DeltaFosB: Saklar molekuler berkelanjutan untuk kecanduan (2001)

KOMENTAR: Karena penelitian selanjutnya akan mengungkapkan DeltaFosB adalah saklar molekuler umum untuk kecanduan obat dan perilaku. Ini adalah faktor transkripsi yang berarti memengaruhi gen apa yang dihidupkan atau dimatikan. Sebagaimana dinyatakan di tempat lain, obat-obatan adiktif hanya membajak mekanisme normal. Itulah mengapa konyol untuk mengatakan bahwa kecanduan perilaku tidak mungkin ada.

STUDI LENGKAP

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, dan David W. Self

Departemen Psikiatri dan Pusat Ilmu Saraf Dasar, Pusat Medis Universitas Texas Barat Daya, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstrak

Umur panjang dari beberapa kelainan perilaku yang menjadi ciri kecanduan narkoba telah menyarankan bahwa regulasi ekspresi gen saraf mungkin terlibat dalam proses dimana penyalahgunaan obat menyebabkan keadaan kecanduan. sayaSemakin banyak bukti menunjukkan bahwa faktor transkripsi ΔFosB mewakili satu mekanisme dimana obat-obatan pelecehan menghasilkan perubahan yang relatif stabil di otak yang berkontribusi pada fenotipe kecanduan. ΔFosB, anggota keluarga Fos faktor transkripsi, terakumulasi dalam subset neuron nukleus accumbens dan dorsal striatum (daerah otak yang penting untuk kecanduan) setelah pemberian berulang-ulang berbagai jenis obat penyalahgunaan. Akumulasi serupa dari ΔFosB terjadi setelah berlari kompulsif, yang menunjukkan bahwa ΔFosB dapat terakumulasi sebagai respons terhadap banyak jenis perilaku kompulsif. Yang penting, osFosB bertahan dalam neuron untuk waktu yang relatif lama karena stabilitasnya yang luar biasa. Oleh karena itu, osFB mewakili mekanisme molekuler yang dapat memulai dan kemudian mempertahankan perubahan ekspresi gen yang bertahan lama setelah paparan obat berhenti.. Studi pada tikus transgenik yang dapat diinduksi yang mengekspresi berlebihan baik ΔFosB atau penghambat negatif yang dominan dari protein memberikan bukti langsung bahwa ΔFosB menyebabkan peningkatan sensitivitas terhadap efek perilaku dari penyalahgunaan obat dan, mungkin, peningkatan perilaku mencari obat. Karya ini mendukung pandangan bahwa osFosB berfungsi sebagai jenis "saklar molekuler" berkelanjutan yang secara bertahap mengubah respon obat akut menjadi adaptasi yang relatif stabil yang berkontribusi pada plastisitas saraf dan perilaku jangka panjang yang mendasari kecanduan.

Penelitian kecanduan difokuskan pada memahami cara-cara kompleks di mana obat-obatan pelecehan mengubah otak untuk menyebabkan kelainan perilaku yang menjadi ciri kecanduan. Salah satu tantangan kritis di lapangan adalah untuk mengidentifikasi perubahan yang disebabkan oleh obat yang relatif stabil di otak untuk menjelaskan kelainan perilaku yang secara khusus berumur panjang. Sebagai contoh, seorang pecandu manusia mungkin berisiko tinggi untuk kambuh bahkan setelah bertahun-tahun pantang.

Stabilitas kelainan perilaku ini telah mengarah pada saran bahwa mereka dapat dimediasi, setidaknya sebagian, melalui perubahan ekspresi gen (1-3). Menurut pandangan ini, paparan berulang terhadap penyalahgunaan obat berulang kali mengganggu transmisi pada sinapsis tertentu di otak yang sensitif terhadap obat. Gangguan tersebut akhirnya memberi sinyal melalui kaskade pembawa pesan intraseluler ke nukleus, tempat mereka pertama kali memulai dan kemudian mempertahankan perubahan dalam ekspresi gen tertentu. Mekanisme utama melalui jalur transduksi sinyal yang mempengaruhi ekspresi gen adalah pengaturan faktor transkripsi, protein yang mengikat daerah regulasi gen dan memodifikasi transkripsi mereka.

