Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Desember; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Des 20.
sumber
Fishberg Departemen Neuroscience dan Institut Otak Friedman, Fakultas Kedokteran Mount Sinai, New York, AS.
Abstrak
Regulasi ekspresi gen dianggap sebagai mekanisme yang masuk akal dari kecanduan obat mengingat stabilitas kelainan perilaku yang menentukan keadaan kecanduan. Sejumlah faktor transkripsi, protein yang berikatan dengan daerah pengatur gen spesifik dan dengan demikian mengontrol tingkat ekspresi mereka, telah terlibat dalam proses kecanduan selama satu atau dua dekade terakhir. Di sini kami meninjau bukti yang berkembang untuk peran yang dimainkan oleh beberapa faktor transkripsi yang menonjol, termasuk protein keluarga Fos (ΔFosB), protein pengikat elemen respons cAMP (CREB), dan faktor nuklir kappa B (NFkB), di antara beberapa lainnya, dalam kecanduan obat. . Seperti yang akan kita lihat, masing-masing faktor menampilkan regulasi yang sangat berbeda oleh penyalahgunaan obat-obatan di dalam sirkuit reward otak, dan pada gilirannya memediasi aspek-aspek berbeda dari fenotipe kecanduan. Upaya saat ini diarahkan untuk memahami berbagai gen target melalui mana faktor-faktor transkripsi ini menghasilkan efek fungsional dan mekanisme molekuler yang mendasarinya. Karya ini berjanji untuk mengungkapkan wawasan baru yang mendasar tentang dasar kecanduan molekuler, yang akan berkontribusi pada peningkatan tes diagnostik dan terapi untuk gangguan kecanduan.
PENGANTAR
Studi tentang mekanisme transkripsi kecanduan didasarkan pada hipotesis bahwa regulasi ekspresi gen adalah salah satu mekanisme penting dimana paparan kronis terhadap obat pelecehan menyebabkan perubahan jangka panjang di otak yang mendasari kelainan perilaku yang menentukan keadaan kecanduan.1,2) Sebuah konsekuensi dari hipotesis ini adalah bahwa perubahan yang diinduksi dalam berfungsinya beberapa sistem neurotransmitter, dan dalam morfologi jenis sel neuron tertentu di otak, oleh pemberian obat kronis dimediasi sebagian melalui perubahan ekspresi gen.
Tentu saja, tidak semua plastisitas saraf dan perilaku yang diinduksi obat dimediasi pada tingkat ekspresi gen, seperti yang kita ketahui kontribusi penting dari modifikasi translasi dan posttranslasional dan perdagangan protein dalam fenomena terkait kecanduan. Di sisi lain, regulasi ekspresi gen adalah salah satu mekanisme sentral dan cenderung sangat penting untuk kelainan seumur hidup yang menjadi ciri kecanduan. Memang, peraturan transkripsional menyediakan templat di atas mana mekanisme lain ini beroperasi.
Pekerjaan selama ~ 15 tahun terakhir telah memberikan bukti yang semakin meningkat untuk peran ekspresi gen dalam kecanduan obat, karena beberapa faktor transkripsi - protein yang mengikat elemen respons spesifik di wilayah promotor gen target dan mengatur ekspresi gen tersebut - telah terlibat. dalam aksi narkoba. Menurut skema ini, ditunjukkan pada Ara. 1, obat-obatan pelecehan, melalui aksi awal mereka di sinaps, menghasilkan perubahan di dalam neuron yang memberi sinyal kepada nukleus dan mengatur aktivitas berbagai faktor transkripsi dan banyak jenis protein pengatur transkripsi lainnya.3) J Perubahan nuklir ini secara bertahap dan progresif membangun dengan paparan obat berulang dan mendasari perubahan stabil dalam ekspresi gen target spesifik yang, pada gilirannya, berkontribusi pada perubahan fungsi saraf yang bertahan lama yang mempertahankan kecanduan.1,4)
Ulasan ini berfokus pada beberapa faktor transkripsi, yang telah terbukti memainkan peran penting dalam kecanduan. Kami lebih fokus pada faktor transkripsi yang diatur obat di dalam sirkuit hadiah otak, area otak yang biasanya mengatur respons individu terhadap penghargaan alami (misalnya, makanan, seks, interaksi sosial), tetapi rusak oleh paparan obat kronis yang menyebabkan kecanduan. Sirkuit penghargaan otak ini mencakup neuron dopaminergik di area tegmental ventral otak tengah dan beberapa wilayah otak depan limbik yang mereka persarafi, termasuk nukleus accumbens (ventral striatum), korteks prefrontal, amigdala, dan hipokampus, antara lain. Seperti yang akan terlihat, sebagian besar penelitian tentang mekanisme transkripsi dari kecanduan hingga saat ini terkonsentrasi pada nucleus accumbens.
