Efek Menguntungkan dari Makanan Yang Sangat Mudah Diperbaiki terhadap Kesulitan Perilaku dan Neural yang disebabkan oleh Pengalaman Stres Kehidupan Awal pada Tikus Wanita (2015)

Int J Biol Sci. 2015; 11 (10): 1150 – 1159.

Diterbitkan secara online 2015 Agustus 1. doi:  10.7150 / ijbs.12044

PMCID: PMC4551751

Pergi ke:

Abstrak

Studi ini meneliti efek makanan yang sangat enak selama masa remaja pada gangguan psiko-emosional dan saraf yang disebabkan oleh pengalaman stres kehidupan awal pada tikus betina. Anak anjing Sprague-Dawley betina dipisahkan dari bendungan selama 3 setiap hari selama dua minggu pertama kelahiran (MS) atau dibiarkan tidak terganggu (NH). Setengah dari perempuan MS menerima akses gratis ke kue coklat sebagai tambahan ad libitum chow dari 28 hari postnatal. Anak anjing menjadi sasaran tes perilaku selama dewasa muda. Respons kortikosteron plasma terhadap stres akut, osFosB, dan tingkat faktor neurotropik yang diturunkan dari otak di daerah otak dianalisis. Asupan kalori total dan penambahan berat badan selama periode percobaan keseluruhan tidak berbeda di antara kelompok eksperimen. Akses cookie selama masa remaja dan remaja meningkatkan perilaku kecemasan / depresi seperti oleh pengalaman MS. Ekspresi osFosB berkurang, tetapi BDNF meningkat pada nukleus accumbens perempuan MS, dan ΔFosB ekspresi dinormalisasi dan BDNF semakin meningkat setelah akses cookie. Respons kortikosteron terhadap stres akut ditumpulkan oleh pengalaman MS dan akses cookie tidak memperbaikinya. Hasil menunjukkan bahwa akses cookie selama masa remaja meningkatkan gangguan psiko-emosional perempuan MS, dan ekspresi osFosB dan / atau BDNF dalam nucleus accumbens dapat berperan dalam mekanisme saraf yang mendasarinya.

Kata kunci: Stres kehidupan awal, makanan yang sangat enak, Nucleus accumbens, Female

Pengantar

Ada semakin banyak bukti bahwa manipulasi diet identik dapat memiliki respons yang berbeda antara kedua jenis kelamin. Pada tingkat molekuler, telah ditunjukkan bahwa ada respons dimorfik seksual dari transkriptom hippocampal antara tikus jantan dan betina yang terpapar pada makanan yang sama. 1. Pada tingkat metabolisme / neuroendokrin, tikus betina menunjukkan respons neuropeptida hipotalamus berbeda terhadap diet tinggi lemak berkepanjangan 2 dan kapasitas yang lebih tinggi daripada pria untuk mengkompensasi masuknya lipid yang tinggi 3. Betina dewasa yang diberi makan lemak tinggi jangka pendek mengalami penurunan kadar mRNA reseptor glukokortikoid dalam hippocampus dan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) merespons secara berbeda dari laki-laki terhadap stres berikutnya. 4, 5. Pada tingkat perilaku, paparan jangka pendek tikus dewasa terhadap diet lemak mengurangi kecemasan dan meningkatkan eksplorasi pada pejantan, sementara itu memiliki efek sebaliknya pada betina. 6. Pubertas adalah periode perkembangan penting yang ditandai dengan meningkatnya plastisitas endokrin dan perubahan responsif stres 7. Penelitian menunjukkan bahwa diet tinggi lemak pasca-penyapihan dapat memodifikasi aktivitas aksis HPA basal dan respons endokrin terhadap stres akut dengan memengaruhi stres dan mediator metabolik dengan cara dimorfik seksual. 8, 9. Kami sebelumnya telah menemukan bahwa konsumsi makanan yang sangat enak selama masa remaja meningkatkan perilaku seperti kecemasan dan depresi pada tikus jantan, tetapi tidak pada tikus betina.s 10. Konsumsi berkepanjangan dari diet kafetaria tinggi lemak (kandungan lemak 32%) meningkatkan kesulitan perilaku pada tikus jantan dan betina yang mengalami protokol pemisahan ibu (MS) serupa yang digunakan dalam penelitian ini, dengan efek menguntungkan yang lebih besar pada jantan. 11. Kesulitan perilaku dan neuroendokrin diamati pada tikus MS betina kami 12 tampaknya berbeda dari yang ada pada tikus MS jantan 13, 14.

Dalam penelitian kami sebelumnya, akses berkepanjangan ke makanan yang sangat enak, diet lemak sedang (~ 21% lemak) 6, 15, selama masa remaja dan remaja memperbaiki beberapa gejala yang berhubungan dengan kecemasan dan disfungsi aksis HPA pada tikus MS jantan 14. Studi menunjukkan bahwa modulasi fungsi sumbu stres terlibat dalam perilaku emosional positif dengan diet yang sangat enak. Itu adalah; paparan diet tinggi lemak yang sangat disukai disarankan untuk mengurangi sensitivitas stres 16; orang-orang yang ditawarkan dengan makanan yang sangat enak memiliki emosi yang lebih menyenangkan seperti kepuasan, kenikmatan, dan keinginan 17 dan konsumsi makanan yang enak mengurangi respons simpatik setelah tekanan psikologis dan imunologis 18, tingkat hormon stres setelah menahan diri 19 dan perilaku seperti kecemasan selama tes labirin ditambah tinggi pada tikus 20. Namun, dalam penelitian ini, diet lemak moderat (~ 21% lemak) selama masa remaja dan remaja tidak meningkatkan disfungsi aksis HPA pada wanita MS, meskipun tidak hanya meningkatkan perilaku kecemasan-tetapi juga depresi.

Untuk menyelidiki mekanisme saraf yang mendasari efek psiko-emosional dari akses diet yang sangat enak pada wanita MS kami, kami telah memeriksa faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) dan level ΔFB dalam nukleus accumbens (NAc). NAc, struktur otak depan basal yang membentuk jalur dopaminergik mesolimbik, memiliki peran dalam penghargaan, motivasi, dan penguatan 21. Perkembangan anhedonia, gejala inti dari gangguan depresi mayor, telah dianggap berasal dari disfungsi jalur hadiah, di mana NAc memainkan peran penting 22, 23. Neuron NAc diaktifkan merespons paradigma stres perilaku 24, 25, dan telah terlibat dalam gangguan kecemasan 26, 27. Aktivitas dopaminergik mesolimbik dan aktivasi yang diinduksi stres dari neuron NAc dihilangkan pada tikus MS jantan kami yang menunjukkan kecemasan dan perilaku seperti depresi 13, 28. BDNF disarankan untuk terlibat dalam pemberian makan hedonis melalui modulasi sistem dopamin mesolimbik 29, 30, dan paparan diet yang enak meningkatkan BDNF dan ΔFosB tingkat dan pengikatan D1 reseptor dopamin di NAc 16, 31, 32.

