Biol Psychiatry. 2014 Juli 15. pii: S0006-3223 (14) 00506-X. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, Gross CE1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.
Abstrak
LATAR BELAKANG:
ΔFosB adalah penanda pengganti dari L-dopa-induced dyskinesia (LID), konsekuensi penonaktifan yang tidak dapat dihindari dari pengobatan jangka panjang penyakit Parkinson L-dopa. Namun, hubungan antara aktivitas listrik neuron pengekspres FosB / ΔFosB dan manifestasi LID tidak diketahui.
METODE:
Kami menggunakan metode inaktivasi prodrug Daun02 yang terkait dengan ekspresi lentiviral ß-galactosidase di bawah kendali promotor FosB untuk menyelidiki hubungan kausal antara aktivitas neuron pengekspres FosB / ΔFosB dan keparahan dyskinesia pada model tikus dan monyet dari penyakit Parkinson dan LID. Rekaman seluruh sel dari medium spiny neuron (MSNs) dilakukan untuk menilai efek Daun02 dan daunorubicin pada rangsangan saraf.
HASIL:
Kami pertama kali menunjukkan bahwa daunorubicin, produk aktif metabolisme Daun02 oleh ß-galactosidase, mengurangi aktivitas MSN dalam irisan otak tikus dan bahwa Daun02 sangat mengurangi rangsangan kultur primer MSN tikus yang mengekspresikan ß-galactosidase pada stimulasi reseptor dopamin D1. Kami kemudian menunjukkan bahwa penghambatan selektif, dan reversibel, dari neuron striatal yang mengekspresikan FosB / osFosB dengan Daun02 mengurangi keparahan LID sambil meningkatkan efek menguntungkan dari L-dopa.
KESIMPULAN:
Hasil ini menetapkan bahwa akumulasi FosB / osFosB pada akhirnya menghasilkan sifat listrik neuron yang berubah mempertahankan sirkuit maladaptif yang tidak hanya mengarah ke LID tetapi juga pada respons tumpul terhadap L-dopa. Temuan ini lebih lanjut mengungkapkan bahwa menargetkan diskinesia dapat dicapai tanpa mengurangi sifat antiparkinson L-dopa ketika secara spesifik menghambat neuron yang mengakumulasi FosB / osFosB.
Hak Cipta © 2014 Society of Biological Psychiatry. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
;