Ulasan. Kontrol pusat ereksi penis: Kunjungan kembali peran oksitosin dan interaksinya dengan dopamin dan asam glutamat pada tikus jantan (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 November 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

ABSTRAK

Oksitosin adalah penginduksi ereksi penis yang kuat ketika disuntikkan ke sistem saraf pusat. Pada tikus jantan, area otak yang paling sensitif untuk efek pro-ereksi dari oksitosin adalah inti paraventrikular dari hipotalamus. Nukleus ini dan daerah sekitarnya mengandung tubuh sel dari semua neuron oksitosin yang memproyeksikan ke area otak ekstra-hipotalamus dan sumsum tulang belakang. Ulasan ini menunjukkan bahwa oksitosin menginduksi ereksi penis juga ketika disuntikkan di beberapa daerah ini (misalnya, daerah tegmental ventral, subkulum ventral hippocampus, nukleus kortikal posteromedial dari amygdala dan sumsum tulang belakang thoraco-lumbar). Studi microinjection dikombinasikan dengan mikrodialisis intra serebral dan studi imunofluoresensi ganda menunjukkan bahwa oksitosin di daerah ini aktif secara langsung atau tidak langsung (terutama melalui asam glutamat) neuron dopaminergik mesolimbik. Dopamin yang dilepaskan dalam nukleus accumbens pada gilirannya mengaktifkan jalur saraf yang mengarah ke aktivasi neuron dopaminergik yang sebelumnya hipotalamus dalam nukleus paraventrikular. Ini mengaktifkan tidak hanya neuron oksitosinergik yang memproyeksikan ke sumsum tulang belakang dan memediasi ereksi penis, tetapi juga yang memproyeksikan ke area ekstra-hipotalamik di atas, memodulasi secara langsung atau tidak langsung (melalui asam glutamat) aktivitas neuron dopaminergik mesolimbik yang mengendalikan motivasi dan penghargaan. Bersama-sama jalur saraf ini dapat membentuk sirkuit hipotetis yang kompleks, yang memainkan peran tidak hanya dalam fase penyempurnaan aktivitas seksual (fungsi ereksi dan sanggama), tetapi juga dalam aspek motivasi dan penghargaan dari fase antisipasi perilaku seksual.

1.Pendahuluan

Ereksi penis adalah respons seksual laki-laki yang memainkan peran kunci dalam reproduksi mamalia termasuk manusia, dan itu dapat juga diamati dalam konteks yang berbeda dari yang terkait erat dengan reproduksi. Tergantung pada konteks di mana ereksi penis terjadi, mekanisme saraf pusat dan perifer yang berbeda dan / atau humoral berpartisipasi dalam peraturannya (lihat Meisel dan Sachs, 1994; Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; Giuliano dan Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis dan Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Di antara neurotransmiter sentral dan neuropeptida yang mengontrol ereksi penis, yang paling terkenal adalah dopamin, serotonin, asam amino perangsang, nitrat oksida, adrenokortikotropin, oksitosin dan opioid peptida. Mereka dapat memfasilitasi atau menghambat ereksi penis dengan bertindak di beberapa area otak, yaitu, daerah preoptik medial, nukleus paraventrikular hipotalamus, daerah tegmental ventral, hippocampus, amygdala, inti unggun dari stria terminalis, nukleus accumbens, medula oblongata dan sumsum tulang belakang. (Tabel 1) (lihat Meisel dan Sachs, 1994; Witt dan Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas dan Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Bancila et al., 2000; Giuliano, Rampin, 2000; McKenna, 2001; Andersson, 2002; Hull et al., 2004; Coolen et al., XNUMX).

Oksitosin, peptida neurohypophyseal yang terkenal karena peran hormonalnya dalam laktasi dan proses kelahiran, terdapat pada wanita dan pria, tidak hanya dalam neuron dengan tubuh sel yang terletak di inti paraventrikular dan supraoptik dari hipotalamus yang memproyeksikan ke neurohipofisis, tetapi juga dalam neuron yang memproyeksikan ke neurohypophysis, dari nukleus paraventrikular dan struktur sekitarnya ke area otak ekstrahypothalamic (yaitu, septum, daerah tegmental ventral, hippocampus, amygdala, medula oblongata dan sumsum tulang belakang). Neuron-neuron ini diduga terlibat dalam berbagai fungsi sentral, seperti ingatan, pembelajaran, perilaku afiliatif dan sosial, termasuk ereksi penis dan perilaku sanggama (lihat Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas dan Gessa, 1991; Pedersen et al ., 1992; Carter, 1992; Wagner dan Clemens, 1993; Ivell dan Russel, 1995; Carter dkk., 1997; Tang dkk., 1998; Tang et al., 1999; Veronneau-Longueville dkk., 1991). Memang, oksitosin memfasilitasi fungsi ereksi dan perilaku seksual pria pada tikus, tikus, kelinci, dan monyet (lihat Argiolas dan Gessa, 1992; Carter, 1992; Pedersen dkk., 1995; Argiolas dan Melis, 2004, 1999; Argiolas, 1987). Ini dapat terjadi juga pada manusia, karena oksitosin plasma meningkat oleh rangsangan seksual, terutama pada saat ejakulasi (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1974) dan oleh manipulasi payudara dan genitalia, yang biasanya terjadi selama hubungan seksual hubungan seksual (Tindall, XNUMX).

Efek fasilitatif oksitosin pada perilaku seksual pria pertama kali ditunjukkan oleh kemampuan oksitosin intravena untuk mengurangi latensi pada ejakulasi pertama dan untuk menahan kelelahan seksual kelinci jantan yang dipasangkan dengan betina reseptif (Melin dan Kihlstrom, 1963). Namun, efek seksual oksitosin secara definitif hanya dikenali pada tahun delapan puluhan. Oksitosin yang diberikan secara terpusat dalam jumlah nanogram kemudian ditemukan dapat menginduksi ereksi penis (Argiolas et al., 1985, 1986) dan untuk meningkatkan perilaku sanggama (Arletti et al., 1985) pada tikus jantan, dan untuk meningkatkan lordosis pada tikus betina (Arletti). dan Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), tampaknya dengan bekerja pada reseptor oxytocinergic tipe rahim (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis dan Argiolas, 2003; dan referensi di dalamnya). Oksitosin meningkatkan perilaku seksual tidak hanya pada tikus jantan yang kuat secara seksual (Arletti et al., 1985) tetapi juga pada tikus jantan yang sudah berumur (Arletti et al., 1990), dan dominan, tetapi tidak pada bawahan, monyet tupai jantan (Winslow dan Insel) , 1991).

Efek pro-ereksi dari oksitosin adalah ketergantungan testosteron, karena dihilangkan dengan hipofisektomi dan pengebirian, dan dikembalikan dengan suplementasi dengan testosteron atau metabolitnya, estradiol dan 5_-dihydro-testosterone diberikan bersamaan (Melis et al., 1994a). Area otak yang paling sensitif untuk induksi ereksi penis oleh oksitosin adalah nukleus paraventrikular dari hipotalamus (Melis et al., 1986), dari mana semua proyeksi oksitosin ekstra-hipotalamik berasal (lihat di atas). Di sini, oksitosin ditemukan dapat menginduksi ereksi penis (dan menguap) ketika disuntikkan pada dosis serendah 3 pmol (lihat Bagian 2.1 di bawah). Oksitosin diinduksi ereksi penis juga ketika disuntikkan secara bilateral ke dalam bidang CA1 dari hippocampus, tetapi tidak di subiculum dorsal (lihat Bagian 2.3 di bawah), septum lateral, nukleus kaudat, daerah preoptic medial, nukleus ventromedial dari hipotalamus dan hipotalamus. nukleus supraoptik (Melis et al., 1986). Mengenai mekanisme di mana oksitosin bertindak dalam nukleus paraventrikular untuk menginduksi respons seksual ini, banyak penelitian menunjukkan bahwa oksitosin mengaktifkan neuronnya sendiri. Sejalan dengan hipotesis ini, interaksi seksual meningkatkan FOS, produk gen dari c-fos gen awal langsung dalam neuron oksitosin-genik paraventrikular yang memproyeksikan ke sumsum tulang belakang, yang terlibat dalam kontrol ereksi penis (lihat Witt dan Insel, 1994 dan referensi di sana), dan impotensi seksual (misalnya, ketidakmampuan tikus jantan dewasa untuk bersanggama dengan betina reseptor estrogen-progesteroneprimed yang di-ovariektomi) telah dikaitkan pada tikus jantan dengan tingkat rendah mRNA oksitosin dalam nukleus paraventrikular dari hipotalamus (Arletti et et al., 1997).

