Relevansi klinis neuroplastisitas dalam jaringan kortikostriatal selama pembelajaran operan (2013)

Pergi ke:

Abstrak

Pembelajaran operan adalah salah satu bentuk adaptasi perilaku yang paling dasar (Rescorla, 1994). Melalui pertukaran dengan lingkungannya, hewan dapat belajar tentang konsekuensi dari tindakannya, dan dengan demikian memodifikasi lingkungan saat ini melalui perilaku baru untuk menghasilkan kondisi yang lebih menguntungkan (Skinner, 1953). Perubahan yang dihasilkan dalam perilaku adalah dramatis dan tahan lama. Beberapa sarjana berpendapat bahwa operant learning adalah dasar dari "pengetahuan" (Schnaitter, 1987), mungkin mendasari "kreativitas" (Pryor et al., 1969), adalah dasar pengambilan keputusan, dan berkontribusi pada sifat alami dari kecanduan narkoba. Ketika perilaku suatu organisme diubah oleh kemungkinan respons-hasil, mekanisme fisiologis diaktifkan yang memastikan bahwa perubahan-perubahan ini menjadi hampir permanen; mereka "dicap," sebagaimana dihipotesiskan oleh Thorndike (Thorndike, 1911). Bahkan Skinner mengisyaratkan bahwa kemungkinan respons-hasil mengubah kita: “Pria bertindak atas dunia, dan mengubahnya, dan sedang berubah pada gilirannya oleh konsekuensi dari tindakan mereka. "(Skinner, 1957, P. 1).

Mengingat keberadaan hubungan perilaku operan di mana-mana dalam kehidupan psikologis kita, neurobiologi pembelajaran operan (yaitu, akuisisi awal dari respons operan) telah menerima sedikit perhatian yang mengejutkan bila dibandingkan dengan proses pembelajaran dasar lainnya seperti pembelajaran spasial (misalnya, Morris Water Maze) atau pengondisian ketakutan Pavlov. Namun, hubungan operan dianggap bekerja hampir setiap saat dalam hidup kita dan dalam banyak kondisi neuropsikiatri yang menonjol: penyalahgunaan obat, autisme, dan perilaku bermasalah parah lainnya. Dalam ulasan ini, kami menyoroti dua dekade terakhir karir penelitian Ann Kelley, ketika dia mengejar pemahaman yang lebih besar tentang neurobiologi pembelajaran operan dengan harapan bahwa konstituen molekuler, seluler, dan genomik dari pembelajaran operan, yang dipakai dalam jaringan terdistribusi, akan menginformasikan alternatif pengobatan yang lebih baik.

Masalah perilaku-kesehatan yang mahal dan perilaku Operan

Penyalahgunaan narkoba adalah salah satu masalah kesehatan-perilaku yang paling merusak, bandel dan mahal di AS, dan memang, dunia. Penyalahgunaan obat-obatan terlarang di negara ini saja menghabiskan sekitar $ 484 miliar per tahun untuk masalah kesehatan, kecelakaan, kehilangan pekerjaan, dan premi asuransi (Kebijakan, 2001). Diperkirakan pula bahwa orang-orang 540,000 meninggal setiap tahun karena penyakit yang berkaitan dengan narkoba. Perkiraan ini tidak termasuk biaya psikososial non-moneter atau tidak langsung yang dibayarkan oleh orang tua¹, pasangan, saudara kandung, teman, dan komunitas kami secara umum. Sangat mungkin bahwa setiap warga negara di negara ini telah terkena dampak buruk dari penyalahgunaan dan kecanduan narkoba dalam beberapa cara (misalnya, sebagai korban perilaku kriminal, kecelakaan mobil, atau melalui tindakan anggota keluarga). Kecanduan narkoba semakin banyak dilihat dalam hal perubahan mendasar dalam kognisi dan perilaku, dengan penekanan pada hubungan sifat kompulsif dari kecanduan dengan perubahan patologis dalam jaringan pengambilan keputusan dan emosi (Everitt et al., 2001). Dengan demikian, pemahaman yang lebih baik tentang sistem pembelajaran operan dapat meningkatkan pemahaman kita tentang penyebab kecanduan saraf.

Menurut Centers for Disease Control (CDC), 1 pada anak-anak 88 telah diidentifikasi memiliki autisme (Kontrol, 2012). Gangguan spektrum autisme (GSA) mempengaruhi individu dari semua latar belakang etnis dan tingkat sosial ekonomi. ASD terbukti sangat melemahkan dan kemungkinan besar membutuhkan perawatan seumur hidup dengan biaya besar bagi masyarakat (> $ 3,000,000 per individu) (Ganz, 2007). Baru-baru ini, analisis perilaku terapan (ABA) dan turunan tertentu (misalnya, Denver Start Model), yang menekankan perilaku akademik, sosial, dan komunikatif yang dinamis dan fleksibel, telah menunjukkan bahwa keuntungan luar biasa dimungkinkan dengan terapi intensif awal (Sallows dan Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Model-model ini telah begitu sukses sehingga banyak anak yang didiagnosis dengan ASD kemudian disebut "tidak bisa dibedakan" dari teman sebayanya. Beberapa memperkirakan bahwa 40-50% dari anak-anak yang didiagnosis autisme sepenuhnya dapat diatasi (McEachin et al., 1993). Selain itu, keberhasilan terapi ABA yang luar biasa dalam pengobatan autisme telah mengarah pada gagasan umum bahwa terapi ini identik dengan terapi autisme (Dillenburger dan Keenan, 2009), banyak yang membuat para praktisi tidak senang, misalnya, manajemen perilaku organisasi (OBM), analisis perilaku klinis, dan pelatihan hewan; profesi yang menggunakan analisis perilaku diterapkan pada situasi tidak melibatkan autisme. Yang menarik di sini adalah kenyataan bahwa sebagian besar prinsip ABA didasarkan pada teori operan kontemporer dan analisis eksperimental perilaku: mengevaluasi kemungkinan operasi yang dilakukan, mengidentifikasi fungsi konsekuensial dari perilaku yang tidak pantas, memperkuat perilaku yang baik, menghukum perilaku yang tidak diinginkan, dan menilai hubungan ini dalam konteks sosial ekonomi yang lebih besar (misalnya, ekonomi perilaku). Dalam karya seminal mereka tentang ABA, Baer, ​​Wolf dan Risley (1968) menjabarkan hubungan yang jelas antara teori operan dan dimensi "sistem konseptual" ABA, meskipun ulasan lengkap dari makalah itu berada di luar bidang kajian saat ini. Dengan demikian, karena etiologi ASD sebagian besar dipandang sebagai neuro-genetik, dan mengingat peran utama perilaku operan dalam pembelajaran dan terapi vis-à-vis ASD, pemahaman yang lebih besar tentang neurobiologi perilaku operan dapat membantu pertimbangan kami tentang ASD.

