Induksi DeltaFosB dalam korteks orbitofrontal mempotensiasi sensitisasi alat gerak meskipun melemahkan disfungsi kognitif yang disebabkan oleh kokain. (2009)

KOMENTAR: Studi menunjukkan bahwa penyebab Cand DelatFosB kedua sensitisasi dan desensitisasi (toleransi). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Des 16.
 
Winstanley CA, TA Hijau, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

sumber

Departemen Psikiatri, Pusat Medis Universitas Texas Barat Daya, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Amerika Serikat. [email dilindungi]

Abstrak

Efek dari adiktif obat berubah dengan penggunaan berulang: banyak orang menjadi toleran terhadap efek menyenangkan mereka tetapi juga lebih sensitif terhadap gejala sisa negatif (misalnya, kecemasan, paranoia, dan keinginan obat). Memahami mekanisme yang mendasari toleransi dan kepekaan seperti itu dapat memberikan wawasan yang berharga tentang dasar ketergantungan obat dan kecanduan. Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa pemberian kokain kronis mengurangi kemampuan injeksi kokain akut untuk memengaruhi impulsif pada tikus. Namun, hewan menjadi lebih impulsif saat menarik diri dari pemberian kokain. Kami juga telah menunjukkan bahwa pemberian kokain kronis meningkatkan ekspresi faktor transkripsi DeltaFosB dalam orbitofrontal cortex (OFC). Meniru peningkatan yang diinduksi obat ini dalam OFC DeltaFosB melalui transfer gen yang dimediasi virus meniru perubahan perilaku ini: Ekspresi berlebihan DeltaFosB di OFC menginduksi toleransi terhadap efek dari tantangan kokain akut tetapi peka terhadap tikus terhadap sekuel kognitif penarikan.. Di sini kami melaporkan data baru yang menunjukkan bahwa peningkatan DeltaFosB di OFC juga membuat hewan peka terhadap sifat stimulan lokomotor kokain. SEBUAHnalisis jaringan nukleus accumbens yang diambil dari tikus yang mengekspresikan DeltaFosB secara berlebihan di OFC dan diobati secara kronis dengan saline atau kokain tidak memberikan dukungan untuk hipotesis bahwa peningkatan OFC DeltaFosB mempotensiasi sensitisasi melalui nukleus accumbens. Data ini menunjukkan bahwa toleransi dan sensitisasi terhadap banyak efek kokain, meskipun proses yang tampaknya berlawanan, dapat diinduksi secara paralel melalui mekanisme biologis yang sama di dalam wilayah otak yang sama, dan bahwa perubahan ekspresi gen yang diinduksi obat dalam OFC memainkan peran penting. dalam berbagai aspek kecanduan.

1. Pengantar

TFenomena toleransi dan kepekaan terletak di jantung teori saat ini tentang kecanduan narkoba. Dalam mempertimbangkan kriteria Diagnostik dan Statistik Manual (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) untuk gangguan penyalahgunaan zat, salah satu gejala utama adalah bahwa pengguna narkoba menjadi toleran terhadap efek menyenangkan obat dan memerlukan lebih banyak obat untuk mencapai hal yang sama. "tinggi". Namun, toleransi tidak berkembang dengan kecepatan yang sama dengan semua efek obat, yang menyebabkan overdosis fatal karena pengguna meningkatkan asupan obat mereka. Pengguna narkoba kronis juga menjadi peka, bukannya toleran terhadap, aspek-aspek lain dari pengalaman narkoba. Meskipun kenikmatan yang diperoleh dari asupan obat terus berkurang, keinginan untuk minum obat meningkat, dan pecandu narkoba sering peka terhadap efek negatif dari obat (misalnya, kecemasan, paranoia) serta kekuatan isyarat pasangan obat untuk memicu obat. Perilaku -craving dan -seeking (Robinson dan Berridge, 1993). Dengan memahami mekanisme biologis yang mendukung kepekaan dan toleransi terhadap suatu obat, diharapkan cara-cara akan ditemukan untuk membalikkan atau menghambat proses kecanduan.

Akibatnya, fenomena sensitisasi alat gerak telah diteliti secara intensif, khususnya di tikus laboratorium (lihat (Pierce dan Kaliva, 1997) untuk diteliti kembali). Obat-obatan psikostimulan seperti kokain dan amfetamin meningkatkan aktivitas alat gerak. Setelah pemberian berulang, respons ini menjadi peka dan hewan menjadi lebih hiperaktif setelah tantangan obat akut. Sekarang sudah mapan bahwa kepekaan locomotor crtergantung pada perubahan pensinyalan dopaminergik dan glutamatergik dalam nucleus accumbens (NAc) (lihat (Kalivas dan Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Sejumlah besar protein pensinyalan molekul juga telah diidentifikasi yang dapat berkontribusi pada ekspresi respons motorik peka ini. Salah satu protein tersebut adalah faktor transkripsi osFosB yang meningkat pada NAc dan dorsal striatum setelah pemberian berbagai obat adiktif yang kronis, tetapi tidak akut.Nestler, 2008). sayameningkatkan tingkat NAc dari osFosB meningkatkan kepekaan alat gerak terhadap kokain, meningkatkan preferensi tempat yang dikondisikan terhadap obat, dan juga memfasilitasi pemberian kokain secara mandiri (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Oleh karena itu akan muncul bahwa induksi ΔFosB di NAc memfasilitasi pengembangan negara kecanduan.

Semakin diakui bahwa paparan berulang terhadap obat adiktif mempengaruhi fungsi kognitif tingkat tinggi seperti pengambilan keputusan dan kontrol impuls, dan bahwa ini memiliki dampak penting pada kambuh kembali pada pencarian narkoba (Bechara, 2005; Garavan dan Hester, 2007; Jentsch dan Taylor, 1999). Defisit dalam kontrol impuls telah diamati pada pecandu kokain yang baru-baru ini abstinen, serta pengguna obat-obatan lain (misalnya (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller dkk., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Telah dihipotesiskan bahwa impulsif ini berasal dari hipoaktivitas dalam orbitofrontal cortex (OFC) yang diamati pada populasi tersebut (Kalivas dan Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow dan Fowler, 2000). Kami baru-baru ini mengamati bahwa pemberian kokain berulang meningkatkan level ΔFosB dalam OFC, dan yang meniru induksi ini dengan menginfeksi virus yang terkait adeno (AAV) yang dirancang untuk mengekspresikan designedFosB ke dalam OFC (transfer gen yang dimediasi virus) tampaknya mengaktifkan penghambatan lokal sirkuit (Winstanley et al., 2007). Oleh karena itu, level tinggi OFC ΔFosB secara teoritis berkontribusi terhadap perubahan yang diinduksi oleh obat dalam pengendalian impuls.