ΔFosB
ΔFosB dikodekan oleh FosB gen dan berbagi homologi dengan faktor transkripsi keluarga Fos lainnya, yang meliputi c-Fos, FosB, Fra1, dan Fra2.5) Protein keluarga Fos ini heterodimerisasi dengan protein keluarga Jun (c-Jun, JunB, atau JunD) untuk membentuk faktor transkripsi protein aktivator-1 (AP1) yang mengikat ke situs AP1 yang ada di promotor gen tertentu untuk mengatur transkripsi mereka. Protein keluarga Fos ini diinduksi dengan cepat dan sementara di daerah otak tertentu setelah pemberian akut banyak obat pelecehan (Ara. 2).2) Respons ini terlihat paling jelas pada nucleus accumbens dan dorsal striatum, tetapi juga terlihat di beberapa area otak lainnya.6) Semua protein keluarga Fos ini, bagaimanapun, sangat tidak stabil dan kembali ke tingkat basal dalam beberapa jam setelah pemberian obat.
Respon yang sangat berbeda terlihat setelah pemberian obat penyalahgunaan yang kronis (Ara. 2). Isoform yang dimodifikasi secara biokimia dari ΔFosB (Mr 35-37 kD) terakumulasi dalam daerah otak yang sama setelah paparan obat berulang, sedangkan semua anggota keluarga Fos menunjukkan toleransi (yaitu, pengurangan induksi dibandingkan dengan paparan obat awal).7-9) Akumulasi ΔFB seperti itu telah diamati untuk hampir semua obat pelecehan, walaupun obat yang berbeda agak berbeda dalam tingkat relatif induksi yang terlihat pada inti accumbens core vs shell, striatum punggung, dan daerah otak lainnya.2,6) Setidaknya untuk beberapa penyalahgunaan obat, induksi ΔFosB tampak selektif untuk subset neuron berduri sedang yang mengandung dinorfin - yang sebagian besar mengekspresikan reseptor dopamin D1 - dalam daerah striatal. Isoform 35-37 kD dari ΔFosB dimerisasi terutama dengan JunD untuk membentuk kompleks AP-1 yang aktif dan tahan lama di dalam wilayah otak ini,7,10) meskipun ada beberapa bukti dari in vitro mempelajari bahwa osFosB dapat membentuk homodimer.11) Induksi obat ΔFosB dalam nukleus accumbens tampaknya merupakan respons terhadap sifat farmakologis obat tersebut. sendiri dan tidak terkait dengan asupan obat berdasarkan kehendak, karena hewan yang menggunakan kokain sendiri atau menerima suntikan obat kuk menunjukkan induksi setara faktor transkripsi ini di wilayah otak ini.6) Sebaliknya, induksi osFosB di daerah lain tertentu, misalnya, orbitofrontal cortex, memerlukan pemberian obat sesuai kehendak.12)
Isoform 35-37 kD ΔFosB terakumulasi dengan paparan obat kronis karena waktu paruh mereka yang sangat lama.7-13) Sebagai hasil dari kestabilannya, protein BFosB bertahan di neuron setidaknya selama beberapa minggu setelah penghentian paparan obat. Kita sekarang tahu bahwa stabilitas ini disebabkan oleh dua faktor: 1) tidak adanya dalam ΔFosB dari dua domain degron, yang hadir pada terminal-C dari panjang penuh FosB dan semua protein keluarga Fos lainnya dan menargetkan protein-protein tersebut ke degradasi yang cepat, dan 2) fosforilasi ΔFosB pada N-terminusnya oleh casein kinase 2 dan mungkin protein kinase lainnya.14-16) Stabilitas isoform ΔFosB menyediakan mekanisme molekuler baru di mana perubahan ekspresi gen yang diinduksi obat dapat bertahan meskipun periode penghentian obat yang relatif lama. Oleh karena itu, kami telah mengusulkan agar fungsi ΔFosB sebagai "saklar molekuler" berkelanjutan yang membantu memulai dan kemudian mempertahankan keadaan kecanduan.1,2)
Peran dalam Kecanduan