Bahan dan Metode

hewan

Tikus Sprague-Dawley dibeli (Samtako Bio, Osan, Korea), dan dirawat di area penghalang bebas-patogen tertentu dengan kontrol suhu konstan (22 ± 1 ℃), kelembaban (55%), dan 12 / 12 jam siklus terang / gelap (menyala pada 07: 00 AM). Makanan laboratorium standar (Purina Rodent Chow, Purina Co., Seoul, Korea) dan air murni yang disaring membran tersedia ad libitum. Hewan dipelihara sesuai dengan Pedoman Percobaan Hewan, 2000, diedit oleh Akademi Ilmu Kedokteran Korea, yang konsisten dengan Pedoman NIH untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium, revisi 1996. Semua percobaan hewan disetujui oleh Komite untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium di Seoul National University.

Protokol eksperimental

Betina nulliparous dan pejantan jantan terbukti digunakan untuk berkembang biak di laboratorium fasilitas hewan, dan anak-anak anjing dipelihara secara terkontrol untuk meminimalkan dan menstandarisasi stimulasi lingkungan yang tidak diinginkan dari dalam rahim kehidupan. Dua belas jam setelah konfirmasi pengiriman [hari setelah kelahiran (PND) 1], anak anjing dimanipulasi seperti yang kami jelaskan sebelumnya 13, 14, 33 - 35. Setiap serasah ditugaskan untuk kelompok pemisahan ibu (MS) atau untuk kelompok yang tidak ditangani (NH). Anak-anak anjing MS dipindahkan dari bendungan dan kandang rumahnya dan ditempatkan berdekatan di kandang baru yang berisi potongan kayu (cukur Aspen, Tempat Tidur Hewan JS, Cheongyang, Korea) selama jam 9 - 00, dan kemudian dikembalikan ke rumah mereka. kandang dan bendungan. Tidak ada perawatan tambahan untuk menjaga agar anak anjing tetap hangat selama periode pemisahan yang ditawarkan. MS dilakukan setiap hari dari PND 12 hingga 00, dan kemudian anak-anak anjing dibiarkan dengan bendungannya tidak terganggu sampai disapih pada PND 1. Kelompok NH tetap tidak terganggu sampai penyapihan kecuali pembersihan kandang rutin yang dilakukan dua kali seminggu. Pada hari penyapihan, 14 anakan betina NH dan 22 MS dipilih secara acak dari setiap serasah NH atau MS, dan ditempatkan 2 anakan NH atau 4 MS bersama-sama di setiap kandang. Dua anak anjing MS yang ditempatkan bersama menerima akses gratis ke makanan yang sangat enak (HPF) (biskuit Oreo, Kraft Foods Global, Inc., East Hanover, NJ, USA), selain ad libitum chow dari PND 28 (grup MS + HPF), dan sisanya 2 pups betina MS di setiap sampah (grup MS) dan NH pups (grup NH) hanya menerima chow standar. Rumus komposisi nutrisi dari chow standar dan cookie Oreo ditunjukkan pada Tabel Tabel1.1. Asupan makanan harian dan penambahan berat badan dicatat dari PND 29. Untuk evaluasi 24 h asupan makanan, jumlah chow dan cookie yang telah ditentukan disediakan, dan pada hari berikutnya, jumlah chow dan cookie yang tersisa ditimbang dan dikurangi dari nilai yang diberikan pada hari sebelumnya. Perawatan khusus diambil untuk memasukkan tumpahan. Asupan kalori dihitung sesuai dengan formula komposisi nutrisi chow dan cookies. Jumlah total makanan yang dikonsumsi anak anjing di setiap kandang dibagi dengan jumlah anak anjing di setiap kandang dan masing-masing nilai yang dihitung dianggap sebagai n = 1. Air tersedia secara bebas untuk semua kelompok eksperimen, dan kondisi makanan dilanjutkan sepanjang seluruh periode percobaan. Diagram skema protokol eksperimental disediakan pada Gambar Figur11.

Gambar 1 

Protokol eksperimental.
Tabel 1 

Isi nutrisi (%) dalam chow standar dan cookie Oreo

Kegiatan Rawat Jalan

NHF, MS, dan MS + HPF betina (n = 8 dari 4 litter berbeda di setiap kelompok; total 24 pups dari 8 litter berbeda) menjadi sasaran uji rawat jalan pada PND 54. Pada setiap percobaan, tikus ditempatkan di tengah ruang aktivitas (panjang 43.2 cm, lebar 42.2 cm, dan tinggi 30.5 cm, MED Associates, VT, USA), ruang akril transparan yang dilengkapi dengan dua bidang horizontal. 16 infrared-photocell-detector dipasang di x, y dimensi, berjarak 2.5 cm terpisah, dan aktivitas rawat jalannya dimonitor oleh sistem komputerisasi untuk 30 min. Kondisi cahaya dari ruang uji dipertahankan pada intensitas yang sama dengan kamar hewan di bawah kondisi cahaya siang. Aktivitas ambulatory diukur sebagai jumlah total gangguan balok pada sensor horizontal selama setiap sesi min 5 berturut-turut. Aktivitas buang air besar, berat boli tinja, selama tes ambulasi setiap tikus juga mendapat skor. Aktivitas perawatan selanjutnya dianalisis; yaitu, perawatan forepaw dan kepala dianggap sebagai perawatan rostral, dan perawatan tubuh, kaki, dan ekor / genital sebagai perawatan ekor 36. Ruang aktivitas dibersihkan dengan 70% etanol setelah setiap kali digunakan untuk menghilangkan isyarat olfaktorius dari tikus yang diuji sebelumnya.

Labirin Plus Tinggi

Dua hari setelah tes aktivitas rawat jalan (PND 56), tikus menjadi sasaran penilaian perilaku dalam labirin plus yang ditinggikan, labirin akril berbentuk plus dengan dua lengan terbuka yang berlawanan (panjang 50 cm dan lebar 10 cm) dan dua berlawanan tertutup lengan (panjang 50 cm, lebar 10 cm, dan tinggi 31 cm), memanjang keluar dari platform pusat (10 cm x 10 cm). Seluruh peralatan diangkat 50 cm di atas lantai. Prosedur pengujian diikuti seperti yang dijelaskan sebelumnya 37. Setiap tikus ditempatkan di tengah labirin menghadap salah satu lengan yang terbuka, dan kemudian diizinkan untuk menjelajahi lengan labirin yang terbuka atau tertutup selama 5 min. Waktu yang dihabiskan dalam pelukan yang berbeda dicatat. Empat cakar harus berada di dalam garis masuk ke masing-masing lengan, yang menandakan dimulainya waktu yang dihabiskan di lengan tertentu, dan kemudian waktu akhir dicatat ketika keempat cakar berada di luar garis lagi. Labirin dibersihkan dengan etanol 70% setelah setiap tes untuk mencegah pengaruh tikus yang diuji sebelumnya.