Istilah “perilaku bermasalah parah” mencakup berbagai masalah mulai dari intimidasi di sekolah hingga cedera diri yang ekstrem. Perilaku bermasalah yang parah dapat ditunjukkan oleh anak-anak yang biasanya berkembang, tetapi lebih umum pada anak-anak dengan perkembangan dan / atau cacat intelektual. Perilaku bermasalah yang parah menciptakan hambatan sosial dan pendidikan yang substansial bagi individu karena intensitas mereka dan tampaknya tidak dapat diprediksi. Perawatan mungkin melibatkan penangguhan dari sekolah, penempatan di lingkungan khusus, melibatkan sistem peradilan pidana, penahanan atau pelembagaan. Alih-alih menganggap pola-pola ini sebagai "maladaptive" atau "tidak pantas," psikolog dan pendidik sekarang melihat banyak perilaku bermasalah ini sebagai fungsional. Dengan kata lain, ketika dianggap sebagai perilaku operan, kontingensi yang memperkuat masalah perilaku parah ini dapat ditentukan, dinilai, dan diubah. Karena sifat berbahaya dari masalah ini dan intrusi dari kemungkinan masalah neurofisiologis, bagaimanapun, banyak orang mengalami kondisi kehidupan yang sulit atau tidak dapat dipertahankan dengan kurangnya perawatan. Kemungkinan bahwa masalah-masalah serius ini muncul melalui kombinasi interaksi genetik-lingkungan baru sekarang dipertimbangkan secara serius. Pemahaman yang lebih baik tentang neurobiologi perilaku operan akan meningkatkan alternatif pengobatan.

Mekanisme plastisitas saraf dalam perubahan perilaku jangka panjang

Sekarang diterima dengan baik bahwa modifikasi perilaku yang tahan lama melalui kontingensi operan adalah hasil dari perubahan signifikan di otak: penguatan koneksi sinaptik, konfigurasi ulang ansambel saraf, sintesis protein baru, peningkatan ekspresi gen, dan modifikasi epigenetik . Potensiasi jangka panjang (LTP) telah berfungsi sebagai salah satu sistem terkait plastisitas yang paling sering diinterogasi dan data sangat melibatkan aktivasi NMDAR sebagai peristiwa awal utama. Artinya, pola frekuensi tinggi stimulasi sinaptik mengaktifkan NMDAR yang mengakibatkan masuknya Ca²⁺, pada gilirannya mengaktifkan beberapa mekanisme pensinyalan, beberapa di antaranya menyatu pada ERK (Extracellular Receptor pensinyalling Kinase). ERK dianggap mengatur berbagai faktor transkripsi yang mengoordinasikan pembentukan dan stabilisasi ingatan jangka panjang (Levenson et al., 2004). Ada banyak data yang mengkonfirmasikan peran NMDAR-Ca²⁺-ERK kaskade dalam perubahan perilaku dan pembentukan memori tahan lama dalam pengkondisian rasa takut dan pembelajaran Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); laporan yang lebih baru melibatkan kaskade ini dalam pengkondisian makanan, juga, meskipun dalam model invertebrata (Ribeiro et al., 2005). Plastisitas saraf yang diinduksi NMDAR, melalui regulasi transkripsional melalui jalur ERK, oleh karena itu, memberikan representasi saraf pengkondisian operan dan model yang elegan untuk mempelajari perubahan perilaku jangka panjang.

Dalam perpanjangan langsung dari model ini, Kelley dan rekannya (Kelley et al., 1997) pertama kali mengeksplorasi peran aktivasi NMDAR dalam pembelajaran operan dalam nucleus accumbens, sebuah situs yang dihipotesiskan akan memainkan peran utama dalam integrasi kompleks informasi sensorik, penghargaan, dan motorik. Setelah pembiasaan terhadap ruang pendingin operan standar dan pelatihan majalah, suntikan antagonis NMDAR (+/-) - 2-amino-5-asam fosfonopentanoat (AP-5) dibuat langsung ke dalam inti nukleus accumbens core (NAc) dari makanan terbatas tikus segera sebelum empat sesi pertama, lama sesi operant 15 menit. Dengan tuas yang sekarang dimasukkan ke dalam bilik, pengepres diperkuat dengan pelet sukrosa². Di seluruh sesi pelatihan 4 pertama, tikus yang diobati dengan AP-5 membuat sangat sedikit tuas pengepres, berbeda dengan tikus yang dirawat di kendaraan. Semua tikus dibiarkan tidak diobati untuk sesi 5 berikutnya dan kedua kelompok dengan cepat mencapai tingkat asimtotik menekan tuas. Yang penting, injeksi mikro dari AP-5 ke dalam NAc sebelum 10^th Sesi tidak memiliki efek yang terlihat. Percobaan terpisah tidak menemukan efek AP-5 pada spontan, makan tanpa syarat dan perilaku motorik pada tikus yang diobati secara identik (misalnya, pembedahan, kekurangan, dll). Oleh karena itu, ketika dibandingkan dengan infus salin, infus AP-5 / NMDAR di NAC mengganggu pembelajaran operan awal, tetapi tidak memiliki efek pada kinerja berikutnya, blokade NMDAR juga tidak mempengaruhi motivasi sukrosa atau perilaku motorik spontan. Dengan demikian, data ini muncul konsisten dengan konsensus umum bahwa aktivasi NMDAR sangat penting untuk belajar melalui perannya dalam plastisitas saraf.

Studi ini, yang dilakukan di laboratorium Ann Kelley, adalah yang pertama menunjukkan peran reseptor NMDA dalam pembelajaran operan dalam simpul kunci jaringan kortiko-limbik-striatal. Hernandez dkk (Hernandez et al., 2005) secara langsung mereplikasi efek ini, dan, terutama, menunjukkan peran kontekstual waktu terbatas untuk aktivasi NMDAR dalam pembelajaran operan untuk infus AP-5 pasca-sesi tidak memiliki efek pada pembelajaran. Dengan kata lain, aktivasi NMDAR selama pemaparan ke ruang dan kontinjensi operan diperlukan untuk pembelajaran terjadi tetapi tidak diperlukan setelah sesi. Temuan ini kontras dengan efek obat pasca sesi pada persiapan perilaku lainnya, seperti pengkondisian rasa takut (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) juga menunjukkan bahwa infus AP-5 ke dalam nucleus accumbens shell (NAS) memiliki efek yang sangat kecil pada pembelajaran operan, menunjukkan bahwa pengkondisian operan memerlukan perubahan plastik dalam jaringan diskrit daripada tindakan saraf NMDARs yang ada di mana-mana. Karakterisasi yang lebih tepat dari jaringan ini dapat menguntungkan kondisi neuropsikiatrik yang tak terhitung jumlahnya yang melibatkan pembelajaran atau defisiensi terkait plastisitas dengan membantu ahli neurobiologi mengidentifikasi inti diskrit yang penting untuk melakukan perilaku sambil secara bersamaan mengidentifikasi mediasi reseptor spesifik dari perilaku tersebut.

