Ekspresi DeltaFosB yang berlebih dikaitkan dengan pelemahan yang diinduksi kokain terhadap asupan sakarin pada tikus. (2009)

STUDI LENGKAP

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

sumber

Departemen Ilmu Saraf dan Perilaku, Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Pennsylvania, Hershey, PA 17033, AS. [email dilindungi]

Abstrak

Tikus menekan asupan sakarin ketika dipasangkan dengan obat pelecehan (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Menurut akun penulis, fenomena ini, disebut sebagai perbandingan hadiah, dianggap dimediasi oleh antisipasi sifat-sifat bermanfaat dari obat (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Meskipun banyak hal yang belum ditemukan mengenai dasar saraf hadiah dan kecanduan, diketahui bahwa ekspresi berlebih ΔFosB dikaitkan dengan peningkatan kepekaan dan insentif obat. Mengingat hal ini, penulis beralasan bahwa ekspresi berlebih dari ΔFosB juga harus mendukung devaluasi yang lebih besar yang diinduksi oleh obat dari hadiah alami. Untuk menguji hipotesis ini, tikus NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) dengan ΔFosB normal atau diekspresikan berlebih di striatum diberi akses ke isyarat sakarin dan kemudian disuntikkan dengan saline, 10 mg / kg kokain, atau 20 mg / kg kokain. Berlawanan dengan prediksi semula, ekspresi berlebih ΔFosB dikaitkan dengan supresi sakarin yang dilemahkan yang diinduksi oleh asupan kokain. Dihipotesiskan bahwa peningkatan ΔFosB tidak hanya meningkatkan nilai hadiah obat, tetapi nilai hadiah dari isyarat sakarin juga.

Kata kunci: perbandingan hadiah, imbalan alami, tikus transgenik, CTA, asupan

ΔFosB adalah anggota keluarga Fos dari faktor transkripsi yang telah menerima banyak perhatian sebagai kemungkinan pergantian molekul untuk plastisitas neuronal jangka panjang yang diamati dalam kecanduan obat (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB dapat melakukan homodimerisasi (Jorissen et al., 2007) atau heterodimerisasi dengan JunD (dan pada tingkat lebih rendah, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) untuk membentuk kompleks protein aktivator-1 (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Activator protein-1, kemudian, mengikat di situs konsensus aktivator protein-1 (TGAC / GTCA) untuk mempromosikan atau menghambat transkripsi berbagai gen termasuk, tetapi tidak terbatas pada, dynorphin, subunit reseptor glutamat AMPA GluR2, cyclin-dependent kinase 5 , dan faktor nuklir kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner, & Verma, 1991). Dalam nucleus accumbens, peningkatan ΔFosB menghambat transkripsi dinorfin (McClung et al., 2004, tapi lihat Andersson, Westin, & Cenci, 2003) tetapi mempromosikan transkripsi GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyclin-dependent kinase 5 (McClung & Nestler, 2003), dan faktor nuklir kappa B (Ang et al., 2001). Manipulasi banyak dari gen-gen ini (dan / atau produk mereka) telah ditemukan mempengaruhi sensitivitas terhadap obat-obatan pelecehan. Misalnya, ekspresi berlebih dari GluR2 menggunakan transfer gen yang dimediasi virus pada tikus, atau blokade dinorfin oleh antagonis reseptor κ-maupun pada BNI pada tikus, masing-masing meningkatkan efek bermanfaat dari kokain dan morfin, masing-masing (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Sejumlah faktor dapat meningkatkan osFosB di otak, dan ketinggian dapat spesifik wilayah. Stres kronis, obat antipsikotik, dan obat pelecehan semuanya meningkatkan elevFosB di dorsal (caudate-putamen) dan ventral striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Dalam ventral striatum (yaitu, nucleus accumbens), bagaimanapun, masing-masing faktor ini secara berbeda mengangkat elevFosB dalam tipe sel tertentu. Sebagai contoh, stres kronis meningkatkan ΔFosB dalam dinorfin + / substansi P + dan enkephalin + subset neuron dopamin berduri sedang di ventral striatum (Perrotti et al., 2004). Obat antipsikotik meningkatkan ΔFosB di neuron enkephalin + dopamin di ventral striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), dan obat penyalahgunaan meningkatkan elevFosB di dinorfin + / zat P + dopamin neuron di ventral striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Inilah pola terakhir ekspresi ΔFosB di striatum dorsal dan di dinorphin + / substansi P + neuron dopamin dalam nukleus accumbens yang kita sebut sebagai ekspresi "striatal" dalam artikel ini (kecuali dinyatakan lain) karena pola ekspresi inilah yang paling relevan dengan imbalan alami, penyalahgunaan obat-obatan, dan kecanduan (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), dan ini adalah pola ekspresi yang ditemukan pada tikus transgenik yang digunakan dalam penelitian kami (Kelz et al., 1999).

Menariknya, peningkatan ΔFosB oleh obat pelecehan membutuhkan paparan kronis daripada akut (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Jadi, meskipun paparan akut terhadap obat-obatan dengan cepat meningkatkan banyak protein keluarga Fos di striatum, seperti c-Fos dan FosB (Daunais & McGinty, 1994; B.Harapan, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), hanya ada peningkatan yang sangat kecil pada ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Namun, setelah dihasilkan, osFosB relatif stabil dan memiliki paruh in vivo lebih dari 1 minggu dibandingkan dengan 10-12 jam untuk protein Fos lainnya (Chen et al., 1997). Stabilitas ini memungkinkan akumulasi lambat ΔFosB dengan paparan obat kronis. Protein Fos lainnya, sebagai perbandingan, menunjukkan respons yang peka dari waktu ke waktu (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Paparan obat kronis, kemudian, memungkinkan osFosB untuk mencapai tingkat di mana ia dapat mempengaruhi ekspresi gen dan menjadi relevan secara perilaku.