Apakah oksitosin memengaruhi fase antisipatif atau fase sempurna perilaku seksual, belum jelas saat ini. Karena oksitosin menginduksi ereksi penis dan efek utama oksitosin pada perilaku sanggama adalah penurunan interval pasca ejakulasi pada tikus jantan (Arletti et al., 1985), masuk akal untuk mengasumsikan bahwa peptida meningkatkan kinerja seksual. Namun, karena oksitosin juga meningkatkan interaksi sosio-seksual (lihat Pedersen dkk., 1992; Carter dkk., 1997; Ivell dan Russel, 1995), dan antagonis reseptor oksitosin mencegah ereksi yang tidak berhubungan (Melis et al., 1999a), yang dianggap sebagai indeks gairah seksual (lihat Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b dan referensi di dalamnya), kemungkinan peran oksitosin dalam gairah seksual dan motivasi seksual tidak dapat dikesampingkan.

Ulasan ini merangkum hasil penelitian terbaru yang dipublikasikan dan tidak dipublikasikan, yang menunjukkan hal itu oksitosin menginduksi ereksi penis tidak hanya ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular hipotalamus, tetapi juga di daerah otak ekstra-hipotalamus lainnya, seperti daerah tegmental ventral (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), tia subkulum ventral hippocampus dan nukleus posterior amigdala (Melis et al., 2009b, 2010), yang merupakan konstituen penting dari sistem limbik dan dianggap memainkan peran kunci dalam proses motivasi dan penghargaan. Studi-studi ini mengungkapkan bahwa oksitosin berpartisipasi dalam sirkuit saraf, yang meliputi neurotransmiter lain, seperti dopamin dan asam glutamat, dan area otak lain selain nukleus paraventrikular, misalnya area ventral tegmental, nukleus accumbens, hippocampus dan area yang belum diidentifikasi. Sirkuit ini cenderung memediasi interaksi antara sistem dopaminergik mesolimbic dan incerto-hipotalamus, dan memainkan peran tidak hanya dalam fase penyempurnaan perilaku seksual pria (misalnya ereksi penis dan kopulasi), tetapi juga dalam motivasi seksual dan seksual. gairah, karenanya menyediakan substrat saraf untuk menjelaskan sifat motivasi dan bermanfaat dari aktivitas seksual.

2. Oksitosin mempengaruhi ereksi penis dengan bertindak di area otak yang berbeda

2.1. Inti paraventrikular hipotalamus

Seperti yang diingat di atas, nukleus paraventrikular hipotalamus segera diidentifikasi sebagai area otak yang paling sensitif untuk efek pro-ereksi dari oksitosin. Ketika disuntikkan secara sepihak dalam nukleus ini, oksitosin ditemukan aktif pada dosis serendah 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Studi-studi hubungan struktur-aktivitas mengungkapkan bahwa ereksi penis yang diinduksi oksitosin dimediasi oleh reseptor oksitosin uterinetype, digabungkan dengan masuknya Ca2 + ke dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik yang diproyeksikan ke area otak ekstra-hipotalamus dan pada aktivasi nitrat oksida-sintase. Nitrit oksida pada gilirannya dengan bertindak sebagai kurir intraseluler dengan mekanisme yang belum diketahui (tidak melibatkan guanylate cyclase) mengarah ke aktivasi neuron oksitosinergik yang diproyeksikan ke sumsum tulang belakang dan area otak ekstra-hipotalamus, yang mendorong ereksi penis (Gambar. 1) (lihat di bawah ini dan Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan referensi di dalamnya). Kemampuan oksitosin untuk mengaktifkan neuronnya sendiri

Fig. 1. (MISSING) Representasi skematis dari neuron oksitosinergik, yang berasal dari nukleus paraventrikular hipotalamus dan memproyeksikan ke area otak ekstra-hipotalamus, seperti sumsum tulang belakang, VTA, hippocampus, amygdala, dll. Aktivasi neuron ini oleh dopamin, asam amino rangsang, oksitosin itu sendiri, peptida analog hexarelin dan peptida turunan VGF mengarah pada ereksi penis, yang dapat dikurangi dan / atau dihapuskan oleh stimulasi reseptor CB1 GABAergik, opioid dan cannabinoid. Aktivasi neuron oksitosinergik adalah sekunder dari aktivasi hadir oksida-sintase nitrat dalam neuron ini. Memang oksida nitrat endogen dibentuk oleh stimulasi dopamin, asam amino rangsang atau reseptor oksitosin atau oksida nitrat eksogen, seperti yang berasal dari donor oksida nitrat yang diberikan langsung ke dalam nukleus paraventrikular, mengaktifkan neuron oksitosinergik oleh mekanisme yang belum teridentifikasi, tampaknya tidak terkait dengan stimulasi guanylate cyclase. Hal ini menyebabkan pelepasan oksitosin di sumsum tulang belakang dan di area otak ekstra-hipotalamus. Beberapa perincian tentang mekanisme di mana oksitosin menginduksi ereksi penis ketika dilepaskan di daerah-daerah ini, misalnya, VTA, subkulum ventral, dan amigdala dijelaskan pada masing-masing bagian area otak. Di sini, oksitosin bertindak atas reseptornya sendiri dan meningkatkan produksi NO, yang mengarah pada ereksi penis seperti yang ditemukan dalam PVN. Namun, berbeda dengan PVN, dalam VTA ekor ia mengaktifkan siklase guanylate. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi cGMP yang mengarah pada aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dan ereksi penis. Dalam VS NO mengaktifkan neuron glutamatergik yang memproyeksikan ke area ekstra-hippocampal, termasuk VTA. Asam glutamat dalam VTA mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik seperti yang ditemukan dengan oksitosin. Mekanisme yang mirip dengan yang dijelaskan di atas kemungkinan akan beroperasi juga ketika ereksi penis terjadi dalam konteks fisiologis, yaitu seperti ketika tikus jantan ditempatkan di hadapan betina resesif yang tidak dapat diakses (misalnya, ereksi nonkontak) atau selama kopulasi.

dalam inti paraventrikular didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa: (1) reseptor oksitosin hadir dalam nukleus hipotalamus ini (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier dan Stoeckel, 1995); (2) oksitosin memfasilitasi pelepasannya sendiri secara in vitro dan in vivo (Freund-Mercier dan Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); dan (3) oksitosin menggairahkan neuronnya sendiri dengan bertindak dalam nukleus paraventrikular (Yamashita et al., 1987). Selain itu, sinapsis oksitokinergik yang menimpa tubuh sel dari neuron oksitosokinergik magnoseluler juga telah diidentifikasi dalam nukleus paraventrikular dan supraoptik dari hipotalamus. (Theodosis, 1985). Akhirnya, penghancuran neuron oxytocinergic sentral oleh lesi elektrolit atau kimia dari inti paraventricular, yang benar-benar menghabiskan konten oksitosin di seluruh sistem saraf pusat dan sumsum tulang belakang, menghapus tidak hanya efek pro-ereksi dari oksitosin, tetapi juga merusak obat-induced ereksi penis dan ereksi non-kontak (lihat di bawah dan Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 dan referensi di dalamnya). Hasil yang mirip dengan yang ditemukan dengan lesi nukleus paraventrikular ditemukan dengan antagonis reseptor oksitosin yang kuat dan selektif. Memang, senyawa ini disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular dalam jumlah nanogram mencegah ereksi penis yang diinduksi sepenuhnya oksitosin, sementara ketika diberikan ke ventrikel lateral mencegah tidak hanya ereksi penis yang diinduksi oleh oksitosin itu sendiri, tetapi juga ereksi penis yang diinduksi oleh obat (lihat Bagian 3 di bawah ini) dan Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan referensi di dalamnya) dan ereksi non-kontak (Melis et al., 1999a), dan juga sangat efektif dalam merusak perilaku kopulatif tikus jantan yang berpotensi secara seksual (Argiolas et al., 1988). Lebih lanjut, interaksi seksual meningkatkan FOS, produk gen dari c-fos gen awal langsung dalam neuron oksitosokinergik paraventrikular yang diproyeksikan ke sumsum tulang belakang yang terlibat dalam kontrol ereksi penis (lihat Witt dan Insel, 1994 dan referensi di dalamnya). Akhirnya, impotensi seksual (misalnya, ketidakmampuan tikus jantan dewasa untuk bersanggama dengan betina reseptif estrogen-progesteron)seperti juga telah dikaitkan pada tikus jantan dengan tingkat rendah oksitosin mRNA dan nitrat oksida sintase dalam inti paraventrikular hipotalamus (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (untuk tinjauan luas dari penelitian ini lihat Argiolas, 1999; Argiolas dan Melis, 2004, 2005).

