Faktor Ketahanan Rendah dalam Depresi, Melindungi Tikus Dari Stres
Menargetkan Regulator Gen di Sirkuit Reward Otak yang Dipandang sebagai Perawatan
Para ilmuwan telah menemukan mekanisme yang membantu menjelaskan ketahanan terhadap stres, kerentanan terhadap depresi, dan cara kerja antidepresan. Temuan baru, di sirkuit hadiah otak tikus dan manusia, telah memacu jaring teknologi tinggi untuk senyawa yang meningkatkan aksi regulator gen kunci di sana, yang disebut deltaFosB.
Sakelar daya utama molekuler - disebut faktor transkripsi - di dalam neuron, deltaFosB mengaktifkan dan menonaktifkan banyak gen, memicu produksi protein yang melakukan aktivitas sel.
“Kami menemukan bahwa memicu deltaFosB di hub sirkuit imbalan itu perlu dan cukup untuk ketahanan; itu melindungi tikus dari mengembangkan sindrom seperti depresi setelah stres sosial kronis, ”jelas Eric Nestler, MD, dari Fakultas Kedokteran Mount Sinai, yang memimpin tim peneliti, yang didanai oleh Institut Kesehatan Mental Nasional Institut Kesehatan Nasional. (NIMH).
“Antidepresan dapat membalikkan sindrom penarikan sosial ini dengan meningkatkan deltaFosB. Selain itu, deltaFosB secara mencolok habis di otak orang yang menderita depresi. Jadi, induksi protein ini merupakan adaptasi positif yang membantu kita mengatasi stres, jadi kami berharap menemukan cara untuk menyesuaikannya secara farmakologis, ”tambah Nestler, yang juga mengarahkan proyek skrining senyawa yang sedang berlangsung.
Nestler dan rekannya melaporkan temuan yang mengilhami perburuan online May 16, 2010 dalam jurnal Nature Neuroscience.
“Pencarian molekul kecil ini (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) yang menambah tindakan deltaFosB menjanjikan untuk pengembangan kelas baru perawatan yang meningkatkan ketahanan untuk depresi (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Kata direktur NIMH Thomas R. Insel. “Proyek, yang didanai berdasarkan American Recovery and Reinvestment Act of 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), adalah contoh menakjubkan tentang bagaimana petunjuk dari eksperimen hewan pengerat dapat dengan cepat ditindaklanjuti dan diterjemahkan ke dalam aplikasi klinis yang potensial. "
DeltaFosB lebih aktif di pusat hadiah, yang disebut nucleus accumbens (lihat diagram di bawah), daripada di bagian otak lainnya. Penggunaan obat-obatan pelecehan kronis - atau bahkan imbalan alami (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) seperti makanan berlebih, seks, atau olahraga - dapat secara bertahap meningkatkan tingkat faktor transkripsi ini di pusat hadiah. Nestler dan rekannya telah menunjukkan bahwa peningkatan deltaFosB ini pada akhirnya dapat menyebabkan perubahan yang bertahan lama dalam sel yang meningkatkan respons yang bermanfaat terhadap rangsangan tersebut, membajak sirkuit penghargaan individu - kecanduan.
Studi baru pada tikus dan otak post-mortem manusia mengkonfirmasi bahwa sirkuit hadiah yang sama juga rusak (meskipun pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan dengan obat-obatan pelecehan) dalam depresi melalui efek stres pada deltaFosB.
Pasien yang depresi sering kurang motivasi dan kemampuan untuk mengalami hadiah atau kesenangan - dan depresi serta kecanduan sering kali terjadi bersamaan. Memang, tikus yang rentan terhadap sindrom seperti depresi menunjukkan peningkatan respons terhadap obat pelecehan, para peneliti telah menemukan.
Tetapi kesamaan berakhir di sana. Karena, sementara peningkatan dalam deltaFosB mempromosikan kecanduan, para peneliti telah menentukan bahwa itu juga melindungi terhadap stres yang memicu depresi. Ternyata stres memicu faktor transkripsi dalam campuran yang berbeda dari jenis sel nukleus accumbens - bekerja melalui berbagai jenis reseptor - daripada obat dan imbalan alami, kemungkinan memperhitungkan efek yang berlawanan.