Kami baru-baru ini menyelesaikan serangkaian studi untuk menguji hipotesis ini, dan untuk menentukan efek dari pemberian kokain akut dan kronis pada dua ukuran impulsif pada tikus: tingkat prematur (impulsif) menanggapi tugas pilihan waktu reaksi serial lima pilihan ( 5CSRT) dan pemilihan langsung kecil atas hadiah tertunda yang lebih besar dalam tugas diskon-keterlambatan (Winstanley et al., 2007). Kami mengamati bahwa kokain akut meningkatkan respons impulsif pada 5CSRT namun mengurangi pilihan impulsif dari hadiah langsung kecil dalam paradigma keterlambatan diskon, meniru efek amfetamin. Pola perilaku ini — peningkatan aksi impulsif namun penurunan pilihan impulsif — telah ditafsirkan sebagai peningkatan motivasi insentif untuk hadiah (Uslaner dan Robinson, 2006). Namun, setelah pemberian kokain berulang-ulang, tikus tidak lagi menunjukkan perubahan impulsif yang jelas seperti itu, seolah-olah mereka menjadi toleran terhadap efek kognitif obat ini. Ini sangat kontras dengan respons alat gerak yang peka terhadap kokain yang diamati setelah pemberian kronis yang dibahas di atas. Lebih lanjut, ekspresi berlebihan dari ΔFosB di OFC menirukan efek dari perawatan kokain kronis: efek dari kokain akut pada kinerja 5CSRT dan tugas keterlambatan diskon dilemahkan pada hewan-hewan ini, seolah-olah mereka telah mengembangkan toleransi terhadap obat-obatan. 'efek.

Namun, sementara meningkatkan ΔFosB di OFC mencegah kokain akut dari meningkatkan impulsif, manipulasi yang sama ini benar-benar meningkatkan impulsif selama penarikan dari rejim administrasi kokain akses panjang (Winstanley et al., 2008). Karena itu, kinerja kognitif hewan-hewan ini tidak terlalu terpengaruh ketika kokain ada di dalam pesawat, namun mereka lebih rentan terhadap defisit kendali impuls selama penarikan. Manipulasi yang sama - meningkatkan osFosB di OFC - karenanya dapat meningkatkan toleransi atau sensitivitas terhadap aspek efek kokain. Di sini kami melaporkan data tambahan baru yang menunjukkan bahwa hewan yang menunjukkan respons tumpul terhadap tantangan kokain akut dalam tes impulsif setelah ekspresi berlebihan ΔFosB dalam OFC juga peka terhadap tindakan stimulan lokomotor kokain. Dengan demikian, toleransi dan kepekaan terhadap berbagai aspek efek kokain diamati pada subjek yang sama. Mengingat peran nyata dari NAc dalam memediasi sensitisasi alat gerak, dan tidak adanya data yang melibatkan OFC dalam regulasi motorik, kami berhipotesis bahwa peningkatan ΔFB di dalam OFC mungkin telah meningkatkan respons motorik terhadap kokain melalui perubahan fungsi di wilayah striatal ini. Oleh karena itu kami melakukan percobaan terpisah menggunakan PCR waktu-nyata untuk menyelidiki apakah peningkatan osFosB dalam OFC mengubah ekspresi gen dalam NAc dengan cara yang mengindikasikan peningkatan sensitisasi alat gerak.

Pergi ke:

2. Metode

Semua percobaan dilakukan sesuai ketat dengan Panduan NIH untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium dan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional di UT Southwestern.

2.1. Subjek

Tikus Long Evans jantan (berat awal: 275-300 g; Sungai Charles, Kingston, RI) ditempatkan berpasangan di bawah siklus cahaya terbalik (lampu menyala dari 21.00-09.00) di ruang koloni yang dikendalikan iklim. Hewan dalam eksperimen perilaku (n= 84) adalah makanan yang dibatasi hingga 85% dari berat makan gratis dan dipelihara pada 14 g tikus chow per hari. Air tersedia ad libitum. Pengujian perilaku dilakukan antara 09.00 dan 19.00 lima hari per minggu. Hewan yang digunakan untuk menghasilkan jaringan otak untuk eksperimen qPCR memiliki akses gratis ke makanan dan air (n= 16). Hewan-hewan ini memiliki akses gratis ke makanan dan air.

2.2. Operasi

Tikus menerima suntikan AAV-GFP, AAV-osFosB, atau AAV-CJunD intra-OFC menggunakan teknik stereotaxic standar seperti yang dijelaskan (Winstanley et al., 2007). Tikus dibius dengan ketamin (Ketaset, 100 mg / kg injeksi intramuskuler) dan xylazine (10 mg / kg im; keduanya obat dari Henry Schein, Melville, NY). AAV dimasukkan ke dalam OFC menggunakan injector stainless steel gauge 31 (Small Parts, Florida, USA) yang terpasang pada pompa mikroinfusi Hamilton oleh tabung polietilen (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). Vektor virus diinfuskan dengan laju 0.1 μl / mnt sesuai dengan koordinat berikut yang diambil dari atlas stereotoksik (Paxinos dan Watson, 1998): situs 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV −3.4, 0.4 μl: situs 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6, 0.6 μl: situs 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, L ± 4.4 0.6 μl (lihat (Hommel et al., 2003) untuk perincian persiapan AAV). Koordinat AP (anteroposterior) diambil dari bregma, koordinat L (lateral) dari garis tengah dan koordinat DV (dorsoventral) dari dura. Hewan diizinkan satu minggu untuk pulih dari pembedahan sebelum pengujian perilaku (percobaan 1) atau pemberian obat (percobaan 2) dimulai.