Ada semakin banyak literatur yang menunjukkan bahwa peningkatan ΔFosB meningkatkan nilai hadiah yang dirasakan dari penyalahgunaan obat-obatan. Misalnya, preferensi untuk lokasi terkait obat, dimodelkan oleh preferensi tempat terkondisi, meningkat pada tikus dengan peningkatan ΔFosB di striatum (Kelz et al., 1999). Akuisisi dan pemeliharaan perilaku minum obat, serta motivasi untuk mendapatkan obat, juga meningkat pada tikus dengan peningkatan ΔFosB (Colby et al., 2003). Meskipun kemajuan telah dibuat dalam memahami efek ΔFosB dalam berbagai aspek kecanduan narkoba, satu bidang yang belum diselidiki adalah efek ΔFosB pada devaluasi yang diinduksi oleh obat dari imbalan alami. Pada manusia, fenomena ini dimanifestasikan dalam berkurangnya motivasi untuk bekerja, teman, keluarga, dan keuntungan finansial (misalnya, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Data kami menunjukkan bahwa konsekuensi kecanduan yang menghancurkan ini pada manusia dapat dimodelkan dalam tikus menggunakan paradigma perbandingan hadiah (Grigson & Twining, 2002). Dalam paradigma ini, akses ke isyarat sakarin yang enak diikuti oleh akses ke obat pelecehan, seperti morfin atau kokain. Dalam keadaan ini, tikus dan tikus datang untuk menghindari asupan isyarat rasa untuk mengantisipasi pemberian obat (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Menurut hipotesis perbandingan hadiah, asupan isyarat hadiah alami dihindari setelah berpasangan dengan obat pelecehan, setidaknya pada awalnya (lihat Wheeler dkk., 2008), karena nilai stimulus gustatory artinya jika dibandingkan dengan sifat obat yang manjur (Grigson, 1997). Pandangan ini berbeda dari akun penghilang rasa yang dikondisikan lama (CTA) data-yaitu, pandangan berbeda dari saran bahwa tikus menghindari asupan isyarat rasa karena ia memprediksi sifat obat permusuhan (CTA).Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Jika hipotesis perbandingan hadiah benar, kondisi atau keadaan apa pun yang menambah nilai yang dirasakan dari hadiah obat harus menambah penghindaran isyarat sakarin yang lebih rendah. Sesuai, tikus Lewis yang peka terhadap obat menunjukkan penghindaran yang lebih besar dari isyarat sakarin setelah pasangan sakarin-kokain daripada tikus Fischer yang kurang sensitif (Grigson & Freet, 2000). Tikus Sprague-Dawley juga menunjukkan penghindaran isyarat rasa yang lebih besar yang dipasangkan dengan kokain atau sukrosa setelah riwayat pengobatan morfin kronis (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Menariknya, baik tikus Lewis yang naif-obat dan tikus Sprague-Dawley dengan riwayat pengobatan morfin kronis telah meningkatkan ΔFB dalam nukleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperimen 1 lebih langsung meneliti peran osFosB dalam penekanan obat yang diinduksi asupan stimulus terkondisi (CS) dengan mengevaluasi supresi yang diinduksi kokain dari asupan isyarat sakarin pada tikus yang mengekspresikan faktor transkripsi ini dalam striatum.

percobaan 1

Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa tikus menekan asupan isyarat rasa ketika dipasangkan dengan obat pelecehan dengan cara yang mirip dengan yang terlihat pada tikus (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Sama seperti penelitian yang melibatkan tikus, penelitian ini menggunakan akses terbatas ke air dan larutan sakarin 0.15% yang disukai sebagai CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Dalam percobaan ini, asupan isyarat sakarin ditekan ketika akses ke sakarin diikuti oleh injeksi kokain 10 mg / kg (dalam tikus DBA / 2) atau kokain 20 mg / kg (dalam DBA / 2 dan C57BL / 6 tikus) ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Oleh karena itu, Eksperimen 1 mengevaluasi penekanan asupan isyarat sakarin 0.15% ketika dipasangkan dengan saline, kokain 10 mg / kg, atau kokain 20 mg / kg dalam NSE-tTA × tetOp-ΔFosB tikus yang kekurangan air. Tikus transgenik dewasa ini (latar belakang SJL × C57BL / 6) menunjukkan ekspresi berlebih selektif dari ΔFosB dalam striatum pada penghilangan doksisiklin dari air (Chen et al., 1998). Atas dasar data yang diperoleh pada tikus, kami berhipotesis bahwa peningkatan ΔFosB pada tikus ini akan menambah efek menguntungkan dari obat dan dengan demikian memfasilitasi penekanan obat yang diinduksi oleh asupan asupan sakarin relatif terhadap normalFosB kontrol normal.

metode

Subjek

Subjek penelitian adalah tikus bitransgenik NSE-tTA × NSE-tTA × TetOp-osFosB. Tikus-tikus tersebut dihasilkan oleh fasilitas hewan di Pusat Medis Universitas Texas Barat Daya di Dallas, Texas, dan dipelihara pada 60 μg doksisiklin / ml dalam air minum. Pendekatan ini mempertahankan represi penuh ekspresi ΔFosB transgenik dan dengan demikian memungkinkan untuk perkembangan normal (seperti dijelaskan dalam Chen et al., 1998). Tikus kemudian dikirim ke fasilitas hewan di Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Pennsylvania di Hershey, Pennsylvania, dan dikarantina selama beberapa bulan 2 (semua tikus dipelihara dengan doksisiklin selama transportasi dan selama karantina). Saat dibebaskan dari karantina, setengah dari tikus (n = 30) telah menghapus doksisiklin, dan exFosB ekspresi berlebih diizinkan untuk melanjutkan 8 minggu sebelum pengujian, waktu yang diperlukan untuk tindakan ΔFosB yang maksimal (McClung & Nestler, 2003). Sisa tikus (n = 30) tetap menggunakan doksisiklin selama masa studi. Tikus ditimbang antara 31.2 g dan 45.0 g pada awal percobaan dan ditempatkan secara terpisah dalam kandang plastik bening standar dalam fasilitas perawatan hewan yang dikendalikan suhu (21 ° C) dengan siklus cahaya-gelap 12-jam (lampu menyala di 7: 00 pagi). Semua manipulasi eksperimental dilakukan 2 jam (9: 00 am) dan 7 jam (2: 00 pm) ke dalam fase cahaya siklus. Tikus-tikus tersebut dipelihara dengan akses gratis ke diet hewan kering Harlan Teklad (W) 8604 dan air, kecuali jika disebutkan sebaliknya.

Aparat

Semua manipulasi eksperimental dilakukan di kandang. Pipet lulusan Mohr yang dimodifikasi digunakan untuk menyediakan dH2O dan akses sakarin. Pipet dikonversi menjadi silinder kaca dengan melepas ujung yang meruncing. Stopper karet dengan cerat stainless steel yang dimasukkan melalui tengah kemudian ditempatkan di bagian bawah silinder, dan sumbat karet yang serupa (minus cerat) menyegel bagian atas silinder. Asupan dH2O dan sakarin dicatat dalam 1 / 10 ml.

Prosedur

Semua subjek ditimbang sekali sehari selama penelitian. Setelah bebas dari karantina, dan seperti yang dijelaskan, tikus berlebih osFosB (n = 30) diambil dari doksisiklin 100 μg / ml. Tikus-tikus ini menerima dH yang tidak tercemar2O untuk sisa penelitian, dan separuh tikus lainnya (n = 30), kelompok normal ΔFosB, melanjutkan doksisiklin. Setelah 8 minggu ΔFosB berlebih, asupan air dasar dievaluasi. Untuk pengukuran awal, semua tikus ditempatkan pada jadwal kekurangan air yang terdiri dari akses ke dH2O (dengan atau tanpa doksisiklin tergantung pada kelompok perlakuan) untuk 1 mulai dari 9: 00 pagi dan untuk 2 jam mulai dari 2: 00 pm Asupan awal dan berat badan dicatat selama 1 minggu. Selama pengujian, semua tikus menerima 1 jam akses ke 0.15% sakarin di pagi hari diikuti segera dengan injeksi saline intraperitoneal (n = 10 / sel), 10 mg / kg kokain (n = 10 / sel), atau 20 mg / kg kokain (n = 10 / sel). Pasangan rasa-obat terjadi setiap 48 jam selama lima percobaan. Untuk mempertahankan hidrasi, semua subjek menerima 2 jam akses ke dH2O atau 100 μg / ml doksisiklin setiap sore dan 1 jam akses ke dH2O atau 100 μg / ml doksisiklin setiap pagi antara uji coba pengkondisian, sebagaimana ditentukan oleh tugas kelompok. Sakarin diperoleh dari Perusahaan Kimia Sigma, St. Louis, MO, dan kokain HCl disediakan oleh National Institute on Drug Abuse. Solusi sakarin disajikan pada suhu kamar.