Wawasan tentang peran ΔFosB dalam kecanduan narkoba sebagian besar berasal dari studi tentang tikus bitransgenik di mana ΔFosB dapat diinduksi secara selektif dalam nucleus accumbens dan striatum dorsal hewan dewasa.17) Yang penting, tikus-tikus ini mengekspresi ΔFosB secara selektif dalam neuron berduri medium yang mengandung dynorphin, di mana obat-obatan tersebut dipercaya dapat menginduksi protein. M Tikus yang overekspresi FOSB menunjukkan respons lokomotor yang diperbesar terhadap kokain setelah pemberian akut dan kronis.17) Mereka juga menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap efek bermanfaat dari kokain dan morfin dalam uji pengkondisian tempat,17-19) dan mengatur sendiri kokain dengan dosis yang lebih rendah, dan bekerja lebih keras untuk kokain, daripada teman serasah yang tidak mengekspresikan exFB secara berlebihan.20) Selain itu, exFosB ekspresi berlebih dalam nucleus accumbens melebih-lebihkan pengembangan ketergantungan fisik opiat dan mempromosikan toleransi analgesik opiat.19) Sebaliknya, tikus yang mengekspresikan BFosB normal di beberapa domain perilaku lainnya, termasuk pembelajaran spasial yang dinilai dalam labirin air Morris.17) Penargetan spesifik ekspresi berlebih ΔFosB ke nucleus accumbens, dengan menggunakan transfer gen yang dimediasi virus, telah menghasilkan data yang setara.19)
Sebaliknya, menargetkan ekspresi osFosB ke neuron berduri medium yang mengandung enkepahlin dalam nucleus accumbens dan dorsal striatum (yang secara dominan mengekspresikan reseptor dopamin D2) dalam garis yang berbeda dari tikus bitransgenik gagal menunjukkan sebagian besar fenotipe perilaku ini.19) Berbeda dengan ekspresi berlebih dari ΔFosB, ekspresi berlebih dari protein Jun mutan (ΔcJun atau ΔJunD) - yang berfungsi sebagai antagonis negatif dominan dari transkripsi yang dimediasi AP1 - dengan menggunakan tikus bitransgenik atau transfer gen yang dimediasi oleh virus, menghasilkan efek perilaku yang berlawanan.18,19,21) Data ini menunjukkan bahwa induksi ΔFosB dalam neuron berduri medium yang mengandung dinorfin dari nukleus accumbens meningkatkan kepekaan hewan terhadap kokain dan penyalahgunaan obat lain, dan mungkin merupakan mekanisme untuk sensitisasi yang relatif berkepanjangan terhadap obat tersebut.
Peran yang dimainkan oleh induksi osFosB di daerah otak lain kurang dipahami dengan baik. Studi terbaru menunjukkan bahwa induksi osFB dalam korteks orbitofrontal memediasi toleransi terhadap beberapa efek yang mengganggu kognitif dari paparan kokain akut, yang mungkin berfungsi untuk lebih meningkatkan asupan obat.12,22)
Target Gen Target FOSB
Karena ΔFosB adalah faktor transkripsi, ia mungkin menghasilkan fenotipe perilaku yang menarik ini dalam nukleus accumbens dengan meningkatkan atau menekan ekspresi gen lain. Dengan menggunakan tikus bitransgenik yang dapat diinduksi yang mengekspresikan ΔFosB atau ΔcJun negatif dominannya secara berlebihan, dan menganalisis ekspresi gen pada chip Affymetrix, kami menunjukkan bahwa - dalam nukleus accumbens in vivo -ΔFosB berfungsi terutama sebagai aktivator transkripsional, sementara berfungsi sebagai penekan untuk subset gen yang lebih kecil.18) Penelitian ini juga menunjukkan peran dominan ΔFosB dalam memediasi efek genom kokain: ΔFosB terlibat dalam hampir seperempat dari semua gen yang dipengaruhi dalam nukleus accumbens oleh kokain kronis.