2.2. Area tegmental ventral

Area tegmental ventral ditemukan baru-baru ini sebagai situs otak di mana oksitosin menginduksi ereksi penis. Daerah ini mengandung ujung saraf oksitosinergik yang berasal dari nukleus paraventrikular dan reseptor oksitosin (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Lebih tepatnya, oksitosin ditemukan mampumengurangi ereksi penis ketika disuntikkan secara unilateral ke ekor, tetapi tidak di daerah tegmental ventral rostral dengan cara yang tergantung pada dosis (Melis et al., 2007). Dosis aktif lebih tinggi daripada yang diperlukan ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular dan serupa dengan yang menyebabkan ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam subkulum ventral hippocampus atau ke dalam nukleus kortikal posteromedial amigdala (lihat di bawah). Rupanya, efek pro-ereksi dimediasi oleh aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik yang memproyeksikan ke cangkang nucleus accumbens, yang pada gilirannya mengaktifkan jalur saraf yang belum diketahui yang memproyeksikan ke neuron dopaminergik incalam-hipotalamus yang menindaki ereksi paraventrikular neuron yang memediasi ereksi penis (Melis et al., 2007, 2009a).

Adapun mekanisme di mana oksitosin mengaktifkan neurotransmisi dopaminergik di daerah ventral tegmental, data yang tersedia menunjukkan bahwa oxytocin menstimulasi reseptor oxytocinergic yang terletak di badan sel neuron dopaminergik mesolimbik. Hal ini meningkatkan masuknya Ca2 + di dalam tubuh sel neuron dopaminergik, sehingga mengaktifkan nitric oxide-synthase (Succu et al., 2008). Berbeda dengan nukleus paraventrikular (lihat Bagian 3 di bawah), nitrit oksida mengaktifkan guanylate cyclase, sehingga meningkatkan konsentrasi GMP siklik. Sejalan dengan mekanisme ini, baik d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, antagonis oxytocin yang kuat, atau S-methyl-thio-l-citrulline, penghambat potensial neuronal nitric oxide-synthase, disuntikkan ke dalam area tegmental ventral ekor sebelum oksitosin, ereksi penis dihapuskan dan peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam cangkang nukleus accumbens yang diinduksi oleh oksitosin. Selain itu, 8-bromo-cyclic GMP, analog GMP cyclic resisten-phosphodiesterase aktif, menginduksi ereksi penis ketika diinjeksikan ke dalam area cral ventral tegmental dan meningkatkan konsentrasi dopamin seluler ekstra dalam kulit nukleus accumbens, seperti yang ditemukan dengan oksitosin yang disuntikkan ke dalam area tegmental ventral ekor (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (lihat juga Gambar. 2).

Selalu sejalan dengan mekanisme ini, haloperidol, suatu antagonis reseptor D2 dopamin yang kuat, yang diinjeksikan ke dalam cangkang nucleus accumbens mengurangi ereksi penis yang disebabkan oleh oksitosin yang diinjeksikan ke dalam area tegmental ventral (Melis et al., 2007). Mekanisme di atas juga didukung oleh dua studi immuno-fluoresensi, menunjukkan bahwa serat oksitosin menimpa pada sel-sel sel neuron dopaminergik di daerah cral ventral tegmental, yang sebelumnya diberi label dengan pelacak retrograde Fluorogold yang disuntikkan ke dalam cangkang nucleus accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Aktivasi neuron dopaminergik ini dan reseptor dopamin dalam nukleus accumbens mengarah pada aktivasi jalur saraf yang belum diidentifikasi, yang menstimulasi neuron dopaminergik pada masa hipotalamus untuk melepaskan dopamin dalam nukleus paraventrikular, sehingga mengaktifkan neurot oksitosin yang memproyeksikan ke sumsum tulang belakang dan mediasi ereksi penis (lihat di atas dan Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Memang, oksitosin disuntikkan ke dalam daerah tegral ventral ekor dengan dosis yang menginduksi ereksi penis, meningkatkan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam dialisat yang diperoleh tidak hanya dari nukleus accumbens, tetapi juga dari nukleus paraventrikular (Succu et al., 2007).

2.3. Hippocampus

Bidang CA1 dari hippocampus adalah area otak lain yang kaya akan serat oksitosin dan reseptor yang diidentifikasi oleh penelitian sebelumnya di mana injeksi oksitosin menginduksi ereksi penis (lihat Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Namun, berbeda dengan nukleus paraventrikular, di sini oksitosin ditemukan mampu menginduksi ereksi penis hanya ketika disuntikkan secara bilateral dan pada dosis yang lebih tinggi daripada yang ditemukan aktif dalam nukleus paraventrikular (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Suntikan oksitosin ke dalam subkulum ditemukan tidak aktif dalam penelitian sebelumnya. Namun, studi mikroinjeksi terbaru dan lebih hati-hati mengarah pada identifikasi a wilayah subiculum ventral di mana injeksi oksitosin mampu menginduksi ereksi penis dengan cara yang tergantung dosis (Melis et al., 2009b). Efek pro-ereksi dari oksitosin yang disuntikkan ke daerah otak ini diamati pada dosis yang sama dengan yang ditemukan aktif di daerah tegmental ventral setelah injeksi unilateral (Melis et al., 2007), seperti yang ditemukan pada nukleus paraventrikular. Rupanya, oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral menginduksi ereksi penis dengan mengaktifkan reseptor oksitosinergik pada neuron yang mengandung nitrat oksida-sintase, menyebabkan peningkatan produksi oksida nitrat. Nitrat oksida pada gilirannya dengan bertindak sebagai utusan antar sel mengaktifkan neurotransmisi asam glutamat, yang menyebabkan ereksi penis, mungkin melalui proyeksi eferen neural (glutamatergic) dari subkulum ventral ke area otak ekstra-hippocampus yang memodulasi aktivitas neuron dopaminergik mesolimbik (misalnya area ventral tegmental, korteks prefrontal, inti paraventrikular) (lihat di bawah dan Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Mekanisme aksi ini didukung oleh percobaan mikrodialisis intra serebral, yang menunjukkan bahwa oksitosin disuntikkan ke dalam subkulum ventral pada dosis yang menginduksi ereksi penis, meningkatkan produksi oksida nitrat dan konsentrasi asam glutamat ekstraseluler dalam dialisat dari subkulum ventral (Melis et al. , 2010) dan dopamin ekstraseluler dalam nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Tanggapan ini tidak hanya dimusuhi oleh antagonis reseptor oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, tetapi juga oleh neuronal nitric oxide-synthase inhibitor S-methyl-thio-lcitrulline dan oleh nitric scavenger diberikan ke dalam subkulum ventral beberapa menit sebelum oksitosin (Melis et al., 2010).

Selain itu, sejalan dengan mekanisme aksi ini, aktivasi neurotransmisi glutamatergik oleh NMDA yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral menginduksi ereksi penis (Melis et al., 2010). Fenotip proyeksi eferen dari subkulum ventral, yang menyebabkan aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dan peningkatan dopamin ekstra seluler dalam nukleus accumbens, tidak diketahui saat ini. Namun, karena ereksi penis yang diinduksi oleh oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral terjadi bersamaan dengan peningkatan asam glutamat ekstra seluler dalam dialisat dari daerah ventral tegmental, tetapi tidak dari nukleus accumbens dan dimusuhi oleh (+) MK-801, antagonis ampuh non-kompetitif dari reseptor asam amino rangsang dari subtipe NMDA (Woodruff et al., 1987), disuntikkan ke daerah ventral tegmental, tetapi tidak pada nucleus accumbens (lihat Gambar. 2 dan Melis et al., 2009b) , ada kemungkinan bahwa proyeksi ini mengarah pada aktivasi neurotransmisi glutamatergik di daerah ventral tegmental, yang pada gilirannya mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik yang memproyeksikan ke nukleus accumbens. Apakah peningkatan konsentrasi asam glutamat yang ditemukan di daerah tegmental ventral setelah injeksi oksitosin ke dalam subkulum ventral dilepaskan dari neuron yang berasal dari subkulum atau di area otak lainnya (misalnya, korteks prefrontal) tidak diketahui saat ini. Namun, ini menyebabkan aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dan peningkatan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens. Di sini aktivasi reseptor dopamin mengarah ke aktivasi neuron dopaminergik incerto-hipotalamus, melepaskan dopamin dalam inti paraventrikular, dengan demikian mengaktifkan neuron oksitosinergik yang diproyeksikan ke sumsum tulang belakang dan memediasi ereksi penis (lihat di atas dan Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. Amigdala