2.3. Desain eksperimental

Data sensitisasi lokomotor diperoleh dari hewan yang telah menjalani serangkaian tes perilaku untuk mengukur sekuele kognitif paparan obat kronis, dan data ini telah dipublikasikan sebelumnya (Winstanley et al., 2007). Singkatnya, tikus dilatih untuk melakukan 5CSRT atau tugas penundaan diskon. Mereka kemudian dibagi menjadi tiga kelompok yang cocok untuk kinerja awal. Virus terkait-adeno (AAV2) mengekspresikan ΔFosB secara berlebihan (Zachariou et al., 2006) dimasukkan secara selektif ke dalam OFC dari satu kelompok menggunakan teknik bedah stereotaxic standar (lihat di bawah) sehingga meniru induksi protein ini dengan pemberian kokain kronis. Kelompok kedua menerima infus AAV-ΔJunD intra-OFC. AAV-GFP (protein fluorescent hijau) digunakan untuk kelompok kontrol. Setelah dasar pasca operasi yang stabil ditetapkan, efek kokain akut (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) ditentukan saat bertugas. Untuk menilai apakah pemberian kokain kronis mengubah efek kognitif dari paparan kokain akut, hewan kemudian dicocokkan di dalam dan di antara kelompok-kelompok pembedahan mereka menjadi dua set yang sama. Satu kelompok dirawat secara kronis dengan saline, yang lain dengan kokain (2 × 15 mg / kg) selama 21 hari. Dua minggu setelah pengobatan obat kronis berhenti, tantangan kokain akut diulangi saat bertugas. Satu minggu kemudian, respons alat gerak terhadap kokain dinilai.

2.4. Respons lokomotor terhadap kokain

Aktivitas lokomotor dinilai dalam kandang individu (25 cm × 45 cm × 21 cm) menggunakan sistem aktivitas photobeam (PAS: Instrumen San Diego, San Diego, CA). Aktivitas di setiap kandang diukur dengan photobeams 7 melintasi lebar kandang, 6 cm terpisah dan 3 cm dari lantai kandang. Data dikumpulkan di atas tempat sampah 5 menggunakan perangkat lunak PAS (versi 2, Instrumen San Diego, San Diego, CA). Setelah 30 min, hewan disuntik dengan kokain (15 mg / kg ip) dan aktivitas lokomotor dimonitor untuk 60 min selanjutnya.

2.5. Kuantifikasi mRNA

Tikus menerima suntikan AAV-GFP atau AAV-osFosB, diikuti oleh 21 suntikan saline atau kokain dua kali sehari, persis seperti yang dijelaskan untuk eksperimen perilaku. Hewan digunakan 24 h setelah injeksi saline atau kokain terakhir. Tikus terbunuh oleh pemenggalan kepala. Otak diekstraksi dengan cepat dan pukulan pengukur 1 tebal 12 bilateral dari NAc diperoleh dan segera dibekukan dan disimpan pada −80 ° C hingga isolasi RNA. Punch dari OFC juga dihilangkan untuk analisis oleh microarray DNA yang mengkonfirmasi transfer gen termediasi virus yang sukses di wilayah ini (lihat (Winstanley et al., 2007) untuk hasil yang lebih detail). RNA diekstraksi dari sampel NAc menggunakan reagen Stat-60 RNA (Teltest, Houston, TX) sesuai dengan instruksi pabrik. DNA yang terkontaminasi telah dihapus dengan pengobatan DNase (Bebas DNA, katalog # 1906, Ambion, Austin TX). RNA yang dimurnikan ditranskrip terbalik menjadi cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Katalog # 12371-019; Invitrogen). Transkrip untuk gen yang menarik dikuantifikasi menggunakan real-time qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) pada Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well thermocycler. Semua primer disintesis secara kustom oleh Operon (Huntsville, AL; lihat Tabel 1 untuk urutan) dan divalidasi untuk linearitas dan spesifisitas sebelum percobaan. Semua data PCR dinormalisasi ke tingkat gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase (GAPDH), yang tidak diubah oleh pengobatan kokain, sesuai dengan rumus berikut: ΔCt =Ct(gen yang menarik) - Ct (GAPDH). Tingkat ekspresi yang disesuaikan untuk tikus AAV-ΔFosB dan AAV-GFP yang menerima kokain, dan tikus-tikus AAV-osFosB yang menerima garam kronis, kemudian dihitung relatif terhadap kontrol (kelompok AAV-GFP yang diberi salin kronis) sebagai berikut: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kelompok kontrol). Sesuai dengan praktik yang direkomendasikan di lapangan (Livak dan Schmittgen, 2001), level ekspresi relatif terhadap kontrol kemudian dihitung menggunakan ekspresi berikut: 2−ΔΔCt.

Tabel 1  

Tabel 1

Urutan primer yang digunakan untuk mengukur tingkat cDNA melalui PCR real-time.

2.6. Narkoba

Cocaine HCl (Sigma, St. Louis, MO) dilarutkan dalam saline 0.9% dalam volume 1 ml / kg dan diberikan melalui injeksi ip. Dosis dihitung sebagai garam.

2.7. Analisis data

Semua data dianalisis menggunakan perangkat lunak SPSS (SPSS, Chicago, IL). Data lokomotor menjadi sasaran ANOVA multifaktorial dengan pembedahan (dua tingkat: GFP vs ΔFosB atau unJunD) dan pengobatan kronis (dua tingkat, saline kronis dan kokain kronis) sebagai faktor antar subjek, dan nampan waktu sebagai faktor subyek. Data dari percobaan PCR real-time dianalisis dengan ANOVA univariat dengan operasi (dua tingkat: GFP vs ΔFosB) dan pengobatan kronis (dua tingkat, saline kronis dan kokain kronis) sebagai faktor tetap. Efek utama ditindaklanjuti oleh sampel independen t-menguji di mana sesuai.