Pendekatan luas genom ini, bersama dengan penelitian beberapa kandidat gen secara paralel, telah menetapkan beberapa gen target ΔFosB yang berkontribusi pada fenotip perilaku. Salah satu kandidat gen adalah GluA2, subunit reseptor glutamat AMPA, yang diinduksi dalam nucleus accumbens oleh ΔFosB.17) Karena saluran AMPA yang mengandung GluA2 memiliki konduktansi keseluruhan yang lebih rendah dibandingkan dengan saluran AMPA yang tidak mengandung subunit ini, upregulasi GluA2 yang dimediasi oleh kokain dan ΔFosB dalam nucleus accumbens dapat menjelaskan, setidaknya sebagian, untuk respon glutamatergic yang berkurang yang terlihat pada neuron ini setelah paparan obat kronis.23)
Kandidat target gen lain dari osFosB dalam nucleus accumbens adalah opioid peptide, dynorphin. Ingatlah bahwa ΔFosB tampaknya diinduksi oleh obat-obatan pelecehan khusus dalam sel penghasil dynorphin di wilayah otak ini. Obat-obatan pelecehan memiliki efek kompleks pada ekspresi dynorphin, dengan peningkatan atau penurunan terlihat tergantung pada kondisi perawatan yang digunakan. Kami telah menunjukkan bahwa induksi ΔFosB menekan ekspresi gen dynorphin dalam nucleus accumbens.19) Dynorphin diperkirakan mengaktifkan reseptor opioid κ pada neuron dopamin ventral tegment area (VTA) dan menghambat transmisi dopaminergik dan dengan demikian menurunkan mekanisme penghargaan.24,25) Oleh karena itu, represi ΔFosB pada ekspresi dinorfin dapat berkontribusi pada peningkatan mekanisme penghargaan yang dimediasi oleh faktor transkripsi ini. Sekarang ada bukti langsung yang mendukung keterlibatan represi gen dynorphin dalam fenotipe perilaku ΔFosB.19)
Masih gen target tambahan telah diidentifikasi. ΔFosB menekan c-Fos gen yang membantu menciptakan peralihan molekuler - dari induksi beberapa protein keluarga Fos yang berumur pendek setelah paparan obat akut hingga akumulasi dominan ΔFosB setelah paparan obat kronis - yang dikutip sebelumnya.9) Sebaliknya, cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5) diinduksi dalam nukleus accumbens oleh kokain kronis, efek yang telah kami tunjukkan dimediasi melalui ΔFosB.18,21,26) Cdk5 adalah target penting ΔFosB karena ekspresinya secara langsung terkait dengan peningkatan kepadatan tulang dendritik dari nucleus accumbens neuron berduri sedang,27,28) dalam nukleus accumbens yang berhubungan dengan pemberian kokain kronis.29,30) Memang, induksi osFosB telah terbukti baru-baru ini diperlukan dan cukup untuk pertumbuhan tulang belakang dendritik yang diinduksi kokain.31)
Baru-baru ini, kami telah menggunakan kromatin imunopresipitasi (ChIP) diikuti oleh chip promotor (chip ChIP) atau dengan pengurutan dalam (ChIP-seq) untuk mengidentifikasi lebih lanjut gen target osFosB.32) Studi ini, bersama dengan rangkaian ekspresi DNA yang dikutip sebelumnya, memberikan daftar kaya dari banyak gen tambahan yang mungkin ditargetkan - secara langsung atau tidak langsung - oleh ΔFosB. Di antara gen-gen ini adalah reseptor neurotransmitter tambahan, protein yang terlibat dalam fungsi pra dan pasca sinaptik, berbagai jenis saluran ion dan protein pensinyalan intraseluler, protein yang mengatur sitoskeleton neuronal dan pertumbuhan sel, dan banyak protein yang mengatur struktur kromatin.18,32) Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi masing-masing protein yang banyak ini sebagai tulen target kokain yang bertindak melalui osFosB dan untuk menetapkan peran tepat yang dimainkan setiap protein dalam memediasi aspek saraf dan perilaku yang kompleks dari tindakan kokain.