Untuk memperluas hasil ini, Baldwin et al. (2000) menemukan bahwa infus AP-5 pada amigdala basolateral (BLA) dan korteks prefrontal medial (mPFC) juga mengganggu pembelajaran operan, tetapi AP-5 tidak berpengaruh pada pembelajaran operant ketika diinfuskan di dorsal (dSUB) atau ventral (ventral (ventral) vSUB) subkulum. Lebih lanjut, efek ini sekali lagi terbatas pada fase pengkondisian awal karena blokade NMDAR tidak berpengaruh pada kinerja operan berikutnya, perilaku motorik spontan atau pemberian makan spontan. McKee et al. (McKee et al., 2010) memperluas peran aktivasi NMDAR dalam pembelajaran operan ke dorsal medial striatum (DMS) dan anterior cingulate cortex (ACC), tetapi tidak menemukan peran untuk orbito-frontal cortex (OFC) dalam pembelajaran operan. Studi kontrol tidak menemukan bukti untuk motivasi atau defisit motorik. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) juga mengeksplorasi peran NMDAR dalam inti pusat amigdala (CeA) dan 2 subnukleus striatal lainnya. Sementara defisit belajar diamati setelah infus AP-5 ke dalam CeA dan posterior lateral striatum (PLS), tetapi bukan dorso lateral striatum (DLS), ada juga efek mendalam pada motorik spontan dan perilaku makan dengan infus AP-5 di CEA dan PLS. Hasil ini menunjukkan bahwa pembelajaran operan tergantung pada aktivasi NMDAR dalam jaringan terdistribusi, masing-masing mungkin memberikan kontribusi sensorik, motivasi, motor, dan proses pembelajaran yang berbeda. Tentu saja, studi masa depan diperlukan untuk mengevaluasi batas-batas jaringan "operan".

Bersama-sama, studi awal ini menunjukkan bahwa NAC, BLA, mPFC, DMS dan ACC adalah area kritis dalam jaringan striatal cortico-limbic yang mengendalikan pembelajaran operan yang tidak diperlukan untuk kinerja selanjutnya. Meskipun pekerjaan lebih lanjut dapat mengklarifikasi jaringan ini dan mungkin peran yang lebih spesifik dari masing-masing wilayah, jaringan semacam itu tampaknya mendasari pembelajaran perilaku adiktif atau maladaptif yang mungkin lebih diatur secara striatal setelah dibentuk.

Keterlibatan dopamin dalam pemrosesan hadiah dan plastisitas

Pemrosesan berbasis penguatan juga sangat bergantung pada sistem DA mesokortikolimbik, yang terdiri dari neuron DA di daerah ventral tegmental (VTA) dan proyeksi mereka ke nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontal cortex (PFC), dan daerah otak depan lainnya, tetapi sifatnya yang tepat. peran DA dalam pemrosesan hadiah masih menjadi sumber pertengkaran. Satu teori awal menyatakan bahwa DA memediasi kesenangan dari hadiah karena banyak penghargaan alami dan obat mengaktifkan sistem mesocorticolimbic dan blokade mereka merusak efektivitas perilaku dari kebanyakan penguat (Bijaksana dan Bozarth, 1985). Hipotesis kedua berpendapat bahwa neuron DA mesokortikolimbik belajar dan memprediksi pemberian hadiah, karena mereka memicu rangsangan yang dikondisikan secara selera, tetapi tidak terhadap rangsangan tanpa syarat (atau ke hadiah itu sendiri) (Schultz, 1998, 2002). Hipotesis ketiga yang sangat berpengaruh, menyatakan bahwa sistem DA mesokortikolimbik menyandikan sifat insentif yang dikaitkan dengan representasi saraf dari rangsangan dan penghargaan. Memang, DA tidak memediasi pengaruh hedonis dari hadiah manis, tetapi diperlukan untuk perilaku yang diarahkan ke hadiah yang sama (Berridge dan Robinson, 1998). Keempat, beberapa berpendapat bahwa sistem DA mesokortikolimbik tunduk pada fungsi yang berhubungan dengan upaya yang berdampak pada perilaku yang diperkuat karena fakta bahwa penipisan DA memiliki sedikit dampak pada respon operan ketika diperkuat pada jadwal yang “mudah” (misalnya FR-5), tetapi memiliki efek dramatis pada jadwal yang lebih mudah (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Namun demikian, sementara peran DA dalam perilaku operan jelas, sifat dan detail yang tepat dari perannya kemungkinan besar tetap merupakan fungsi dari persiapan yang digunakan dan orientasi teoritis dari pelaku eksperimen.

Kami menguji peran DA pada pembelajaran operan melalui aktivitas D1R di banyak struktur yang sama yang disebutkan di atas. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) menunjukkan bahwa blokade D1R dalam PFC mengganggu pembelajaran operan tetapi tidak berpengaruh pada kinerja. Blokade D1R di BLA dan CeA juga mengganggu pembelajaran operan (Andrzejewski et al., 2005), dengan cara yang tergantung dosis. Namun, peran D1R dalam struktur lain sulit dipisahkan dari efek obat yang dimediasi D1R lainnya. Misalnya, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) menunjukkan efek mendalam pada perilaku operan setelah blokade D1R pra-sesi di NAc; Namun, memasukkan hidung ke dalam baki makanan (sering dianggap sebagai respon terkondisi Pavlovian selera) juga secara substansial berkurang. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) menemukan bahwa blokade D1R di vSUB, tetapi bukan dSUB, gangguan pembelajaran operan, tetapi sekali lagi, defisit motivasi ditemukan. Meskipun tampaknya aktivasi DA D1R adalah penting untuk mengarahkan plastisitas yang terkait dengan pembelajaran operan, peran yang tepat tetap agak sulit dipahami. Bukti yang muncul, bagaimanapun, mengarahkan kami untuk mendalilkan peran interaktif kritis NMDAR dan D1R dalam pembelajaran operan.