Salah satu tujuan penelitian kecanduan, oleh karena itu, adalah untuk mengidentifikasi faktor-faktor transkripsi yang diubah di daerah otak yang terlibat dalam kecanduan setelah pemberian obat penyalahgunaan yang kronis. Beberapa faktor transkripsi tersebut telah diidentifikasi selama dekade terakhir (1 – 6). Fokus ulasan ini adalah pada satu faktor transkripsi tertentu yang disebut ΔFosB.

Induksi ΔFosB oleh Obat Penyalahgunaan

ΔFosB, yang dikodekan oleh gen fosB, adalah anggota keluarga Fos faktor transkripsi, yang juga termasuk c-Fos, FosB, Fra1, dan Fra2 (7). Protein keluarga Fos ini heterodimerisasi dengan protein keluarga Jun (c-Jun, JunB, atau JunD) untuk membentuk faktor transkripsi AP-1 aktif (protein aktivator-1) yang mengikat ke situs AP-1 (urutan konsensus: TGAC / GTCA) hadir di promotor gen tertentu untuk mengatur transkripsi mereka.

Protein keluarga Fos ini diinduksi dengan cepat dan sementara di daerah otak tertentu setelah pemberian akut banyak obat penyalahgunaan (Gambar. 1) (8-11). Daerah yang menonjol adalah nucleus accumbens dan dorsal striatum, yang merupakan mediator penting dari respon perilaku terhadap obat-obatan, khususnya, efeknya yang menguntungkan dan pengaktifasi alat gerak (12, 13). Protein ini kembali ke tingkat basal dalam beberapa jam setelah pemberian obat.

Gambar 1

Skema yang menunjukkan akumulasi bertahap ΔFosB versus induksi cepat dan sementara protein keluarga Fos lainnya dalam menanggapi obat-obatan pelecehan. (A) Autoradiogram menggambarkan induksi diferensial dari berbagai protein ini dengan stimulasi akut (1-2 jam setelah paparan obat tunggal) dibandingkan stimulasi kronis (1 hari setelah paparan obat berulang). (B) Beberapa gelombang protein mirip-Fos [terdiri dari isoform c-Fos (52- ke 58-kDa), isoform FosB (46- ke 50-kDa), ΔFosB (33-kDa isoform), dan Fra1 atau FraXNUM ( 2 kDa)] diinduksi dalam nucleus accumbens dan neuron striatal dorsal dengan pemberian obat penyalahgunaan yang akut. Juga diinduksi adalah isoform yang dimodifikasi secara biokimia dari ΔFosB (40-35 kDa); mereka juga diinduksi (walaupun pada tingkat rendah) setelah pemberian obat akut, tetapi bertahan di otak untuk waktu yang lama karena stabilitasnya. (C) Dengan pemberian obat berulang (misalnya, dua kali sehari), setiap stimulus akut menginduksi tingkat rendah ΔFosB isoform yang stabil, yang ditunjukkan oleh rangkaian garis tumpang tindih yang lebih rendah yang menunjukkan ΔFB yang diinduksi oleh setiap stimulus akut. Hasilnya adalah peningkatan bertahap dalam tingkat total ΔFosB dengan rangsangan berulang selama pengobatan kronis, yang ditunjukkan oleh peningkatan garis loncatan dalam grafik.