CREB
Cyclic AMP binding element binding protein (CREB) adalah salah satu faktor transkripsi yang paling banyak dipelajari dalam ilmu saraf dan telah terlibat dalam beragam aspek plastisitas saraf.33) Ini membentuk homodimer yang dapat mengikat gen pada elemen respons AMP siklik (CREs), tetapi terutama mengaktifkan transkripsi setelah difosforilasi di Ser133 (oleh salah satu dari beberapa protein kinase), yang memungkinkan perekrutan protein pengikat CREB (CBP) yang kemudian mempromosikan transkripsi. Mekanisme aktivasi CREB menekan ekspresi gen tertentu kurang dipahami dengan baik.
Baik psikostimulan (kokain dan amfetamin) dan opiat meningkatkan aktivitas CREB, secara akut dan kronis - yang diukur dengan peningkatan fosfo-CREB (pCREB) atau aktivitas gen reporter pada tikus transgenik CRE-LacZ - di beberapa wilayah otak, termasuk nukleus accumbens dan dorsal striatum .34-36) Jangka waktu aktivasi ini sangat berbeda dari yang ditunjukkan oleh ΔFosB. Seperti yang digambarkan dalam Ara. 2Aktivasi CREB sangat sementara dalam menanggapi pemberian obat akut dan kembali ke tingkat normal dalam satu atau dua hari setelah penarikan. Selain itu, aktivasi CREB terjadi pada subtipe dynorphin dan enkephalin dari neuron berduri sedang.34) Berbeda dengan kokain dan opiat, CREB menunjukkan respons yang lebih rumit dan beragam terhadap penyalahgunaan obat lain.4)
Eksperimen yang melibatkan ekspresi CREB berlebih yang dapat diinduksi atau mutan negatif dominan pada tikus bitransgenik atau dengan vektor virus telah menunjukkan bahwa aktivasi CREB - sangat berbeda dengan ΔFosB - di dalam nukleus accumbens mengurangi efek menguntungkan dari kokain dan opiat seperti yang dinilai dalam pengkondisian tempat tes.37,38) Namun demikian, aktivasi CREB, seperti induksi osFosB, mendorong pemberian obat secara mandiri.39) Yang penting, efek dengan CREB negatif dominan telah divalidasi dengan knockdown aktivitas CREB endogen yang diinduksi.39-41) Sangat menarik bahwa kedua faktor transkripsi mendorong asupan obat kehendak; mungkin ΔFosB melakukannya melalui penguatan positif, sedangkan CREB menginduksi fenotipe ini melalui penguatan negatif. Kemungkinan terakhir konsisten dengan bukti yang cukup bahwa aktivitas CREB di wilayah otak ini menyebabkan keadaan emosi negatif.34,42)
Aktivitas CREB secara langsung dikaitkan dengan aktivitas fungsional nukleus accumbens neuron berduri sedang. Ekspresi CREB meningkat, sedangkan CREB dominan-negatif berkurang, rangsangan listrik neuron berduri sedang.43) Kemungkinan perbedaan antara neuron dinorphin dan enkephalin belum dieksplorasi. Pengamatan bahwa overekspresi yang dimediasi virus dari K+ Subunit saluran dalam nucleus accumbens, yang mengurangi rangsangan neuron berduri sedang, meningkatkan respons lokomotor terhadap kokain menunjukkan bahwa CREB bertindak sebagai pemutusan kepekaan perilaku terhadap kokain dengan meningkatkan rangsangan neuron.43)
Obat-obatan pelecehan mengaktifkan CREB di beberapa daerah otak di luar nukleus accumbens. Salah satu contohnya adalah daerah tegmental ventral, di mana pemberian kronis kokain atau opiat mengaktifkan CREB dalam neuron dopaminergik dan non-dopaminergik. Efek ini tampaknya mempromosikan atau menipiskan tanggapan yang memuaskan dari penyalahgunaan obat-obatan tergantung pada subregional dari daerah tegmental ventral yang terkena.
