Peran Fungsional dari Domain N-Terminal ΔFosB dalam Respons terhadap Stres dan Narkoba Penyalahgunaan (2014)

Ilmu saraf. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Abstrak

Pekerjaan sebelumnya telah melibatkan faktor transkripsi, osFosB, bertindak dalam nucleus accumbens, dalam memediasi efek pro-penghargaan dari penyalahgunaan obat-obatan seperti kokain serta dalam memediasi ketahanan terhadap stres sosial kronis. Namun, model transfer gen transgenik dan virus yang digunakan untuk menetapkan otFosB fenotip ini mengekspresikan, selain ΔFosB, produk terjemahan alternatif ΔFosB mRNA, disebut Δ2ΔFosB, yang tidak memiliki N-terminal 78 dan hadir di ΔFosB. Untuk mempelajari kemungkinan kontribusi Δ2ΔFosB pada obat ini dan fenotip stres, kami menyiapkan vektor virus yang mengekspresikan bentuk mutan ofFosB mRNA yang tidak dapat menjalani terjemahan alternatif serta vektor yang mengekspresikan Δ2ΔFosB sendirian. Hasil kami menunjukkan bahwa bentuk mutan ΔFosB, ketika diekspresikan berlebih dalam nukleus accumbens, mereproduksi peningkatan hadiah dan ketahanan yang terlihat dengan model kami sebelumnya, tanpa efek yang terlihat untuk Δ2ΔFosB. Ekspresi berlebihan dari panjang penuh FosB, produk utama lain dari gen FosB, juga tidak berpengaruh. Temuan ini mengkonfirmasi peran unik ΔFosB dalam nucleus accumbens dalam mengendalikan respons terhadap obat pelecehan dan stres.

PENGANTAR

ΔFosB dikodekan oleh FosB gen dan berbagi homologi dengan faktor transkripsi keluarga Fos lainnya, yang meliputi c-Fos, FosB, Fra1, dan Fra2. Semua protein keluarga Fos diinduksi dengan cepat dan sementara di daerah otak tertentu setelah pemberian akut banyak obat pelecehan [lihat Nestler, 2008] Respon ini terlihat paling jelas pada nucleus accumbens (NAc) dan striatum dorsal, yang merupakan mediator penting dari tindakan pemberian obat dan alat gerak. Semua protein keluarga Fos ini, bagaimanapun, sangat tidak stabil dan kembali ke tingkat basal dalam beberapa jam setelah pemberian obat. Sebaliknya, ΔFosB, karena kestabilannya yang luar biasa in vitro dan in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), terakumulasi secara unik dalam daerah otak yang sama setelah paparan obat berulang (Hope et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Studi yang lebih baru telah menunjukkan bahwa paparan kronis terhadap bentuk-bentuk tertentu dari stres juga menginduksi akumulasi BFosB dalam NAc, dan bahwa induksi semacam itu terjadi secara istimewa pada hewan yang relatif resisten terhadap efek buruk dari stres (yaitu, hewan tangguh) (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Kami telah menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari ΔFosB dalam NAc, baik pada tikus bitransgenik yang diinduksi atau dengan transfer gen yang dimediasi virus lokal, meningkatkan sensitivitas hewan terhadap efek kokain yang bermanfaat dan mengaktifkan lokomotor dan obat-obatan pelecehan lainnya (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Induksi semacam itu juga meningkatkan konsumsi dan motivasi untuk imbalan alami (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Telah et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013), meningkatkan imbalan stimulasi otak dalam paradigma stimulasi diri intra-kranial (Muschamps et al., 2012), dan menjadikan hewan lebih tangguh terhadap beberapa bentuk stres kronis (Vialou et al., 2010a, 2010b). Demikian juga, tikus yang secara konstitusional kekurangan ekspresi FosB panjang penuh, tetapi menunjukkan peningkatan ekspresi ΔFosB, menampilkan sensitivitas yang berkurang terhadap stres (Ohnishi et al., 2011). Bersama-sama, temuan-temuan ini mendukung pandangan bahwa osFosB, bertindak dalam NAc, meningkatkan keadaan pahala, suasana hati, dan motivasi hewan.