Respon yang sangat berbeda terlihat setelah pemberian obat penyalahgunaan yang kronis (Gbr. 1). Isoform yang dimodifikasi secara biokimia dari osFosB (massa molekul 35-37 kDa) terakumulasi dalam daerah otak yang sama setelah paparan obat berulang, sedangkan semua anggota keluarga Fos lainnya menunjukkan toleransi (yaitu, induksi berkurang dibandingkan dengan paparan obat awal). Akumulasi ΔFosB telah diamati untuk kokain, morfin, amfetamin, alkohol, nikotin, dan phencyclidin.e (11, 14 – 18). Ada beberapa bukti bahwa induksi ini selektif untuk subset yang mengandung dinorphin / zat P dari neuron berduri sedang yang terletak di daerah otak ini (15, 17), walaupun diperlukan lebih banyak pekerjaan untuk memastikannya dengan pasti. Isoform 35- ke 37-kDa dari ΔFosB dimerisasi terutama dengan JunD untuk membentuk kompleks AP-1 yang aktif dan tahan lama dalam wilayah otak ini (19, 20). Isoform ΔFosB ini terakumulasi dengan paparan obat kronis karena waktu paruh yang sangat lama (21), dan oleh karena itu bertahan dalam neuron selama setidaknya beberapa minggu setelah penghentian pemberian obat. Sangat menarik untuk dicatat bahwa isoform ΔFosB ini adalah produk yang sangat stabil dari gen awal langsung (fosB). Stabilitas isoform ΔFosB memberikan mekanisme molekuler baru dimana perubahan yang diinduksi oleh obat dalam ekspresi gen dapat bertahan meskipun dalam jangka waktu penarikan obat yang relatif lama.

Meskipun nukleus accumbens memainkan peran penting dalam efek menguntungkan dari penyalahgunaan obat, itu diyakini berfungsi secara normal dengan mengatur respons terhadap penguat alami, seperti makanan, minuman, seks, dan interaksi sosial (12, 13). Akibatnya, ada minat yang cukup besar dalam kemungkinan peran wilayah otak ini dalam perilaku kompulsif lainnya (misalnya, makan berlebihan secara patologis, judi, olahraga, dll.). Untuk alasan ini, kami memeriksa apakah osFosB diatur dalam model hewan untuk berlari kompulsif. Memang, isoform 35- ke 37-kDa yang stabil dari ΔFosB diinduksi secara selektif dalam nukleus accumbens pada tikus yang menunjukkan perilaku berlari kompulsif. †

Identitas Biokimiawi dari Stabil ΔFosB Isoform

Seperti disebutkan di atas, isoform ΔFosB yang terakumulasi setelah pemberian kronis obat pelecehan atau berlari kompulsif menunjukkan massa molekul 35-37 kDa. Mereka dapat dibedakan dari isoform 33-kDa dari ΔFosB yang diinduksi dengan cepat tetapi sementara setelah paparan obat tunggal (Gambar. 1) (14, 19, 22). Bukti saat ini menunjukkan bahwa isoform 33-kDa adalah bentuk asli dari protein, yang diubah untuk membentuk produk 35-ke 37-kDa yang lebih stabil (19, 21). Namun, sifat modifikasi biokimia yang mengubah isoform 33-kDa yang tidak stabil menjadi isoform 35- menjadi 37-kDa yang stabil tetap tidak jelas. Telah berspekulasi bahwa fosforilasi mungkin bertanggung jawab (11). Misalnya, induksi ΔFosB dilemahkan pada tikus yang kekurangan DARPP-32, protein yang diperkaya striatal (23, 24). Karena DARPP-32 mengatur aktivitas katalitik protein fosfatase-1 dan protein kinase A (25, 26), persyaratan untuk protein ini untuk akumulasi normal kestabilan isFosB isoform menunjukkan kemungkinan peran fosforilasi dalam pembentukan produk yang stabil ini.

