Komentar: Nora Volkow adalah kepala NIDA. Ini mencakup peran reseptor dan desensitisasi dopamin (D2) dalam kecanduan.
Volkow Semoga Telah Menemukan Jawaban atas Kecanduan Riddle
Berita Psikiatri Juni 4, 2004
Volume 39 Nomor 11 Halaman 32
Jim Rosack
Gangguan kecanduan mungkin merupakan “pergeseran dalam ukuran arti-penting” di mana rangsangan normal tidak lagi dikenali sebagai yang menonjol, namun efek penyalahgunaan obat-obatan pada sistem dopamin otak sangat menonjol, direktur NIDA yakin.
Nora Volkow, MD, telah mempelajari respons otak manusia terhadap zat adiktif selama hampir 25 tahun. Sekarang, setelah bertahun-tahun melakukan observasi dan penelitian klinis, dia menggunakan posisinya sebagai direktur National Institute on Drug Abuse (NIDA) untuk menemukan jawaban atas pertanyaan mendasar: mengapa otak manusia menjadi kecanduan?
Memang, setelah seperempat abad merenungkan pertanyaan sederhana yang menipu itu, Volkow — menggunakan penelitiannya sendiri dan penelitian para peneliti kecanduan lainnya — sekarang percaya bahwa bidang ini sedang dalam perjalanan menuju jawaban.
Di bawah arahannya, para peneliti yang didanai NIDA sedang mencari jawabannya. Bulan lalu, Volkow berbagi pemikirannya dengan banyak orang selama kuliah psikiater terkemuka di pertemuan tahunan APA di New York City.
Sebuah badan penelitian ekstensif telah menunjukkan bahwa semua obat kecanduan meningkatkan aktivitas dopamin dalam sistem limbik otak manusia. Tapi, Volkow menekankan, “Meskipun peningkatan dopamin ini penting untuk menciptakan kecanduan, itu sebenarnya tidak menjelaskan kecanduan. Jika Anda memberikan obat pelecehan kepada siapa pun, tingkat dopamin mereka meningkat. Namun mayoritas tidak menjadi kecanduan. "
Selama dekade terakhir, studi pencitraan otak menunjukkan bahwa peningkatan dopamin yang terkait dengan penyalahgunaan obat lebih sedikit pada mereka yang kecanduan dibandingkan pada mereka yang tidak kecanduan. Namun pada mereka yang rentan terhadap kecanduan, peningkatan kadar dopamin yang relatif lebih kecil ini mengarah pada keinginan kuat yang subyektif untuk mencari obat penyalahgunaan berulang-ulang.
Apakah dopamin berperan dalam transisi ini? ” Volkow bertanya. “Apa yang sebenarnya mengarah pada keterpaksaan untuk menggunakan narkoba yang disalahgunakan? Apa yang menyebabkan pecandu kehilangan kendali? "
Isi Imaging Di Beberapa Tempat Kosong
Kemajuan dalam teknik pencitraan otak telah memungkinkan para peneliti untuk menggunakan penanda biokimia yang berbeda untuk melihat komponen sistem dopamin — pengangkut dopamin dan reseptor dopamin (setidaknya empat subtipe reseptor dopamin yang berbeda telah diidentifikasi hingga saat ini). Selain itu, para peneliti sekarang dapat mengamati perubahan dalam metabolisme otak dari waktu ke waktu, menggunakan penanda biokimia untuk glukosa, untuk melihat bagaimana penyalahgunaan obat mempengaruhi metabolisme tersebut.
Kemajuan ini telah memungkinkan kami untuk melihat berbagai obat yang disalahgunakan dan efek dan perubahan spesifik apa [dalam sistem dopamin] yang terkait dengan masing-masing obat tersebut, ”jelas Volkow. "Yang perlu kita ketahui adalah efek dan perubahan apa yang umum untuk semua penyalahgunaan obat."
“Sejak awal terlihat jelas bahwa beberapa obat yang disalahgunakan tampaknya mempengaruhi pengangkut dopamin, namun yang lainnya tidak. Penelitian kemudian difokuskan pada reseptor dopamin dan metabolisme untuk menemukan efek umum, jelas Volkow. Salah satu studinya di tahun 1980-an menunjukkan penurunan yang konsisten dalam konsentrasi reseptor dopamin, terutama di striatum ventral, pasien yang kecanduan kokain, dibandingkan dengan subjek kontrol. Volkow tertarik untuk menemukan bahwa penurunan ini bertahan lama, jauh melampaui resolusi penghentian akut dari kokain.
“Penurunan reseptor dopamin tipe-2 tidak spesifik untuk kecanduan kokain saja,” lanjut Volkow. Penelitian lain menemukan hasil serupa pada pasien yang kecanduan alkohol, heroin, dan metamfetamin.
Jadi, apa artinya, penurunan umum pada reseptor D2 pada kecanduan? Volkow bertanya.
Menyetel Ulang Salience Meter
"Saya selalu memulai dengan jawaban yang lebih sederhana, dan jika tidak berhasil, maka saya membiarkan otak saya menjadi berbelit-belit," kata Volkow, yang membuat penonton senang.
Sistem dopamin, katanya, merespons rangsangan yang menonjol — untuk sesuatu yang menyenangkan, penting, atau patut diperhatikan. Hal-hal lain juga bisa menonjol, seperti rangsangan baru atau tidak terduga atau rangsangan permusuhan ketika mereka mengancam di alam.