Amigdala adalah area otak lain yang kaya akan serat oksitosin dan reseptor (lihat Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Oksitosin di sini dianggap terlibat dalam fungsi yang berbeda, dari ansiolisis, memori sosial dan kognisi, pembelajaran yang diperkuat secara sosial, empati emosional, pemrosesan wajah emosional dan rasa takut pada manusia hingga fungsi ereksi dan perilaku seksual (lihat Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; Ebner dkk., 2005; Huber dkk., 2005; Domes dkk., 2007; Petrovic dkk., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson dan Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Namun, kemampuan oksitosin untuk menginduksi ereksi penis pada tikus jantan ketika diinduksi dalam nukleus kortikal posteromedial dari amigdala hanya ditemukan baru-baru ini (Melis et al., 2009b). Respon ini terjadi bersamaan dengan peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam dialisat yang diperoleh dari kulit nukleus accumbens, seperti yang ditemukan setelah injeksi oksitosin ke dalam subkulum ventral (Melis et al., 2009b). Mekanisme dimana oksitosin disuntikkan ke nukleus kortikal posteromedial dari amigdala menginduksi ereksi penis tidak diketahui saat ini. Data yang tersedia menunjukkan bahwa ereksi penis dan peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam dialisat yang diperoleh dari nucleus accumbens dimediasi oleh aktivasi reseptor oksitosinergik, karena kedua tanggapan dihapuskan oleh antagonis reseptor oksitosin d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vasotocin disuntikkan dalam nukleus amigdala beberapa menit sebelum oksitosin (Melis et al., 2009b).

Apa pun mekanisme oksitosin yang diaktifkan dalam nukleus kortikal posteromedial amigdala, respons seksual yang diinduksi oleh peptida dihapuskan oleh blokade semua reseptor dopaminergik dengan cis-flupenthixol yang disuntikkan ke kulit nukleus accumbens dan oleh blokade reseptor NMDA dengan ( +) MK-801 diinjeksikan ke area ventral tegmental, tetapi tidak ke nucleus accumbens, seperti yang ditemukan untuk ereksi penis yang diinduksi oleh oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral (Melis et al., 2009b). Ini menunjukkan bahwa oksitosin yang disuntikkan ke nukleus posteromedial dari amigdala mengaktifkan neurotransmisi asam glutamat di daerah ventral tegmental. Hal ini menyebabkan aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik, yang menyebabkan ereksi penis. Mengingat penelitian yang menunjukkan jalur saraf yang menghubungkan nukleus amigdala ini dengan subkulum ventral (Canteras et al., 1995; French and Totterdell, 2003), temuan ini meningkatkan kemungkinan interaksi antara dua area otak ini, walaupun langsung jalur dari amigdala ke nukleus accumbens atau ke daerah tegmental ventral telah dijelaskan (Kelley dan Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Sumsum tulang belakang

Sumsum tulang belakang adalah area lain dari sistem saraf pusat yang mengandung serat dan reseptor oksitosin (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), di mana oksitosin menginduksi ereksi penis (Tang et al., 1998 ; Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Seperti yang diingat di atas, serat-serat oksitosinergik ini berasal dari nukleus paraventrikular hipotalamus dan berkontribusi pada jalur menurun yang mengendalikan neuron otonom tulang belakang yang memediasi ereksi penis. Memang serat ini membuat kontak sinaptik dalam tanduk dorsal preganglionik simpatis dan kolom sel parasimpatis di thoraco-lumbar dan lumbo-sacral traktus dengan neuron tulang belakang yang menginervasi korpora kavernosa penis (Marson dan McKenna, 1996; Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Kontak sinaptik ini diperlihatkan dengan memberi label neuron spinal yang berasal dari penis dan mencapai sumsum tulang belakang dengan pelacak retrograde spesifik yang disuntikkan ke korporat kavernosa, digabungkan dengan studi double-immuno-fluoresensi dan laser mikroskopis confocal (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Sejalan dengan penelitian ini, pada tikus jantan yang dianestesi injeksi intratekal dosis kumulatif oksitosin pada lumbo-sacral, tetapi tidak pada tingkat thoraco-lumbar, tekanan intracavernous yang timbul meningkat dalam dosis yang tergantung pada dosis. Efek ini dihapuskan oleh blokade reseptor oksitosinergik dengan d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin dan oleh bagian dari saraf panggul (Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Hasil ini menunjukkan bahwa oksitosin, yang bekerja pada sumsum tulang belakang-sakral, meningkatkan tekanan intracavernous, dan menunjukkan bahwa oksitosin, yang dilepaskan selama aktivasi fisiologis dari inti paraventrikular adalah aktivator potensial dari neuron pro-erektil tulang belakang yang diproyeksikan ke korpora kavernosa. Menariknya, neuron tulang belakang pro-ereksi tempat oksitosin bertindak untuk mengerahkan efek pro-ereksi, juga menerima kontak sinaptik dari neuron serotoninergik yang berasal dari nukleus paragigantocellularis dari pembentukan reticular medula oblongata (Marson dan McKenna, 1992; Tang et al; Tang et al. ., 1998). Penghancuran neuron serotoninergik ini memfasilitasi ejakulasi dan refleks penis pada tikus jantan (Marson dan McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Karena obat yang merangsang reseptor 5HT2C memfasilitasi ereksi penis ketika diberikan intracerebroventricularly, tetapi tidak ke dalam nukleus paraventricular, dan obat-obatan yang menghambat reseptor 5HT2C juga mengurangi ereksi dopamine agonistand oksitosin yang diinduksi oleh XX. lihat Stancampiano et al., 5 dan referensi di dalamnya), telah disarankan pula bahwa oksitosin memfasilitasi aksi reseptor 2HT1994C pro-ereksi pada tingkat sumsum tulang belakang sakral (Stancampiano et al., 5). Sebagai alternatif, oksitosin dapat memengaruhi aktivitas neuron serotoninergik tulang belakang dengan bertindak langsung dalam nukleus paragigantocellularis, tempat neuron ini berasal (lihat Stancampiano et al., 1994).

3. Interaksi antara oksitosin, dopamin dan asam glutamat dalam sistem saraf pusat dan ereksi penis

Seperti yang diingat dalam Bagian 1, semua neuron oksitosinergik yang ada di sistem saraf pusat berasal dari inti paraventrikular dan struktur di sekitarnya. Aktivitas neuron-neuron ini berada di bawah kendali neurotransmitter dan / atau neuropeptida yang berbeda. Di antara yang paling banyak dipelajari pada tingkat paraventrikular adalah dopamin, asam glutamat, asam gamma-aminobutyric (GABA), nitric oxide, endocannabinoid, peptida opioid, peptida pelepas hormon pertumbuhan, peptida yang terkait dengan VGF, dan peptida terkait oksitosin itu sendiri. Dopamin, asam glutamat, peptida pelepas hormon pertumbuhan, peptida yang diturunkan dari VGF dan oksitosin adalah stimulator, misalnya, senyawa ini dan agonisnya memfasilitasi ereksi penis ketika diinjeksikan ke dalam nukleus paraventrikular, sementara GABA, peptida opioid dan endocannabinoid bersifat penghambat, misalnya senyawa ini atau agonis mereka menghambat ereksi penis (lihat Meisel dan Sachs, 1994; Witt dan Insel, 1994; Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano dan Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002).

Beberapa baris bukti eksperimental menunjukkan bahwa neuron oksitosinergik dan neurotransmiter dan neuropeptida di atas terlibat dalam kontrol fungsi ereksi dan perilaku seksual dalam konteks fisiologis yang berbeda. Selain itu, oksitosin dilepaskan di daerah otak ekstra-hipotalamus, seperti daerah tegmental ventral, hippocampus dan daerahnya, amygdala dan sumsum tulang belakang dapat mempengaruhi aktivitas neuron-neuron yang dilingkupi oleh sinaps oksitosinergik. Pada saat ini, satu-satunya neuron yang penting untuk ereksi penis yang dilanggar sinaps oksitosin, diidentifikasi dengan pasti, adalah sel-sel sel dari neuron dopaminergik mesolimbik dari daerah tegmental ventral kaudal yang diproyeksikan ke kulit nukleus accumbens (Melis et al., 2007). ; Succu et al., 2008), dan neuron spinal pro-ereksi yang memproyeksikan dari saluran lumbo-sacral ke korpora kavernosa (lihat Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (lihat juga Bagian 2.2 dan 2.5) . Memang, meskipun sinapsis dan reseptor oksitosinergik juga telah diidentifikasi dalam subkulum ventral, amigdala dan sumsum tulang belakang, area yang semuanya penting untuk ereksi penis (lihat di atas), di area ini tipe neurotransmitter hadir di neuron-neuron. yang ujung saraf oxytocinergic menimpa, masih belum diketahui.