Hasil dan Diskusi

Asupan CS

Asupan dan berat badan dianalisis menggunakan 2 × 3 × 5 analisis faktorial campuran varians (ANOVA) berbagai pengobatan (normal vs overekspresi ΔFosB), obat (saline, 10 mg / kg kokain, atau 20 mg / kg kokain), dan percobaan (1 – 5). Tes post hoc dilakukan, jika sesuai, menggunakan tes Neuman-Keuls dengan alfa .05. Pengamatan Gambar 1 menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari osFosB dalam striatum dikaitkan dengan pengurangan daripada penambahan supresi yang diinduksi kokain dari asupan isyarat sakarin.

Gambar 1 

Asupan rata-rata (± SEM) (ml / 1 jam) dari 0.15% sakarin setelah lima pasangan dengan injeksi saline intraperitoneal, kokain 10 mg / kg, atau kokain 20 mg / kg dalam NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Jalur A tikus dengan normal (panel kiri) atau ditinggikan ...

Dukungan untuk pengamatan ini diberikan oleh analisis post hoc dari interaksi pengobatan × obat × percobaan yang signifikan, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Secara khusus, hasil tes post hoc Newman-Keuls menunjukkan bahwa meskipun 10 mg / kg dosis kokain tidak efektif dalam mengurangi asupan CS pada kedua kelompok perlakuan (p > 05), dosis 20 mg / kg kurang efektif pada tikus dengan peningkatan ekspresi ΔFosB (lihat Gambar 1, panel kanan). Yaitu, walaupun pengobatan dengan dosis 20 mg / kg kokain secara signifikan mengurangi asupan sakarin dibandingkan dengan kontrol masing-masing kelompok yang diberi saline pada percobaan 2-5 (ps <.05), tikus dengan peningkatan ekspresi ΔFosB mengkonsumsi lebih banyak isyarat sakarin yang dipasangkan dengan 20 mg / kg kokain daripada kontrol pengekspres normal. Pola perilaku ini signifikan pada Ujian 3–5 ( ps <.05).

Berat badan

Baik ekspresi berlebih dari ΔFosB di striatum atau pajanan obat secara signifikan mengubah berat badan. Kesimpulan ini didukung oleh efek utama pengobatan yang tidak signifikan, F <1, atau obat, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Efek utama dari uji coba adalah signifikan, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, menunjukkan bahwa berat badan berubah selama percobaan berturut-turut. Akhirnya, meskipun pengukuran berulang 2 × 3 × 6 ANOVA mengungkapkan interaksi Pengobatan × Obat × Percobaan yang signifikan, F(10, 265) = 4.35, p <01, hasil tes post hoc biasa-biasa saja.

Asupan air pagi

Asupan dH pagi2O (ml / jam) pada hari-hari antara percobaan pengkondisian (baseline, Uji Coba W1-W4) disajikan dalam Gambar 2 (panel kiri atas dan kanan).

Gambar 2 

Berarti (± SEM) asupan dH2O di pagi hari (ml / 1 jam; panel atas) dan sore (ml / 2 jam; panel bawah) di NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Garis A tikus dengan tingkat normal (panel kiri) atau ditinggikan (panel kanan) ΔFosB di striatum ...

A ANOVA faktorial campuran 2 × 3 × 5 mengungkapkan bahwa tidak ada ekspresi berlebih ΔFosB di striatum atau pajanan obat yang secara signifikan mengubah pagi dH2Asupan O sebagaimana ditunjukkan oleh Pengobatan yang tidak signifikan × Obat × Percobaan interaksi (F <1). Selain itu, baik efek utama pengobatan, F <1, atau obat, F(2, 53) = 2.55, p = .09, atau Perawatan × Interaksi obat, F(8, 212) = 1.57, p = .14, signifikan secara statistik.

Asupan air sore

Asupan dH2O untuk periode akses 2-jam pada sore hari untuk semua uji coba disajikan pada Gambar 2 (panel kiri bawah dan kanan). Efek utama dari pengobatan tidak signifikan (F <1), menunjukkan bahwa ΔFosB berlebih tidak mempengaruhi dH sore2O asupan keseluruhan. Efek utama obat, bagaimanapun, mencapai signifikansi statistik, F(2, 53) = 7.95, p <001, seperti halnya interaksi Treatment × Drug × Trials, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Tes post hoc ANOVA tiga arah ini terungkap siang itu dH2Asupan O dalam kelompok kokain 10 mg / kg tidak berbeda secara signifikan dari kontrol salin (ps> .05). Namun, siang dH2Asupan O meningkat secara signifikan pada kelompok 20 mg / kg dibandingkan dengan kontrol salinnya, dan efek ini signifikan pada percobaan pengkondisian di mana tikus menghindari asupan isyarat sakarin di pagi hari (yaitu, Percobaan 3, 4, dan 5 pada tikus dengan ΔFosB dan Percobaan 4 dan 5 normal pada tikus dengan ΔFosB yang meningkat, ps <.05).

percobaan 2

Hasil yang diperoleh dalam Eksperimen 1 bertentangan dengan yang diprediksi berdasarkan data yang diterbitkan sebelumnya. Tikus dengan ekspresi ΔFosB yang tinggi menunjukkan penghindaran isyarat sakarin yang lebih rendah, bukannya lebih besar, setelah pasangan sakarin-kokain berulang. Ada sejumlah penjelasan yang mungkin untuk data ini. Yang paling jelas, menurut literatur, adalah bahwa paradigma ini lebih sensitif terhadap sifat obat yang tidak menyenangkan, dan bukannya bermanfaat, (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Peningkatan ΔFosB, maka, tidak hanya meningkatkan daya tanggap terhadap sifat obat yang menguntungkan, tetapi juga dapat menurunkan daya respons terhadap sifat obat yang tidak menyenangkan. Jika demikian, maka tikus dengan peningkatan ΔFosB juga dapat menunjukkan CTA yang lebih kecil yang diinduksi LiCl daripada tikus dengan ekspresi normal ΔFosB. Untuk menguji hipotesis ini, tikus yang sama dijalankan dalam paradigma penolakan rasa yang dikondisikan standar yang mereka terima 1 jam akses ke solusi 0.1 M NaCl novel dan, segera setelah itu, disuntikkan secara intraperitoneal dengan saline, 0.018 M LiCl, atau 0.036 M LiCl.

metode

Subjek

Subjek penelitian adalah 58 (29 yang diekspresikan berlebih ΔFosB dan 29 normal ΔFosB) jantan NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A mencit yang digunakan dalam Eksperimen 1. Tikus diimbangi untuk mendistribusikan pengalaman sakarin-salin atau sakarin-kokain secara merata di antara kelompok. Pada saat pengujian, tikus dalam kelompok eksperimen memiliki ekspresi berlebih dari BFosB di striatum selama sekitar 17 minggu, dan semua tikus memiliki berat antara 31.7 dan 50.2 pada awal percobaan. Mereka ditempatkan secara individual dan dipelihara seperti dijelaskan di atas.