Namun, peringatan utama dari studi ini adalah bahwa produk lain dari FosB gen, disebut Δ2ΔFosB, juga diekspresikan dalam semua tikus mutan genetik dan sistem vektor virus ini, sehingga membuka kemungkinan kontribusi Δ2ΔFosB pada fenotipe perilaku yang diamati. Δ2ΔFosB diterjemahkan dari mulai kodon alternatif yang terletak di dalam ΔFosB transkrip mRNA (Chen et al., 1997). Terjemahan alternatif ini mengarah pada pembentukan Δ2ΔFosB, yang tidak memiliki terminal 78 N-a dari ΔFosB. Dalam penelitian ini, kami menguji peran Δ2ΔFosB dalam penyalahgunaan narkoba dan model stres dengan mengungkapkannya secara berlebihan, atau osFosB atau FosB, dengan vektor AAV (virus terkait virus); kami menggunakan bentuk mutan ΔFosB mRNA yang tidak dapat menjalani mekanisme terjemahan alternatif ini. Hasil kami mengkonfirmasi bahwa tindakan pro-penghargaan dan pro-tangguh yang terlihat dalam studi sebelumnya memang dimediasi melalui ΔFosB dan bukan oleh dua produk perlindungan lainnya dari FosB gen, panjang penuh FosB atau Δ2ΔFosB.

METODE

hewan

Sebelum bereksperimen, tikus jantan C9BL / 11J 57- ke 6-minggu (Laboratorium Jackson, Bar Harbor, ME, USA) dikelompokkan dalam lima kandang di ruang koloni yang diatur pada suhu konstan (23 ° C) pada a 12 jam siklus terang / gelap (menyala pada 7 AM) dengan akses ad libitum ke makanan dan air. Beberapa percobaan menggunakan tikus bitransgenik di mana ekspresi berlebih dari ΔFosB berada di bawah kendali sistem regulasi gen tetrasiklin, seperti yang dijelaskan (Kelz et al., 1999). Tikus digunakan pada doksisiklin (untuk menjaga ekspresi gen tidak aktif) atau mematikan doksisiklin yang memungkinkan ekspresi osFosB. Semua protokol disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional (IACUC) di Gunung Sinai.

Vektor AAV

Kami menggunakan serotipe AAV2 untuk mengemas vektor AAV yang mengekspresikan FosB panjang penuh, ΔFosB, atau Δ2ΔFosB di bawah promotor manusia segera cytomegalovirus (CMV) manusia dengan protein fluorescent Venus yang dikodekan setelah situs IRES2 campur (situs masuk ulang ribosom X XUM). Konstruk AAV-ΔFosB menyatakan bentuk mutan ΔFosB mRNA, di mana kodon yang mewakili Met79 dimutasi ke Leu untuk menghapus situs awal terjemahan alternatif yang menghasilkan Δ2ΔFosB.

Transfer gen yang dimediasi virus

Tikus diposisikan dalam instrumen stereotoksik hewan kecil di bawah anestesi ketamin (100 mg / kg) dan xylazine (10 mg / kg), dan permukaan kranialnya terpapar. Tiga puluh tiga jarum suntik pengukur secara bilateral diturunkan ke dalam NAc untuk memasukkan 0.5 μl vektor AAV pada sudut 10 ° (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infus terjadi pada laju 0.1 μl / mnt. Hewan yang menerima suntikan AAV diizinkan untuk pulih setidaknya 24 jam setelah operasi. Untuk konfirmasi ekspresi, tikus dibius dan perfusi intrakardial dengan 4% paraformaldehyde / PBS (saline fosfat-buffered). Otak dilindungi cryop dengan 30% sukrosa, dan kemudian dibekukan dan disimpan pada −80 ° C sampai digunakan. Bagian koronal (40 μm) dipotong pada cryostat dan diproses untuk pemindaian dengan confocal microscopy.