Para peneliti mengeksplorasi cara kerja deltaFosB dalam model tikus depresi (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Seperti halnya pasien depresi yang secara khas menarik diri dari kontak sosial, tikus yang terpapar agresi oleh tikus dominan berbeda setiap hari selama hari-hari 10 sering dikalahkan secara sosial; mereka dengan giat menghindari tikus lain, bahkan berminggu-minggu kemudian.
Di antara temuan kunci di pusat penghargaan otak:
- Jumlah deltaFosB yang disebabkan oleh stres menentukan kerentanan atau ketahanan untuk mengembangkan perilaku seperti depresi. Ini menangkal kecenderungan kuat untuk belajar asosiasi, atau menggeneralisasi, pengalaman permusuhan untuk semua tikus.
- Induksi deltaFosB diperlukan untuk antidepresan fluoxetine (Prozac) untuk membalikkan sindrom mirip depresi yang disebabkan oleh stres.
- Isolasi berkepanjangan dari rangsangan lingkungan mengurangi tingkat deltaFosB, meningkatkan kerentanan terhadap perilaku seperti depresi.
- Di antara banyak gen target yang diatur oleh deltaFosB, gen yang membuat protein yang disebut reseptor AMPA sangat penting untuk ketahanan - atau melindungi tikus dari sindrom mirip depresi. Reseptor AMPA adalah protein pada neuron yang meningkatkan aktivitas sel ketika berikatan dengan pembawa pesan kimia glutamat.
- Peningkatan aktivitas neuron yang dipicu oleh sensitivitas yang tinggi dari reseptor AMPA untuk glutamat meningkatkan kerentanan terhadap perilaku seperti stres yang disebabkan oleh stres.
- Induksi deltaFosB menenangkan neuron dan melindungi dari depresi dengan menekan sensitivitas reseptor AMPA terhadap glutamat.
- Jaringan otak post-mortem pasien depresi hanya mengandung deltaFosB sekitar setengah dari kontrol, menunjukkan bahwa respon yang buruk terhadap pengobatan antidepresan dapat dilacak, sebagian, pada lemahnya induksi faktor transkripsi.
Mengurangi deltaFosB di pusat hadiah kemungkinan membantu menjelaskan gangguan motivasi dan perilaku imbalan yang terlihat dalam depresi, kata Nestler. Meningkatkan itu tampaknya memungkinkan seseorang untuk mengejar perilaku yang diarahkan pada tujuan meskipun stres.
Penyaringan teknologi tinggi (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) untuk molekul yang meningkatkan DeltaFosB, didukung oleh hibah UU Pemulihan, dapat mengarah pada pengembangan obat-obatan yang akan membantu orang mengatasi stres kronis. Molekul juga berpotensi digunakan sebagai pelacak dalam pencitraan otak untuk memetakan kemajuan pengobatan pasien yang tertekan dengan mencerminkan perubahan pada deltaFosB, kata Nestler.
Misi NIMH adalah untuk mengubah pemahaman dan perawatan penyakit mental melalui penelitian dasar dan klinis, membuka jalan untuk pencegahan, pemulihan dan penyembuhan. Untuk informasi lebih lanjut, kunjungi www.nimh.nih.gov.
Tentang National Institutes of Health (NIH): NIH, agen penelitian medis negara, termasuk 27 Institutes and Centers dan merupakan komponen dari Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS. NIH adalah agen federal utama yang melakukan dan mendukung penelitian medis dasar, klinis, dan translasi, dan sedang menyelidiki penyebab, perawatan, dan penyembuhan untuk penyakit umum dan langka. Untuk informasi lebih lanjut tentang NIH dan program-programnya, kunjungi http://www.nih.gov.
NIH ... Mengubah Penemuan Menjadi Kesehatan ®
Aktivitas yang dijelaskan dalam rilis ini didanai melalui American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). Untuk melacak kemajuan kegiatan HHS yang didanai melalui ARRA, kunjungi www.hhs.gov/recovery. Untuk melacak semua dana federal yang disediakan melalui ARRA, kunjungi www.recovery.gov.
Referensi:
DeltaFosB di sirkuit imbalan otak memediasi ketahanan terhadap stres dan respons antidepresan. Vialou V, AJ Robison, QC LaPlant, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watt EL, Wallace DL, SD Iniguez, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Mei 16.
;