Konvergensi intraseluler dari aktivasi NMDAR dan DA D1R: detektor kebetulan

Dari bukti ini, kami mulai berteori bahwa NMDAR dalam hubungannya dengan DA D1Rs, dan khususnya deteksi kebetulan sinyal yang masuk, memainkan peran penting dalam membentuk konfigurasi sinaptik, dan kemungkinan ansambel saraf dominan, yang mendasari pembelajaran operan (Jay et al., 2004). NDMAR dan DA D1R berinteraksi secara dinamis. Sebagai contoh, LTP yang bergantung pada NMDA pada irisan striatal diblokir oleh D1 tetapi bukan antagonis D2 (Weiss et al., 2000). In vivo bukti untuk interaksi NMDA-D1 dalam fenomena terkait plastisitas menunjukkan bahwa LTP terjadi di berbagai sirkuit dan struktur. Sebagai contoh, LTP dalam sinapsis korteks hippocampal-prefrontal tergantung pada ko-aktivasi reseptor NMDA dan D1, serta kaskade intraseluler yang melibatkan PKA (Jay et al., 2004). Dalam korteks striatum dan prefrontal, aktivasi D1 mempotensiasi respons yang dimediasi reseptor-NMDA (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang dan O'Donnell, 2001). Potensiasi aktivitas spike yang ditimbulkan oleh hippocampal dari neuron accumbens membutuhkan aksi kooperatif dari reseptor D1 dan NMDA, sementara sinergi serupa diamati untuk jalur amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). Studi molekuler melengkapi temuan ini, menunjukkan ketergantungan reseptor NMDA dari fosforilasi CREB yang dimediasi D1 (protein pengikat elemen respons cAMP) (Das et al., 1997, Carlezon dan Konradi, 2004), suatu faktor transkripsi yang dianggap sebagai modulator yang dilestarikan secara evolusi dari proses memori dan protein utama dalam jalur seluler yang dipengaruhi oleh obat-obatan yang membuat kecanduan (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Dukungan kuat untuk pertentangan aktivasi bersamaan datang dari demonstrasi peningkatan kekuatan sinaptik jangka panjang ketika eksitasi kortikostriatal dan aktivasi dopaminergik dikoordinasikan untuk sementara waktu (Wickens et al., 1996). Data lain menunjukkan bahwa sinyal glutamat dan dopamin, melalui aktivasi NMDA dan D1, bertemu untuk menginduksi aktivasi ERK di hippocampus dan striatum, sehingga mengkonfigurasi ulang jaringan yang terlibat dalam pembelajaran dan penggunaan narkoba (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Dengan demikian, mengingat persyaratan yang diperlukan untuk belajar, itu menarik untuk berspekulasi bahwa kedatangan terkoordinasi sinyal dopaminergik dan glutamatergik, dan konsekuensi neuromolekulnya, berfungsi sebagai detektor kebetulan yang memulai perubahan transkripsional yang mengarah pada perubahan sinaptik yang tahan lama. Penting untuk dicatat bahwa kaskade ini adalah yang diusulkan untuk dimodifikasi dalam proses kecanduan (Hyman dan Malenka, 2001).

Dalam tes langsung hipotesis ini, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) menemukan dosis AP-5 dan R (+) - 7-chloro-8-hidroksi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hidroklorida (SCH-23390) ant a PFC yang tidak memiliki efek nyata pada pembelajaran operan. Namun, ketika dikombinasikan dan dimasukkan ke dalam PFC tikus naif, pembelajaran operan terganggu secara signifikan, menunjukkan sinergi yang kuat antara dua reseptor. Yaitu, plastisitas yang terkait dengan perilaku operan dimungkinkan dengan sejumlah kecil blokade NMDAR atau D1R, tetapi tidak keduanya. Meskipun kami telah melihat beberapa efek yang tergantung pada dosis, kami bertanya-tanya apakah pembelajaran operan adalah fenomena "semua atau tidak sama sekali", seperti pembelajaran konsep (Osler dan Trautman, 1961). Dalam pengalaman kami, kelihatannya, tikus-tikus kami pertama kali menghabiskan waktu di ruang penjelajahan, mencungkil hidung, mengendus-endus, merawat, membesarkan, dll., Sementara hanya sesekali menekan tuas. Setelah beberapa sesi, kontrol tikus “mengerti” dan melanjutkan dengan tuas pers lebih sering, dan dipelihara, dieksplorasi, diendus, dirawat, dll., Lebih sedikit (mis., Tanggapan yang tidak ada konsekuensi yang diprogram), seperti halnya Staddon dan Simmelhag menunjukkan dalam percobaan mani mereka tentang perilaku takhayul (Staddon dan Simmelhag, 1971). Oleh karena itu, pembelajaran operan awal dapat melibatkan "titik kritis" atau proses seperti ambang, berbeda dengan yang lebih bertahap dan lancar berubah. Gambar 1 menunjukkan respons kumulatif dari dua tikus dengan kanula yang menargetkan NAc. Satu diinfuskan dengan kendaraan sebelum lima sesi pertama sedangkan yang kedua diresapi dengan AP-5. Kesamaan dalam fungsi sangat mencolok dan tampaknya sesuai dengan gagasan kami: ada peningkatan yang sangat bertahap dan lambat dalam merespons, transisi, relatif cepat, ke tingkat respons yang tinggi dan stabil. Perhatikan bahwa tikus yang dirawat AP-5 tertunda dalam transisi ini, menunjukkan bahwa "titik kritis" ini ditunda oleh blokade NMDAR.

 

Gambar 1

Tuas kumulatif menekan seluruh sesi. Perilaku dua tikus yang representatif, satu yang dirawat dengan kendaraan dan satu yang diobati dengan AP-5, mengikuti infus ke dalam nucleus accumbens core (NAc) sebelum sesi pertama 5, 15 menit. Infus berhenti setelah itu ...

Sementara data perilaku dan pengamatan lain ini dapat menyajikan argumen yang meyakinkan mengenai hipotesis “titik kritis” ini, akan sangat penting jika neurobiologi mengikutinya, karena ini akan menyiratkan “periode kritis” untuk pembelajaran operan dan menyarankan target untuk intervensi dalam mode tergantung waktu. Paling tidak, tampaknya pembelajaran operan sangat kontekstual vis-a-vis hubungan temporal, lingkungan dan neurofisiologis.

Model pensinyalan operasel intraseluler

Unsur-unsur pembelajaran molekuler intraseluler (secara umum, belum tentu pembelajaran operan), seperti disebutkan sebelumnya, telah menerima sejumlah besar minat. Temuan kami sendiri tentang peran aktivasi NMDAR diinformasikan sepenuhnya oleh temuan ini tentang LTP. Namun, kaskade pensinyalan intraseluler yang bertanggung jawab untuk LTP sekarang dijelaskan dengan baik. Apakah mereka kaskade yang sama bertanggung jawab untuk mengkonfigurasi ulang jalur sinaptik selama pembelajaran operan? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) menghambat aktivitas protein kinase, konstituen penting dari pensinyalan intraseluler yang diperlukan untuk LTP, dalam NAc tikus sebelum sesi pembelajaran operan dengan senyawa 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Pada kelompok tikus yang berbeda, aktivitas cap-dependent protein kinase (PKA) dihambat oleh obat Rp-adenosin 3 ′, 5′-siklik monophosphothioate triethlyamine (Rp-CAMPS) segera sebelum sesi pembelajaran operan. Dalam kedua kasus, pembelajaran terganggu yang menunjukkan bahwa pensinyalan protein kinase secara umum, dan aktivitas PKA secara khusus, diperlukan untuk pembelajaran operan. Dengan demikian, beberapa komponen intraseluler kunci dari plastisitas saraf yang terkait dengan pembelajaran operan telah diidentifikasi.