Pengujian perilaku

Tikus dipelajari dengan beberapa tes perilaku standar sesuai dengan protokol yang diterbitkan sebagai berikut:

Kronis (10 hari) stres kekalahan sosial dilakukan persis seperti yang dijelaskan (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Secara singkat, satu tikus percobaan dan satu agresor CD1 disatukan untuk 5 min di kandang kandang CD1. Mereka kemudian dipisahkan oleh pembagi plastik, yang dilubangi untuk memungkinkan kontak sensorik untuk pengingat hari itu. Setiap pagi selama 10 hari, tikus percobaan dipindahkan ke kandang tikus agresor yang berbeda. Tikus kontrol yang tidak kalah mengalami eksposur yang serupa, tetapi dengan tikus C57BL / 6J lainnya. Tes untuk interaksi sosial dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Secara singkat, mouse uji ditempatkan di dalam arena novel yang mencakup kandang kecil di satu sisi. Pergerakan (mis. Jarak yang ditempuh, menghabiskan waktu di sekitar sangkar kecil ini) awalnya dipantau untuk 150 detik ketika sangkar kecil itu kosong, diikuti oleh 150 detik tambahan dengan mouse CD1 di sangkar itu. Informasi gerakan diperoleh dengan menggunakan perangkat lunak EthoVision 5.0 (Noldus).

Kami menggunakan standar, tidak bias preferensi tempat yang dikondisikan (CPP) prosedur (Kelz et al., 1999; Robison et al., 2013). Secara singkat, hewan diujicobakan untuk 20 min dalam kotak foto-balok yang dipantau dengan tiga kamar dengan akses gratis ke kamar samping yang berbeda lingkungan. Tikus kemudian dibagi menjadi kelompok kontrol dan kelompok eksperimen dengan skor pretest yang setara. Setelah manipulasi eksperimental, tikus menjalani empat sesi pelatihan min 30 (pergantian kokain dan saline). Pada hari pengujian, tikus memiliki 20 menit akses tidak terbatas ke semua kamar, dan skor CPP dihitung dengan mengurangi waktu yang dihabiskan dalam ruang berpasangan kokain dikurangi dengan waktu yang dihabiskan di ruang berpasangan saline. Aktivitas lokomotor yang diinduksi kokain diukur melalui istirahat photobeam dalam kotak CPP selama 30 menit setelah setiap injeksi uji.

Labirin ditambah tinggi tes dilakukan dengan menggunakan Plexiglass hitam yang dilengkapi dengan permukaan dasar putih untuk memberikan kontras (Monteggia et al., 2007). Tikus ditempatkan di tengah labirin plus dan diizinkan untuk bebas menjelajahi labirin selama 5 menit dalam kondisi lampu merah. Posisi setiap mouse dari waktu ke waktu dalam lengan terbuka dan tertutup dimonitor dengan peralatan videotracking (Ethovision) dan kamera yang dipasang di langit-langit.

Jenderal, rawat jalan aktivitas lokomotor selama fase malam dinilai dalam kandang di rumah dengan perangkat kotak fotosel (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) yang menghitung jumlah istirahat sinar foto rawat jalan selama periode jam 12 (Roybal et al., 2007).

Western blotting

Sampel NAc menjadi sasaran blotting Barat seperti yang dijelaskan (Vialou et al., 2010a, 2010b). Diseksi NAc beku dihomogenisasi dalam 100 μl buffer yang mengandung koktail penghambat fosfatase I dan II (Sigma, St. Louis, MO, USA) dan protease inhibitor (Roche, Basel, Swiss) menggunakan prosesor ultrasonik (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , AS). Konsentrasi protein ditentukan menggunakan uji protein DC (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), dan 10-30 μg protein dimuat ke 12.5% atau 4% -15% gradien Tris-HCl plyacrylamide gel untuk fraksi elektroforesis (Bio) -Rad). Setelah mentransfer protein ke filter nitroselulosa, filter diinkubasi dengan antibodi anti-FosB yang mengenali semua FosB produk gen, kemudian dengan antibodi sekunder, dan akhirnya dikuantifikasi menggunakan sistem Odyssey (Li-Cor) sesuai dengan protokol pabrik.

statistika

ANOVA dan uji-t siswa digunakan, dikoreksi untuk beberapa perbandingan, dengan signifikansi ditetapkan pada p <0.05.