Tes Berenang Paksa

Tiga hari setelah tes labirin plus tinggi (PND 59), tikus dikenai uji berenang paksa, menurut metode yang dijelaskan sebelumnya 38. Setiap tikus diizinkan berenang di dalam silinder kaca (tinggi 54 cm dan diameter 24 cm) berisi air dengan kedalaman 40 cm (23-25 ​​℃) selama 5 menit, dan sesi pengujian direkam oleh kamera video dari sisi silinder. Durasi imobilitas tikus di dalam air dinilai dari rekaman video menggunakan stopwatch. Imobilitas didefinisikan sebagai keadaan di mana tikus dinilai hanya melakukan gerakan yang diperlukan untuk menjaga agar kepalanya tetap di atas permukaan air.

Tikus ditempatkan di ruang uji setidaknya 2 h sebelum setiap tes untuk meminimalkan efek stres yang tidak diinginkan, dan semua penilaian perilaku dilakukan antara 9: 00 AM dan 12: 00 PM hari untuk menghindari pengaruh varian sirkadian. Penilaian perilaku dilakukan dengan pengamat yang buta terhadap perlakuan tikus.

Uji kortikosteron plasma

Seminggu setelah sesi perilaku berakhir, tikus ditempatkan di kotak penahan selama 2 jam, di mana tikus dapat menggerakkan keempat anggota tubuhnya tetapi tidak dapat mengubah orientasi tubuhnya. Darah ekor dikumpulkan pada titik waktu 0, 30, 60 dan 120 menit selama periode pengekangan, dan disentrifugasi pada 2,000 rpm selama 20 menit. Sampel plasma dibekukan dalam nitrogen cair, dan disimpan pada -80 ° C sampai digunakan untuk pengujian. Kadar kortikosteron plasma ditentukan dengan menggunakan radioimmunoassay 125Kit Coat-A-Count berlabel I (Siemens, CA, USA). Sensitivitas pengujian adalah 5.7ng / ml. Koefisien variasi intra-assay adalah 4-12.2%.

Analisis blot Barat

Tikus yang naif dari tes perilaku (n = 6 dari 3 anak berbeda di setiap kelompok; total 18 anak dari 6 anak yang berbeda) dikorbankan pada PND 62 untuk analisis western blot kadar ΔFosB dan BDNF di daerah otak. Bantalan lemak retroperitoneal dikumpulkan pada saat pengorbanan dan otak dikeluarkan segera setelah pemenggalan kepala. Sampel jaringan dari nucleus accumbens (NAc) dan hipokampus dibedah dengan cepat di atas es, dibekukan dalam nitrogen cair dan disimpan pada suhu -80 ° C sampai digunakan. Diseksi jaringan NAc dilakukan dengan menggunakan pisau halus sesuai dengan metode yang digunakan dalam penelitian kami sebelumnya 28, 39; Namun, kemungkinan inklusi striatum ventro-medial terdekat tidak dapat dihindari. Jaringan dihomogenisasi dalam buffer lisis deterjen tunggal (50 mM Tris, pH 8.0; 150 mM NaCl; 1% Triton X-100; protease dan koktail penghambat fosfatase 0.5%) dan kemudian disentrifugasi pada 13,000 g untuk 20 min pada 4 di XNUMXoC. Supernatan yang ditransfer ke dalam tabung baru diukur kandungan proteinnya menggunakan kit pengujian protein (Biorad DC, Biorad, Inc., Hercules, CA), dengan alikuot pada konsentrasi 80 μg / 20 μl dalam buffer lisis, dan disimpan pada - 80 ° C, jika tidak digunakan pada hari yang sama. Sampel dicampur dengan buffer pemuatan (100 mM Tris, pH 6.8; 200 mM dithiothreitol; 4% SDS; 20% gliserol; 0.2% bromofenol biru) pada pengenceran 1: 1, direbus selama 5 menit, cepat didinginkan di atas es, dan kemudian dielektroforas pada 12% SDS-polyacrylamide Tris-glycine gel. Protein yang ditransfer ke membran nitroselulosa (Hybond-C, Amersham, Bucks, UK) diolah dengan 5% susu kering tanpa lemak dalam 1X Tris-buffered saline-Tween (10 mM C4H11TIDAK3; 0.145 M NaCl; 0.2% SDS; 0.1% Tween 20) semalam di 40C. Membran direaksikan dengan kelinci poliklonal anti-∆FosB (pengenceran 1: 1000; Bioteknologi Santa Cruz, Dallas, TX, USA) atau anti-BDNF (pengenceran 1: 500; Millipore, Temecula, CA, USA), dan antibodi terikat terdeteksi dengan chemiluminescence sesuai dengan instruksi pabrik (Lumi-light western blotting substrat; Roche, Indianapolis, IN, USA), dan diukur menggunakan sistem analisis gambar digital (LAS-1000, Fuji film, Tokyo, Jepang). Nilai terdigitalkan dari setiap sampel dinormalisasi ke kontrol pembebanan β-aktin, dan kemudian semua nilai diubah menjadi nilai relatif ke nilai rata-rata kelompok NH.

Analisis statistik

Data dianalisis dengan [kortikosteron data satu atau dua arah; pengobatan (penanganan atau kondisi makanan, masing-masing tingkat 2) analisis X waktu (tingkat 4)] varians (ANOVA), dan perbandingan yang direncanakan sebelumnya antara kelompok dilakukan oleh post hoc Uji PLSD Fisher bila perlu, menggunakan perangkat lunak StatView (Abacus, Berkeley, CA, USA). Data berat badan dan asupan makanan dianalisis lebih lanjut dengan pengukuran berulang ANOVA, dilanjutkan dengan koreksi Bonferroni untuk P penyesuaian nilai. Tingkat signifikansi ditetapkan pada P <0.05, dan semua nilai disajikan sebagai mean ± SEM