Sejumlah gen target untuk CREB telah diidentifikasi, melalui pendekatan gen terbuka dan kandidat, yang memediasi ini dan efek lainnya pada nucleus accumbens neuron berduri sedang dan hasil fenotip perilaku CREB.18,32,36) Contoh yang menonjol termasuk opioid peptide dynorphin,37) yang mengumpan balik dan menekan pensinyalan dopaminergik ke nucleus accumbens seperti yang dinyatakan sebelumnya.24,25) Juga terlibat adalah subunit reseptor glutamat tertentu, seperti subunit GluA1 AMPA dan subunit GluN2B NMDA, serta K+ dan Na+ subunit saluran ion, yang bersama-sama diharapkan mengendalikan nukleus accumbens cell.43,44) BDNF masih merupakan gen target lain untuk CREB dalam nucleus accumbens, dan juga terlibat dalam memediasi fenotipe perilaku CREB.35) Induksi CREB juga telah terbukti berkontribusi pada induksi kokain duri dendritik pada neuron berduri medium nucleus accumbens.45)
CREB hanyalah salah satu dari beberapa protein terkait yang mengikat CREs dan mengatur transkripsi gen target. Beberapa produk gen Cyclic AMP response element modulator (CREM) mengatur transkripsi yang dimediasi CRE. Beberapa produk (misalnya CREM) adalah aktivator transkripsi, sedangkan yang lain (misalnya, ICER atau represor AMP siklik yang dapat diinduksi) berfungsi sebagai antagonis negatif dominan endogen. Selain itu, beberapa faktor pengaktifan transkripsi (ATF) dapat mempengaruhi sebagian ekspresi gen dengan mengikat situs CRE. Penelitian terbaru telah mengimplikasikan berbagai faktor transkripsi ini dalam respon obat. Amfetamin menginduksi ekspresi ICER dalam nukleus accumbens, dan ekspresi berlebih dari ICER di wilayah ini, dengan menggunakan transfer gen yang dimediasi oleh virus, meningkatkan kepekaan hewan terhadap efek perilaku obat.46) Ini konsisten dengan temuan, yang dikutip di atas, bahwa ekspresi berlebih lokal dari mutan CREB negatif dominan atau knockdown lokal CREB memberikan efek yang sama. Amphetamine juga menginduksi ATF2, ATF3, dan ATF4 dalam nucleus accumbens, sementara tidak ada efek yang terlihat untuk ATF1 atau CREM.47) Overekspresi ATF2 di wilayah ini, seperti ICER, meningkatkan respons perilaku terhadap amfetamin, sedangkan overekspresi ATF3 atau ATF4 memiliki efek sebaliknya. Sangat sedikit yang diketahui tentang gen target untuk berbagai protein keluarga CREB ini, arah penting untuk penelitian masa depan.
NFkB
Nuclear factor-κB (NFkB), sebuah faktor transkripsi yang diaktifkan dengan cepat oleh rangsangan yang beragam, paling baik dipelajari untuk perannya dalam peradangan dan respons imun. Baru-baru ini terbukti penting dalam plastisitas dan memori sinaptik.48) NFkB diinduksi dalam nucleus accumbens dengan pemberian kokain berulang,49,50) di mana diperlukan untuk induksi kokain duri dendritik nukleus accumbens neuron berduri menengah. Induksi NFkB tersebut berkontribusi pada sensitisasi terhadap efek menguntungkan dari obat tersebut.50) Tujuan utama penelitian saat ini adalah untuk mengidentifikasi gen target di mana NFkB menyebabkan plastisitas seluler dan perilaku ini.
Menariknya, induksi kokain NFkB dimediasi melalui ΔFosB: ΔFosB ekspresi berlebih dalam nukleus accumbens menginduksi NFkB, sementara overekspresi pada JcJun yang dominan negatif menghambat induksi kokain dari faktor transkripsi.21,49) Regulasi NFkB oleh ΔFosB menggambarkan kaskade transkripsional kompleks yang terlibat dalam aksi obat. Juga, NFkB telah terlibat dalam beberapa efek neurotoksik dari metamfetamin di daerah striatal.51) Peran NFkB dalam spinogenesis neuron berduri sedang baru-baru ini diperluas untuk model stres dan depresi,52) sebuah temuan yang sangat penting mengingat komorbiditas depresi dan kecanduan, dan fenomena relaps yang disebabkan oleh penyalahgunaan narkoba yang dipelajari dengan baik.