Peran ΔFosB dalam Plastisitas Perilaku terhadap Narkoba Penyalahgunaan

Wawasan tentang peran ΔFosB dalam kecanduan narkoba sebagian besar berasal dari studi tikus transgenik di mana ΔFosB dapat diinduksi secara selektif dalam nucleus accumbens dan daerah striatal lainnya pada hewan dewasa (27, 28). Yang penting, tikus-tikus ini mengekspresikan ΔFosB secara selektif dalam neuron berduri medium yang mengandung zat P, di mana obat-obatan tersebut dipercaya dapat menginduksi protein. Fenotip perilaku dari tikus berlebih osFosB, yang dalam banyak hal menyerupai hewan setelah paparan obat kronis, dirangkum dalam Tabel 1. Tikus menunjukkan respons lokomotor yang diperbesar terhadap kokain setelah pemberian akut dan kronis (28). Mereka juga menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap efek bermanfaat dari kokain dan morfin dalam uji pengkondisian tempat (11, 28) dan akan mengatur sendiri dosis kokain yang lebih rendah daripada teman litter yang tidak mengekspresikan ΔFosB secara berlebihan. ‡ Sebaliknya, hewan-hewan ini menunjukkan penggerak gerak yang normal. kepekaan terhadap kokain dan pembelajaran spasial normal di labirin air Morris (28). TData ini menunjukkan bahwa ΔFosB meningkatkan kepekaan hewan terhadap kokain dan mungkin penyalahgunaan obat lain dan mungkin merupakan mekanisme untuk sensitisasi yang relatif berkepanjangan terhadap obat..

Tabel 1

Plastisitas perilaku dimediasi oleh ΔFosB di nucleus accumbens-dorsalstriatum

Peningkatan aktivasi alat gerak sebagai respons terhadap pemberian kokain akut dan berulang.

Peningkatan respons bermanfaat terhadap kokain dan morfin dalam uji pengkondisian tempat.

Peningkatan pemberian sendiri kokain dosis rendah.

Peningkatan motivasi untuk kokain dalam tes rasio progresif.

Peningkatan respons ansiolitik terhadap alkohol.

Meningkatkan perilaku berlari kompulsif.

Berdasarkan data dalam referensi. 28 dan 29.^{† ‡ §¶}

Plastisitas perilaku dimediasi oleh ΔFosB dalam nucleus accumbens-dorsal striatum

ISelain itu, ada bukti awal bahwa efek ΔFosB dapat melampaui regulasi sensitivitas obat per se untuk perilaku yang lebih kompleks terkait dengan proses kecanduan. Tikus yang mengekspresikan ΔFosB bekerja lebih keras untuk mengelola sendiri kokain dalam rasio progresif administrasi mandiri, sumemastikan bahwa thatFosB dapat membuat hewan peka terhadap sifat motivasi pemberian kokain dan dengan demikian mengarah pada kecenderungan kambuh setelah penarikan obat.l. ‡ m Tikus yang mengekspresikan FOSB juga menunjukkan peningkatan efek ansiolitik alkohol, § fenotipe yang telah dikaitkan dengan peningkatan asupan alkohol pada manusia. Bersama-sama, temuan awal ini menunjukkan bahwa osFosB, selain meningkatkan sensitivitas terhadap penyalahgunaan obat, menghasilkan perubahan kualitatif dalam perilaku yang mempromosikan perilaku mencari obat. Dengan demikian, osFosB dapat berfungsi sebagai "saklar molekuler" berkelanjutan yang membantu memulai dan kemudian mempertahankan aspek-aspek penting dari keadaan kecanduan. Sebuah pertanyaan penting dalam penyelidikan saat ini adalah apakah ΔFosB akumulasi selama paparan obat mempromosikan perilaku mencari obat setelah periode penarikan yang lama, bahkan setelah ΔFosB tingkat telah dinormalisasi (lihat di bawah).

Dewasa tikus yang mengekspresikan ΔFosB secara selektif dalam nukleus accumbens dan dorsal striatum juga menunjukkan berlari kompulsif yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol littermates. † Pengamatan ini meningkatkan kemungkinan menarik bahwa ΔFosB akumulasi dalam neuron ini berperan lebih umum dalam pembentukan dan pemeliharaan ingatan kebiasaan dan kompulsif. perilaku, mungkin dengan memperkuat kemanjuran sirkuit saraf di mana neuron berfungsi.

ΔFosB terakumulasi di daerah otak tertentu di luar nukleus accumbens dan striatum punggung setelah paparan kronis terhadap kokain. Yang menonjol di antara ini daerah adalah amigdala dan medial prefrontal cortex (15). Tujuan utama penelitian saat ini adalah untuk memahami kontribusi induksi ΔFosB di wilayah ini terhadap fenotip kecanduan.