PKA, PKC dan aktivitas protein kinase lainnya bertemu secara intraseluler, menurut beberapa model terkemuka, di ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). ERF terfosforilasi (pERK) mentranslokasi ke inti neuron, di mana ia memodulasi aktivitas CREB, yang secara luas dianggap sebagai mediator yang diawetkan secara evolusioner dari plastisitas saraf jangka panjang. Anehnya, kami telah menemukan sedikit peran untuk ERK dalam pembelajaran operan. Pertama, U0126 (inhibitor pERK) yang dimasukkan ke dalam NAc sebelum sesi pembelajaran operan tidak menghasilkan efek yang dapat diamati (Gambar 2, panel A). Kami menggunakan paradigma dan persiapan yang identik seperti dengan laporan sebelumnya, namun, mengingat kurangnya pengalaman kami dengan obat ini, ada kemungkinan bahwa efek negatif ini adalah hasil dari masalah teknis yang tidak diketahui. Kedua, kami mengeksplorasi fosforilasi ERK setelah pembelajaran operan menggunakan standar Western blots dan antibodi yang tersedia secara komersial. Dua kelompok tikus 6 dijalankan: 1) pelatihan operan standar (FR-1 / VR-2) dan 2) mencengkeram kontrol (menerima jumlah penguat yang sama tetapi tidak perlu menekan tuas untuk memproduksinya). Otak dikumpulkan dalam lima menit dari 5^th sesi dan diproses oleh Western blot. Tidak ada perbedaan dalam ERK, pERK atau rasio pERK / ERK yang dicatat di salah satu area 12 yang diteliti, termasuk NAc (Gambar 2, panel B). Ada sedikit, tetapi signifikan secara statistik, efek dalam pERK di vSUB dan PFC, yang secara kasar merupakan peningkatan 20% relatif terhadap kontrol pasangan. Meskipun efeknya signifikan secara statistik, itu sangat sederhana dan sangat mungkin kesalahan Tipe 1 mengingat jumlah perbandingan yang kami lakukan. Ketiga, kami berusaha memvisualisasikan, dan semoga, semi-mengukur pERK di seluruh otak setelah pembelajaran operan dengan menggunakan metode imunohistokimia standar pada bagian otak yang mengambang bebas. Tikus-tikus ini diperlakukan secara identik dengan eksperimen Western blot, namun setelah pengumpulan otak, seluruh otak diiris dan antibodi pERK digunakan untuk melokalisasi pERK.

 

Gambar 2

Peran ERK dalam pembelajaran operan. Panel A menunjukkan bahwa U0126 yang dimasukkan ke dalam NAc sebelum sesi pembelajaran tidak memiliki efek bila dibandingkan dengan kontrol yang diinfus kendaraan. Panel B tidak menunjukkan fosforilasi ERK-1 atau ERK-2 meningkat pada tikus yang belajar operan ...

Sekali lagi, sementara ada pewarnaan pERK yang signifikan di PFC dan vSUB, hanya ada sedikit di NAc (Gambar 2, panel C). Data-data ini sangat sesuai dengan hasil penelitian orang Barat dan menyarankan peran terbatas untuk ERK dalam pembelajaran operan, berbeda dengan berbagai penelitian yang menunjukkan peran penting untuk kinase ini dalam bentuk pembelajaran lainnya (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Namun, aktivasi NMDAR / D1R yang bertepatan dapat merekrut rute pensinyalan ERK-independen ke inti.

Peran CREB dalam plastisitas saraf

Modulasi pERK dari pCREB sangat penting selama pembelajaran karena CREB adalah faktor transkripsi yang meningkatkan atau membungkam ekspresi gen tertentu. Gen-gen ini dianggap sebagai pengatur sintesis protein tertentu yang membentuk blok bangunan reseptor, membran, dan struktur lain yang penting untuk plastisitas saraf. Memang, kami telah menunjukkan bahwa sintesis protein di NAc sangat penting selama pembelajaran operan (Hernandez et al., 2002). Menggunakan inhibitor sintesis protein, anisomycin, kami menunjukkan bahwa infus pasca-sesi langsung ke dalam NAc menghambat pembelajaran operan berikutnya, yang melibatkan faktor transkripsi dan de novo sintesis protein. Menariknya, infus 2 atau 4 jam setelah sesi tidak berpengaruh; anisomycin juga tidak berpengaruh selama tes kinerja atau uji makan. Sekali lagi, tampak bahwa kami telah menemukan fitur kunci dari sistem pembelajaran yang dikontrol ketat, sementara dan kontekstual yang melibatkan banyak struktur, reseptor, mekanisme pensinyalan, dan sekarang, sintesis protein.

Temuan ketergantungan sintesis protein dari pembelajaran operan bisa dibilang salah satu yang lebih penting di laboratorium kami, namun mengajukan pertanyaan terbuka besar tentang kekhususan sintesis protein ini. Oleh karena itu kami melakukan beberapa percobaan untuk mengidentifikasi gen mana yang dapat disintesis / diregulasi selama pembelajaran operan. Menggunakan standar di tempat metode hibridisasi dengan tikus diperlakukan seperti yang digunakan untuk studi Barat pERK, kami menemukan bahwa gen awal langsung (IEGs) Homer1a dan egr1 (zif-268) diregulasi, dibandingkan dengan tikus kontrol, segera setelah 3^rd sesi pelatihan operan dalam node kortiko-limbik-striatal diskrit. Ekspresi gen meningkat secara luas di seluruh korteks dan striatum, dan dalam beberapa kasus, hippocampus, tetapi secara mengejutkan, tidak di ventral striatum (yaitu, NAc). Berbeda dengan "kelompok belajar awal", kelompok tikus kedua mengalami sesi pembelajaran operan 23. Namun Homer1a dan egr1 ekspresi sekarang berkurang dibandingkan dengan kelompok pembelajaran awal, di hampir semua inti dipelajari, menunjukkan bahwa gen ini terlibat dalam fungsi-fungsi yang terkait plastisitas selama paparan awal, tetapi tidak paparan kemudian, untuk kontingensi operan. Pengecualian tunggal adalah ventrolateral striatum (VLS), yang tampaknya tetap, secara genetik, "on line" bahkan selama paparan operan yang lama. Meskipun banyak sarjana telah menyebut pelatihan operan panjang sebagai "pembentukan kebiasaan", respons ini tetap dapat diadaptasi dan fleksibel (pertimbangkan efek "sementara" dari penguatan atau pengurangan yang akan terlihat ketika kontingensi operan dihilangkan atau dihilangkan): menarik untuk berspekulasi bahwa VLS dapat mematuhi fungsi pemantauan ini.