Aparat

Peralatannya sama dengan yang dijelaskan dalam Eksperimen 1.

Prosedur

Semua subjek ditimbang sekali sehari selama penelitian. Untuk pengukuran awal, semua tikus ditempatkan pada jadwal kekurangan air yang dijelaskan di atas (1 jam dan jam 2), dengan atau tanpa doksisiklin sesuai tugas kelompok. Asupan garis dasar dan berat badan dicatat selama 1 minggu. Selama pengujian, semua tikus menerima 1 jam akses ke 0.1 M NaCl di pagi hari diikuti segera oleh injeksi saline intraperitoneal (n = 9 / sel), 0.018 M LiCl (n = 10 / sel), atau 0.036 M LiCl (n = 10 / sel). Pada tikus, efek supresi dari dosis 0.009 M dari LiCl telah dicocokkan dengan 10 mg / kg dosis kokain (Grigson, 1997). Namun, mengingat pengalaman sebelumnya dari tikus dalam Eksperimen 1 dan bukti yang menunjukkan bahwa pengalaman sebelumnya dapat menghambat perkembangan dan / atau ekspresi dari asosiasi stimulus CS-tanpa syarat (AS) berikutnya (Twining et al., 2005), kami menggunakan dosis LiCl yang sedikit lebih tinggi (0.018 M dan 0.036 M). Pasangan rasa-obat terjadi setiap 48 jam selama lima percobaan. Semua subjek menerima 2 jam akses ke dH2O atau 100 μg / ml doksisiklin setiap sore dan 1 jam akses ke dH2O atau 100 μg / ml doksisiklin setiap pagi di antara percobaan pengkondisian. NaCl diperoleh dari Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl diperoleh dari Perusahaan Kimia Sigma, St. Louis, MO. Solusi NaCl disajikan pada suhu kamar.

Hasil dan Diskusi

Asupan CS

Asupan dianalisis menggunakan 2 × 3 × 5 aneka faktorial pengobatan bervariasi (normal vs ekspresi berlebih dari ΔFosB), obat (saline, 0.018 M LiCl, atau 0.036 M LiCl), dan uji coba (1-5). Tes post hoc dilakukan, jika sesuai, menggunakan tes Neuman-Keuls dengan alfa .05. Efek dari ekspresi berlebih BFosB pada pembelajaran LiCl CTA ditunjukkan pada Gambar 3.

Gambar 3 

Asupan rata-rata (± SEM) (ml / 1 jam) dari 0.1 M NaCl setelah lima pasangan dengan injeksi saline intraperitoneal, 0.018 M LiCl, atau 0.036 M LiCl di NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Garis tikus dengan normal (panel kiri) ) atau ditinggikan (panel kanan) ...

Hasil ANOVA mengungkapkan interaksi Obat × Percobaan yang signifikan, F(8, 204) = 5.08, p <001, menunjukkan bahwa semua tikus, terlepas dari ekspresi ΔFosB, menghindari asupan NaCl CS yang telah dipasangkan dengan agen penyebab penyakit LiCl relatif terhadap subjek yang diberi saline. Berbeda dengan data kokain yang dijelaskan di atas, ANOVA tiga arah tidak mendekati signifikansi statistik (F <1). Selain itu, tidak ada pengaruh yang signifikan dari pengobatan (yaitu, dok atau air; F <1), Pengobatan × Interaksi percobaan (F <1), atau Pengobatan × Interaksi obat (F <1). Meski begitu, observasi data ditunjukkan di Gambar 3 menunjukkan bahwa efek supresi LiCl, seperti halnya kokain, mungkin lebih kecil pada tikus ΔFosB yang diekspresikan secara berlebihan. Dengan demikian, kami menganalisis ulang kelompok-kelompok perlakuan secara terpisah menggunakan 3 × 5 faktorial campuran ANOVA berbagai obat dan percobaan. Hasil ANOVA ini mengkonfirmasi interaksi Obat × Percobaan yang signifikan untuk normal, F(8, 100) = 3.48, p <.001, dan yang diekspresikan, F(8, 108) = 2.19, p <.033, tikus ΔFosB. Tes post hoc menunjukkan penurunan yang signifikan dalam asupan CS dengan dosis LiCl yang lebih tinggi pada percobaan 3-5 untuk tikus normal dan pada percobaan 3 dan 4 untuk tikus yang berekspresi berlebihan (ps <.05).

Meskipun ukuran sampel yang relatif tinggi, data LiCl lebih bervariasi daripada data kokain dalam Eksperimen 1. Variabilitas ditunjukkan pada Gambar 3 kemungkinan berkaitan dengan riwayat pengobatan saline atau kokain dalam Eksperimen 1. Dalam upaya untuk menguji hipotesis ini, kami menganalisis ulang data LiCl CTA menggunakan 2 × 2 × 3 × 5 faktorial campuran ANOVA riwayat yang bervariasi (saline vs kokain), pengobatan (normal vs overekspresi ΔFosB), obat (saline, 0.018 M LiCl, atau 0.036 M LiCl), dan percobaan (1 – 5). Demi kesederhanaan, riwayat kokain mencerminkan rata-rata data dari tikus dengan riwayat pengalaman dengan 10 mg / kg dan kokain dosis 20 mg / kg. Serupa dengan hasil analisis awal, interaksi empat arah juga gagal mencapai signifikansi statistik, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Sejarah pasangan sakarin-salin atau sakarin-kokain, kemudian, mungkin berkontribusi terhadap variabilitas dalam data, tetapi dampaknya tidak seragam, dan dimasukkannya faktor sejarah tidak membantu dalam mengungkapkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam besarnya LiCl- menginduksi CTA antara tikus ΔFosB normal dan tikus dengan ekspresi berlebih osFosB. Singkatnya, LiCl menekan asupan NaCl CS, dan meskipun ada kecenderungan efek yang sedikit berkurang pada tikus ΔFosB yang diekspresikan secara berlebihan, perbedaan antara kelompok perlakuan tidak mendekati signifikansi statistik.

Secara keseluruhan, hasil dari Eksperimen 1 dan 2 menunjukkan bahwa tikus dengan peningkatan elevFosB mengkonsumsi lebih banyak CS kantung charin setelah pasangan sakarin-kokain dan cenderung mengkonsumsi lebih banyak CS NaCl setelah pemasangan NaCL-LiCl. Kecenderungan untuk mengonsumsi lebih banyak CS terkait obat (khususnya dalam Eksperimen 1) mungkin merupakan hasil dari peningkatan sensitivitas terhadap sifat-sifat bermanfaat dari sakarin dan / atau NaCl CS karena peningkatan kadar osFosB diketahui terkait dengan peningkatan responsif terhadap imbalan alami lainnya seperti pelet makanan (Olausson et al., 2006) dan roda berjalan (Werme et al. 2002). Eksperimen 3 menguji apakah tikus-tikus ini dengan tingkat striatal tinggi ΔFosB merespons lebih besar terhadap sifat-sifat bermanfaat dari berbagai konsentrasi sukrosa dan garam dalam tes asupan dua botol dengan air.