Hasil

Asupan makanan dan penambahan berat badan

MS betina tampaknya lebih ringan daripada betina NH yang sesuai usia sampai PND 39 dan perbedaan berat tidak diamati setelahnya (Gambar (Figure2A) .2SEBUAH). Perbedaan yang signifikan secara statistik (P<0.05) antara wanita NH dan MS diamati selama PND 32-39, kecuali pada PND 36 dan 37. Akses makanan yang enak mengurangi perbedaan berat badan berdasarkan pengalaman MS, dan signifikansi statistik antara NH dan MS + HPF menghilang setelah PND 36. Berulang mengukur ANOVA mengungkapkan bahwa pertambahan berat badan dari waktu ke waktu berbeda antara MS dan MS + HPF [F(1,780) = 2.146; P= 0.0008], tetapi tidak antara NH dan MS. Asupan chow harian wanita MS tidak berbeda dari wanita NH yang sesuai usia (Gambar (Figure2B) .2B). Akses cookie menekan asupan makanan harian wanita MS, tetapi asupan kalori harian cenderung ditingkatkan dengan akses cookie tanpa signifikansi statistik. Analisis asupan kalori dengan pengukuran berulang ANOVA mengungkapkan tidak ada efek pemisahan ibu dan kondisi makanan. Total asupan kalori selama seluruh periode percobaan (PND 28-62) tidak berbeda di antara kelompok eksperimen (Gambar (Figure2C) .2C). Tentang 40% dari total kalori yang dikonsumsi oleh MS + HPF wanita berasal dari cookies (3259.921 ± 211.657 kkal dari chow, 2184.641 ± 186.077 kcal dari cookies). Pad lemak retroperitoneal dari wanita MS pada PND 62 tidak berbeda dari wanita NH yang sesuai usia, dan cenderung meningkat dengan akses cookie tanpa signifikansi statistik (P= 0.0833, MS vs. MS + HPF) (Gambar (Gambar 22D).

Gambar 2Gambar 2Gambar 2 

Pertambahan berat badan (A), asupan chow dan kalori (B) harian, asupan kalori total (C), dan berat lemak lemak retroperitoneal (D). NH; tidak diberi makan hanya dengan chow, MS; pemisahan ibu hanya diberi makan dengan chow, MS + HPF; pemisahan ibu yang diberi makan dengan chow ...

Penilaian perilaku

Aktivitas rawat jalan pada wanita NH, MS dan MS + HPF diukur dalam ruang aktivitas terkomputerisasi pada PND 54. Jumlah rawat jalan wanita MS selama sesi pertama (0 - 15 menit) dan sesi selanjutnya (15 - 30 menit) menurun secara signifikan dibandingkan dengan wanita NH; Namun, penurunan yang signifikan (P<0.05) relatif terhadap NH diamati hanya selama sesi selanjutnya pada kelompok MS + HPF (Gambar (Figure3A) .3SEBUAH). Total jarak yang ditempuh selama sesi min 15 pertama menurun secara signifikan pada MS (P<0.05), tetapi tidak pada MS + HPF, dibandingkan dengan NH (Gambar (Figure3B) .3B). Perilaku perawatan dan aktivitas buang air besar dinilai selama tes aktivitas rawat jalan (Gambar (Figure3C3K & D). Pengalaman MS secara signifikan meningkatkan perawatan rostral (P<0.05, NH vs. MS) sementara akses cookie menguranginya (P<0.05, MS vs. MS + HPF) (Gambar (Figure3C) .3C). Aktivitas buang air besar pada wanita MS cenderung meningkat relatif terhadap NH tanpa signifikansi statistik, dan akses cookie secara signifikan menguranginya (P<0.05, MS vs. MS + HPF) (Gambar (Gambar 33D).

Gambar 3 

Tes aktivitas ambulan dilakukan pada PND 54. Hitungan ambulans mencetak secara berurutan di setiap sesi min 5. Perilaku perawatan dan aktivitas buang air besar selama 30 menit dari tes aktivitas rawat jalan dinilai. Total jumlah rawat jalan (A) dan bepergian ...

Untuk menilai lebih lanjut perilaku seperti kecemasan, tikus menjadi sasaran tes labirin ditambah tinggi 2 hari setelah tes aktivitas rawat jalan (PND 56). Waktu yang dihabiskan di lengan terbuka menurun secara signifikan pada wanita MS (P <0.05), tetapi tidak pada MS + HPF, dibandingkan dengan NH (Gambar (Figure4A) .4SEBUAH). Persen entri lengan terbuka tidak berbeda antara kelompok eksperimen (Gambar (Figure4B) .4B). Untuk menilai perilaku seperti depresi, tikus menjadi sasaran uji berenang paksa 3 hari setelah tes labirin ditambah tinggi (PND 59). Durasi imobilitas selama sesi uji berenang paksa 5 min secara signifikan meningkat pada wanita MS (P <0.05) dibandingkan dengan NH, dan skor imobilitas perempuan MS + HPF tidak berbeda dengan NH (Gambar (Gambar 44C).

Gambar 4 

Waktu yang dihabiskan masuk dan masuk untuk membuka lengan selama uji labirin tinggi (A, B) dan imobilitas selama uji berenang paksa (C). Tikus menjadi sasaran uji labirin plus tinggi pada PND 56 dan uji berenang paksa pada PND 59. NH; tidak diberi makan hanya dengan chow, ...

Kadar kortikosteron plasma

Seminggu setelah tes berenang, tikus menerima tekanan pengekangan dan darah ekor dikumpulkan di 0, 30, 60 dan 120 titik waktu min selama 2 jam sesi pengekangan, dan digunakan untuk uji kortikosteron plasma (Gambar (Figure5) .5). Tingkat kortikosteron basal (titik waktu 0) tidak berbeda di antara kelompok; Namun, peningkatan kadar kortikosteron yang diinduksi stres lebih rendah pada wanita MS daripada di NH pada titik waktu min 30 dan 60 setelah timbulnya stres (P<0.05, NH vs. MS pada setiap titik waktu). Kadar kortikosteron plasma MS + HPF tidak berbeda dengan NH pada 30 menit setelah timbulnya stres, tetapi lebih rendah dari NH pada titik waktu 60 menit (P <0.05; 394.29 ± 38.35 ng / ml dalam NH vs. 247.48 ± 24.57 ng / ml dalam MS + HPF). Analisis tingkat kortikosteron yang diinduksi stres dengan ANOVA 2 arah mengungkapkan efek utama pemisahan ibu [F(1,56) = 8.814, P= 0.0045] dan waktu [F(3,56) = 9.335, P<0.0001], dan tidak ada pengaruh kondisi makanan. Interaksi yang signifikan antara pemisahan ibu dan waktu atau antara kondisi makanan dan waktu tidak ditemukan.

Gambar 5 

Tingkat kortikosteron plasma selama 2 jam sesi pengekangan. Tikus menjadi sasaran pengekangan stres setelah seminggu pemulihan dari uji berenang paksa. Kondisi makan berlanjut selama periode pemulihan. Tikus ditempatkan di kotak penahan ...