Penelitian sebelumnya pada tikus knockout fosB mengungkapkan bahwa hewan ini gagal mengembangkan sensitisasi terhadap efek lokomotor kokain, yang konsisten dengan temuan tikus mFosB-overekspressing yang disebutkan di atas (22). Namun, mutan fosB menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap efek akut kokain, yang tidak konsisten dengan temuan lain ini. Interpretasi temuan dengan mutan fosB, dipersulit oleh fakta bahwa hewan ini tidak hanya kekurangan ΔFosB, tetapi juga FosB ukuran penuh. Selain itu, mutan kekurangan protein di seluruh otak dan dari tahap perkembangan paling awal. Memang, pekerjaan yang lebih baru mendukung kesimpulan dari tikus FosB yang berekspresi berlebih: ekspresi berlebih yang dapat diinduksi dari mutan terpotong c-Jun, yang bertindak sebagai antagonis negatif dominan ΔFosB, secara selektif di nucleus accumbens dan dorsal striatum menunjukkan sensitivitas yang berkurang terhadap efek menguntungkan dari kokain .¶ Temuan ini menekankan kehati-hatian yang harus digunakan dalam menafsirkan hasil dari tikus dengan mutasi konstitutif dan menggambarkan pentingnya tikus dengan mutasi spesifik jenis sel yang dapat diinduksi dalam studi plastisitas di otak orang dewasa.

Gen Target untuk ΔFosB

Karena osFosB adalah faktor transkripsi, mungkin protein menyebabkan plastisitas perilaku melalui perubahan ekspresi gen lain. ΔFosB dihasilkan oleh splicing alternatif gen fosB dan tidak memiliki bagian dari domain transaktivasi terminal-C yang hadir dalam FosB full-length. Sebagai hasilnya, pada awalnya diusulkan bahwa ΔFosB berfungsi sebagai penekan transkripsi (29). Namun, pekerjaan dalam kultur sel telah menunjukkan dengan jelas bahwa ΔFosB dapat menginduksi atau menekan Transkripsi yang dimediasi oleh AP-1 tergantung pada situs AP-1 tertentu yang digunakan (21, 29 – 31). Full-length FosB memberikan efek yang sama seperti ΔFosB pada fragmen promotor tertentu, tetapi efek yang berbeda pada yang lain. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme yang mendasari berbagai tindakan ΔFosB dan FosB ini.

Grup kami telah menggunakan dua pendekatan untuk mengidentifikasi gen target untuk ΔFosB. Salah satunya adalah pendekatan gen kandidat. Kami awalnya menganggap reseptor glutamat α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) sebagai target yang diduga, mengingat peran penting transmisi glutamatergic dalam nukleus accumbens. Pekerjaan sampai saat ini telah menunjukkan bahwa satu subunit reseptor glutamat AMPA tertentu, GluR2, mungkin menjadi target bonafid untuk ΔFosB (Gbr. 2). Ekspresi GluR2, tetapi bukan ekspresi subunit reseptor AMPA lainnya, meningkat pada nukleus accumbens (tetapi bukan striatum dorsal) saat ekspresi ΔFosB (28) berlebih, dan ekspresi mutan negatif yang dominan melemahkan kemampuan kokain untuk menginduksi protein.¶ Selain itu, promotor gen GluR2 mengandung situs konsensus AP-1 yang mengikat ΔFosB (28). Ekspresi GluR2 yang berlebihan di dalam nukleus accumbens, dengan menggunakan transfer gen yang dimediasi oleh virus, meningkatkan kepekaan hewan terhadap efek yang menguntungkan dari kokain, sehingga meniru bagian dari fenotipe yang terlihat pada tikus yang mengekspresikan FosB (28). Induksi GluR2 dapat menjelaskan penurunan sensitivitas elektrofisiologis neuron nukleus accumbens terhadap agonis reseptor AMPA setelah pemberian kokain kronis (32), karena reseptor AMPA yang mengandung GluR2 menunjukkan penurunan konduktansi keseluruhan dan penurunan permeabilitas Ca2 +. Daya tanggap yang berkurang dari neuron-neuron ini terhadap input rangsang kemudian dapat meningkatkan respons terhadap penyalahgunaan obat. Namun, cara sinyal dopaminergik dan glutamatergik dalam nukleus accumbens mengatur perilaku adiktif masih belum diketahui; ini akan membutuhkan tingkat pemahaman sirkuit saraf, yang belum tersedia.