percobaan 3

Eksperimen 3 dirancang untuk menguji hipotesis bahwa pengurangan penekanan asupan CS oleh tikus berlebih ΔFosB dalam Eksperimen 1 adalah hasil augmentasi nilai hadiah yang dirasakan bukan hanya obat pelecehan, tetapi juga hadiah sakarin alami. Untuk mengevaluasi hipotesis ini, kami menggunakan tes asupan satu dan dua botol untuk menguji efek dari ekspresi berlebih ΔFosB pada asupan stimulus (sukrosa) yang memberi penghargaan. Selain itu, mengingat kecenderungan tikus-tikus ini untuk mengonsumsi terlalu banyak NaCl CS setelah pasangan NaCl-LiCl dalam Eksperimen 2, kami juga menggunakan tes asupan satu dan dua botol untuk menguji efek peningkatan ΔFosB pada asupan berbagai konsentrasi konsentrasi. lebih banyak solusi "netral" NaCl. Tiga konsentrasi NaCl (0.03 M, 0.1 M, dan 0.3 M) dan sukrosa (0.01 M, 0.1 M, dan 1.0 M) diperiksa. Dihipotesiskan bahwa jika peningkatan ΔFosB menambah nilai penghargaan dari hadiah alami, asupan sukrosa harus lebih besar pada tikus percobaan dibandingkan dengan kontrol.

metode

Subjek

Subjek penelitian adalah 28 (14 yang diekspresikan berlebih ΔFosB dan 14 normal ΔFosB) jantan NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A mencit yang digunakan dalam Eksperimen 1. Pada saat pengujian, tikus dalam kelompok eksperimen memiliki ekspresi berlebih dari ΔFosB di striatum selama sekitar 25 minggu. Selain itu, tikus memiliki pengalaman sebelumnya dengan pasangan sakarin-sukrosa dalam percobaan kontras antisipatif yang tidak berhasil (parameter yang mendukung kontras antisipatif pada tikus masih dalam penyelidikan). Tikus ditimbang antara 31.5 dan 54.5 g pada awal percobaan. Mereka ditempatkan dan dirawat seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Aparat

Peralatannya sama dengan yang dijelaskan dalam Eksperimen 1.

Prosedur

Semua subjek ditimbang satu kali sehari. Selama periode pembiasaan 4 hari, setiap tikus menerima 1 jam akses ke dH2O di pagi hari dan 2 jam akses di sore hari. Sepanjang percobaan, tikus dengan peningkatan ΔFosB (n = 14) diterima dH2O untuk rehidrasi setiap sore, dan tikus dengan ΔFosB normal (n = 14) menerima 100 μg / ml doksisiklin. Tiga konsentrasi NaCl (0.03 M, 0.1 M, dan 0.3 M) dan sukrosa (0.01 M, 0.1 M, dan 1.0 M) digunakan sebagai perasa. Setiap konsentrasi dipresentasikan kepada tikus selama periode pagi 1-jam selama 3 hari berturut-turut. Hari 2 pertama adalah presentasi satu botol dari rasa dan hari 3 terdiri dari presentasi dua botol rasa dan dH2O. Posisi botol diimbangi, kiri dan kanan, dalam kelompok dan sepanjang sesi tes dua botol. Solusi disajikan dalam urutan menaik, dan asupan NaCl diuji sebelum sukrosa. Dua dH2Percobaan O-only dilakukan antara NaCl dan pengujian sukrosa. Asupan diukur setiap hari dengan 1 / 10 ml terdekat.

Analisis data

Data dianalisis menggunakan t menguji dengan alfa .05.

Hasil dan Diskusi

Data dari tes dua botol paling informatif dan, dengan demikian, disajikan di sini (lihat Gambar 4). Asupan air satu botol pada awal juga ditunjukkan sebagai titik rujukan.

Gambar 4 

Asupan rata-rata (± SEM) (ml / 1 jam) dari berbagai konsentrasi NaCl (panel atas) dan sukrosa (panel bawah) dibandingkan dH2O di NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A tikus dengan level normal (panel kiri) atau (FosB ...

Preferensi NaCl

Secara keseluruhan, sejarah pembelajaran CTA terhadap solusi 0.1 M NaCl setelah berpasangan dengan dosis LiCl yang relatif rendah tidak mencegah ekspresi fungsi preferensi-keengganan untuk meningkatkan konsentrasi NaCl ketika diperiksa dalam tes asupan. Pada tikus dengan ΔFosB (panel kiri atas) normal, asupan dua konsentrasi NaCl terendah (0.03 M dan 0.1 M) tidak berbeda dari asupan dH2O dalam tes dua botol (ps> .05). Konsentrasi tertinggi NaCl (0.3 M), bagaimanapun, secara signifikan kurang disukai daripada dH2O (p <.0001), konsisten dengan sifat permusuhan dari konsentrasi ini (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Pada tikus dengan peningkatan ΔFosB (panel kanan atas), pola yang sama terbukti dengan konsentrasi 0.3 M NaCl (p <01), menunjukkan bahwa peningkatan ΔFosB tidak secara signifikan mengubah respons terhadap stimulus permusuhan ini. Pola yang berbeda, bagaimanapun, terjadi dengan konsentrasi NaCl yang lebih rendah. Secara khusus, tikus dengan peningkatan ekspresi ΔFosB menunjukkan preferensi untuk konsentrasi NaCl 0.03 M dan 0.1 M yang lebih rendah dibandingkan dengan dH.2O dalam tes dua botol (ps <.03). Peningkatan ΔFosB, kemudian, dapat menggeser preferensi untuk konsentrasi NaCl yang lebih rendah dari netral menjadi disukai.

Preferensi sukrosa

Analisis menggunakan t tes untuk sampel dependen menunjukkan bahwa pada tikus dengan ΔFosB normal, asupan konsentrasi sukrosa terendah (0.01 M) tidak berbeda nyata dari dH2O (p = .82). Sebaliknya, konsentrasi sukrosa 0.1 M dan 1.0 M secara signifikan lebih disukai daripada dH2O (ps <.0001). Pada tikus dengan peningkatan ΔFosB, sukrosa secara signifikan lebih disukai daripada dH2O di semua konsentrasi yang diuji (ps <.02). Temuan ini memberikan dukungan untuk kesimpulan bahwa peningkatan ΔFosB meningkatkan preferensi untuk penghargaan alami.