Bagian tinjauan ini merangkum secara singkat literatur terbaru tentang mekanisme yang mendasari efek pro-ereksi oksitosin yang disuntikkan ke dalam area tegmental ventral ekor, subkulum ventral dari hippocampus dan di medula spinalis. Perhatian khusus diberikan pada interaksi peptida dengan dopamin dan asam glutamat di area ini dan pada peran interaksi ini dapat berperan dalam kontrol pusat fungsi ereksi. Ringkasan singkat tentang efek dopamin dan asam glutamat pada neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventrikular, yang juga memainkan peran kunci dalam fungsi ereksi disediakan terlebih dahulu, untuk membuat pembaca mengetahui keadaan awal penelitian di bidang ini, seperti studi-studi ini telah ditinjau secara luas (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005; Melis dan Argiolas, 2003). Juga dalam kasus ini, perhatian khusus diberikan pada hasil terbaru, yang menunjukkan peran penting untuk kedua link dopamin-oksitosin dan link asam-oksitosin glutamat tidak hanya dalam kinerja seksual (ereksi penis dan kopulasi), tetapi juga dalam hubungan seksual. gairah dan motivasi seksual.

3.1. Interaksi dopamin-oksitosin dalam nukleus paraventrikular

Grafik kemampuan agonis dopamin untuk menginduksi ereksi penis dengan mengaktifkan neuron oksitosin sentral disarankan segera setelah penemuan bahwa apomorphine menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular (Melis et al., 1987) ketika antagonis reseptor oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocv disuntikkan secara intravena mampu mengurangi ereksi penis yang hampir sepenuhnya diinduksi tidak hanya oleh oxytocin diberikan icv, tetapi juga oleh apomorphine, diberikan secara subkutan (Argiolas et al., 1987b). Hasil ini diikuti oleh orang-orang dari penelitian lain yang menunjukkan hasil yang serupa ketika d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin diberikan icv dan apomorphine diberikan langsung ke dalam inti paraventrikular (Melis et al., 1989b), leading untuk menyarankan bahwa agonis dopamin menginduksi ereksi penis dengan mengaktifkan neuron oksitosokinergik paraventrikular yang memproyeksikan ke area otak ekstra-hipotalamus dan khususnya ke sumsum tulang belakang (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005). Sejalan dengan hipotesis ini, pada tikus yang dianestesi, blokade reseptor oxytocinergic lumbo-sacral oleh antagonis reseptor oxytocin non-peptida baru-baru ini ditemukan mampu menghilangkan kenaikan yang diinduksi apomorphine pada tekanan intracavernous yang diinduksi oleh apoporfon dopamin agonis untuk bukti. jalur oksitosin-spinal paraventriculo-spinal yang terlibat dalam ereksi penis (Baskerville et al., 2009).

Studi ditujukan pada Identifikasi reseptor dopamin yang bertanggung jawab untuk induksi ereksi penis, mengungkapkan bahwa juga dalam agonis reseptor dopamin nukleus inti menginduksi ereksi penis dengan bekerja pada reseptor dopamin dari keluarga D2, seperti yang ditemukan dengan agonis reseptor dopamin yang diberikan secara sistemik (lihat Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis dan Argiolas, 1995a). Oleh karena itu, apomorphine, agonis reseptor D1 / D2 campuran kuat, dan quinpirol, agonis selektif D2 agonis reseptor, tetapi bukan SKF 38393, agonis reseptor D1 selektif, yang disuntikkan ke dalam nukleus hipotalamus yang dapat diinduksi secara tergantung pada dosis dalam dosis tergantung pada dosis yang tergantung pada dosis. , dan respons seksual yang diinduksi oleh agonis reseptor D2 ini dihapuskan oleh antagonis reseptor D2, seperti haloperidol dan l-sulpiride, tetapi tidak oleh SCH 23390, antagonis reseptor D1 selektif (Melis et al., 1987). Kemampuan apomorphine untuk menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular juga dikonfirmasi oleh studi telemetri yang menunjukkan bahwa agonis dopamin yang diberikan ke dalam nukleus paraventricular mampu meningkatkan tekanan intracavernous pada tikus jantan yang terjaga tanpa mengubah tekanan darah sistemik (Chen et al. , 1999; Giuliano dan Allard, 2001), seperti yang ditemukan setelah injeksi sistemik (Bernabe et al., 1999). Studi-studi ini juga mengkonfirmasi peran utama reseptor D2, karena agonis reseptor D1 biasanya ditemukan tidak mampu meningkatkan tekanan intracavernous ketika diinjeksikan ke dalam nukleus paraventrikular (Chen et al., 1999).

Beberapa baris bukti eksperimental kemudian tersedia menunjukkan bahwa reseptor D2 paraventrikular, yang stimulasinya menginduksi ereksi penis, terletak pada badan sel neuron oksitosinergik. Pertama, nukleus paraventrikular mengandung terminal saraf dopaminergik yang termasuk ke dalam neuron dopaminergik incertohypothalamic. Badan sel neuron ini terletak di kelompok A13 dan A14 Dahlstrom dan Fuxe (1964), menampung secara luas dan menginervasi beberapa struktur hipotalamus, termasuk neuron oksi-sitinergik paraventrikular yang memproyeksikan ke neurohypophysis dan / atau ke area otak ekstra-hipotalamus (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

Keterlibatan neuron dopaminergik ini pada tingkat paraventrikular dalam kontrol ereksi dan kopulasi penis didukung oleh studi mikrodialisis yang menunjukkan bahwa konsentrasi dopamin ekstraseluler dan asam 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC), metabolit utamanya, meningkat pada dialisat yang diperoleh dari dialisat yang diperoleh dari nukleus paraventrikular pada tikus jantan yang berpotensi secara seksual menunjukkan ereksi yang tidak dapat dihubungi ketika dihadapkan pada wanita yang menerima estrogen + progesteron dengan reseptor progesteron yang tidak dapat diakses (Melis et al., 2003).

Peningkatan konsentrasi dopamin dan DOPAC bahkan lebih tinggi ketika sanggama dengan wanita reseptif diizinkan (Melis et al., 2003), seperti yang ditemukan di daerah medial preoptik (Hull et al., 1995) dan di nucleus accumbens (Pfaus dan Everitt, 1995). Kedua, beberapa penelitian menunjukkan bahwa ereksi penis yang disebabkan oleh stimulasi reseptor D2 paraventrikular, dimediasi oleh oksitosin yang dilepaskan di area ini. Dengan demikian, apomorphine yang diberikan pada dosis yang menginduksi ereksi penis, ditemukan mampu meningkatkan konsentrasi oksitosin, tidak hanya dalam plasma tikus dan monyet (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), tetapi juga di otak ekstra-hipotalamus area, seperti hippocampus (Melis et al., 1990). Sejalan dengan hasil ini, apomorphine yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular pada dosis yang menginduksi ereksi penis baru-baru ini terbukti mampu meningkatkan juga konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam nukleus accumbens, efek yang dikurangi oleh antagonis reseptor oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin disuntikkan ke dalam area tegmental ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (lihat juga Bagian 4). Ketiga, lesi elektrolit bilateral nukleus paraventrikular, yang hampir sepenuhnya menghilangkan oksitosin dari area otak ekstra-hipotalamus (Hawthorn et al., 1985), menghapus ereksi penis yang diinduksi apomorphine (Argiolas et al., 1987a), dan antagonis reseptor oksitosin selektif. diberikan ke ventrikel lateral, tetapi tidak ke dalam nukleus paraventrikular, kurangi ereksi penis yang diinduksi apomorphine dengan ketergantungan paralel dengan potensi senyawa ini dalam memblokir reseptor oksitosin (Melis et al., 1989b). Antagonis reseptor oksitosin juga sangat kuat dalam mengurangi fasilitasi perilaku seksual pria yang diinduksi tidak hanya oleh oksitosin, tetapi juga oleh apomorphine (Argiolas et al., 1988, 1989).