ΔFosB dan BDNF western blots

Levels Tingkat FOSB dan BDNF di NAc diperiksa dengan analisis western blot (Gambar (Figure6) .6). ΔFosB berkurang secara signifikan, tetapi BDNF meningkat pada NAc wanita MS (P <0.05) dibandingkan dengan NH (Gambar (Figure6A6A & B). ΔTingkat FosB di NAc perempuan MS dinormalisasi dengan akses cookie; yaitu tidak ada perbedaan antara NH dan MS + HPF, dan tingkat BDNF semakin meningkat (P <0.05, MS vs. MS + HPF). Tingkat BDNF di hipokampus wanita MS sangat menurun dibandingkan dengan NH (P <0.05) dan tidak dipulihkan oleh akses cookie (Gambar (Gambar 66C).

Gambar 6 

Analisis Western blot tingkat ΔFosB dan BDNF di tingkat NAc (A, B) dan BDNF di hippocampus (C). Tikus yang naif dari tes perilaku dikorbankan pada PND 62 untuk mengumpulkan sampel jaringan untuk analisis western blot. NH; ...

Diskusi

Akses makanan yang enak meningkatkan perilaku psiko-emosional wanita MS

Dalam penelitian ini, skor perilaku mewakili kecemasan dan depresi, seperti aktivitas rawat jalan, perawatan rostral dan aktivitas buang air besar selama tes aktivitas; lengan terbuka tetap selama tes labirin ditambah tinggi; imobilitas selama tes berenang paksa, ditingkatkan pada wanita MS dengan akses gratis ke cookie Oreo selama masa remaja dan remaja. Respons kortikosteron terhadap stres akut tumpul pada wanita MS, seperti yang dilaporkan pada pria MS 14. Respons kortikosteron yang tumpul tampaknya merupakan konsekuensi dari pengalaman MS; yaitu pengalaman stres berulang, karena respons aksis HPA terhadap tantangan stres akut tampaknya tumpul setelah pengalaman stres berulang kronis 40, 41. Studi menunjukkan bahwa paparan diet tinggi lemak yang sangat disukai dapat memodifikasi aktivitas aksis HPA basal dan respons endokrin terhadap stres akut. 9, tingkatkan respons stres 17, 19 dan mengurangi perilaku seperti kecemasan 18, 20. Juga, akses gratis ke cookie Oreo (~ 21% kadar lemak; diet lemak sedang) selama masa remaja dan remaja menormalkan fungsi poros HPA tumpul dan meningkatkan perilaku seperti kecemasan pada tikus MS jantan. 14. Artinya, ada kemungkinan bahwa akses cookie remaja dapat meningkatkan fungsi poros HPA tumpul oleh pengalaman MS, stres berulang di awal kehidupan, dan memperbaiki kesulitan perilaku. Namun, dalam penelitian ini, akses cookie selama masa remaja dan remaja tidak meningkatkan aktivitas aksis HPA yang merespons stres akut pada tikus MS betina. Disarankan bahwa efikasi anxiolytic dan / atau antidepresan dari akses cookie remaja pada tikus MS betina mungkin tidak berhubungan dengan fungsi poros HPA, meskipun itu pada tikus MS jantan. Tikus jantan dan betina berbeda dalam banyak parameter neuroendokrin dan perilaku, dan kerentanan terhadap stres bergantung pada gender 42, 43. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa protokol diet lemak sedang 7-hari mengarah pada pelepasan kortikosteron berlebihan selektif pria setelah stres akut 6.

Akses makanan yang enak dan fungsi neuronal pada NAc tikus betina

Penelitian ini menunjukkan bahwa ekspresi osFosB menurun dan BDNF meningkat pada NAc tikus betina berdasarkan pengalaman MS. Telah dilaporkan bahwa baik stres psikologis atau metabolik meningkatkan ekspresi BFosB dalam NAc 44-46. Studi menunjukkan bahwa faktor transkripsi ΔFosB terkait dengan ekspresi BDNF di neuron NAc 32, 47-49. Secara bersamaan, disarankan bahwa penurunan osFosB dan peningkatan ekspresi BDNF dalam NAc mungkin merupakan konsekuensi jangka panjang dari stres MS pada awal kehidupan, mungkin memodulasi fungsi neuronal NAc. Fungsi neuronal NAc disarankan untuk dimodulasi oleh paradigma stres perilaku 24, 25 dan disfungsi telah terlibat dalam gangguan depresi dan kecemasan 22, 23, 26, 27. Memang, peningkatan pensinyalan BDNF di NAc telah dilaporkan pada model depresi yang diinduksi stres 50-52, dan efek depresi yang diinduksi stres tumpul pada tikus yang mengekspresikan ΔFosB dalam striatum 53. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa perilaku tikus MS betina yang depresi dan atau seperti kecemasan mungkin terkait dengan penurunan osFosB dan peningkatan ekspresi BDNF di NAc.

Dalam penelitian ini, akses cookie selama periode remaja meningkatkan ekspresi osFosB dan BDNF pada tikus MS betina. Hasil ini sesuai dengan laporan sebelumnya yang menunjukkan bahwa paparan diet yang enak menghasilkan peningkatan kadar osFosB di NAc 31, dan bahwa diet tinggi lemak meningkatkan kadar BDNF pada NAc dari expressFosB tikus yang mengekspresikan terlalu banyak 32. Mempertimbangkan laporan sebelumnya yang mengungkapkan bahwa peningkatan ekspresi osFosB dalam striatum memberikan ketahanan terhadap efek depresi yang diinduksi stres. 53, disimpulkan bahwa peningkatan ΔFosB di NAc dari wanita MS kami dengan akses cookie; yaitu dinormalisasi ke tingkat basal, mungkin telah berkontribusi pada kemanjuran antidepresan dan / atau ansiolitik akses cookie remaja. Namun, tidak jelas apakah peningkatan level BDNF pada NAc pada wanita MS dengan akses cookie terlibat dalam efek antidepresan dan ansiolitiknya, karena peningkatan pensinyalan BDNF pada NAc dilaporkan sebagian besar dalam model depresi 50-52, tetapi jarang dalam model antidepresan. Diperlukan studi lebih lanjut.

Efek MS dan HPF pada tingkat BDNF hippocampal

Penurunan tingkat BDNF di hippocampus telah dilaporkan pada tikus jantan dan betina yang menjadi sasaran protokol MS serupa yang digunakan dalam penelitian ini. 54, 55. Secara bersamaan, tingkat BDNF menurun pada hippocampus tikus MS betina kami relatif terhadap kontrol NH dalam penelitian ini. Neurogenesis hipokampus telah terlibat dalam gejala kecemasan dan depresi 56, 57, dan hippocampus diketahui terlibat dalam regulasi umpan balik dari aktivitas aksis HPA. Mengingat bahwa aktivitas HPA tumpul pada wanita MS kami, ada kemungkinan bahwa penurunan kadar BDNF di hippocampus dapat terlibat dalam kecemasan dan / atau gangguan depresi oleh pengalaman MS, mungkin terkait dengan aktivitas poros HPA tumpul. Hubungan antara level BDNF hippocampal dan aktivitas aksis HPA pada wanita MS kami lebih jauh didukung oleh fakta bahwa akses cookie tidak meningkatkan keduanya dalam penelitian ini. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa konsumsi diet tinggi lemak yang berkepanjangan (32% lemak) meningkatkan ekspresi BDNF dalam hippocampus tikus MS jantan yang mengalami protokol MS serupa yang digunakan dalam penelitian ini. 58. Pengaruh akses cookie selama masa remaja (~ 21% lemak) pada tingkat BDNF hippocampal tikus MS jantan saat ini sedang diselidiki.