Diskusi Umum

Data dalam artikel ini menunjukkan bahwa peningkatan ΔFosB di striatum dikaitkan dengan penindasan yang diinduksi kokain dari asupan sakarin. Temuan ini bertentangan dengan prediksi awal kami bahwa peningkatan seperti itu seharusnya memfasilitasi efek supresi kokain. Secara khusus, peningkatan ΔFosB meningkatkan nilai manfaat dari penyalahgunaan obat (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), dan hewan dengan fenotipe rawan kecanduan atau dengan riwayat pengobatan dengan morfin kronis (keduanya menghasilkan peningkatan ΔFosB) menunjukkan penekanan yang lebih besar yang diinduksi obat pada asupan sakarin relatif terhadap kontrol (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa subjek dalam percobaan sebelumnya memiliki tidak hanya peningkatan ΔFosB, tetapi juga berbagai adaptasi neuron yang dihasilkan dari paparan obat penyalahgunaan atau fenotip yang cenderung kecanduan (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Adaptasi tambahan ini tidak diragukan lagi berkontribusi terhadap perilaku dan menghadirkan kemungkinan yang membingungkan ketika mencoba untuk menafsirkan peran ΔFosB, per se, dalam penekanan asupan asupan CS yang diinduksi obat. Kerancuan ini dikontrol dalam percobaan ini (yaitu, semua subjek sama dengan pengecualian ketinggian pada BFosB), memungkinkan interpretasi yang lebih langsung dari peran ΔFosB dalam fenomena tersebut. Seperti yang dinyatakan di atas, data saat ini menunjukkan bahwa penekanan asupan sakarin yang diinduksi kokain terjadi dengan adanya peningkatan striatal ΔFosB, tetapi efeknya dilemahkan relatif terhadap kontrol. Ketinggian osFosB di striatum, kemudian, berfungsi untuk mengurangi daripada meningkatkan penekanan asupan sakarin yang diinduksi kokain.

Ada beberapa interpretasi dari efek yang dilemahkan yang dapat dikecualikan dengan cukup cepat. Pertama, ada kemungkinan bahwa peningkatan ΔFosB menurunkan nilai kokain. Ini tampaknya penjelasan yang tidak mungkin diberikan karena literatur luas yang menghubungkan peningkatan osFosB dengan peningkatan nilai hadiah yang dirasakan dari kokain dan obat-obatan pelecehan lainnya (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Kedua, pelemahan dapat mencerminkan perbedaan spesies dalam penekanan yang diinduksi obat dan efek perilaku dari BFosB. Sekali lagi, literatur tidak mendukung kemungkinan ini karena tikus dan tikus menunjukkan tren yang sama dalam penekanan asupan CS yang diinduksi obat (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) dan kepekaan perilaku oleh ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Akhirnya, ada kemungkinan bahwa peningkatan ΔFosB dapat menciptakan defisit asosiatif umum yang akan melemahkan penekanan asupan sakarin yang diinduksi kokain. Kemungkinan ini, juga, tampaknya tidak mungkin karena gangguan seperti ini tidak terlihat dalam pembelajaran atau kinerja perilaku operan (Colby et al., 2003), dan akuisisi CTA yang diinduksi LiCl tidak berbeda, secara signifikan, sebagai fungsi ekspresi osFosB dalam Eksperimen 2. Tikus berlebih osFosB juga berperilaku normal di labirin air Morris dan di tempat yang dikondisikan (Kelz et al., 1999).

Kemungkinan lain dimunculkan oleh interpretasi CTA tradisional dari data dalam Eksperimen 1. Yaitu, jika penekanan yang diinduksi kokain dari asupan isyarat sakarin didorong oleh sifat obat yang permusuhan, maka orang akan menyimpulkan bahwa peningkatan ΔFosB mengurangi, setidaknya sebagian, dampak dari sifat obat yang permusuhan ini. Bahkan, ada bukti bahwa obat-obatan terlarang memiliki sifat permusuhan. Kokain terbukti meningkatkan kepanikan seperti respons penerbangan (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) dan perilaku defensif (Blanchard & Blanchard, 1999) pada tikus. Meski begitu, sebagian besar bukti menunjukkan bahwa obat penyalahgunaan menekan asupan CS melalui sifat obat yang bermanfaat (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Misalnya, lesi thustus gustatory (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), loop thalamocorticol gustatory (Geddes, Han, & Grigson, 2007), dan korteks insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) mengganggu penekanan isyarat sakarin oleh sukrosa dan obat pelecehan, tetapi tidak oleh LiCl. Demikian pula, galur tikus selektif menunjukkan penekanan diferensial untuk obat pelecehan atau sukrosa AS, tetapi tidak untuk LiCl AS (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Disosiasi serupa telah ditunjukkan dengan manipulasi keadaan kekurangan (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) dan pada tikus dengan riwayat morfin kronis (Grigson et al., 2001). Selain itu, dalam Eksperimen 3 dan 2, peningkatan ΔFosB tidak berpengaruh pada respon yang tidak terkondisi atau terkondisi terhadap rangsangan permusuhan, masing-masing. Jadi, relatif terhadap tikus normal, tikus dengan ΔFosB yang tinggi menunjukkan keengganan yang serupa dengan larutan 0.3 M NaCl yang kuat dalam Percobaan 3 dan keengganan yang secara statistik serupa dengan CS yang terkait dengan LiCl dalam Eksperimen 2.

Selain bukti ini, dalam sebuah penelitian baru-baru ini kami memperoleh bukti bahwa penekanan yang diinduksi kokain terhadap asupan isyarat sakarin dikaitkan dengan timbulnya keadaan permusuhan terkondisikan (Wheeler dkk., 2008). Kami berhipotesis bahwa keadaan permusuhan dimediasi, sebagian besar, oleh pengembangan penarikan yang diinduksi isyarat (Grigson et al., 2008; Wheeler dkk., 2008). Kemungkinan, kemudian, dapat dipertimbangkan bahwa peningkatan ΔFosB dalam striatum menyebabkan lebih sedikit penghindaran dari isyarat terkait obat karena obat mendukung pengembangan penarikan yang diinduksi oleh isyarat yang lebih sedikit. Meskipun mungkin, kesimpulan ini juga tampaknya sulit diterima karena pada tikus, lebih banyak keengganan terhadap CS (yang diukur dengan peningkatan perilaku reaktivitas rasa permusuhan) dikaitkan dengan peningkatan responsif terhadap obat (Wheeler dkk., 2008). Dengan demikian, dengan menggunakan logika ini, kita akan dipaksa untuk menyimpulkan bahwa tikus dengan peningkatan osFosB lebih responsif terhadap sifat obat yang bermanfaat, seperti yang telah ditunjukkan, tetapi juga menunjukkan keinginan atau penarikan yang disebabkan oleh isyarat yang lebih sedikit. Ini sepertinya tidak mungkin.

Penjelasan yang lebih heuristik untuk efek yang dilemahkan dalam data saat ini adalah bahwa meskipun peningkatan ΔFosB meningkatkan efek pemberian kokain pada tikus ini, itu juga meningkatkan nilai hadiah yang dirasakan dari sakarin. Jika ΔFosB meningkatkan nilai hadiah absolut sakarin dan kokain dengan cara yang sama, peningkatan yang dirasakan dalam nilai hadiah sakarin akan lebih besar (dibandingkan dengan kokain) sebagaimana dinyatakan oleh hukum Weber (yaitu sensitivitas terhadap perubahan yang dirasakan berbanding terbalik tergantung pada kekuatan absolut dari rangsangan ; Weber, 1846). Peningkatan palatabilitas CS relatif seperti itu akan mengurangi perbedaan relatif antara hadiah dan mengurangi efek perbandingan hadiah (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Interpretasi ini selanjutnya didukung oleh literatur yang menunjukkan bahwa peningkatan ΔFosB meningkatkan respons terhadap imbalan alami. Misalnya, roda berjalan (Werme et al., 2002) dan motivasi untuk pelet makanan (Olausson et al., 2006) keduanya meningkat dengan peningkatan ΔFosB. Selain itu, data yang diperoleh dalam Eksperimen 3 juga menunjukkan bahwa peningkatan ΔFosB meningkatkan preferensi untuk sukrosa (0.03 M, 0.1 M, dan 0.3 M) dan untuk konsentrasi NaCl yang lebih rendah (0.01 dan 0.1 M) dalam pengujian dua botol dengan air.