Pergi ke:

3. Hasil

percobaan 1

Pemberian kokain kronis menghasilkan sensitisasi terhadap efek hiperlokomotor kokain akut yang ditiru oleh ΔFosB

Seperti yang diharapkan, sensitisasi alat gerak yang kuat diamati pada hewan kontrol setelah paparan kokain kronis, dengan hewan yang diobati secara kronis dengan kokain menunjukkan peningkatan hiperaktif dalam menanggapi tantangan kokain akut (Fig. 1A, pengobatan kronis: F1,34 = 4.325, p<0.045). Hewan mengekspresikan ΔJunD secara berlebihan, mutan negatif dominan dari JunD yang bertindak sebagai antagonis ΔFosB (Zachariou et al., 2006), dalam OFC tidak dapat dibedakan dari hewan kontrol (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grup: F1, 56 = 1.509, NS). Namun, hewan yang mengekspresikan ΔFosB secara berlebihan di OFC yang telah menerima suntikan saline berulang kali muncul "pra-peka": mereka menunjukkan respons lokomotor yang meningkat terhadap kokain akut yang tidak dapat dibedakan dari respons peka dari rekan-rekan mereka yang diobati dengan kokain kronis (Fig. 1B, GFP vs ΔFosB operasi × ​​perawatan kronis: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB saja: pengobatan kronis: F1,22 = 0.664, NS). AnimalsFosB hewan sedikit hiperaktif dalam min 15 pertama ditempatkan di kotak lokomotor (GFP vs ΔFosB, operasi: F1,56 = 4.229, p <0.04), tetapi tingkat aktivitas lokomotor sebanding dengan kontrol dalam 15 menit sebelum pemberian kokain (operasi: F1, 56 = 0.138, NS).

Ara. 1  

Ara. 1

Sensitisasi alat gerak terhadap kokain. Kokain akut menghasilkan peningkatan aktivitas lokomotor yang lebih besar pada hewan kontrol yang diobati secara kronis dengan kokain versus saline (panel A). Pada hewan yang mengekspresikan ΔFosB (panel B) secara berlebihan, mereka diberikan saline berulang (lagi ...)

Mempertimbangkan bahwa, ketika diberikan kokain selama 5CSRT, hewan yang sama menunjukkan kemampuan yang relatif ditingkatkan untuk menahan dari membuat tanggapan motorik prematur, hiperaktif ini muncul khusus untuk penggerak ambulatori yaitu jenis gerakan yang biasanya dicatat dalam studi kepekaan alat gerak. Meskipun peningkatan aktivitas dalam menanggapi obat stimulan dapat mencerminkan profil ansiogenik, ekspresi berlebihan ΔFosB intra-OFC tidak meningkatkan kecemasan yang diukur dengan menggunakan labirin plus yang ditinggikan atau uji lapangan terbuka (data tidak ditampilkan). Hewan-hewan juga terbiasa dengan suntikan IP, dan suntikan saline tidak mengubah kinerja kognitif mereka (Winstanley et al., 2007), oleh karena itu efek motorik ini tidak dapat dikaitkan dengan respons umum terhadap injeksi IP. Singkatnya, temuan ini menunjukkan bahwa induksi ΔFosB di OFC cukup (tetapi tidak perlu) untuk alat gerak yang peka merespons kokain, meskipun ΔFosB di wilayah yang sama menyebabkan toleransi terhadap efek kokain pada motivasi dan impulsif (Winstanley et al., 2007).

percobaan 2

Administrasi kokain kronis memodulasi ekspresi gen dalam NAc

Jika molekul tertentu dalam NAc berkontribusi terhadap respons pra-peka yang terlihat pada kelompok yang diberi perlakuan salin AAV-osFosB, maka kita akan mengharapkan untuk melihat respons biokimia yang serupa pada hewan-hewan ini bila dibandingkan dengan hewan pada AAV-GFP dan Kelompok AAV-osFosB dirawat secara kronis dengan kokain. Selanjutnya, hewan dalam kelompok AAV-GFP yang diobati dengan saline tidak boleh menunjukkan respons ini karena hewan ini tidak peka terhadap kokain. Pola hasil ini akan tercermin dalam interaksi operasi x obat yang signifikan, didukung oleh sampel independen yang signifikan t-test membandingkan cara kelompok yang diberi perlakuan saline AAV-GFP dan AAV-osFos, plus kelompok-kelompok yang diperlakukan dengan kokain AAV-ΔFosB dan AAV-GFP. Efek utama dari perawatan atau pembedahan obat akan mengkonfirmasi bahwa kokain kronis atau ekspresi berlebihan ΔFosB dalam OFC dapat memodulasi molekul target dalam NAc, tetapi pengamatan ini tidak cukup untuk menjelaskan respon lokomotor peka yang diamati pada kelompok yang diberi perlakuan saline AAV-ΔFosB . Jaringan dari satu hewan yang menerima infus AAV-GFP intra-OFC dan injeksi kokain berulang tidak dapat dianalisis karena hasil RNA yang sangat rendah. Dalam percobaan ini, kami fokus pada beberapa gen yang telah terlibat dalam kepekaan lokomotor terhadap kokain (lihat Diskusi).

3.1. ΔFosB / FosB

Tingkat mRNA FosB dalam NAc tidak diubah oleh pengobatan obat kronis (Fig. 2A, obat: F1,14 = 1.179, ns) atau ekspresi ΔFosB di OFC (operasi: F1, 14 = 0.235, ns). Namun, kadar ΔFosB secara signifikan lebih tinggi pada hewan yang diobati secara kronis dengan kokain sesuai dengan laporan sebelumnya (Chen et al., 1997); Fig. 2B, obat: F1,14 = 7.140, p<0.022). Menariknya, jumlah ΔFosB mRNA dalam NAc hewan yang diberi saline lebih rendah pada hewan yang faktor transkripsi ini diekspresikan secara berlebihan dalam OFC (obat: F1,14 = 9.362, p<0.011). Namun, tidak adanya interaksi obat × operasi menunjukkan bahwa pengobatan kokain kronis memiliki efek yang sama pada kelompok yang diobati dengan AAV-GFP dan AAV-ΔFosB, secara proporsional meningkatkan kadar ΔFosB ke tingkat yang sama (obat × operasi: F1, 14 = 0.302, ns).

