KOMENTAR: Percobaan awal menunjukkan bahwa dopamin memengaruhi kadar DeltaFosb.
Eur J Neurosci. 1996 Februari; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Grondin R, Robertson GS.
sumber
Departemen Farmakologi, Universitas Ottawa, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Abstrak
Menggunakan antibodi yang mengenali produk dari semua anggota famili fos dari gen awal langsung, ditunjukkan bahwa penghancuran jalur nigrostriatal oleh lesi 6-hydroxydopamine (6-OHDA) pada bundel otak depan medial menghasilkan perpanjangan (> 3 bulan) peningkatan imunoreaktivitas seperti Fos di striatum. Dengan menggunakan teknik penelusuran saluran retrograde, kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa peningkatan imunoreaktivitas mirip Fos ini terletak terutama di neuron striatal yang memproyeksikan ke globus pallidus. Dalam penelitian ini, Western blots dilakukan pada ekstrak nukleus dari striatum utuh dan denervasi dari tikus yang mengalami lesi 6-OHDA untuk menentukan sifat protein Fos-imunoreaktif yang bertanggung jawab atas peningkatan ini. Sekitar 6 minggu setelah lesi 6-OHDA, ekspresi dua antigen terkait Fos dengan massa molekul 43 dan 45 kDa meningkat di striatum denervasi. Pemberian haloperidol kronis juga secara selektif meningkatkan ekspresi antigen terkait Fos ini, menunjukkan bahwa induksi mereka setelah dopaminergik denervasi dimediasi oleh berkurangnya aktivasi reseptor dopamin mirip D2.
Immunostaining western blot menggunakan antibodi yang mengenali N-terminus FosB menunjukkan bahwa antigen 43 dan 45 kDa yang terkait yang diinduksi oleh denervasi dopaminergik dan pemberian haloperidol kronis dapat dikaitkan dengan bentuk terpotong dari FosB yang dikenal sebagai deltaFosB. Konsisten dengan proposal ini, percobaan penelusuran retrograde mengkonfirmasikan bahwa immunoreaktivitas seperti deltaFosB pada striatum yang mengalami deafferensi terletak pada neuron striatopallidal.
Eksperimen pergeseran gel menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas pengikatan AP-1 pada striata denervasi mengandung protein seperti-FosB, yang menunjukkan bahwa peningkatan kadar deltaFosB dapat memediasi beberapa efek dari penurunan dopamin berkepanjangan pada gen yang diatur oleh AP-1 pada neuron yang diatur oleh AP-1 pada neuron striatopallidal. Sebaliknya, pemberian kronis dari agonis reseptor D208243-like CY 6 ke 1-OHDA-tikus yang dilesi secara dramatis meningkatkan imunoreaktivitas seperti deltaFosB dalam neuron striatal yang memproyeksikan ke substantia nigra. Immunostaining Western blot mengungkapkan bahwa deltaFosB dan, pada tingkat lebih rendah, FosB meningkat oleh administrasi agonis kronis seperti D1. Baik reaksi rantai transkriptase-polimerase terbalik kuantitatif maupun uji perlindungan ribonuklease menunjukkan bahwa level mRNA deltafosB secara substansial ditingkatkan dalam striatum denervasi oleh administrasi agonis kronis seperti DXNUMX.
Terakhir, kami meneliti efek pemberian kronis agonis reseptor dopamin mirip D1 dan D2 pada ekspresi striatal deltaFosB pada model primata 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) penyakit Parkinson. . Pada monyet yang mengalami Parkinsonian dengan MPTP, ada sedikit peningkatan protein mirip deltaFosB, sementara perkembangan diskinesia yang dihasilkan oleh pemberian agonis mirip D1 kronis disertai dengan peningkatan besar pada protein mirip DeltaFosB. Sebaliknya, pemberian cabergoline agonis mirip-D2 kerja lama, yang meringankan gejala Parkinsonian tanpa menyebabkan diskinesia, menurunkan tingkat deltaFosB mendekati normal. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa perubahan kronis dalam neurotransmisi dopaminergik menghasilkan peningkatan protein seperti deltaFosB yang persisten pada striatum tikus dan primata.
;