Reseptor glutamat lainnya juga membantu plastisitas yang terkait dengan pembelajaran operan

Homer1a diperkirakan mengatur dan lalu lintas grup 1 reseptor metabotrophic glutamat (mGluR1 dan mGluR5). mGluR5s mempotensiasi aktivitas NMDAR dengan mengubah permeabilitasnya menjadi Ca²⁺ (Pisani et al., 2001), meningkatkan kemungkinan menarik bahwa satu mekanisme plastisitas yang diinduksi NMDAR mungkin sangat bergantung pada aktivitas mGluR5. Baru-baru ini, kami langsung menguji peran aktivitas mGluR5 pada pembelajaran operan dengan memblokir aktivitas mereka dengan obat 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). Hasil awal kami menunjukkan bahwa blokade aktivitas mGluR5 dalam DMS mengganggu pembelajaran operan, meskipun percobaan lanjutan pada temuan ini sedang berlangsung.

Aktivasi reseptor AMPA dan pembelajaran operan juga telah dieksplorasi di laboratorium kami. Hernandez et al. (2002) menunjukkan peran terbatas waktu untuk aktivasi AMPAR di NAc selama pembelajaran operan. Efeknya, bagaimanapun, bertahan untuk banyak sesi dan mungkin merupakan hasil dari beberapa regulasi ke bawah atau internalisasi jangka panjang dari reseptor glutamat. Sementara pertikaian ini membutuhkan dukungan empiris tambahan, kami menemukan sangat mengejutkan bahwa blokade pra-sesi AMPAR akan menghasilkan efek jangka panjang relatif terhadap blokade pasca-sesi, yang tidak menghasilkan perubahan dalam pembelajaran operan.

Perubahan epigenetik selama pembelajaran operan

Selain mengaktifkan faktor-faktor transkripsi, aktivitas NMDAR dan D1R juga menginduksi modifikasi, seperti asetilasi histon, menjadi kromatin, protein yang mengatur dan memadatkan DNA genom. Modifikasi ini memberikan sinyal rekrutmen yang terlibat dalam transkripsi / pembungkaman gen dan mempengaruhi akses ke DNA oleh mesin transkripsi. Aktivasi NMDAR dan kaskade pensinyalan intraseluler terkait, termasuk asetilasi histone 3 (H3), mengatur perubahan perilaku jangka panjang, pengkondisian rasa takut Pavlovian dan pembelajaran instrumental Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Kami baru-baru ini mulai mengeksplorasi apakah pembelajaran operan memodifikasi kromatin. Memang, ekspresi asetilasi Histone H3 meningkat dalam struktur tertentu selama kinerja perilaku operan, dibandingkan kontrol umpan sukrosa. Dalam percobaan ini, tuas tikus yang menekan jadwal RI-30 ”dikorbankan 30 menit setelah sesi. Otak dikumpulkan, diproses dan diinkubasi dengan anti-asetil-Histone H3 (Lysine 14) menggunakan protokol standar.

Menariknya, relatif terhadap kontrol pasangan, kami melihat peningkatan aseton H3 histone dalam DMS, struktur yang secara luas dianggap sebagai kontributor utama pembelajaran operan. Ini adalah beberapa data pertama yang kita ketahui menunjukkan modifikasi histone selama pembelajaran operan. Namun, peningkatan tingkat global aseton H3 histone dapat menjadi hasil modifikasi pada promotor gen selain IEG dan, lebih lanjut, tikus yang digunakan dalam percobaan ini memiliki pelatihan ekstensif. Dengan demikian, informasi tambahan tentang lokus asetilasi selama pembelajaran operan diperlukan. Namun demikian, data ini, dalam hubungannya dengan banyak laporan lain, sangat menyarankan bahwa proses epigenetik terlibat selama pembelajaran operan. Modifikasi jangka panjang, seperti asetilasi histon, dapat membantu kita memahami sifat abadi dari perilaku operan, ketahanannya terhadap perubahan, dan kekambuhan gangguan tertentu terhadap pengobatan.

Proses epigenetik juga tampaknya dimodifikasi selama pemberian obat dan pembelajaran. Selama pemberian kokain secara mandiri, paradigma instrumental yang bergantung pada D1R, modifikasi kromatin diinduksi di daerah tertentu dari striatum pada promotor banyak gen yang berhubungan dengan plastisitas, seperti Cbp, NR2B, Psd95, dan GluR2. Cbp sangat penting untuk aktivasi CREB yang diinduksi stimulasi dan memiliki aktivitas intrinsik histone asetiltranferase (HAT) (Shaywitz dan Greenberg, 1999). Tikus transgenik mengekspresikan bentuk terpotong Cbp memiliki beberapa kekurangan belajar (Wood et al., 2005). tidakR2B, subunit dari kompleks NMDAR, berisi situs pengikatan glutamat dan penting untuk LTP, sedangkan subunit NR2A tidak (Foster et al., Foster et al., 2010). Itu NR2B Subunit difosforilasi oleh CaMKII, difosforilasi oleh PP1, dan memediasi internalisasi NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 menghambat NR2BInternalisasi Menengah dari NMDAR (Roche et al., 2001) dan mengatur lokalisasi sinaptik dan stabilisasi NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 adalah subunit dari AMPAR dan mengandung situs fosforilasi penting yang juga dimodulasi oleh protein kinase intraseluler dan aktivitas protein fosfatase. Fosforilasi dari GluR2 sebagian mengatur permeabilitas AMPAR untuk kalsium dan kation lainnya. Menariknya, stimulasi mGluR5 pada induced striatum dorsal tikus GluR2 fosforilasi, efek yang diblokir oleh antagonisme NMDAR (Ahn dan Choe, 2009).

Model konvergensi intra-seluler pembelajaran operan

Terhadap latar belakang pekerjaan yang dinamis dan menarik ini, kami menciptakan model konvergensi NMDAR-DA D1R yang dapat mempromosikan pemahaman yang lebih besar tentang plastisitas saraf yang terlibat dalam pembelajaran operan. Gambar 4 mengilustrasikan hipotesis yang berlaku bahwa sinyal pemrosesan sensorik / informasi kode glutamat mengaktifkan NMDAR, dan AMPAR, yang mengarah ke Ca²⁺ masuknya ke dalam sel. Aktivasi DA D1R mengaktifkan adenyl cyclase (AC, yang ditunjuk dengan panah hitam), dan pada gilirannya, cAMP. Dua jalur pensinyalan berinteraksi di beberapa tempat, misalnya, seperti CaM, yang diinduksi oleh aktivasi NMDAR, mempengaruhi AC (meskipun ini adalah representasi yang agak disederhanakan). PKA mengaktifkan MEK, tetapi juga menghambat Ras / Raf (ditunjuk dengan garis berkepala bar), menunjukkan bahwa tidak hanya jalur bertemu, tetapi juga dapat bersaing untuk dominasi sinyal.

 

Gambar 4

Model pensinyalan operasel intraseluler. Perubahan fungsional dan struktural yang terlibat dalam plastisitas saraf melibatkan aktivasi NMDAR dan DA D1R yang terkoordinasi di seluruh jaringan kortikal-striatal-limbik. Angka ini merangkum yang berlaku ...