Efek perilaku kandungan lemak / gula dalam kue Oreo

Dalam studi ini, akses gratis ke cookie Oreo meningkatkan kesulitan psiko-emosional pada tikus betina dengan pengalaman stres awal kehidupan awal. Cookie Oreo adalah cookie cokelat, tidak hanya tinggi lemak tetapi juga tinggi gula seperti yang ditunjukkan pada Tabel Tabel1.1. Dalam studi pada manusia, makan cokelat mengurangi mood negatif dibandingkan dengan air minum, sedangkan tidak ada efek yang ditemukan pada mood netral dan positif 59. Dan efek peningkatan mood dari cokelat tergantung pada palatabilitas cokelat (milk chocolate vs chocolate plain), menunjukkan bahwa makan makanan yang manis enak meningkatkan keadaan mood negatif yang diinduksi secara eksperimental. Dilaporkan bahwa keinginan sukrosa meningkat pada hewan yang depresi dengan stres ringan kronis dan keinginan cokelat susu yang enak meningkat khususnya pada subjek dengan suasana hati yang tertekan. 60. Pilihan bebas sukrosa dan / atau lemak babi di samping untuk chow semua memodulasi respons sumbu stres untuk stres akut 61. Juga, paparan jangka pendek untuk diet lemak sedang (20% minyak jagung; kandungan lemak yang serupa dengan cookies Oreo) diinduksi neuroendokrin dan perubahan perilaku dengan cara dimorfik secara seksual 4-6. Secara keseluruhan, disimpulkan bahwa kadar gula dan lemak cookie Oreo mungkin telah berkontribusi untuk meningkatkan kesulitan saraf dan perilaku pada wanita MS. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memeriksa apakah jumlah lemak atau gula yang sama dengan akses cookie Oreo akan menghasilkan perbaikan yang sama pada wanita MS yang diamati dalam penelitian ini.

Terakhir, depot lemak retroperitoneal cenderung meningkat pada wanita MS oleh akses cookie dalam penelitian ini. Selain efek modulasi pada fungsi sumbu stres, akses makanan yang enak sangat meningkatkan sirkulasi leptin dan kadar insulin dengan peningkatan depot lemak 15, 61. Baik leptin dan insulin telah disarankan untuk mengerahkan fungsi pengaturan dalam sistem imbalan meso-limbik, dan terutama peningkatan insulin ekspresi transporter dopamin di daerah tegmental ventral 62, 63. Seperti dijelaskan di atas, sistem penghargaan meso-limbik sangat terlibat dalam gangguan psiko-emosional dalam kaitannya dengan fungsi sumbu stres. 22-27. Dengan demikian, modulasi tentatif, jika ada, dalam sistem imbalan meso-limbik oleh peningkatan leptin dan / atau insulin dengan peningkatan depot lemak disarankan untuk berperan dalam peningkatan mood dengan akses makanan yang enak. Memang, konsumsi makanan berlemak tinggi dalam waktu lama (kandungan lemak 32%) mengurangi perilaku cemas dan meningkatkan kadar leptin plasma dan insulin dengan peningkatan jumlah lemak pada tikus betina yang mengalami protokol MS serupa yang digunakan dalam penelitian ini. 11. Namun, belum jelas apakah perbaikan perilaku yang diamati pada wanita MS kami dengan akses cookie (diet lemak sedang dengan ~ 21% konten lemak) terkait dengan peningkatan depot lemak, karena peningkatan depot lemak retroperitoneal oleh akses cookie tidak mencapai signifikansi statistik dan lebih lanjut, sirkulasi leptin atau insulin tidak diukur dalam penelitian ini.

Sbg penutup, disfungsi pada aksis HPA, neuron NAc, dan hippocampus tampaknya terlibat dalam kesulitan psiko-emosional tikus MS betina muda oleh pengalaman pemisahan ibu selama dua minggu pertama kelahiran. Akses gratis ke makanan yang sangat enak, diet lemak moderat, selama masa remaja dan remaja meningkatkan perilaku seperti kecemasan dan depresi pada wanita MS tanpa mempengaruhi kenaikan berat badan, dan modulasi fungsional pada neuron NAc dapat berperan dalam mekanisme saraf yang mendasarinya.

Ucapan Terima Kasih

Penulis berterima kasih kepada Dr. SB Yoo untuk bantuan dengan analisis statistik dan Dr. JY Lee dengan teknik eksperimental. Penelitian ini didukung oleh hibah dari National Research Foundation (2013R1A1A3A04-006580) dan melalui Pusat Penelitian Disfungsi Oromaxillofacial untuk Lansia di Seoul National University (2014050477) yang didanai oleh Pemerintah Korea (Kementerian Ilmu Pengetahuan, TIK dan Perencanaan Masa Depan).