Mengenai mekanisme di mana reseptor D2 diaktifkan oleh dopamin atau oleh agonis reseptor dopamin, meningkatkan aktivitas neuron oksitosinergik, dengan demikian melepaskan oksitosin di daerah otak ekstrahypothalamic dan di sumsum tulang belakang, banyak data eksperimen.mendukung hipotesis bahwa stimulasi reseptor D2 meningkatkan konsentrasi ion Ca2 + intraseluler di dalam tubuh sel neuron oksitosinergik, yang mengarah pada aktivasi nitrat oksida-sintase, sebuah enzim yang bergantung pada Ca2 + -kalmodulin, yang terdapat dalam tubuh sel ini (Vincent dan Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Peningkatan produksi oksida nitrat menyebabkan aktivasi neuron oksitosinergik. Oleh karena itu, ereksi penis yang diinduksi apomorphine dicegah oleh blocker saluran kalsium organik dan by_-conotoxin GVIA, blocker ampuh dan selektif saluran Ca1 + yang bergantung pada tegangan dari tipe-N (McCleskey et al., 2), diberikan ke dalam paraventrikular nukleus (lihat Argiolas et al., 1987, dan referensi di dalamnya); (1990) ereksi penis yang diinduksi apomorphine dicegah oleh inhibitor nitrat oksida-sintase yang diberikan ke dalam nukleus paraventrikular (Melis et al., 2c); dan (1994) apomorphine dan agonis reseptor D3 lainnya yang diberikan pada dosis yang menginduksi ereksi penis meningkatkan produksi nitrat oksida dalam dialisat paraventrikular yang diperoleh dengan mikrodialisis intra-serebral, peningkatan yang dikurangi dengan inhibitor nitrat oksida-sintase yang diberikan pada dosis yang mengurangi D2 reseptor agonistinduced erection penis (Melis et al., 2). Mekanisme melalui mana oksida nitrat mengaktifkan neuron oksitosin oksikarvent paraventrikular, masih belum diketahui, meskipun data yang tersedia menunjukkan bahwa oksida nitrat bertindak sebagai kurir intraseluler dan bahwa siklase guanylate tidak terlibat. Memang, analog aktif phosphodiesteraserresep GMP siklik, 1996-bromo-siklik GMP, ditemukan tidak dapat menginduksi ereksi penis ketika diberikan ke dalam nukleus paraventrikular (Gambar. 8) (lihat Melis dan Argiolas, 2b dan referensi di dalamnya).

Interpretasi di atas telah sering dianggap tidak meyakinkan, terutama karena stimulasi reseptor dopamin D2 biasanya digabungkan dengan penghambatan daripada eksitasi tubuh sel neuron yang mengandung reseptor ini melalui mekanisme penggabungan protein G yang berbeda (lihat Sokoloff dan Schwartz, 1995). Namun, penjelasan yang mungkin untuk perbedaan ini, yang sejalan dengan stimulasi langsung neuron oksitosin sitokinergik paraventrikular oleh dopamin, telah dikemukakan baru-baru ini oleh penemuan D4 yang dipasangkan dengan protein G reseptor, anggota keluarga reseptor D2 (D2, D3 dan D4), stimulasi yang meningkatkan Ca2 + masuknya dalam persiapan sel yang mengandung versi kloning dari subtipe reseptor ini (Moreland et al., 2004). Lebih penting lagi, agonis reseptor D4 selektif (misalnya, ABT 724) (N-metil-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamide maleat) ditemukan mampu mendorong ereksi penis pada tikus jantan ketika diberikan secara sistemik (Brioni et al. 2004). Efek ini tidak ditemukan dengan agonis subtipe reseptor D2 selektif PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4Himidazo [4,5,1-i] quinolin-5-amine) (Hsieh et al., 2004), yang juga tidak dapat meningkatkan masuknya Ca2 + dalam persiapan sel yang mengandung versi klon dari subtipe reseptor D4 (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). Sejalan dengan hipotesis dan temuan di atas, PD 168,077 (N-metil-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamide maleate), PIP-3EA (2- [4- (2-methoxypylylethyl-methylyphenyl) [1-a] piridin) dan agonis reseptor D1,2 selektif lainnya (Heier et al., 4; Melis et al., 1997b; Löber et al., 2006), ditemukan dapat menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan secara sistemik, icv dan ke dalam inti paraventrikular, meskipun kurang efektif daripada apomorphine. Efek pro-erectile dari agonis reseptor D2009 ini dicegah oleh L-4 (745,870- (3- [chlorophenyl] piperazin-4-yl) -methyl-1H-pyrrolo [1-B] pyridine trihydrochlorxX selective antagonis (Patel et al., 2,3; Melis et al., 4, 1997b; Löber et al., 2005).

Akhirnya, efek pro-erectile dari agonis reseptor D4 di atas juga dikurangi oleh inhibitor nitrat oksida-sintase, diberikan ke dalam nukleus paraventrikular, dan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, sebuah antagonis reseptor oksitosin selektif diberikan icv tetapi tidak pada nukleus paraventrikular. Hasil ini sejalan dengan hipotesis bahwa agonis reseptor D4 juga menstimulasi neuron oksitosin dengan mengaktifkan nitrat oksida-sintase, dan melepaskan oksitosin di area otak ekstrahypothalamic, yang pada gilirannya memfasilitasi ereksi penis, seperti diperlihatkan untuk agonis D2 dan agonis klasik (Melis et al. ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Temuan di atas juga mendukung hipotesis bahwa dopamin menginduksi ereksi penis dengan bekerja pada reseptor D4 yang terletak di badan sel neuron oxytocinergic paraventricular, dan yang menyebabkan peningkatan Ca2 + masuknya ke dalam tubuh sel neuron oksitosinergik, yang menyebabkan peningkatan produksi oksida nitrat. Nitrat oksida pada gilirannya mengaktifkan neuron oksitosinergik untuk melepaskan oksitosin di daerah otak ekstra-hipotalamus dan di sumsum tulang belakang, sebagaimana telah dibahas. Dalam kasus ini, Perlu dicatat bahwa reseptor dopamin telah diidentifikasi dalam tubuh sel neuron oksitosin dalam nukleus paraventrikular. hanya baru-baru ini dengan studi imunosluoresensi ganda dengan D2 selektif tinggi, D3 dan antibodi reseptor D4 dan dengan antibodi oksitosin. Studi-studi ini telah menunjukkan ekspresi ketiga subtipe reseptor D2 (D2, D3 dan D4), yang secara bersama-sama terlokalisasi dalam badan sel neuron oxytocinergic dalam nukleus paraventrikular (dan juga pada nukleus supraoptic dan area preoptik medial) (Baskerville dan Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Ini memberikan dukungan neuroanatomikal yang kuat terhadap kemungkinan agonis reseptor dopamin dan dopamin tipe D2 menginduksi ereksi penis dengan mengaktifkan secara langsung neuron-neuron oksitosinergik yang diproyeksikan ke daerah otak ekstrahipotalamikus yang disebutkan di atas., misalnya, medula spinalis, daerah tegmental ventral, hippocampus, dan amigdala. Namun, temuan ini tidak memberikan bantuan apa pun untuk mengidentifikasi subtipe reseptor D2, yang rangsangannya menyebabkan respons ereksi. Sayangnya, tidak ada bantuan yang dapat diperoleh bahkan dari studi yang bertujuan mengidentifikasi neuron oksitosinergik yang diaktifkan oleh agonis reseptor dopamin dalam nukleus paraventrikular. Memang, terlepas dari aktivitas yang berbeda pada berbagai subtipe reseptor dopamin, baik agonis reseptor dopamin campuran (misalnya, apomorphine), atau agonis reseptor D2 selektif (misalnya, quinpirol, yang bekerja pada semua subtipe reseptor D2) atau selektif agonis reseptor D4) aktivasi neuron oksitosinergik, yang diukur dengan peningkatan protein FOS pada neuron oksitosininik parvoseluler dari nukleus paraventrikular (Bitner et al., 2006). Namun, temuan ini baru-baru ini dipertanyakan, karena peningkatan protein FOS dalam neuron oksitosin paraicentrikvent ditemukan hanya ketika ereksi penis diinduksi oleh quinerolane, yang bertindak terutama pada subtipe reseptor D2 dan D3, tetapi tidak oleh PD 168077, agonis reseptor D4, terlepas dari kemampuan kedua senyawa untuk menginduksi respons seksual (Baskerville et al., 2009).

Percobaan lebih lanjut dengan agonis selektif dari subtipe reseptor D2 lainnya (terutama D2 dan D3) kemudian diperlukan untuk mengidentifikasi peran yang tepat dari masing-masing subtipe reseptor dopamin dalam kontrol fungsi ereksi pada tingkat paraventrikular. Dalam hal ini, seperti yang telah diingat sebelumnya, apomorphine, yang bekerja secara potensial pada semua subtipe reseptor dopamin (lihat Brioni et al., 2004, dan referensi di dalamnya), jauh lebih efektif daripada agonis reseptor D4 dalam menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam paraventrikular inti. Hal ini dapat dijelaskan dengan afinitas apomorphine yang lebih tinggi pada reseptor D4 bila dibandingkan dengan agonis reseptor D4 yang diuji, atau sebagai alternatif, agonis reseptor D4 dapat bertindak sebagai agonis parsial reseptor D4, atau aktivasi bersamaan dari subtipe reseptor dopamin yang berbeda dengan apomorphine dapat menghasilkan aktivasi yang lebih tinggi dari neuron oksitosinergik yang memediasi ereksi penis, daripada aktivasi oleh agonis reseptor D2 dari subtipe reseptor D4 saja.