Tujuan dari percobaan ini adalah untuk mengevaluasi efek peningkatan ΔFosB dalam paradigma perbandingan pahala, sebuah prosedur yang berpikir untuk memodelkan devaluasi yang diinduksi oleh obat dari ganjaran alami pecandu manusia (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Kecanduan memiliki fenotip perilaku yang kompleks, dan banyak faktor yang terlibat dalam ekspresi perilaku kecanduan. Namun, berdasarkan literatur saat ini, peningkatan ΔFosB yang disebabkan oleh paparan kronis terhadap penyalahgunaan obat-obatan tampaknya memainkan peran dalam kepekaan efek menguntungkan dari obat (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) dan dalam menanggapi peningkatan untuk imbalan alami (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Artikel ini menjelaskan efek ΔFosB dalam interaksi hadiah ini. Peningkatan ΔFosB tampaknya tidak diperlukan untuk devaluasi yang diinduksi obat dari isyarat sakarin. Faktanya, tikus kontrol menekan asupan isyarat sakarin dengan tepat. Sebaliknya, data kami menunjukkan bahwa peningkatan ΔFosB di striatum dapat menentang fenomena ini dengan mengurangi perbedaan yang dirasakan dalam nilai hadiah antara hadiah alami dan penyalahgunaan obat-obatan. Dengan melakukan hal itu, tikus dengan fenotip ini mungkin sebenarnya lebih terlindungi dari obat ketika diberikan hadiah alami. Sebagai dukungan, akses ke sakarin menumpulkan nukleus accumbens respons dopamin terhadap injeksi morfin awal pada tikus Sprague-Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) dan akses harian yang singkat ke solusi sukrosa yang enak mengurangi keinginan tikus untuk bekerja untuk kokain di awal akuisisi (Melilit, 2007Dengan demikian, meskipun peningkatan ΔFosB dapat mempengaruhi tikus dan tikus terhadap perilaku mengonsumsi obat tanpa adanya hadiah alternatif, namun dapat melindungi subjek dari perilaku mengonsumsi obat dengan adanya hadiah alami alternatif yang layak.

Ucapan Terima Kasih

Penelitian ini didukung oleh Hibah Layanan Kesehatan Masyarakat DA09815 dan DA024519 dan oleh Dana Penyelesaian Tembakau Negara PA 2006 – 07.