Referensi

1. Martin B, Pearson M, Brenneman R. et al. Efek yang dilestarikan dan berbeda dari asupan energi makanan pada transkriptom hippocampal wanita dan pria. PLOS ONE. 2008; 3: e2398. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
2. Priego T, Sa'nchez J, Pico´ C. et al. Perbedaan terkait jenis kelamin dalam sistem leptin dan ghrelin terkait dengan induksi hiperphagia di bawah paparan diet tinggi lemak pada tikus. Horm Behav. 2009; 55: 33 – 40. [PubMed]
3. Priego T, Sa'nchez J, Pico´ C. et al. Ekspresi diferensial gen terkait metabolisme dalam respons terhadap diet tinggi lemak. Kegemukan. 2008; 16: 819 – 26. [PubMed]
4. Kitraki E, Soulis G, Gerozissis K. Gangguan respons neuroendokrin terhadap stres setelah menjalani diet kaya lemak jangka pendek. Neuroendokrinologi. 2004; 79: 338 – 45. [PubMed]
5. Soulis G, Kitraki E, Gerozissis K. Perubahan neuroendokrin awal pada tikus betina setelah diet yang kaya lemak. Sel Mol Neurobiol. 2005; 25: 869 – 80. [PubMed]
6. Soulis G, Papalexi E, Kittas C. et al. Dampak awal dari diet kaya lemak pada respons perilaku tikus jantan dan betina. Behav Neurosci. 2007; 121: 483 – 90. [PubMed]
7. Romeo RD, McEwen BS. Stres dan otak remaja. Ann NY Acad Sci. 2006; 1094: 202 – 14. [PubMed]
8. Boukouvalas G, Antoniou K, Papalexi E. dkk. Pemberian makan berlemak tinggi pasca penyapihan mempengaruhi perilaku tikus dan aksis adrenal hipofisis hipotalamus pada permulaan pubertas secara dimorfik seksual. Ilmu saraf. 2008; 153: 373–82. [PubMed]
9. Boukouvalas G, Gerozissis K, Markaki E. et al. Pemberian makanan berlemak tinggi mempengaruhi respon endokrin tikus pubertas terhadap stres akut. Neuroendokrinologi. 2010; 92: 235 – 45. [PubMed]
10. Jahng JW, Kim JY, Lee JY, Akses gratis ke makanan yang sangat enak selama masa remaja meningkatkan kecemasan dan perilaku seperti depresi pada pria, tetapi tidak pada wanita. AChemS2013 Abstrak.
11. Maniam J, Morris MJ. Diet kantin yang enak memperbaiki kecemasan dan gejala seperti depresi setelah lingkungan awal yang buruk. Psikoneuroendokrinologi. 2010; 35: 717 – 28. [PubMed]
12. Yoo SB, Kim BT, Kim JY. et al. Fluoxetine remaja meningkatkan aktivitas serotonergik pada aksis raphe-hippocampus dan meningkatkan perilaku seperti depresi pada tikus betina yang mengalami pemisahan ibu neonatal. Psikoneuroendokrinologi. 2013; 38: 777 – 88. [PubMed]
13. Lee JH, Kim HJ, Kim JG. et al. Perilaku depresi dan penurunan ekspresi transporter serotonin reuptake pada tikus yang mengalami pemisahan ibu neonatal. Neurosci Res. 2007; 58: 32 – 9. [PubMed]
14. Lee JH, Kim JY, Jahng JW. Makanan yang sangat enak selama masa remaja meningkatkan perilaku seperti kecemasan dan disfungsi aksis HPA oleh pengalaman pemisahan ibu neonatal. Metab Endokrinol (Seoul) 2014; 29: 169 – 78. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
15. le Fleur SE, Houshyar H, Roy M. et al. Pilihan lemak babi, tetapi bukan total kalori lemak babi, meredam respons adrenocorticotrophin untuk menahan diri. Endokrinologi. 2005; 146: 2193 – 9. [PubMed]
16. Teegarden SL, Bale TL. Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet. Biol Psychiatr. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
17. Desmet PM, Schifferstein HN. Sumber emosi positif dan negatif dalam pengalaman makanan. Nafsu makan. 2008; 50: 290 – 301. [PubMed]
18. Buwalda B, Blom WA, Koolhaas JM. et al. Respon perilaku dan fisiologis terhadap stres dipengaruhi oleh pemberian makanan berlemak tinggi pada tikus jantan. Physiol Behav. 2001; 73: 371 – 7. [PubMed]
19. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F. et al. Stres kronis mendorong pemberian makanan yang enak, yang mengurangi tanda-tanda stres: memberi umpan ke depan dan efek umpan balik dari stres kronis. Endokrinologi. 2004; 145: 3754 – 62. [PubMed]
20. Prasad A, Prasad C. Konsumsi jangka pendek dari makanan yang kaya lemak mengurangi respons kecemasan pada tikus jantan dewasa. Physiol Behav. 1996; 60: 1039 – 142. [PubMed]
21. Salamone JD, Correa M. Pandangan motivasi tentang penguatan: implikasi untuk memahami fungsi perilaku nukleus accumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002; 137: 3 – 25. [PubMed]
22. Di Chiara G, Loddo P, Tanda G. Perubahan resiprokal dalam respons dopamin prefrontal dan limbik terhadap rangsangan permusuhan dan penghargaan setelah stres ringan kronis: implikasi untuk psikobiologi depresi. Biol Psychiatr. 1999; 46: 1624 – 33. [PubMed]
23. Yadid G, Overstreet DH, Zangen A. Adaptasi dopaminergik limbik terhadap stimulus stres dalam model tikus depresi. Res Otak. 2001; 896: 43 – 7. [PubMed]
24. Imperato A, Angelucci L, Casolini P. et al. Pengalaman stres berulang yang berbeda mempengaruhi pelepasan dopamin limbik selama dan setelah stres. Res Otak. 1992; 577: 194 – 9. [PubMed]
25. Saal D, Dong Y, Bonci A. et al. Obat-obatan pelecehan dan stres memicu adaptasi sinaptik umum pada neuron dopamin. Neuron. 2003; 37: 577 – 82. [PubMed]
26. da Cunha IC, Lopes APF, Steffens SM. et al. Mikroinjeksi antagonis reseptor AMPA ke dalam cangkang accumbens, tetapi tidak ke dalam inti accumbens, menginduksi ansiolisis pada model kecemasan hewan. Behav Brain Res. 2008; 188: 91 – 9. [PubMed]
27. Kochenborger I, Zanatta D, Berretta LM. et al. Modulasi respon rasa takut / cemas, tetapi bukan asupan makanan, mengikuti mikroinjection agonis adrenoceptor dalam nukleus accumbens shell dari tikus yang diberi makan gratis. Neurofarmakologi. 2012; 62: 427 – 35. [PubMed]
28. Jahng JW, Ryu V, Yoo SB. et al. Aktivitas dopaminergik mesolimbik yang merespons stres akut tumpul pada tikus remaja yang mengalami pemisahan ibu neonatal. Ilmu saraf. 2010; 171: 144 – 52. [PubMed]
29. Cordeira JW, Frank L, Sena-Esteves M. et al. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak mengatur pemberian makan hedonis dengan bekerja pada sistem dopamin mesolimbik. J Neurosci. 2010; 30: 2533 – 41. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
30. Xu B, Goulding EH, Zang K. et al. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak mengatur keseimbangan energi di hilir reseptor melanocortin-4. Nat Neurosci. 2003; 6: 736 – 42. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
31. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Saklar molekul berkelanjutan untuk kecanduan. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11042 – 6. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
32. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Perubahan yang dimediasi oleh Delta FosB dalam pensinyalan dopamin dinormalisasi dengan diet tinggi lemak yang enak. Biol Psychiatr. 2008; 64: 941 – 50. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