HASIL

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1A, yang FosB gen mengkode mRNA untuk FosB full-length dan untuk ΔFosB. ΔFosB mRNA dihasilkan dari peristiwa penyambungan alternatif dalam Exon 4 dari FosB transkrip primer; ini menghasilkan generasi kodon berhenti prematur dan protein BFosB terpotong, yang tidak memiliki terminal-C 101 yang ada dalam FosB. FosB dan ΔFosB mRNA berbagi ATG start kodon yang sama, yang terletak di ujung 3 ′ dari Exon 1. Sudah dikenal sejak kloning asli FosB produk yang kedua mRNA juga berbagi situs mulai terjemahan alternatif dalam Exon 2, disebut Δ1, Δ2, dan Δ3 ATGs. Pekerjaan sebelumnya menunjukkan bahwa produk protein minor dihasilkan dari ΔFosB mRNA, tapi tidak FosB mRNA, melalui Δ2 ATG; protein ini disebut Δ2ΔFosB dan tidak memiliki 78 aa N-terminal wilayah ΔFosB (Chen et al., 1997). Sebaliknya, ATG Δ1 dan Δ3 tampak diam, karena tidak ada bukti untuk penggunaannya dalam terjemahan FosB atau ΔFosB transkrip.

Gambar 1

Tingkat ekspresi FosB produk gen

Gambar 1B menggambarkan induksi FosB produk gen dalam NAc setelah pemberian kokain berulang, dengan hewan diperiksa 2 jam setelah dosis kokain terakhir. Pada titik waktu ini, baik protein ΔFosB dan FosB menunjukkan induksi signifikan oleh kokain, tanpa induksi konsisten terhadap Δ2ΔFosB. Perhatikan bahwa induksi ΔFosB dan FosB berbeda dari pola yang terlihat pada jam 24 atau lebih setelah dosis obat terakhir, ketika hanya ΔFosB diinduksi karena stabilitas unik protein proteinFosB (Hope et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Namun, berbeda dengan kurangnya induksi Δ2ΔFosB dengan pemberian kokain berulang, sistem mouse bitransgenik yang telah kami gunakan untuk mengekspresi ΔFosB dan dengan demikian mempelajari konsekuensi perilaku (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) mengarah ke tingkat signifikan, meskipun tingkat yang lebih rendah, dari Δ2ΔFosB di samping ΔFosB (Gambar 1C). Level induksi Δ2ΔFosB yang serupa terlihat dengan vektor virus kami yang terlalu banyak mengekspresi wildtype ΔFosB (mis. lihat Gambar 2). Pengamatan ini meningkatkan kemungkinan bahwa beberapa tindakan yang konon ΔFosB dilaporkan sebelumnya mungkin dimediasi sebagian melalui Δ2ΔFosB.

Gambar 2

Ekspresi selektif FosB produk gen dengan vektor AAV dalam sel Neuro2A

Untuk membedakan peran diferensial dari osFosB versus Δ2ΔFosB, kami menghasilkan vektor AAV yang mengekspresikan Δ2ΔFosB secara berlebihan, serta vektor baru yang mengekspresikan bentuk mutan ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) yang tidak dapat dikenai terjemahan alternatif untuk menghasilkan Δ2ΔFosB. Kedua vektor juga mengekspresikan Venus sebagai penanda ekspresi. Kami membandingkan efek dari dua vektor ini dengan yang lain, yang mengekspresikan FosB plus Venus atau Venus saja sebagai kontrol. Kemampuan vektor-vektor AAV baru ini untuk secara berlebihan mengekspresi transgen mereka yang dikodekan digambarkan dalam Gambar 2.

Selanjutnya, untuk menguji efek masing-masing FosB produk gen, bertindak dalam NAc. pada perilaku yang kompleks, kami menyuntikkan masing-masing AAV ini ke wilayah otak ini secara bilateral dari kelompok tikus yang berbeda dan, 3 beberapa minggu kemudian ketika ekspresi transgen maksimal (Gambar 3A), melakukan tes baterai. Kami pertama kali mengevaluasi kemampuan FosB produk gen untuk memengaruhi fenotipe pro-ketahanan yang dilaporkan sebelumnya untuk ΔFosB dalam paradigma kekalahan sosial (Vialou et al., 2010a, 2010b), Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3A, tikus kontrol yang mengekspresikan Venus sendiri menunjukkan penurunan yang diharapkan dalam perilaku interaksi sosial, penanda perilaku kerentanan yang mapan (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Ekspresi berlebihan mΔFosB sepenuhnya membalikkan fenotipe ini, berbeda dengan Δ2ΔFosB dan FosB yang tidak memiliki efek.