Gambar 2

Subunit reseptor glutamat AMPA, GluR2, adalah target putatif untuk ΔFosB. Ditunjukkan adalah bagaimana induksi GluR2 yang dimediasi oleh ΔFosB dapat mengubah respon fisiologis neuron nukleus accumbens dan menyebabkan respons peka terhadap penyalahgunaan obat. Menurut skema ini, penyalahgunaan obat menghasilkan efek penguatan akutnya melalui penghambatan neuron nukleus accumbens. Dengan paparan berulang, obat tersebut menginduksi ΔFosB, yang mengatur banyak gen target, termasuk GluR2. Hal ini meningkatkan proporsi reseptor AMPA (AMPA-R) pada neuron nukleus accumbens yang mengandung subunit GluR2, yang menyebabkan berkurangnya arus AMPA secara keseluruhan dan arus Ca2 + yang berkurang. Penurunan rangsangan ini dapat membuat neuron lebih sensitif terhadap efek penghambatan akut obat dan dengan demikian terhadap efek penguat obat..

Target diduga lain untuk ΔFosB adalah dynorphin pengkode gen. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, dinorfin diekspresikan dalam subset nukleus accumbens neuron berduri sedang yang menunjukkan induksi ΔFosB. Dynorphin tampaknya berfungsi dalam loop umpan balik antar sel: pelepasannya menghambat neuron dopaminergik yang menginervasi neuron berduri menengah, melalui reseptor opioid κ yang terdapat pada terminal saraf dopaminergik pada nucleus accumbens dan juga pada sel tubuh dan dendrit di daerah tegmental ventral. (Gbr. 3) (33 – 35). Gagasan ini konsisten dengan kemampuan agonis reseptor κ, setelah pemberian ke salah satu dari kedua daerah otak ini, untuk mengurangi pemberian obatd (35).

RPekerjaan ecent telah mengindikasikan bahwa ΔFosB mengurangi ekspresi dynorphin, ‖ yang dapat berkontribusi pada peningkatan mekanisme penghargaan yang terlihat dengan ΔFosB induksi. Menariknya, faktor transkripsi yang diatur oleh obat lain, CREB (cAMP response element binding protein) (2, 3), memberikan efek sebaliknya: ia menginduksi ekspresi dynorphin dalam nukleus accumbens dan mengurangi sifat bermanfaat kokain dan morfin (4). **

Bkarena aktivasi CREB yang diinduksi obat menghilang dengan cepat setelah pemberian obat, regulasi timbal balik dinorfin oleh CREB dan ΔFosB dapat menjelaskan perubahan perilaku timbal balik yang terjadi selama fase awal dan akhir penarikan, dengan gejala emosional negatif dan berkurangnya sensitivitas obat yang mendominasi selama fase awal. penarikan, dan kepekaan terhadap efek motivasi hadiah dan insentif dari obat yang mendominasi pada titik waktu kemudian.

Gambar 3

Dynorphin adalah target yang diduga untuk ΔFosB. Tampil adalah neuron area ventral tegmental (VTA) dopamin (DA) yang menginervasi kelas nucleus accumbens (NAc) GABA neuron proyeksi neurologis yang mengekspresikan dynorphin (DYN). Dynorphin melayani mekanisme umpan balik di sirkuit ini: dynorphin, dilepaskan dari terminal neuron NAc, bekerja pada reseptor opioid κ yang terletak di terminal saraf dan badan sel neuron DA untuk menghambat fungsinya. ΔFosB, dengan menghambat ekspresi dynorphin, dapat meregulasi loop umpan balik ini dan meningkatkan sifat bermanfaat dari penyalahgunaan obat. Tidak ditampilkan adalah efek timbal balik dari CREB pada sistem ini: CREB meningkatkan ekspresi dynorphin dan dengan demikian melemahkan sifat bermanfaat dari penyalahgunaan obat. (4). GABA, asam γ-aminobutyric; DR, reseptor dopamin; ATAU, reseptor opioid.