Beberapa poin konvergensi yang mungkin ditunjukkan, terutama aktivasi CREB, MEK dan ERK. Efek terkait plastisitas kritis juga diperlihatkan, seperti transkripsi IEG yang bergantung pada CREB Arc, Homer1a, dan egr1. Homer1a reseptor mGluR5 perdagangan (diwakili oleh panah abu-abu), yang selanjutnya mempotensiasi Ca²⁺ masuk melalui aktivitas Gαq-protein ditambah fosfolipase C (PLC) (potensiasi ini diwakili dengan panah kuning dan baut keringanan); Aktivitas mGluR5 juga mempotensiasi aktivasi DA D1R. Busur diangkut ke sinapsis yang baru saja diaktifkan, kemungkinan melakukan semacam peran "penandaan". Baru-baru ini, data yang muncul menyarankan peran penting untuk Busur dan ERK dalam penyisipan subunit AMPAR dan pengaturan saluran kalsium tegangan-tipe L. DARPP-32, diaktifkan oleh aktivitas PKA, terakumulasi dalam nukleus, menghambat aktivitas protein fosfatase 1 (PP1), yang secara langsung terlibat dalam modifikasi kromatin melalui aktivitas defosforilasi intrinsik (disimbolkan dengan panah setengah lingkaran "menggenggam" kelompok fosfat ). Tindakan Histone deactylease (HDACs) diwakili dengan grup aset baris "pegang" panah terbalik terbalik dari Histone 3 (H3). Modifikasi histone ini santai atau kromatin kompak sehingga memungkinkan atau menekan transkripsi gen (modifikasi khusus yang ditunjukkan pada gambar tidak selalu mewakili modifikasi aktual yang diperlukan pada promotor IEG untuk transkripsi) (Gambar 4 berdasarkan pada (Sweatt, 2001, Kelley dan Berridge, 2002, Haberny dan Carr, 2005, Ostlund dan Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Oleh karena itu, konvergensi neuromolekuler informasi dari cortico-striatal-limbic NMDAR dan DA D1R menyediakan kemungkinan substrat untuk plastisitas dalam pembelajaran berbasis hadiah. Nuklei dan neuron otak spesifik yang diwakili dalam model ini baru sekarang menjadi fokus, tetapi kemungkinan melibatkan lokasi striatal, limbik, dan kortikal. Kecurigaan kami yang kuat adalah bahwa neuron berduri sedang, terutama di striatum, mungkin sangat cocok untuk fungsi-fungsi yang berhubungan dengan plastisitas karena sangat tingginya kepadatan saluran ion yang bergantung pada tegangan yang menghasilkan transisi keadaan luar biasa (Houk dan Bijaksana, 1995) dalam kombinasi dengan konvergensi aferen kortikal, limbik, dan thalamik yang luas, berkode glutamat, serta input monoaminergik dari otak tengah.

Kelley dan rekannya (Kelley et al., 1997) awalnya diucapkan peran penting untuk NAc dalam plastisitas saraf dan pembelajaran operan. Memang, laboratorium kami telah mengeksplorasi peran nucleus accumbens dalam berbagai paradigma perilaku menggunakan pendekatan multidisiplin yang diatur secara ahli (misalnya, analisis eksperimental perilaku, ilmu saraf perilaku, ilmu saraf molekuler dan seluler, dll.). Dr. Kelley adalah salah satu pakar di bidang struktur, fisiologi, konektivitas, dan fungsi nukleus accumbens. Namun, beberapa eksperimen kami sendiri tampaknya bertentangan dengan pernyataan awal Dr. Kelley. Kurangnya meyakinkan keterlibatan MEK / ERK dalam NAc selama pembelajaran operan dan kurangnya ekspresi gen berfungsi sebagai dua pengecualian yang berani untuk anggapan bahwa plastisitas di NAc sangat penting untuk pembelajaran operan. Pertama, mungkin MEK / ERK tidak terlibat dalam pembelajaran operan di mana pun di otak. Studi kami pada 12 situs lain menghasilkan perbedaan yang sangat kecil antara pembelajaran operan dan kontrol yoked. Mungkin, jalur MEK / ERK terlibat selama "periode kritis" atau "titik kritis" ketika tikus tampak "mengerti" dan penelitian kami tidak memiliki resolusi temporal untuk mendeteksi efek ini, terutama karena aktivasi ERK bersifat dinamis dan acara yang relatif cepat. Mungkin dosis U0126 kami terlalu rendah untuk menghambat aktivasi ERK. Namun, hipotesis yang sama mungkinnya adalah bahwa transkripsi gen yang dimediasi CREB yang terlibat dalam plastisitas saraf diaktifkan langsung oleh jalur pensinyalan lain, seperti PKAc atau CAM (lihat Gambar 4), melewati jalur MEK / ERK. Dan mungkin, kami belum mengidentifikasi gen terkait plastisitas kritis atau segudang kemungkinan modifikasi epigenetik untuk neuron NAc yang memungkinkan dan membuat instance perilaku operan. Kami berharap dapat melibatkan pertanyaan-pertanyaan ini dengan ketelitian dan antusiasme yang sama seperti yang Ann lakukan.

Implikasi klinis

Hipotesis yang berlaku dari tinjauan ini adalah bahwa model disajikan dalam Gambar 4 dapat menginformasikan pengobatan banyak masalah klinis. Yang jelas relevansinya adalah kecanduan narkoba, karena penyalahgunaan narkoba sangat memengaruhi banyak proses molekuler yang sama yang dilakukan oleh pembelajaran operan. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa temuan yang paling luar biasa dalam penelitian tentang kecanduan adalah mereka yang menunjukkan tumpang tindih yang signifikan dari mekanisme mediasi kecanduan narkoba dan pembelajaran terkait hadiah yang normal (Hyman dan Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Kami yakin bahwa banyak ulasan dalam edisi khusus ini dengan elegan menyoroti hubungan antara kecanduan narkoba dan pembelajaran terkait penghargaan yang normal. Memang, hubungan ini terbukti penting dalam pemahaman kami tentang kecanduan, namun, kami ingin mengutip beberapa hubungan baru yang penting antara pekerjaan Dr. Kelley tentang pembelajaran operan dengan data yang muncul dan temuan tentang masalah klinis lainnya. Implikasi tersebut terbagi dalam dua tema umum: 1) masalah klinis dengan gangguan belajar terkait yang dapat disajikan dengan pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana operator pengetahuan hasil melalui mekanisme neuromolekuler plastisitas dan 2) masalah klinis yang terkait dengan berkelanjutan, sudah belajar, dan mungkin sangat resisten, perilaku operan dan konstituen neuromolekulernya. Kasus terakhir ini mengasumsikan masalah kecanduan, kami pikir, karena dianggap benar sebagai perilaku operan yang sedang berlangsung dengan efek samping yang sangat merusak dan tahan lama.