Interaksi antara dopamin D1 dan reseptor D2 telah dideskripsikan dalam kontrol perilaku seksual pada level area medial preoptik (lihat Hull et al., 1989). Dalam hal ketidakmampuan agonis reseptor D2 selektif untuk menginduksi ereksi penis (Hsieh et al., 2004) akan dikonfirmasi (tetapi lihat Depoortère et al., 2009), misalnya bahkan setelah injeksi senyawa-senyawa ini ke dalam nukleus paraventrikular. , peran utama untuk reseptor D3 sendiri atau bersama dengan reseptor D4 dalam aktivasi neuron oksitosinergik yang memediasi ereksi penis harus dianalisis secara rinci (lihat Baskerville et al., 2009). Sayangnya, agonis reseptor D2 dan D3 selektif (mis., Yang memiliki afinitas berbeda untuk dua subtipe reseptor ini untuk setidaknya empat / lima urutan magnitudo in vitro) tidak tersedia saat ini. Untuk alasan ini, saran baru-baru ini bahwa reseptor D3 memediasi ereksi penis yang diinduksi oleh agonis reseptor D2 klasik, yang terutama didasarkan pada kemampuan antagonis reseptor D3 yang dicirikan dengan eksperimen in vitro, untuk mengurangi ereksi penis yang diinduksi oleh agonis D2 klasik, seperti apomorphine, quinpirole dan pramipexole, yang secara potensial mengaktifkan semua subtipe reseptor D2 dopamin (Collins et al., 2009), tentu perlu divalidasi dengan eksperimen lain. Validasi ini diperlukan juga karena tidak ada efek agonis reseptor D4 pada ereksi penis yang ditemukan dalam penelitian ini, berbeda dengan hasil penelitian yang dikutip di atas, yang menunjukkan efek pro-ereksi agonis reseptor D4. Memang, bahkan kemampuan apomorphine untuk menginduksi ereksi penis (dan menguap) pada tikus knockout reseptor D4 dengan potensi yang identik dengan yang terlihat pada tikus knockout reseptor D4 tipe liar dan kemampuan antagonis reseptor D3 untuk menghapuskan respon apomorphine pada hewan-hewan ini ( Collins et al., 2009) tidak dapat dianggap sebagai bukti definitif untuk peran selektif subtipe reseptor D3 dalam ereksi D2 yang diinduksi oleh agonis yang dipicu oleh agonis. Selain perbedaan spesies, penelitian dengan ablasi gen neurotransmitter / neuropeptide dan / atau neurotransmitter / neuropeptide (neurotransmitter / neuropeptide dan / atau hewan yang menggunakan sistem neurotransmitter / reseptor neuropeptida) biasanya menambah kebingungan dan komplikasi lebih lanjut dalam konfirmasi peran seksual yang diduga dari neurotransmiter dan / atau neuropeptida dan reseptornya. Yaitu, ablasi gen oksitosin menghasilkan oksitosin melumpuhkan tikus yang kawin dan bersanggama secara normal, seolah-olah oksitosin tidak diperlukan untuk perkawinan dan kopulasi. Juga tikus KO oksitosin betina homozigot menunjukkan perkawinan normal dan nifas, meskipun dengan penurunan ditandai dari penurunan susu (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). Ablasi gen yang mengkode neuronal nitric oxide synthase, juga menghasilkan nitric oxide synthase yang menyingkirkan tikus yang kawin dan bersanggama secara normal (Huang et al., 1993). Namun, temuan ini mungkin menunjukkan fitur penting fisiologi reproduksi, yaitu redundansi sistem yang terlibat dalam kontrolnya di tingkat pusat dan perifer.

Redundansi semacam itu tentu saja merupakan asal mula evolusi, karena ia menjamin perjalanan gen ke generasi berikutnya untuk kelangsungan hidup spesies. Oleh karena itu, fakta bahwa ablasi gen reseptor D4 tidak mengubah efek pro-ereksi dari apomorphine, menunjukkan bahwa reseptor D4, seperti oksitosin dan oksida nitrat, hanya beberapa mediator yang bekerja dalam sistem yang mengontrol fungsi ereksi, daripada menunjukkan bahwa tidak ada peran reseptor ini dalam kontrol ereksi penis dan perilaku seksual. Kegagalan agonis D4 untuk menginduksi ereksi penis ketika diberikan secara sistemik pada tikus jantan dari strain yang berbeda baru-baru ini dilaporkan oleh penelitian lain (Depoortère et al., 2009). Namun, berbeda dengan karya Collins et al. (2009), dan untuk membuat gambar tentang peran berbagai subtipe reseptor D2 dalam kontrol ereksi penis bahkan lebih membingungkan, penelitian ini juga menunjukkan bahwa antagonis reseptor D3 selektif yang diberikan secara sistemik tidak mampu mengurangi ereksi penis yang diinduksi apomorphine pada tikus jantan strain lebih sensitif terhadap efek pro-ereksi apomorphine, sedangkan respon seksual (dan menguap) ditentang oleh selektif D2 antagonis L-741,626 (3 - [[4- [4- (4-chlorophenyl) -1-hydroxypiperidin) -1-yl] methyl-2H-indole), mengarahkan penulis untuk menyarankan bahwa reseptor D3, daripada reseptor D4 dan D2, adalah mereka yang memainkan peran utama dalam ereksi penis yang diinduksi agonis D2009 (Depoortère et al., XNUMX). Akhirnya, kemungkinan bahwa efek rangsang dari agonis reseptor dopamin pada neuron oksitosin yang memediasi ereksi penis, setidaknya sebagian, tidak langsung daripada langsung, misalnya, dimediasi atau dipengaruhi oleh perubahan aktivitas neurotransmiter lain neuropeptida yang mampu memodulasi aktivitas neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventrikular, tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan.

3.2. Interaksi asam-oksitosin glutamat dalam nukleus paraventrikular

Inti paraventrikular hipotalamus sangat kaya akan sinapsis yang mengandung asam amino perangsang sebagai neurotransmitter (mis., Asam glutamat dan asam aspartat).) (Van Den Pol, 1991). Asam amino eksitasi dalam nukleus ini terlibat dalam berbagai fungsi, termasuk ereksi penis dan perilaku seksual (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Sesuai dengan itu, N-metil-d-aspartat asam (NMDA), agonis selektif dari subtipe reseptor NMDA, tetapi tidak (±) -_-amino-3-hidroksi-5-metil-isoxazole-4-propionic acid (AMPA) , agonis selektif dari subtipe reseptor AMPA atau (±) -trans (1) -amino-1,3-cyclopentane dicarboxilic acid (ACPD), agonis selektif dari subtipe reseptor metabotropik, ditemukan mampu menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam inti paraventrikular tikus yang bergerak bebas (Melis et al., 1994b). Efek pro-ereksi 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience dan Biobehavioral Ulasan 35 (2011) 939-955 NMDA dicegah oleh (+) MK-801, antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif (Woodruff et al., 1987 ), disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular (Melis et al., 1994b). Sejalan dengan hasil ini, dalam studi telemetri yang bertujuan memantau tekanan intracavernous, NMDA ditemukan jauh lebih aktif daripada agonis subtipe reseptor asam amino rangsang lainnya ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular dalam meningkatkan tekanan intracavernosal pada tikus jantan yang terbius atau dibius (Zahran et al. al., 2000; Chen dan Chang, 2003).