Pendekatan kedua yang digunakan untuk mengidentifikasi gen target untuk ΔFosB melibatkan analisis microarray DNA. Ekspresi berlebihan ΔFosB yang dapat diinduksi meningkatkan atau menurunkan ekspresi banyak gen dalam nukleus accumbens (36). Meskipun pekerjaan yang cukup sekarang diperlukan untuk memvalidasi masing-masing gen ini sebagai target fisiologis dari ΔFosB dan untuk memahami kontribusinya terhadap fenotipe kecanduan, satu target penting tampaknya adalah Cdk5 (cyclin-dependent kinase-5). Dengan demikian, Cdk5 awalnya diidentifikasi sebagai ΔFosB-diatur dengan penggunaan mikroarray, dan kemudian terbukti diinduksi dalam nucleus accumbens dan dorsal striatum setelah pemberian kokain kronis (37). ΔFosB mengaktifkan gen cdk5 melalui situs AP-1 yang ada di dalam promotor gen (36). Bersama-sama, data ini mendukung skema di mana kokain menginduksi ekspresi Cdk5 di daerah otak ini melalui ΔFosB. Induksi Cdk5 tampaknya mengubah sinyal dopaminergik setidaknya sebagian melalui peningkatan fosforilasi DARPP-32 (37), yang diubah dari inhibitor protein fosfatase-1 menjadi inhibitor protein kinase A pada fosforilasi oleh Cdk5 (26).

Peran ΔFosB dalam Mediasi Plastisitas “Permanen” untuk Penyalahgunaan Narkoba

Meskipun sinyal ΔFosB relatif tahan lama, itu tidak permanen. OsFosB menurun secara bertahap dan tidak lagi terdeteksi di otak setelah 1-2 bulan penghentian obat, meskipun kelainan perilaku tertentu bertahan untuk periode waktu yang jauh lebih lama. Oleh karena itu, osFosB per se tampaknya tidak dapat memediasi kelainan perilaku semipermanen ini. Kesulitan dalam menemukan adaptasi molekuler yang mendasari perubahan perilaku yang sangat stabil terkait dengan kecanduan adalah analog dengan tantangan yang dihadapi dalam bidang pembelajaran dan memori. Meskipun ada model pembelajaran dan memori seluler dan molekuler yang elegan, sampai saat ini belum mungkin untuk mengidentifikasi adaptasi molekuler dan seluler yang cukup berumur panjang untuk memperhitungkan ingatan perilaku yang sangat stabil. Memang, ΔFosB adalah adaptasi paling lama yang diketahui terjadi pada otak orang dewasa, tidak hanya sebagai respons terhadap penyalahgunaan obat, tetapi juga gangguan lain (yang tidak melibatkan lesi). Dua proposal telah berkembang, baik di bidang kecanduan dan pembelajaran dan memori, untuk menjelaskan perbedaan ini.

Satu kemungkinan adalah bahwa perubahan ekspresi gen yang lebih sementara, seperti yang dimediasi melalui ΔFosB atau faktor transkripsi lainnya (misalnya, CREB), dapat memediasi perubahan yang lebih berumur panjang dalam morfologi neuron dan struktur sinaptik. Sebagai contoh, peningkatan kepadatan duri dendritik (khususnya peningkatan duri berkepala dua) menyertai peningkatan kemanjuran sinapsis glutamatergik pada neuron piramidal hippocampal selama potensiasi jangka panjang (38-40), dan sejajar dengan sensitivitas perilaku yang meningkat terhadap kokain yang dimediasi pada tingkat neuron berduri sedang dari nucleus accumbens (41). Tidak diketahui apakah perubahan struktural semacam itu berumur cukup panjang untuk menjelaskan perubahan perilaku yang sangat stabil, meskipun yang terakhir bertahan setidaknya selama 1 bulan penghentian obat. Bukti terbaru meningkatkan kemungkinan bahwa osFosB, dan induksi Cdk5, adalah salah satu mediator dari perubahan yang diinduksi oleh obat dalam struktur sinaptik dalam nucleus accumbens (Gbr. 4). ‡‡ Dengan demikian, infus inhibitor Cdk5 ke dalam nucleus accumbens mencegah kemampuan paparan kokain berulang untuk meningkatkan kepadatan tulang belakang dendritik di wilayah ini. Ini konsisten dengan pandangan bahwa Cdk5, yang diperkaya dalam otak, mengatur struktur dan pertumbuhan saraf (lihat ref. 36 dan 37). Adalah mungkin, meskipun tidak terbukti, bahwa perubahan morfologi neuron seperti itu dapat bertahan lebih lama dari sinyal ΔFosB itu sendiri.