Seperti dicatat dalam pendahuluan, gangguan spektrum autisme saat ini diperkirakan memengaruhi 1 dari 88 anak. Defisit komunikasi, masalah interaksi sosial, dan pola perilaku stereotip menjadi ciri autisme, meskipun keterampilan komunikasi dapat menjadi ciri khas anak-anak dengan Asperger. Terapi perilaku intensif dini (EIBT), berdasarkan prinsip operan, membentuk tulang punggung dari rejimen pengobatan komprehensif yang memberikan hasil luar biasa. Terapi awal ini, yang sangat individual dan kontekstual, biasanya melibatkan setidaknya 40 jam terapi satu lawan satu per minggu, seringkali selama bertahun-tahun. Data menunjukkan bahwa semakin dini intervensi dimulai, semakin baik tingkat keberhasilannya. Dalam banyak kasus ini (beberapa perkiraan antara 40-50%), pengarusutamaan lengkap ke dalam ruang kelas reguler dimungkinkan dengan sedikit atau tanpa dukungan tambahan (Lovaas, 1987, Sallows dan Graupner, 2005, LeBlanc dan Fagiolini, 2011). Temuan ini menunjukkan plastisitas saraf sebagai komponen penggerak dalam kesuksesan EIBT. Para peneliti di komunitas perawatan autisme secara luas berspekulasi tentang "periode kritis" perkembangan yang bertepatan dengan plastisitas saraf yang meningkat (LeBlanc dan Fagiolini, 2011). Dengan demikian, penelitian kami pada pembelajaran operan mungkin memiliki dua implikasi yang mungkin: 1) adalah mungkin bahwa "otak" autistik mungkin telah mengurangi potensi plastis, dan hanya melalui latihan intensif dan terapi yang pengurangan ini diatasi dan 2) mungkin dilakukan, dengan pemahaman yang lebih lengkap tentang pembelajaran operan, untuk menginduksi periode plastisitas sehingga anak yang lebih besar bisa mendapat manfaat dari terapi.

Sementara itu adalah pendapat yang sangat spekulatif bahwa pembelajaran operan, EIBT, dan plastisitas saraf berbagi mendasari ASD, ada beberapa sumber konvergen bukti yang mendukung. Untuk memulainya, penyebab ASDs yang dapat diwariskan adalah Fragile X syndrome (FXS), satu masalah gen trinukleotida berulang dengan gen FMR1. FXS dikaitkan dengan gangguan belajar, defisit perilaku sosial serta beberapa kelainan fisik (terutama wajah). Gen FMR1 mengkodekan protein retardasi mental Fragile X (FMRP), yang diperlukan untuk perkembangan saraf normal (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Selain itu, FMRP sangat memodulasi aktivitas grup 1 mGluR, dan kurangnya aktivitas FMRP mengacaukan NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Pekerjaan kami baru-baru ini dengan MTEP mGluR5 inhibitor menunjukkan peran dalam pembelajaran operan untuk reseptor ini dalam kondisi "normal". Farmakoterapi berdasarkan modulasi aktivitas mGluR5 sekarang sedang diselidiki untuk digunakan pada manusia dengan FXS (Hagerman et al., 2012).

Bentuk lain dari autisme, yang disebut sebagai "autisme regresif" karena anak-anak dengan bentuk ini berkembang secara khas untuk suatu periode dan kemudian kehilangan komunikasi "normal" dan keterampilan sosial, baru-baru ini dikaitkan dengan penurunan aktivitas PKA dan subunit katalitik PKA, yaitu c-isoform. Ketika membandingkan post-mortem dengan kontrol autistik non-regresif, korteks frontal autisme regresif menunjukkan penurunan aktivitas dan ekspresi PKA (Ji et al., 2011). Tidak ada perbedaan yang dicatat di daerah kortikal lain, juga tidak ada perbedaan antara autisme non-regresif dan kontrol non-autistik. Dengan demikian, autisme regresif dapat dikaitkan dengan fosforilasi protein yang dimediasi oleh PKA dan pensinyalan intraseluler anomali. Sekali lagi, pekerjaan kami telah menunjukkan peran penting untuk PKA dalam pembelajaran operan, cocok dengan pekerjaan terbaru tentang autisme regresif.

Sindrom Rubenstein-Taybi (RTS) adalah kelainan autosom dominan yang disebabkan oleh mutasi gen CREB binding protein (CREBBP). Perawakan pendek, jempol lebar, fitur wajah yang khas, dan kesulitan belajar sedang hingga berat menjadi ciri RTS (Bartsch et al., 2010). Yang paling penting dari impor di sini adalah hubungan yang jelas antara pembelajaran operan, fungsi CREB, dan RTS. Mungkin anak-anak dengan RTS dapat mengambil manfaat dari EIBT atau terapi farmakologis yang memungkinkan, menambah, atau menggantikan modulasi transkripsi gen CREB. Fosforilasi CREB tampaknya mengendalikan fungsi IEG dan sintesis protein baru, dan kemungkinan mengatur plastisitas saraf yang terkait dengan pembelajaran operan.

Terakhir, data dan model intraseluler kami melibatkan proses epigenetik sebagai penyebab sifat perilaku operan yang bertahan lama. Pertimbangan umum kita tentang perilaku operan sebagai "pembentukan kebiasaan", demonstrasi berulang pemulihan spontan, dan periode penarikan yang tampaknya tidak terbatas terkait dengan repertoar operan berkontribusi kuat untuk ide ini. Memang, banyak perilaku bermasalah telah terbukti sangat bandel terhadap pengobatan, sehingga mengarah pada peluang sosial yang terbatas, pengendalian bahan kimia, rawat inap dan pelembagaan. Namun, kelas luas alat diagnostik, sering disebut sebagai "analisis fungsional perilaku bermasalah" atau "penilaian perilaku fungsional (FBA)", telah dikembangkan untuk mengidentifikasi hubungan pengendalian untuk perilaku parah ini. Secara umum, kelas perilaku ini dipandang sebagai operan, diperkuat oleh perhatian, akses ke item / kegiatan yang disukai, atau melarikan diri / menghindari keadaan yang tidak diinginkan (Lerman dan Iwata, 1993). Dengan informasi ini di tangan, terapi dapat diarahkan sedemikian rupa untuk memberikan sumber alternatif penguatan atau alternatif yang sesuai operan yang menghasilkan keadaan yang diinginkan, berpotensi bahkan lama setelah operan asli mempelajari perilaku yang tidak pantas. Apakah mungkin bahwa pemahaman yang lebih besar tentang pembelajaran operant dapat memberikan target farmakoterapi, seperti asetilasi histon, yang meningkatkan kepunahan operan dan / atau mempromosikan pembelajaran operan baru?

Sementara banyak dari gagasan ini sangat spekulatif, karya Dr. Ann Kelley dan rekan di bidang pembelajaran operan cenderung untuk menginformasikan, paling tidak, sifat dan arah kecanduan narkoba. Kami juga ingin memperluas teori dan temuan kami untuk membantu memahami defisit pembelajaran yang terkait dengan ASD, FXS dan RTS, serta yang sulit dikaitkan dengan kekuatan repertoar operan bermasalah yang parah.

Catatan kaki

Referensi