Gambar 3

Efek dari FosB produk gen dalam NAc pada respons perilaku terhadap kokain atau stres sosial

Untuk menguji kontribusi relatif masing-masing FosB produk gen terhadap efek bermanfaat dari kokain, kami mengekspresikan Δ2ΔFosB sendiri, mΔFosB, atau FosB secara bilateral di NAc dan mempelajari hewan-hewan dalam paradigma preferensi tempat yang dikondisikan. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3B, ekspresi berlebih bilateral mΔFosB dalam NAc meningkatkan efek pengkondisian tempat dari dosis ambang kokain, yang tidak menghasilkan preferensi tempat yang signifikan pada hewan kontrol yang mengekspresikan Venus. Sebaliknya, overekspresi Δ2ΔFosB atau FosB tidak berpengaruh pada pengkondisian tempat kokain. Karena kami menggunakan dosis awal kokain, yang tidak menghasilkan preferensi tempat yang signifikan pada hewan kontrol, kami tidak dapat mengecualikan kemungkinan bahwa FosB atau Δ2ΔFosB dapat mengurangi efek menguntungkan dari kokain.

Akhirnya, untuk mengevaluasi perilaku dasar, kami memeriksa aktivitas alat gerak di kandang hewan dan juga perilaku seperti kecemasan di labirin yang ditinggikan plus. Ekspresi berlebihan FosB, mΔFosB, atau Δ2ΔFosB di NAc memiliki efek pada aktivitas lokomotor, meskipun FosB dan Δ2ΔFosB — tetapi bukan mΔFosB — menghasilkan penurunan kecil namun signifikan dalam perilaku seperti kecemasan di labirin yang ditinggikan ditambah (Gambar 3D, E). Data ini menyarankan itu FosB ekspresi gen tidak mengubah perilaku dalam kondisi normal.

PEMBAHASAN

Hasil penelitian ini mengkonfirmasi bahwa fenotip yang dilaporkan sebelumnya untuk ΔFosB memang dimediasi melalui ΔFosB dan bukan oleh Δ2ΔFosB, produk terjemahan alternatif dari ΔFosB mRNA yang tidak memiliki terminal N ΔFosB. Sementara alat kami yang sebelumnya digunakan untuk mengekspresikan ΔFosB juga menghasilkan generasi generation2ΔFosB tingkat rendah, kami menunjukkan di sini bahwa ekspresi berlebih dalam NAc dari bentuk mutasi ΔFosB mRNA, yang tidak dapat menghasilkan Δ2ΔFosB karena mutasi kodon mulai alternatif yang terlibat, merekapitulasi kenaikan baik dalam hadiah kokain dan dalam ketahanan terhadap stres kekalahan sosial yang dilaporkan sebelumnya untuk ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Selain itu, ekspresi berlebih dari UM2ΔFosB sendiri tidak berpengaruh pada respons kokain atau stres. Kami juga menunjukkan, untuk pertama kalinya, bahwa overekspresi panjang penuh FosB dalam NAc juga tidak berpengaruh pada respon perilaku terhadap kokain atau stres.

Sementara hasil ini tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa Δ2ΔFosB, sebagai produk protein minor FosB gen, mungkin mengerahkan efek fungsional di daerah otak lain atau di jaringan perifer, temuan kami mengkonfirmasi kontribusi unik ΔFosB, bertindak dalam sirkuit hadiah NAc, dalam mempromosikan hadiah kokain dan ketahanan stres.

Highlight

ΔFosB mRNA memunculkan ΔFosB dan ke minor translated2osFosB yang diterjemahkan secara alternatif.
Ekspresi berlebih ΔFosB sendiri menegaskan fenotip pro-penghargaan dan pro-ketahanannya.
Sebaliknya, Δ2ΔFosB tidak berpengaruh pada hadiah kokain atau kerentanan stres.
FosB panjang penuh, dikodekan oleh FosB mRNA, juga tidak memengaruhi hadiah atau ketahanan.

