), dan diketahui dipengaruhi oleh lingkungan (80) dan faktor hormonal (81-82). Karena input sinaptik sebagian besar pada dendrit atau dendritik, mereka adalah target yang paling mungkin dari neuroplastisitas yang disebabkan oleh pengalaman. (26, 83). Fluktuasi alami atau pemberian hormon gonad telah ditemukan menyebabkan perubahan dendritik dalam beberapa jam (84-87). Itulso, gangguan pada sistem, seperti stres (88) atau kokain kronis (79), menyebabkan perubahan dendritik terdeteksi dalam jam 24.
Di sini, perubahan morfologi dendritik neuron berduri sedang pada inti NAc dan cangkang tidak diamati dalam jam 24, dan sebagai gantinya diperlukan periode pantang mengikuti pengalaman seksual. Perubahan struktural yang disebabkan oleh pengalaman seksual dan pantang berikutnya menyerupai yang terlihat setelah paparan berulang terhadap psikostimulan (16-17, 26, 30). Sebaliknya, penipisan DA pada NAc menghasilkan penurunan jumlah dendrit dan kompleksitas pada shell (18, 89). Oleh karena itu perubahan yang disebabkan oleh pengalaman seksual mungkin tergantung pada tindakan DA endogen di NAc. Namun, perubahan morfologis yang disebabkan oleh kawin hanya terbukti 7 hari setelah sesi perkawinan terakhir dan bertepatan dengan peningkatan hadiah AMPH pada hewan yang berpengalaman secara seksual. Data ini menunjukkan bahwa peningkatan arborisasi dendritik dan duri ini tidak diperlukan untuk ekspresi sensitisasi alat gerak jangka pendek terhadap AMPH, yet dapat memainkan peran dalam pemeliharaan dan ekspresi jangka panjang dari sensitisasi. Studi sebelumnya tentang pemberian obat yang berulang juga mencatat adanya keterputusan antara sensitisasi jangka panjang dan perubahan morfologis pada NAc (89-94). Masih belum jelas apa relevansi fungsional dari perubahan morfologis, tetapi mungkin memainkan peran dalam perubahan jangka panjang dalam fungsi dan ekspresi gen.
Singkatnya, data yang disajikan di sini menunjukkan bahwa perilaku seksual - stimulus alami yang bermanfaat - dapat menyebabkan neuroadaptations yang bertahan lama dalam sistem mesolimbik. Temuan kami menunjukkan bahwa plastisitas perilaku, terutama respon alat gerak yang peka, adalah hasil langsung dan jangka panjang dari pengalaman seksual. Selain itu, periode pantang dapat memungkinkan untuk neuroadaptations penting untuk perubahan morfologis yang diamati pada NAc dan selanjutnya meningkatkan pemberian obat terkondisi. Plastisitas perilaku dan saraf ini mengikuti profil yang serupa, tetapi tidak identik, seperti yang terlihat pada hewan yang peka terhadap obat. Data ini sangat menarik karena kami menunjukkan bahwa pantang dari imbalan alami mendorong negara yang rentan terhadap pemberian obat. Memahami bagaimana perilaku alami dan penyalahgunaan obat mengaktifkan sistem ini yang menyebabkan neuroadaptasi dapat memberi kita pemahaman yang lebih baik tentang penguatan dan penghargaan secara umum, dan memberikan wawasan lebih lanjut tentang mekanisme kecanduan narkoba.
Ucapan Terima Kasih
Richtand telah menerima dana hibah dari NIH dan Departemen Riset Medis Urusan Veteran. Richtand melaporkan telah menjabat sebagai konsultan untuk Obat-obatan Hutan, Bristol-Meyers Squibb, dan Gerson Lehrman Group; di biro pembicara Bristol Meyer Squibb dan Schering-Plough Corporation; Presentasi Grand Rounds ke: Sanford School of Medicine dari University of South Dakota and Scius, LLC; dan telah menerima dukungan hibah dari: Janssen Pharmaceutics Research Foundation dan Astra Zeneca Pharmaceuticals (hanya mempelajari obat-obatan). Semua penulis lain melaporkan tidak ada kepentingan finansial biomedis atau potensi konflik kepentingan, kecuali untuk hibah berikut untuk mendukung penelitian ini: National Institutes of Health (R01 DA014591), Canadian Institutes of Health Research (RN 014705), dan National Science and Engineering Research Council Kanada (NSERC) Discovery Grant (341710) untuk Dr. Lique Coolen, dan beasiswa PGS-M dari NSERC (360696) ke Kyle Pitchers. Kami berterima kasih kepada Ms. Maureen 1 Fitzgerald atas bantuannya dengan pemrosesan Golgi dan Dr. Christine Tenk atas bantuan dengan eksperimen tambahan 1.
Catatan kaki
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.
Referensi
;