Gambar 4

Peraturan struktur dendritik oleh penyalahgunaan obat. Yang ditunjukkan adalah perluasan pohon dendritik neuron setelah paparan kronis terhadap obat yang disalahgunakan, seperti yang telah diamati dengan kokain di nukleus accumbens dan korteks prefrontal (41). Area perbesaran menunjukkan peningkatan duri dendritik, yang diduga terjadi sehubungan dengan terminal saraf yang diaktifkan. Peningkatan kepadatan tulang belakang dendritik ini dapat dimediasi melalui ΔFosB dan akibat dari induksi Cdk5 (lihat teks). Perubahan struktur dendritik seperti itu, yang serupa dengan yang diamati dalam beberapa model pembelajaran (misalnya, potensiasi jangka panjang), dapat memediasi respons peka yang berumur panjang terhadap penyalahgunaan obat atau isyarat lingkungan. [Direproduksi dengan izin dari ref. 3 (Hak Cipta 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Kemungkinan lain adalah induksi sementara dari faktor transkripsi (misalnya, ,FosB, CREB) menyebabkan perubahan ekspresi gen yang lebih permanen melalui modifikasi kromatin. Ini dan banyak faktor transkripsi lainnya diyakini mengaktifkan atau menekan transkripsi gen target dengan mempromosikan asetilasi atau deasetilasi, masing-masing, dari histones di sekitar gen (42). Meskipun asetilasi dan deasetilasi histones tersebut dapat terjadi dengan sangat cepat, ada kemungkinan bahwa BFosB atau CREB dapat menghasilkan adaptasi yang lebih tahan lama dalam mesin enzimatik yang mengontrol asetilasi histone. OsFosB atau CREB juga dapat mempromosikan perubahan yang lebih lama dalam ekspresi gen dengan mengatur modifikasi kromatin lainnya (misalnya, DNA atau metilasi histone) yang telah terlibat dalam perubahan permanen dalam transkripsi gen yang terjadi selama pengembangan (lihat referensi. 42 dan 43) . Meskipun kemungkinan ini tetap spekulatif, mereka dapat menyediakan mekanisme di mana adaptasi sementara terhadap obat pelecehan (atau beberapa gangguan lainnya) mengarah pada konsekuensi perilaku yang pada dasarnya seumur hidup.

Referensi

↵
1. Nestler EJ,
2. Hope BT,
3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRef Medline jaringan Ilmu Pengetahuan

↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRef Medline jaringan Ilmu Pengetahuan

↵
1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRef Medline jaringan Ilmu Pengetahuan

↵
1. Carlezon WA Jr,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ

(1998) Sains 282: 2272 – 2275.

Abstrak

Induksi ΔFosB oleh Obat Penyalahgunaan

Gambar 1

Identitas Biokimiawi dari Stabil ΔFosB Isoform

Peran ΔFosB dalam Plastisitas Perilaku terhadap Narkoba Penyalahgunaan

Plastisitas perilaku dimediasi oleh ΔFosB dalam nucleus accumbens-dorsal striatum

Gen Target untuk ΔFosB

Gambar 2

Peran ΔFosB dalam Mediasi Plastisitas “Permanen” untuk Penyalahgunaan Narkoba

Gambar 4

tautan langsung