Ara. 2  

Ara. 2

Perubahan mRNA dalam NAc hewan yang terlalu banyak mengekspresikan GFP atau ΔFosB di OFC, dan diperlakukan secara kronis dengan saline atau kokain. Data menunjukkan perubahan lipatan linear dalam ekspresi sebagai proporsi dari nilai kontrol. Data yang ditampilkan adalah (lagi ...)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Tidak ada bukti peningkatan ekspresi Arc (aktivitas terkait sitoskeleton terkait protein) 24 h setelah paparan obat terakhir, juga tidak meningkatkan ΔFosB dalam OFC perubahan level Arc mRNA di NAc (Fig. 2C, obat: F1.14 = 1.416, ns; operasi: F1,14 = 1.304, ns). Demikian pula, tidak ada perubahan yang diamati dalam ekspresi CREB (cAMP response element binding protein) (Fig. 2D, obat: F1,14 = 0.004, ns; operasi: F1,14 = 0.053, ns). Namun, pemberian kokain kronis secara signifikan meningkatkan kadar mRNA untuk PSD95 (protein kepadatan postinaptik 95 kD) (Fig. 2E, obat: F1,14 = 11.275, p <0.006), tetapi peningkatan ini serupa pada kelompok AAV-GFP dan AAV-ΔFosB (pembedahan: F1, 14 = 0.680, ns; obat × operasi: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Tingkat mRNA untuk dopamin D2 reseptor meningkat setelah pemberian kokain kronis (Fig. 2F, obat: F1,14 = 7.994, p<0.016), tetapi peningkatan ini tidak dipengaruhi oleh ekspresi ΔFosB yang berlebihan di OFC (operasi: F1, 14 = 0.524, ns; obat × operasi: F1,14 = 0.291, ns). tingkat mRNA dari GABAB reseptor menunjukkan profil yang serupa, dengan kadar meningkat dalam jumlah kecil namun signifikan setelah paparan berulang terhadap kokain terlepas dari manipulasi virus (Fig. 2G, obat: F1,14 = 5.644, p <0.037; operasi: F1, 14 = 0.000, ns; obat × operasi: F1,14 = 0.463, ns). Namun, tingkat subunit reseptor glutamat AMPA GluR1 dan GluR2 tidak terpengaruh oleh manipulasi, meskipun ada sedikit kecenderungan peningkatan GluR2 setelah perawatan kokain kronis (Fig. 2H, GluR1: obat: F1,14 = 0.285, ns; operasi: F1, 14 = 0.323, ns; obat × operasi: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: obat: F1,14 = 3.399, p <0.092; operasi: F1, 14 = 0.981, ns; obat × operasi: F1,14 = 0.449, ns).

Singkatnya, walaupun pengobatan kokain kronis mengubah kadar mRNA untuk sejumlah gen yang diuji dalam NAc, kami tidak melihat peningkatan yang sesuai dalam ekspresi gen-gen ini pada tikus yang diberi saline yang mengekspresikan ΔFosB di OFC. Temuan ini menunjukkan bahwa gen-gen khusus ini tidak terlibat dalam peningkatan respons alat gerak yang diamati pada kelompok ini.

Pergi ke:

4. Diskusi

Di sini kami menunjukkan bahwa ekspresi berlebihan ΔFosB di OFC peka tikus terhadap tindakan stimulan lokomotor kokain, meniru tindakan pemberian kokain kronis. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa kinerja hewan yang sama pada 5CSRT dan paradigma keterlambatan diskon kurang dipengaruhi oleh kokain akut, dan bahwa efek serupa toleransi yang serupa diamati setelah paparan kokain berulang. Dengan demikian, kepekaan dan toleransi terhadap berbagai tindakan kokain dapat diamati pada hewan yang sama, dengan kedua adaptasi dimediasi melalui molekul yang sama, osFosB, yang bekerja di wilayah otak yang sama. Fakta bahwa kedua fenomena dapat secara bersamaan diinduksi dengan meniru salah satu tindakan kokain pada lokus frontokortikal tunggal menyoroti pentingnya daerah kortikal dalam sekuel dari asupan obat kronis. Selain itu, data ini menunjukkan bahwa toleransi dan kepekaan mencerminkan dua aspek yang tampaknya kontras, namun terkait erat, dari respons terhadap obat-obatan yang membuat kecanduan.

Mengingat bahwa peningkatan ekspresi osFosB dalam NAc secara kritis terlibat dalam pengembangan sensitisasi alat gerak, satu hipotesis yang masuk akal adalah bahwa ΔFosB yang diekspresikan secara berlebihan di OFC membuat hewan peka terhadap kokain dengan meningkatkan level osFB di NAc. Namun, hasil terbalik ditemukan: kadar ΔFosB di NAc secara signifikan lebih rendah pada hewan yang mengekspresikan ΔFosB di OFC. Konsekuensi perilaku dari penurunan NAc ΔFosB ini sulit ditafsirkan, karena menghambat tindakan ΔFosB melalui ekspresi berlebihan ΔJunD di wilayah ini mengurangi banyak efek kokain pada tikus (Peakman et al., 2003). Paralel tertentu ada antara pengamatan ini dan yang dibuat mengacu pada sistem dopamin. Sebagai contoh, penipisan dopamin parsial dalam NAc dapat menyebabkan hiperaktif karena dapat mengarahkan aplikasi agonis dopamin di wilayah ini (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Demikian juga, fakta bahwa peningkatan level kortikal ΔFosB dapat menurunkan ekspresi subkortikal mirip dengan temuan mapan bahwa peningkatan transmisi dopaminergik prefrontal sering disertai dengan penurunan timbal balik dalam tingkat dopamin striatal (Deutch et al., 1990; Mitchell dan Gratton, 1992). Bagaimana mekanisme umpan balik seperti itu dapat bekerja untuk molekul pensinyalan intra-seluler saat ini tidak jelas, tetapi dapat mencerminkan perubahan dalam aktivitas umum jaringan saraf tertentu yang disebabkan oleh perubahan transkripsi gen. Sebagai contoh, peningkatan ΔFosB di OFC menyebabkan peningkatan regulasi aktivitas penghambatan lokal, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan kadar GABAA reseptor, reseptor mGluR5 dan substansi P, sebagaimana dideteksi oleh analisis microarray (Winstanley et al., 2007). Perubahan aktivitas OFC ini kemudian dapat memengaruhi aktivitas di area otak lain, yang pada gilirannya dapat menyebabkan perubahan lokal dalam ekspresi ΔFosB. Apakah tingkat ΔFosB mencerminkan perubahan relatif dalam aktivitas dopamin adalah masalah yang memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Semua hewan menunjukkan peningkatan signifikan dalam mFosB tingkat mRNA di NAc setelah pengobatan kokain kronis, sesuai dengan laporan sebelumnya tentang peningkatan kadar protein (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Namun, sebuah laporan baru-baru ini menemukan bahwa kadar ΔFosB mRNA tidak lagi secara signifikan meningkatkan 24 jam setelah perawatan amfetamin kronis, meskipun peningkatan yang signifikan diamati 3 jam setelah injeksi akhir (Alibhai et al., 2007). Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam obat psikostimulan yang digunakan (kokain vs amfetamin), tetapi mengingat waktu paruh kokain yang lebih pendek, akan masuk akal untuk mengharapkan bahwa efeknya pada ekspresi gen akan normal kembali lebih cepat daripada amfetamin, bukan sebaliknya. Alasan yang lebih masuk akal untuk hasil yang berbeda ini adalah bahwa hewan dalam penelitian ini disuntikkan dengan dosis sedang obat dua kali sehari selama 21 hari dibandingkan dengan injeksi dosis tinggi tunggal selama 7 hari (Alibhai et al., 2007). Regimen pengobatan yang lebih luas bisa menghasilkan perubahan yang lebih nyata yang diamati di sini.