33. Kim HJ, Lee JH, Choi SH. et al. Peningkatan puasa yang diinduksi puasa mRNA arkuata dan kortikosteron plasma tumpul pada tikus mengalami pemisahan ibu neonatal. Neuropeptida. 2005; 39: 587 – 94. [PubMed]
34. Ryu V, Lee JH, Yoo SB. et al. Hyperphagia berkelanjutan pada tikus remaja yang mengalami pemisahan ibu neonatal. Int J Obes. 2008; 32: 1355 – 62. [PubMed]
35. Ryu V, Yoo SB, Kang DW. et al. Isolasi pasca penyapihan meningkatkan asupan makanan dan pertambahan berat badan pada tikus yang mengalami pemisahan ibu neonatal. Res Otak. 2009; 1295: 127 – 34. [PubMed]
36. Kalueff AV, Aldridge JW, LaPorte JL. et al. Menganalisis perawatan mikro dalam percobaan neurobehavioral. Nat Protoc. 2007; 2: 2538 – 44. [PubMed]
37. Daniels WM, Pietersen CY, Carstens ME. et al. Pemisahan ibu pada tikus menyebabkan perilaku seperti kecemasan dan respons ACTH yang tumpul dan perubahan tingkat neurotransmitter sebagai respons terhadap stresor berikutnya. Metab Brain Dis. 2004; 19: 3 – 14. [PubMed]
38. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depresi: model hewan baru yang sensitif terhadap perawatan antidepresan. Alam. 1977; 266: 730 – 2. [PubMed]
39. Choi YJ, Kim JY, Jin WP. et al. Gangguan relay sensorik oral ke otak meningkatkan perilaku kecemasan dan depresi pada tikus. Arch Oral Biol. 2013; 58: 1652 – 8. [PubMed]
40. Jahng JW, Yoo SB, Ryu V. et al. Hyperphagia dan perilaku seperti depresi oleh remaja isolasi sosial pada tikus betina. Int J Devl Neurosci. 2012; 30: 47 – 53. [PubMed]
41. Lee JY, Kim JY, Ryu V. et al. Bicuculline memperbaiki penekanan makan kronis, tetapi tidak akut, yang diinduksi stres. Int J Pharmacol. 2015; 11: 335 – 42.
42. Faraday MM, O'Donoghue VA, Grunberg NE. Pengaruh nikotin dan stres pada penggerak pada tikus jantan dan betina Sprague-Dawley dan Long-Evans. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 325–33. [PubMed]
43. Wigger A, Neumann ID. Kehilangan ibu secara periodik menginduksi perubahan yang bergantung pada gender dalam respons perilaku dan neuroendokrin terhadap stres emosional pada tikus dewasa. Physiol Behav. 1999; 66: 293 – 302. [PubMed]
44. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG. et al. Induksi deltaFosB dalam struktur otak yang berhubungan dengan hadiah setelah stres kronis. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 602. [PubMed]
45. Stamp JA, Mashoodh R, van Kampen JM. et al. Pembatasan makanan meningkatkan kadar kortikosteron puncak, aktivitas lokomotor yang diinduksi kokain, dan ekspresi deltaFosB dalam nukleus accumbens tikus. Res Otak. 2008; 1204: 94 – 101. [PubMed]
46. Vialou V, Cui H, Perello M. et al. Peran ΔFosB dalam perubahan metabolisme yang disebabkan oleh pembatasan kalori. Biol Psychiatr. 2011; 70: 204 – 7. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
47. Benavides DR, Bibb JA. Peran Cdk5 dalam penyalahgunaan narkoba dan plastisitas. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 – 44. [PubMed]
48. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J. et al. AKT dan CDK5 / p35 memediasi induksi faktor neurotropik yang diturunkan dari DARPP-32 dalam neuron berduri ukuran sedang secara in vitro. J Biol Chem. 2007; 282: 7352 – 9. [PubMed]
49. Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 memediasi aksi berbagai obat penyalahgunaan. AAPS J. 2005; 7: E353 – 60. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
50. Bessa JM, Morais M, Marques F. et al. Anhedonia yang tertekan dikaitkan dengan hipertrofi neuron berduri sedang dari nukleus accumbens. Terjemahkan Psikiatri. 2013; 3: e266. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
51. Krishnan V, Han MH, Graham DL. et al. Adaptasi molekuler yang mendasari kerentanan dan resistensi terhadap kekalahan sosial di daerah hadiah otak. Sel. 2007; 131: 391 – 404. [PubMed]
52. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH. et al. Perilaku mencari obat kompulsif dan kambuh. Neuroadaptation, stres, dan faktor pengkondisian. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 1 – 26. [PubMed]
53. Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ. et al. Efek dari striatal ΔFosB ekspresi berlebih dan ketamin pada kekalahan sosial yang diinduksi anhedonia pada tikus. Psikiatri Biol. 2014; 76: 550 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
54. Bukit RA, Klug M, Von Soly SK. et al. Gangguan spesifik jenis kelamin dalam memori spasial dan anhedonia dalam model tikus "dua pukulan" berhubungan dengan perubahan dalam ekspresi dan pensinyalan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak hipokampus. Hippocampus. 2014; 24 (10): 1197 – 211. [PubMed]
55. Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB. et al. Perubahan perilaku dan molekuler jangka panjang terkait dengan pemisahan ibu pada tikus. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3091 – 8. [PubMed]
56. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Depresi, antidepresan, dan neurogenesis: penilaian ulang kritis. Neuropsikofarmakologi. 2011; 36: 2589 – 602. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
57. Sahay A, Hen R. Neurogenesis hipokampus dewasa dalam depresi. Nat Neurosci. 2007; 10: 1110 – 5. [PubMed]
58. Maniam J, Morris MJ. Latihan sukarela dan diet tinggi lemak yang enak dapat meningkatkan profil perilaku dan respons stres pada tikus jantan yang terpapar stres kehidupan awal: Peran hippocampus. Psikoneuroendokrinologi. 2010; 35: 1553 – 64. [PubMed]
59. Macht M, Muller J. Efek langsung cokelat pada suasana hati yang diinduksi secara eksperimental. Nafsu makan. 2007; 49: 667 – 74. [PubMed]
60. Willner P, Benton D, Brown E. et al. "Depresi" meningkatkan "keinginan" untuk imbalan manis pada model-model depresi dan keinginan hewan dan manusia. Psikofarmakologi. 1998; 136: 272 – 83. [PubMed]
61. Foster MT, Warne JP, Ginsberg AB. et al. Makanan yang enak, stres, dan toko energi memahat faktor pelepasan kortikotropin, adrenokortikotropin, dan konsentrasi kortikosteron setelah pengekangan. Neuroendokrinologi. 2009; 150: 2325 – 33. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
62. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J. et al. (Ekspresi reseptor untuk insulin dan leptin di daerah tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) tikus. Res Otak. 2003; 964: 107-15. [PubMed]
63. Figlewicz DP, Szot P, Chavez M. et al. Insulin intraventrikular meningkatkan mRNA transporter dopamin pada tikus VTA / substantia nigra. Res Otak. 1994; 644: 331 – 4. [PubMed]