Peningkatan Fosforilasi Threonine 149 ΔKegiatan TranskripFosB untuk Mengontrol Respons Psikomotorik terhadap Kokain (2014)

Perubahan stabil dalam ekspresi gen neuronal telah dipelajari sebagai mediator dari negara yang kecanduan. Yang menarik adalah faktor transkripsi ΔFosB, produk gen FosB yang terpotong dan stabil yang ekspresinya dalam nucleus accumbens (NAc), wilayah hadiah utama, diinduksi oleh paparan kronis terhadap hampir semua obat pelecehan dan mengatur efek psikomotorik dan manfaatnya.

Fosforilasi pada Ser (27) berkontribusi pada stabilitas dan akumulasi ΔFosB setelah paparan berulang terhadap obat, dan oPekerjaan terakhir kami menunjukkan bahwa protein kinase CaMKIIα phosphorylates ΔFosB di Ser (27) dan mengatur kestabilannya secara in vivo.

Di sini, kami mengidentifikasi dua situs tambahan pada ΔFosB yang difosforilasi in vitro oleh CaMKIIα, Thr (149) dan Thr (180), dan menunjukkan peraturan mereka in vivo oleh kokain kronis. Kami menunjukkan bahwa mutasi fosfomimetik Thr (149) (T149D) secara dramatis meningkatkan aktivitas transkripsi AP-1 sementara mutasi alanin tidak mempengaruhi aktivitas transkripsi jika dibandingkan dengan wild-type (WT) ΔFosB.

Menggunakan transfer gen yang dimediasi virus in vivo ΔFosB-T149D atau ΔFosB-T149A idan mouse NAc, kami menentukan bahwa ekspresi berlebih dari ΔFosB-T149D dalam NAc menyebabkan aktivitas lokomotor yang lebih besar sebagai respons terhadap kokain dosis rendah awal dibandingkan WT ΔFosB, saat ekspresi berlebih dari ΔFosB-T149A tidak menghasilkan sensitisasi psikomotorik pada kokain dosis rendah kronis yang terlihat setelah overekspresi WT ΔFosB dan membatalkan kepekaan yang terlihat pada hewan kontrol pada dosis kokain yang lebih tinggi..

Kami lebih lanjut menunjukkan bahwa mutasi Thr (149) tidak mempengaruhi stabilitas ΔFosB yang diekspresikan berlebih pada NAc tikus, menunjukkan bahwa efek perilaku dari mutasi ini didorong oleh sifat transkripsi yang diubah.

Hak Cipta © 2014 penulis 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.