Meskipun perubahan dalam ekspresi gen yang diamati dalam NAc setelah kokain kronis dalam persetujuan umum dengan temuan yang dilaporkan sebelumnya, besarnya efek lebih kecil dalam penelitian ini. Salah satu alasan potensial untuk ini adalah bahwa hewan dikorbankan hanya 24 jam setelah injeksi kokain terakhir, sedangkan sebagian besar penelitian telah menggunakan jaringan yang diperoleh dua minggu sejak paparan obat terakhir. Studi yang mengeksplorasi arah waktu sensitisasi lokomotor menunjukkan bahwa perubahan yang lebih nyata dalam perilaku dan ekspresi gen / protein diamati pada titik waktu selanjutnya. Meskipun kami melaporkan sedikit peningkatan mRNA untuk dopamin D2 reseptor di NAc, konsensus umum adalah bahwa tingkat ekspresi D2 atau D1 reseptor tidak berubah secara permanen setelah perkembangan sensitisasi alat gerak, meskipun keduanya meningkatkan dan menurunkan D2 nomor reseptor telah dilaporkan tidak lama setelah akhir rezim sensitisasi (lihat (Pierce dan Kaliva, 1997) untuk diskusi). Pengamatan kami bahwa GluR1 dan GluR2 mRNA tidak berubah setelah perawatan kokain kronis pada titik waktu awal ini juga sesuai dengan laporan sebelumnya (Fitzgerald et al., 1996), meskipun peningkatan GluR1 mRNA telah terdeteksi pada titik waktu setelah penghentian pengobatan psikostimulan kronis (Churchill et al., 1999).

Namun, kami mengamati peningkatan kecil pada PSD95 mRNA pada NAc hewan yang diobati secara kronis dengan kokain. PSD95 adalah molekul perancah, dan merupakan salah satu protein utama dalam kerapatan sinapsis eksitasi sinapsis pascasinaps. Ini jangkar beberapa reseptor glutamat dan protein pensinyalan terkait di sinaps, dan peningkatan ekspresi PSD95 dianggap mencerminkan peningkatan aktivitas sinaptik dan peningkatan penyisipan dan stabilisasi reseptor glutamat pada sinapsis (van Zundert et al., 2004). Peran untuk PSD95 dalam pengembangan sensitisasi alat gerak telah disarankan sebelumnya (Yao et al., 2004).

Peningkatan ekspresi Arc juga dikaitkan dengan peningkatan aktivitas sinaptik. Namun, sementara peningkatan ekspresi Arc di NAc telah diamati 50 min setelah injeksi dengan amfetamin (Klebaur et al., 2002), data kami menunjukkan bahwa pemberian kokain kronis tidak meningkatkan Arc di NAc secara lebih permanen, meskipun peningkatan Arc telah diamati 24 h setelah pemberian dosis kronis dengan obat antidepresan (Larsen et al., 2007) dan amfetamin (Ujike et al., 2002). Peningkatan fosforilasi CREB juga diamati pada NAc setelah pemberian kokain akut dan amfetamin (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), tetapi mungkin tidak mengejutkan bahwa tidak ada peningkatan CREB mRNA yang diamati setelah pemberian kokain kronis. Pemberian sinyal melalui jalur CREB dianggap lebih penting dalam fase awal penggunaan obat, dengan faktor transkripsi seperti ΔFosB yang mendominasi seiring dengan meningkatnya kecanduan (McClung dan Nestler, 2003). Meskipun CREB telah terlibat dalam efek kokain (Carlezon et al., 1998), belum ada laporan bahwa peningkatan ekspresi CREB mempengaruhi sensitisasi alat gerak, walaupun peningkatan yang dimediasi virus dalam antagonis negatif dominan endogen CREB, protein represor cAMP dini yang diinduksi atau ICER, meningkatkan hiperaktif yang disebabkan oleh suntikan amfetamin akut (Green et al., 2006).