“Jadi dopamin benar-benar berkata,` Lihat, perhatikan ini — ini penting, '”kata Volkow. "Dopamin menandakan arti-penting."
Namun, lanjutnya, dopamin umumnya hanya bertahan dalam sinaps untuk waktu yang singkat — kurang dari 50 mikrodetik — sebelum didaur ulang oleh pengangkut dopamin. Jadi dalam keadaan normal, reseptor dopamin harus berlimpah dan sensitif jika mereka akan memperhatikan semburan singkat dopamin yang dimaksudkan untuk membawa pesan, "Perhatikan!"
Dengan penurunan reseptor D2 yang terkait dengan kecanduan, individu tersebut memiliki sensitivitas yang menurun terhadap rangsangan yang menonjol yang bertindak sebagai penguat alami untuk perilaku.
“Namun, sebagian besar penyalahgunaan obat,” kata Volkow, “memblokir pengangkut dopamin di sirkuit hadiah otak, sehingga neurotransmitter tetap berada di sinaps untuk waktu yang lama. Ini menghasilkan pahala yang besar dan bertahan lama, meskipun individu tersebut telah mengurangi jumlah reseptor.
“Seiring waktu, pecandu belajar bahwa rangsangan alami tidak lagi menonjol,” Volkow menekankan. “Tapi penyalahgunaan obat.”
Jadi, dia bertanya, "Bagaimana kita tahu yang mana ayam dan yang mana telur?" Apakah penggunaan terus menerus dari penyalahgunaan obat menyebabkan penurunan reseptor D2, atau apakah jumlah reseptor bawaan yang lebih rendah menyebabkan kecanduan?
Penelitian sekarang menjawab pertanyaan itu, Volkow menegaskan. Dan yang terakhir mungkin jawabannya. Pada individu yang tidak tertular yang belum terpapar obat pelecehan, ada berbagai konsentrasi reseptor D2 yang sangat bervariasi. Beberapa subjek kontrol normal memiliki level D2 serendah beberapa subjek yang kecanduan kokain.
Dalam satu penelitian, kata Volkow, para peneliti memberikan methylphenidate intravena kepada individu yang tidak kecanduan dan meminta mereka untuk menilai bagaimana obat itu membuat mereka merasa.
"Mereka yang memiliki reseptor D2 tingkat tinggi mengatakan itu buruk, dan mereka yang memiliki tingkat reseptor D2 yang lebih rendah lebih cenderung mengatakan itu membuat mereka merasa baik," lapor Volkow.
“Sekarang,” lanjutnya, “ini tidak berarti bahwa individu dengan tingkat reseptor D2 rendah rentan terhadap kecanduan. Tetapi itu mungkin berarti bahwa individu yang memiliki reseptor D2 tingkat tinggi pada akhirnya memiliki respons yang terlalu kuat terhadap peningkatan besar dopamin yang terlihat pada penyalahgunaan obat. Pengalaman itu pada dasarnya tidak menyenangkan, berpotensi melindungi mereka dari kecanduan. "
Secara teori, dia menyarankan, jika peneliti pengobatan kecanduan dapat menemukan cara untuk menyebabkan peningkatan reseptor D2 di otak, "Anda mungkin dapat mengubah individu dengan tingkat D2 yang lebih rendah dan menciptakan perilaku permusuhan dalam menanggapi penyalahgunaan obat."
Penemuan terbaru dari salah satu rekan penelitian postdoctoral Volkow menunjukkan bahwa pada tikus ada kemungkinan untuk memasukkan adenovirus ke dalam otak dengan gen untuk produksi reseptor D2, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi reseptor D2. Sebagai tanggapan, tikus mengurangi asupan alkohol yang dikendalikan sendiri. Peneliti lain baru-baru ini juga mereplikasi temuan tersebut dengan kokain.
"Tapi," Volkow memperingatkan, "Anda membutuhkan lebih dari sekadar reseptor D2 tingkat rendah." Studi pencitraan metabolisme glukosa menunjukkan bahwa metabolisme menurun secara signifikan di orbital frontal cortex (OFC) dan cingulate gyrus (CG) sebagai respons terhadap kokain, alkohol, metamfetamin, dan mariyuana pada mereka yang kecanduan, dibandingkan dengan subjek kontrol. Dan, tambahnya, penurunan metabolisme ini sangat berkorelasi dengan penurunan kadar reseptor D2.
Volkow mendalilkan bahwa disfungsi dalam OFC dan CG “menyebabkan individu tidak dapat lagi menilai arti-penting obat tersebut — mereka menggunakan obat yang disalahgunakan secara kompulsif, namun tidak memberi mereka kesenangan dan, dalam banyak kasus, memiliki konsekuensi negatif. ” Namun tetap saja mereka tidak bisa berhenti menggunakan obat tersebut.
Penelitian lain menunjukkan bahwa kontrol penghambatan; hadiah, motivasi, dan dorongan; dan sirkuit pembelajaran dan memori semuanya abnormal pada individu dengan gangguan adiktif, katanya. Akibatnya, perawatan kecanduan memerlukan pendekatan sistem yang terintegrasi.
"Tidak ada yang memilih untuk menjadi kecanduan," Volkow menyimpulkan. "Mereka secara kognitif tidak dapat memilih untuk tidak kecanduan."
;