MEF2
Faktor penambah miosit-2 (MEF2) ditemukan karena perannya dalam mengendalikan myogenesis jantung. Terlebih lagi, MEF2 telah terlibat dalam fungsi otak.53) Beberapa isoform MEF2 diekspresikan di otak, termasuk dalam nucleus accumbens neuron berduri sedang, di mana mereka membentuk homo dan heterodimer yang dapat mengaktifkan atau menekan transkripsi gen tergantung pada sifat protein yang mereka rekrut. Pekerjaan baru-baru ini menguraikan mekanisme yang memungkinkan dimana kokain kronis menekan aktivitas MEF2 dalam nukleus accumbens sebagian melalui penghambatan bergantung pada reseptor-cAMP-D1 dari kalsineurin, sebuah Ca2+- fosfatase protein independen.28) Regulasi kokain dari Cdk5, yang juga merupakan target untuk kokain dan ΔFosB seperti yang dinyatakan sebelumnya, dapat dilibatkan juga. Pengurangan dalam aktivitas MEF2 ini diperlukan untuk induksi kokain duri dendritik pada neuron berduri sedang. Fokus penting dari pekerjaan saat ini adalah mengidentifikasi gen target melalui MEF2 menghasilkan efek ini.
ARAH MASA DEPAN
Faktor transkripsi yang dibahas di atas hanyalah beberapa dari banyak yang telah dipelajari selama bertahun-tahun dalam model kecanduan. Faktor lain yang terlibat dalam kecanduan termasuk reseptor glukokortikoid, faktor transkripsi 1 nucleus accumbens (NAC1), faktor respons pertumbuhan awal (EGR), dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STATs).1,2) Sebagai satu contoh saja, reseptor glukokortikoid diperlukan dalam neuron dopaminoseptif untuk mencari kokain.54) Tujuan dari penelitian di masa depan adalah untuk memperoleh pandangan yang lebih lengkap tentang faktor-faktor transkripsi yang diinduksi dalam nucleus accumbens dan daerah otak lainnya sebagai respons terhadap paparan kronis terhadap obat-obatan pelecehan dan untuk menentukan kisaran gen target yang mereka pengaruhi untuk berkontribusi pada fenotip perilaku. kecanduan.
Tujuan utama lain dari penelitian di masa depan adalah untuk menggambarkan langkah-langkah molekuler yang tepat di mana berbagai faktor transkripsi ini mengatur gen target mereka. Dengan demikian, kita sekarang tahu bahwa faktor transkripsi mengontrol ekspresi gen dengan merekrut ke gen target mereka serangkaian ko-aktivator atau co-represor protein yang bersama-sama mengatur struktur kromatin di sekitar gen dan perekrutan selanjutnya dari kompleks RNA polimerase II yang mengkatalisasi transkripsi.4) Sebagai contoh, penelitian baru-baru ini telah menunjukkan bahwa kemampuan ΔFosB untuk menginduksi gen cdk5 terjadi bersamaan dengan perekrutan histone acetyltransferase dan terkait protein remodelling kromatin terkait dengan gen.55) Sebaliknya, kemampuan ΔFosB untuk menekan gen c-Fos terjadi bersamaan dengan perekrutan histone deacetylase dan mungkin beberapa protein represif lainnya seperti histone methyltransferase yang represif (Ara. 3).2,9,31) Mengingat bahwa ratusan protein pengatur kromatin kemungkinan direkrut menjadi gen bersamaan dengan aktivasi atau penindasannya, karya ini hanyalah puncak gunung es dari sejumlah besar informasi yang perlu ditemukan di tahun-tahun mendatang.
Seiring kemajuan yang dicapai dalam mengidentifikasi gen target untuk faktor transkripsi yang diatur oleh obat, informasi ini akan memberikan templat yang semakin lengkap yang dapat digunakan untuk memandu upaya penemuan obat. Diharapkan bahwa perawatan obat baru akan dikembangkan berdasarkan kemajuan dramatis ini dalam pemahaman kita tentang mekanisme transkripsi yang mendasari kecanduan.
;