Ringkasnya, meskipun sebagian besar perubahan yang diinduksi oleh obat yang kami amati sesuai dengan prediksi dari literatur, kami tidak menemukan adanya perubahan dalam ekspresi gen dalam NAc yang dapat menjelaskan respon lokomotor peka terhadap kokain yang diamati pada hewan yang naif obat yang diobati dengan intra-OFC AAV-ΔFosB. Ini meningkatkan kemungkinan bahwa peningkatan osFosB dalam OFC mungkin tidak mempengaruhi sensitisasi motorik melalui NAc, meskipun banyak gen lain, yang tidak dipelajari di sini, mungkin terlibat. Bukti yang cukup menunjukkan bahwa modulasi korteks prefrontal medial (mPFC) dapat mengubah aktivitas striatal dan dengan demikian berkontribusi pada kepekaan perilaku terhadap psikostimulan (Steketee, 2003; Steketee dan Walsh, 2005), meskipun sedikit yang diketahui tentang peran daerah prefrontal ventral yang lebih seperti OFC. NAc menerima beberapa proyeksi dari OFC (Berendse et al., 1992). Namun, penelitian yang lebih baru dan terperinci mengidentifikasi sangat sedikit proyeksi OFC-NAc langsung: pelabelan jarang dari bagian paling lateral dari cangkang NAc diamati setelah injeksi anterograde tracer ke daerah lateral dan ventrolateral dari OFC, dan ventral OFC paling ventral wilayah mengirimkan proyeksi minimal ke inti NAc (Schilman et al., 2008). Caudate-putamen pusat menerima persarafan yang lebih padat. Mengingat bukti anatomis ini, sebagian besar jaringan NAc yang dianalisis dalam reaksi PCR kami tidak akan langsung dipersarafi oleh OFC, mengurangi kemungkinan bahwa setiap perubahan dalam ekspresi gen akan berhasil dideteksi.

OFC melakukan proyek besar-besaran ke daerah-daerah yang mereka sendiri sangat terhubung dengan NAc, seperti mPFC, basolateral amygdala (BLA), putamen caudate dan subthalamic nucleus (STN). Apakah perubahan dalam OFC secara tidak langsung dapat memodulasi berfungsinya NAc melalui pengaruhnya di area ini adalah pertanyaan terbuka. Telah ditunjukkan bahwa aktivitas dalam BLA diubah setelah lesi OFC, dan bahwa ini secara signifikan berkontribusi terhadap defisit dalam pembelajaran pembalikan yang disebabkan oleh kerusakan OFC (Stalnaker et al., 2007), tetapi efek apa pun dalam area seperti NAc belum dilaporkan. Mungkin lebih produktif untuk memusatkan perhatian pada area lain yang lebih kuat terhubung ke OFC dan yang juga sangat terlibat dalam kontrol motor. STN adalah target yang sangat menjanjikan, karena lesi STN dan OFC tidak hanya menghasilkan efek yang serupa pada impulsif dan pembelajaran Pavlovian (Baunez dan Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner dan Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), tetapi sensitisasi lokomotor yang diinduksi psikostimulan dikaitkan dengan peningkatan ekspresi c-Fos di wilayah ini (Uslaner et al., 2003). Eksperimen masa depan yang dirancang untuk menyelidiki bagaimana perubahan yang diinduksi obat dalam ekspresi gen dalam OFC mempengaruhi fungsi daerah hilir seperti STN diperlukan. OFC juga mengirimkan proyeksi minor ke area tegmental ventral (Geisler et al., 2007), suatu daerah yang diketahui sangat terlibat dalam pengembangan sensitisasi alat gerak. Ada kemungkinan bahwa ekspresi berlebihan ΔFosB dalam OFC karena itu dapat mempengaruhi sensitisasi alat gerak melalui jalur ini.

Sifat pasti dari hubungan antara perubahan yang diinduksi oleh obat dalam fungsi kognitif dan sensitisasi alat gerak saat ini tidak jelas, dan sejauh ini kami berfokus pada OFC. Dengan adanya temuan ini, ada kemungkinan bahwa perubahan dalam ekspresi gen yang terkait dengan perkembangan sensitisasi alat gerak di daerah otak lain dapat sebaliknya memiliki beberapa dampak pada respon kognitif terhadap kokain. Eksperimen yang mengeksplorasi interaksi antara bidang kortikal dan subkortikal setelah pemberian obat adiktif dapat memberi cahaya baru tentang bagaimana negara kecanduan dihasilkan dan dipertahankan, dan peran interaktif dimainkan oleh kepekaan dan toleransi dalam proses ini.

Pergi ke:

Referensi

  • Alibhai IN, TA Hijau, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulasi ekspresi mRNA fosB dan DeltafosB: in vivo dan in vitro. Res otak. 2007;1143: 22-33. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Asosiasi Psikiatri Amerika. Manual Diagnostik dan Statistik IV ″. Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, DW Sendiri. Efek intra-nucleus accumbens administrasi shell agonis dopamin dan antagonis pada perilaku mengambil kokain dan mencari kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Lesi bilateral nukleus subthalamic menginduksi beberapa defisit pada tugas perhatian pada tikus. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Pengambilan keputusan, kontrol impuls dan hilangnya kemauan untuk menolak obat: perspektif neurokognitif. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Organisasi topografi dan hubungan dengan kompartemen striatal ventral dari proyeksi kortikostriatal prefrontal pada tikus. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, dkk. Peraturan imbalan kokain oleh CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, MB Kelz, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigen terkait Fos kronis: varian stabil deltaFosB yang diinduksi di otak dengan perawatan kronis. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Aspek yang dapat dipisahkan dari kinerja pada tugas waktu reaksi serial pilihan 5 berikut lesi pada kingulat anterior dorsal, korteks infralimbik dan orbitofrontal pada tikus: efek diferensial pada selektivitas, impulsif dan kompulsif. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Kokain yang diulang mengubah level subunit reseptor glutamat pada nukleus accumbens dan area tegmental ventral tikus yang mengembangkan kepekaan terhadap perilaku. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ekspresi DeltaFosB tipe spesifik sel striatal meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Hiperaktif lokomotor yang disebabkan oleh infus dopamin ke dalam nukleus accumbens otak tikus: spesifisitas aksi. Psikofarmakologi (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Penipisan dopamin kortikal prefrontal meningkatkan respon neuron dopamin mesolimbik terhadap stres. Res otak. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Obat-obatan pelecehan dan stres meningkatkan ekspresi subunit reseptor GluR1 dan NMDAR1 di daerah tegmental ventral tikus: adaptasi umum di antara agen sensitisasi silang. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Peran kontrol kognitif dalam ketergantungan kokain. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Aferen glutamatergik dari daerah tegmental ventral pada tikus. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Green TA, dkk. Induksi ekspresi ICER dalam nukleus accumbens oleh stres atau amfetamin meningkatkan respons perilaku terhadap rangsangan emosional. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Defisit pengambilan keputusan terkait hadiah dan peningkatan impulsif di antara MDMA dan pengguna narkoba lainnya. Tergantung Alkohol. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Gen knockdown lokal di otak menggunakan interferensi RNA yang dimediasi virus. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gen awal segera dan pengikatan AP-1 dalam nukleus tikus accumbens oleh kokain kronis. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsif akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan narkoba: implikasi untuk kontrol perilaku oleh rangsangan yang berhubungan dengan hadiah. Psikofarmakologi. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, penularan Stewart J. Dopamine dalam inisiasi dan pengekspresian kepekaan terhadap obat dan aktivitas motorik yang diinduksi stres. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Dasar saraf kecanduan: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Cocaine yang diinduksi CREB fosforilasi dan ekspresi c-Fos ditekan pada tikus model Parkinson. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kepekaan perilaku kokain dan asam amino perangsang. Psikofarmakologi (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, dkk. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, dkk. Kemampuan amfetamin untuk membangkitkan ekspresi mRNA arc (Arg 3.1) dalam caudate, nucleus accumbens dan neocortex dimodulasi oleh konteks lingkungan. Res otak. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amphetamine mengatur ekspresi gen pada tikus striatum melalui faktor transkripsi CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, H Rosenbrock, F Sams-Dodd, Mikkelsen JD. Ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak, mRNA protein sitoskeleton yang diatur aktivitas, dan peningkatan neurogenesis hippocampal dewasa pada tikus setelah perawatan sub-kronis dan kronis dengan triple monoamine re-uptake inhibitor tesofensine inhibitor. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Perbedaan impulsif dan perilaku berisiko seksual di antara pengguna crack / kokain di dalam kota dan pengguna heroin. Tergantung Alkohol. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metode. Vol. 25. San Diego, California: 2001. Analisis data ekspresi gen relatif menggunakan PCR kuantitatif waktu-nyata dan metode 2 (DeltaDelta Delta C (T)); hlm. 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gen dan hadiah kokain oleh CREB dan deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Penipisan dopamin parsial dari korteks prafrontal menyebabkan pelepasan dopamin mesolimbik yang meningkat disebabkan oleh paparan berulang terhadap rangsangan yang memperkuat secara alami. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, dkk. Berkurangnya integritas anterior corpus callosum white matter terkait dengan peningkatan impulsif dan berkurangnya diskriminasi pada subyek yang tergantung pada kokain: pencitraan difusi tensor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mekanisme transkripsi kecanduan: peran deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studi farmakologis tentang regulasi induksi antigen terkait FOS kronis oleh kokain di striatum dan nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, dkk. Nukleus accumbens deplesi dopamin merusak baik perolehan maupun kinerja perilaku pendekatan Pavlovian yang positif: implikasi untuk fungsi dopamin mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Otak tikus dalam koordinat stereotaxic. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Ekspresi spesifik wilayah otak yang dapat diinduksi dari mutan negatif dominan c-Jun pada tikus transgenik menurunkan sensitivitas terhadap kokain. Res otak. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Sebuah model sirkuit dari ekspresi kepekaan perilaku terhadap psikostimulan seperti amfetamin. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Basis saraf keinginan obat: teori kecanduan insentif-kepekaan. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, dkk. Defisit yang tidak dapat dipisahkan dalam kognisi pengambilan keputusan para pelaku penyalahgunaan amfetamin kronis, pelaku opiat, pasien dengan kerusakan fokus pada korteks prefrontal, dan sukarelawan normal yang kekurangan triptofan: Bukti adanya mekanisme monoaminergik. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Korteks orbital pada tikus memproyeksikan secara topografi ke bagian tengah kompleks caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, pengambilan keputusan dan kecanduan obat. Tren Neurosci. 2006;29: 116-24. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • DW sendiri, dkk. Keterlibatan protein kinase tergantung-cAMP dalam nukleus accumbens dalam pemberian sendiri kokain dan kekambuhan perilaku pencarian kokain. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Lesi amigdala basolateral menghapuskan kerusakan pembalikan yang bergantung pada orbitofrontal. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Sistem neurotransmitter dari medial prefrontal c006Frtex: peran potensial dalam sensitisasi terhadap psikostimulan. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Suntikan sulpiride yang berulang ke dalam medial prefrontal cortex menginduksi kepekaan terhadap kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, ekspresi Kuroda S. Gene terkait dengan synaptogenesis, neuritogenesis, dan MAP kinase dalam kepekaan perilaku terhadap psikostimulan. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Aktivitas psikomotor yang diinduksi kokain dikaitkan dengan kemampuannya untuk menginduksi ekspresi c-fos mRNA dalam nukleus subthalamic: efek dosis dan perawatan berulang. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Lesi nukleus subthalamic meningkatkan aksi impulsif dan mengurangi pilihan impulsif - mediasi dengan peningkatan motivasi insentif? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, kompartementalisasi reseptor Constantine-Paton M. dan perdagangan di sinapsis glutamat: proposal pembangunan. Tren Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Impulsif kognitif dalam penggunaan kokain dan penyalahgunaan polis heroin. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Kecanduan, penyakit paksaan dan dorongan: keterlibatan korteks orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, dkk. Peningkatan impulsif selama penarikan dari pemberian sendiri kokain: peran untuk DeltaFosB dalam orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Publikasi elektronik sebelum dicetak.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesi ke inti subthalamic mengurangi pilihan impulsif tetapi merusak autoshaping pada tikus: pentingnya ganglia basal dalam pengkondisian Pavlovian dan kontrol impuls. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, DE Theobald, Dalley JW, Robbins TW. Interaksi antara serotonin dan dopamin dalam kontrol pilihan impulsif pada tikus: Implikasi terapi untuk gangguan kontrol impuls. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, dkk. Induksi DeltaFosB dalam korteks orbitofrontal memediasi toleransi terhadap disfungsi kognitif yang diinduksi kokain. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Serigala AKU. Peran asam amino rangsang dalam kepekaan perilaku terhadap stimulan psikomotor. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, dkk. Identifikasi PSD-95 sebagai regulator plastisitas sinaptik dan perilaku yang dimediasi dopamin. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Peran penting untuk DeltaFosB dalam nukleus accumbens dalam aksi morfin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]