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Kesehatan Mental dan Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, dan oleh yayasan Ishibashi dan Masyarakat Jepang untuk Promosi Ilmu Pengetahuan (nomor JSPS KAKENHI: 24591735).

Catatan kaki

Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.

Referensi

Pernah LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Ekspresi Delta JunD di nucleus accumbens mencegah hadiah seksual pada hamster Suriah betina. Gen Otak Behav. 2013; 12: 666 – 672. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, CA Bolanos, Rios M, Monteggia LM, DW Sendiri, Nestler EJ. Peran penting BDNF dalam jalur dopamin mesolimbik dalam stres kekalahan sosial. Ilmu. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, IN Alibhai, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Tidak adanya domain degron terminal-C yang dilestarikan berkontribusi terhadap stabilitas unik ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 – 3019. [PubMed]
Chen JS, MB Kelz, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigen terkait Fos kronis: varian stabil deltaFosB yang diinduksi di otak oleh perawatan kronis. J Neurosci. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW Sendiri. ΔFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB secara berbeda memodulasi nucleus accumbens fungsi jalur langsung dan tidak langsung. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923 – 1927. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB ekspresi berlebih dalam nucleus accumbens meningkatkan hadiah seksual pada hamster Suriah wanita. Gen Otak Behav. 2009; 8: 442 – 449. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Tikus mutan FosB: Hilangnya induksi kokain kronis dari protein-protein terkait-Fos dan peningkatan kepekaan terhadap psikomotorik kokain dan efek-efek bermanfaat. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397 – 10402. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, MB Kelz, DW Sendiri, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, RS Duman, Nestler EJ. Induksi kompleks AP-1 yang tahan lama terdiri dari perubahan protein mirip-Fos di otak oleh kokain kronis dan perawatan kronis lainnya. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
MB Kelz, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW Diri, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. KO kondisional BDNF menunjukkan perbedaan gender dalam perilaku terkait depresi. Psikiatri Biol. 2007; 61: 187 – 197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB meningkatkan efek bermanfaat dari kokain sambil mengurangi efek pro-depresi dari agonis kappa-opioid U50488. Psikiatri Biol. 2012; 71: 44 – 50. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Nestler EJ. Mekanisme transkripsi kecanduan: peran deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Sangat penting untuk peningkatan toleransi stres dan memusuhi kepekaan alat gerak oleh FosB. Psikiatri Biol. 2011; 70: 487 – 495. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, P Ulery, Barrot M, Monteggia L, RS Duman, Nestler EJ. Induksi osFosB di daerah otak yang berhubungan dengan hadiah setelah stres kronis. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
Perrotti LI, Penenun RR, Robison B, Renthal W, Labirin I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW Send, Nestler EJ. Pola yang berbeda dari induksi osFosB di otak oleh penyalahgunaan obat-obatan. Sinaps. 2008; 62: 358 – 369. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB di nucleus accumbens sangat penting untuk memperkuat efek dari imbalan seksual. Gen Otak Behav. 2010; 9: 831 – 840. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Pengalaman seksual meningkatkan imbalan amfetamin dan nukleus accumbens spinogenesis melalui aktivitas reseptor D1 dopamin dan induksi deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434 – 3442. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, P Orsulak, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Perilaku seperti mania disebabkan oleh gangguan CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406 – 6411. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet. Psikiatri Biol. 2007; 61: 1021 – 1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Peraturan stabilitas ΔFosB oleh fosforilasi. J Neurosci. 2006; 26: 5131 – 5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilasi ΔFosB memediasi stabilitas in vivo. Ilmu saraf. 2009; 158: 369 – 372. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watt EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB di sirkuit imbalan otak memediasi ketahanan terhadap stres dan respons antidepresan. Alam Neurosci. 2010a; 13: 745 – 752. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Vialou V, Labirin I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Faktor respons serum meningkatkan ketahanan terhadap stres sosial kronis melalui induksi osFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585 – 14592. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, TA Hijau, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Pengaruh ΔFosB dalam nukleus accumbens pada perilaku terkait hadiah alami. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB mengatur roda berjalan. J Neurosci. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, LJ Sim-Selley, RJ DiLeone, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Peran penting untuk ΔFosB dalam nukleus accumbens dalam aksi morfin. Alam Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]