Referensi

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Waktu perjalanan striatal DeltaFosB-like immunoreactivity dan tingkat mRNA prodynorphin setelah penghentian pengobatan dopaminomimetik kronis. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, P Zagouras, Magna H, Holland J, Schaeffer E, dkk. Induksi faktor-kappaB nuklir dalam nukleus accumbens oleh pemberian kokain kronis. Jurnal Neurokimia. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Induksi deltaFosB khusus daerah dengan pemberian berulang obat antipsikotik tipikal versus atipikal. Sinaps. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Konsumsi sukarela dari solusi NaCl, KCl, CaCl2, dan NH4Cl oleh strain mouse 28. Genetika Perilaku. 2002; 32: 445 – 457. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Preferensi pemanis dari tikus C57BL / 6ByJ dan 129P3 / J. Indera kimia. 2001; 26: 905 – 913. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain mempotensiasi perilaku defensif yang terkait dengan ketakutan dan kecemasan. Ulasan Neuroscience & Biobehavioral. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain menghasilkan respons penerbangan seperti panik pada tikus dalam baterai uji pertahanan tikus. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, MB Kelz, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigen terkait Fos kronis: Varian stabil deltaFosB yang diinduksi di otak oleh perawatan kronis. Jurnal Ilmu Saraf. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, MB Kelz, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, dkk. Hewan transgenik dengan ekspresi gen target yang dapat diinduksi di otak. Farmakologi Molekuler. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, MB Kelz, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, dkk. Regulasi delta FosB dan protein mirip-FosB dengan kejang elektrokonvulsif dan perawatan kokain. Farmakologi Molekuler. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW Sendiri. Ekspresi DeltaFosB tipe spesifik sel striatal meningkatkan insentif untuk kokain. Jurnal Ilmu Saraf. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos dan Jun: Koneksi AP-1. Sel. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Pemberian kokain akut dan kronis secara berbeda mengubah opriid striatal dan mRNA faktor transkripsi nuklir. Sinaps. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Kedua produk gen fosB, FosB dan bentuk pendeknya, FosB / SF, adalah aktivator transkripsi dalam fibroblast. Biologi Molekuler dan Seluler. 1991; 11: 5470 – 5478. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Kontras berturut-turut, simultan, dan antisipatif dalam konsumsi solusi sakarin. Jurnal Psikologi Eksperimental: Proses Perilaku Hewan. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Nilai hedonis relatif memodulasi kontras antisipatif. Fisiologi & Perilaku. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Lesi korteks insular glikator mengganggu penindasan yang diinduksi oleh obat, tetapi bukan yang diinduksi lithium klorida. Behavioral Neuroscience. 2008; 122: 1038 – 1050. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lesi dari thalamocorticol loop blok devaluasi yang diinduksi obat dari isyarat hadiah sakarin alami, sementara meninggalkan respon instrumental untuk obat tetap utuh. Nafsu makan. 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Penghindaran rasa yang dikondisikan oleh kokain: Perbandingan antara efek-efek pada strain tikus LEW / N dan F344 / N. Psikofarmakologi (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, LA Cottone, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Efek penghargaan moneter dinilai pada potensi dan perilaku yang berhubungan dengan peristiwa kognitif pada orang dewasa muda yang sehat. Jurnal Internasional Psikofisiologi. 2006; 62: 272 – 279. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, dkk. Sensitivitas yang terkompromikan terhadap imbalan uang pada pengguna kokain saat ini: Sebuah studi ERP. Psikofisiologi. 2008; 45: 705 – 713. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Keengganan yang dikondisikan oleh kokain pada tikus. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Keengganan rasa dan obat-obatan terlarang dari penyalahgunaan: Sebuah penafsiran ulang. Behavioral Neuroscience. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Narkoba penyalahgunaan dan perbandingan hadiah: Ulasan singkat. Nafsu makan. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Seperti obat untuk coklat: Hadiah terpisah yang diatur oleh mekanisme umum? Fisiologi & Perilaku. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Efek penekanan sukrosa dan kokain, tetapi bukan lithium klorida, lebih besar pada Lewis daripada pada tikus Fischer: Bukti untuk hipotesis perbandingan hadiah. Behavioral Neuroscience. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Sekali terlalu banyak: Perubahan kondisi dalam accumbens dopamine mengikuti pasangan sakarin-morfin tunggal. Behavioral Neuroscience. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Lesi bilateral thalamus gustatory mengganggu morfin - tetapi bukan supresi asupan yang diinduksi LiCl pada tikus: Bukti terhadap hipotesis keengganan rasa yang dikondisikan. Penelitian Otak. 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Kekurangan air mencegah morfin, tetapi tidak diinduksi LiCl, penekanan asupan sukrosa. Fisiologi & Perilaku. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Penekanan asupan sakarin yang diinduksi kokain: Suatu model devaluasi alami yang diinduksi oleh obat. Behavioral Neuroscience. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Penindasan yang diinduksi oleh obat dari asupan stimulus terkondisi: Hadiah, penolakan, dan kecanduan. Dalam: Reilly S, Schachtman T, editor. Keengganan rasa yang dikondisikan: Proses perilaku dan saraf. New York: Oxford University Press; 2008. hlm. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Pengobatan morfin kronis melebih-lebihkan efek supresi sukrosa dan kokain, tetapi bukan lithium klorida, pada asupan sakarin pada tikus Sprague-Dawley. Behavioral Neuroscience. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Respons perilaku yang berbeda terhadap kokain dikaitkan dengan dinamika protein dopamin mesolimbik pada tikus Lewis dan Fischer 344. Sinaps. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Perawatan neuroleptik atipikal dan khas menginduksi program yang berbeda dari ekspresi faktor transkripsi di striatum. Jurnal Neurologi Komparatif. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, dkk. Peran penting gen fosB dalam aksi molekuler, seluler, dan perilaku kejang electroconvulsive kronis. Jurnal Ilmu Saraf. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gen awal segera dan pengikatan AP-1 dalam nukleus tikus accumbens oleh kokain kronis. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional, AS. 1992; 89: 5764 – 5768. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  37. Harapan BT, Nye HE, MB Kelz, DW Sendiri, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, dkk. Induksi kompleks AP-1 yang tahan lama terdiri dari perubahan protein mirip-Fos di otak oleh kokain kronis dan perawatan kronis lainnya. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Biaya ekonomi ketidakhadiran terkait alkohol dan mengurangi produktivitas di antara populasi pekerja Selandia Baru. Kecanduan. 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerisasi dan sifat pengikatan DNA dari faktor transkripsi DeltaFosB. Biokimia. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, dkk. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Saklar molekuler yang mendasari plastisitas saraf jangka panjang. Opini Saat Ini di Neurologi. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Lesi korteks visceral memblok keengganan rasa yang disebabkan oleh morfin. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gen dan hadiah kokain oleh CREB dan DeltaFosB. Ilmu Saraf Alam. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, PG Ulery, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Saklar molekuler untuk adaptasi jangka panjang di otak. Penelitian Otak Penelitian Otak Molekul. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Perubahan tingkat jaringan dalam ekspresi protein Fos-Jun yang dapat diinduksi dalam striatum selama perawatan dan penarikan kokain kronis. Neuron. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Keengganan alkohol pada tikus: Penilaian perilaku efek obat berbahaya. Ilmu. 1970 Juni 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, dkk. Faktor risiko gangguan dalam perawatan primer di antara bayi perempuan yang menyalahgunakan zat. Pelecehan dan Kelalaian Anak. 1997; 21: 1039 – 1051. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Suatu bentuk FosB terpotong yang terjadi secara alami yang menghambat aktivitas transkripsional Fos / Jun. Sel. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Dasar molekuler dari keadaan adiktif. Ahli saraf. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Dasar molekuler dari plastisitas jangka panjang yang menyebabkan kecanduan. Ulasan Alam Neuroscience. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiologi molekuler kecanduan. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Dasar kecanduan molekuler dan seluler. Ilmu. 1997 Oktober 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Saklar molekul berkelanjutan untuk kecanduan. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional, AS. 2001; 98: 11042 – 11046. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Seorang mediator molekul dari plastisitas saraf dan perilaku jangka panjang. Penelitian Otak. 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studi farmakologis tentang regulasi induksi antigen terkait FOS kronis oleh kokain di striatum dan nucleus accumbens. Jurnal Farmakologi dan Terapi Eksperimental. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Induksi antigen terkait Fos kronis di otak tikus dengan pemberian morfin kronis. Farmakologi Molekuler. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam nucleus accumbens mengatur perilaku dan motivasi instrumental yang diperkuat makanan. Jurnal Ilmu Saraf. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonisme disertai dengan ekspresi protein seperti delta-FosB pada jalur dopaminergik. Penelitian Otak: Penelitian Otak Molekuler. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, PG Ulery, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, dkk. Induksi deltaFosB dalam struktur otak yang berhubungan dengan hadiah setelah stres kronis. Jurnal Ilmu Saraf. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Penenun RR, Robison B, Renthal W, Labirin I, Yazdani S, dkk. Pola yang berbeda dari induksi DeltaFosB di otak oleh obat-obatan pelecehan. Sinaps. 2008; 62: 358 – 369. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Ekspresi faktor transkripsi otak: Efek dari amfetamin akut dan kronis dan tekanan injeksi. Penelitian Otak: Penelitian Otak Molekuler. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Lesi thalamus ganas pada tikus: II. Pengondisian rasa yang berlawanan dan selera. Behavioral Neuroscience. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Penghindaran rasa yang dikondisikan: Indeks perilaku toksisitas. Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Pengondisian rasa dan perolehan rasa yang dikondisikan untuk menghindari penyalahgunaan obat pada tikus DBA / 2J. Psikofarmakologi (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, JL Gomez-Sirvent, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, dkk. Penilaian gizi pecandu narkoba. Ketergantungan Obat dan Alkohol. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, fungsi Norgren R. Gustatory, nafsu makan natrium, dan keengganan rasa terkondisi bertahan dari lesi eksitotoksik pada daerah rasa thalamic. Behavioral Neuroscience. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perbedaan individu dalam respons terhadap kokain dan penghargaan alami dalam paradigma perbandingan penghargaan. Universitas Negeri Pennsylvania; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Peran thalamus gustatory dalam mengantisipasi dan membandingkan imbalan dari waktu ke waktu pada tikus. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Pengaturan dan fungsi c-fos dan gen awal langsung lainnya dalam sistem saraf. Neuron. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Tes preferensi rasa tikus: Mengapa hanya dua botol? Indera kimia. 2003; 28: 315 – 324. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Pengembangan model tikus baru obat diinduksi devaluasi imbalan alami dan relevansinya dengan fitur kecanduan narkoba. Universitas Negeri Pennsylvania; Hershey: 2007.
  72. Melilit RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lesi daerah tegmental ventral mengganggu efek merangsang nafsu makan yang diinduksi obat tetapi perbandingan hadiah cadangan. Jurnal Internasional Psikologi Komparatif. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. Dalam: Wagner R, editor. Handworterbuch der Physiologie [fisiologi Handworterbuch] Vol. 3. Braunschweig, Jerman: Vieweg; 1846. hlm. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, dkk. Delta FosB mengatur roda berjalan. Jurnal Ilmu Saraf. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Indeks perilaku dan elektrofisiologis dari pengaruh negatif memprediksi pemberian sendiri kokain. Neuron. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, RM Kebijaksanaan, Tratner I, Verma IM. Bentuk alternatif yang disambung FosB adalah regulator negatif aktivasi transkripsi dan transformasi oleh protein Fos. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional, AS. 1991; 88: 5077 – 5081. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, dkk. Peran penting untuk DeltaFosB dalam nukleus accumbens dalam aksi morfin. Ilmu Saraf Alam. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]