Seperti yang disarankan di atas untuk oksitosin dan dopamin, ada kemungkinan bahwa reseptor-reseptor NMDA yang memediasi ereksi penis berada di dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik, karena ujung-ujung saraf asam amino rangsang menimpa tubuh sel oksitosinergik pada inti paraventrikular (Van Den Pol, 1991). Dalam analogi dengan apa yang ditemukan dengan agonis reseptor dopamin, efek pro-ereksi NMDA tampaknya dimediasi oleh aktivasi neurotransmisi oksitosin, yang dihapuskan oleh antagonis oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8 tetapi diberikan, tetapi tidak diberikan tidak ke dalam nukleus paraventrikular (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan referensi di dalamnya). Demikian juga, aktivasi neurotransmisi oksitosin yang diinduksi NMDA juga merupakan sekunder dari aktivasi nitrit oksida-sintase, karena ereksi penis yang diinduksi NMDA dicegah oleh inhibitor nitrat oksida-sintase (N-Nitro-N-methyll-arginine methyl ester dan N- methyl-thio-l-citrulline) diberikan ke dalam nukleus paraventrikular, dan NMDA disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular pada dosis yang menginduksi ereksi penis, meningkatkan produksi nitrat oksida dalam nukleus hipotalamus (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan referensi di dalamnya ). Sedangkan untuk agonis reseptor dopamin, NMDA yang diinduksi aktivasi oksida nitrat mungkin juga sekunder terhadap peningkatan Ca2 + masuknya dalam tubuh sel oksitosinergik melalui reseptor NMDA yang digabungkan dengan saluran Ca2 +, seperti ditunjukkan dalam beberapa persiapan saraf (untuk review lihat Snyder, 1992; Southam dan Garthwaite, 1993; Schuman dan Madison, 1994 dan referensi di dalamnya). Nitric oxide pada gilirannya mengaktifkan neurotransmisi oksitosinergik (lihat di atas). Asal usul proyeksi glutamatergik yang mengaktifkan neuron oksitosin oktocinergik paraventrikular yang memediasi ereksi penis tidak diketahui, meskipun beberapa bukti neuroanatomik dan elektrofisiologis menunjukkan bahwa mereka mungkin berasal, setidaknya sebagian, dalam hippocampus (Saphier dan Feldman, 1987; Chen et al, 1992). . Meskipun pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengkarakterisasi yang lebih baik asal usul proyeksi glutamatergik ke inti paraventrikular, keterlibatan asam glutamat dalam inti paraventrikular dalam kontrol ereksi penis dan perilaku seksual jelas didukung oleh studi mikrodialisis. Dengan demikian, konsentrasi ekstra-seluler asam glutamat dan asam aspartat meningkat dalam dialisat yang diperoleh dari nukleus paraventrikular tikus jantan yang menunjukkan ereksi nonkontak ketika dihadapkan pada kehadiran tikus betina reseptor estrogen + progesteron yang tidak dapat diakses (Melis et al., 2004b), ereksi penis yang juga dimediasi oleh aktivasi transmisi oksitosin sentral (Melis et al., 1999a, b). Peningkatan tersebut ditemukan bahkan lebih tinggi ketika sanggama dengan wanita reseptif diizinkan (Melis et al., 2004a). Sejalan dengan hipotesis bahwa peningkatan aktivitas asam amino rangsang terjadi pada nukleus paraventrikular selama ereksi dan kopulasi penis, baik ereksi non-kontak dan perilaku kopulatori (di mana terjadi ereksi penis kopula) dikurangi dengan blokade reseptor NMDA pada nukleus paraventrikular. , dan pengurangan ini diikuti oleh penurunan dalam peningkatan produksi oksida nitrat yang terjadi di nukleus hipotalamus ini dalam konteks fisiologis ini (Melis et al., 2000). Peningkatan konsentrasi asam glutamat ekstraseluler sekunder akibat penurunan pelepasan GABA dari ujung saraf GABAergik yang berdampak pada sinapsis asam amino asergik yang disandingkan dengan tubuh sel oksitosinergik, juga ditemukan dalam nukleus paraventrikular setelah blokade reseptor cannabinoid CB1. diberikan ke ventrikel lateral atau langsung ke inti paraventrikular pada dosis yang menginduksi ereksi penis (lihat Succu et al., 1; Castelli et al., 141761). Peningkatan tersebut menyebabkan aktivasi oksida-sintase nitrat dalam tubuh sel neuron oksitosinergik, meningkatkan produksi oksida nitrat. Nitrat oksida pada gilirannya mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memediasi ereksi penis seperti dijelaskan di atas. Sejalan dengan mekanisme seperti itu, ereksi penis yang diinduksi SR 141761A dikurangi dengan blokade reseptor NMDA dan oleh inhibitor nitrat oksida-sintase, tetapi tidak oleh blokade reseptor dopamin atau oksitosin dalam inti paraventrikular, sementara itu dicegah oleh blokade dari reseptor oksitosin sentral oleh antagonis reseptor oksitosin diberikan icv

3.3. Interaksi oksitosin-dopamin di daerah tegmental ventral

Oksitosin menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke bagian ekor dari daerah tegmental ventral dengan cara yang tergantung dosis. (Melis et al., 2007). Dosis aktif terendah yang disuntikkan secara sepihak adalah 20 ng, sedangkan dosis tertinggi yang diuji adalah 100 ng. Efek oksitosin dimediasi oleh aktivasi reseptor oksitosinergik, karena respons seksual dihapuskan dengan injeksi sebelumnya antagonis oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin di area caudal ventral. Reseptor-reseptor ini terlokalisasi dalam badan sel neuron dopaminergik, yang diproyeksikan terutama ke cangkang nucleus accumbens. Oleh karena itu, (1) penelitian imuno-fluoresensi ganda menunjukkan bahwa di daerah caudal ventral, serat oktocinergik bersentuhan erat dengan badan sel neuron dopaminergik, yang sebagian besar diberi label positif untuk tirosin-hidroksilase dan mengandung pelacak retrograde. Fluorogold sebelumnya disuntikkan ke dalam cangkang nukleus accumbens (Melis et al., 2007), dan (2) daerah tegral ventral ereksi penis yang diinduksi oksitosin terjadi secara bersamaan dengan peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam dialisat yang diperoleh dari cangkang. nukleus accumbens (Melis et al., 2007). Ereksi penis yang diinduksi oksitosin juga terjadi bersamaan dengan peningkatan produksi oksida nitrat di daerah tegmental ventral, yang keduanya responsnya tidak hanya bermusuhan dengan d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin dan oleh inhibitor nitric oxide synthase S- methyl-thio-l-citrulline, tetapi juga oleh _-conotoxin, pemblokir saluran Ca2 + yang bergantung pada tegangan, dan oleh ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazole [4,3-a] quinoxalin-1-one), penghambat ampuh dari guanylate cyclase, semua diberikan di daerah tegmental ventral ekor sebelum oksitosin (Succu et al., 2008). Karena banyak dari badan sel berlabel dopaminergik berlabel Fluorogold yang dihubungi oleh serat oksitosin, ditemukan positif untuk tyrosine hydroxylase di daerah cral ventral tegmental, juga diberi label positif untuk nitric oxide-synthase dan guanylate cyclase (Succu et al., 2008), oxytocin ereksi penis yang diinduksi dapat dimediasi oleh mekanisme berikut. Aktivasi reseptor oksitosinergik dalam tubuh sel dopaminergik oleh peptida meningkatkan Ca2 + masuknya di dalam tubuh sel neuron dopaminergik. Ini mengaktifkan nitric oxide-synthase, enzim yang bergantung pada Ca2 + -calmodulin, sehingga meningkatkan produksi oksida nitrat. Nitric oxide pada gilirannya mengaktifkan guanylate cyclase, yang mengarah ke peningkatan konsentrasi GMP siklik. Cyclic GMP mengaktifkan neuron dopaminergik yang memproyeksikan ke nukleus accumbens. Peran GMP siklik dalam ereksi penis yang diinduksi oleh oksitosin yang disuntikkan ke dalam area tegral ventral ekor juga didukung oleh kemampuan 8-bromo-siklik GMP, analog tahan-aktif phosphodiesterase dari siklik GMP, untuk menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam penis area tegmental ventral kaudal, dan untuk meningkatkan dopamin ekstra seluler dalam dialisat dari nucleus accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Ini berbeda dengan mekanisme dimana oksida nitrat mengaktifkan neuron oksitosin dalam nukleus paraventrikular, karena GMP 8-bromo-siklik tidak dapat menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan dalam nukleus ini (Melis dan Argiolas, 1995b) (Gbr. 2). Adapun jalur saraf yang diaktifkan oleh dopamin dalam nukleus accumbens mengarah ke ereksi penis, ini masih belum diketahui. Namun, data yang tersedia menunjukkan bahwa jalur ini mengaktifkan neurotransmisi dopamin dalam nukleus paraventrikular hipotalamus. Dengan demikian, ereksi penis yang diinduksi oksitosin terjadi bersamaan dengan peningkatan dopamin ekstra seluler tidak hanya di nukleus accumbens, tetapi juga dalam nukleus paraventrikular, dan dimusuhi oleh antagonis reseptor dopamin haloperidol yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular (Melis et al., 2007). SEBUAHSecara bersama-sama, hasil ini mendukung gagasan bahwa neuron oksitosinergik yang berasal dari nukleus paraventrikular dan memproyeksikan ke daerah tegral ventral ekor, ketika diaktifkan melepaskan oksitosin di daerah ini, sehingga mengaktifkan sistem pensinyalan GMP NO-siklik, yang pada gilirannya mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Dopamin yang dilepaskan dalam nukleus accumbens mengaktifkan jalur saraf yang mengarah ke aktivasi neuron dopaminergik hipotalamus, yang merangsang neuron oxytocinergic paraventricular yang diproyeksikan ke medula spinalis yang memediasi ereksi penis. Pada saat yang sama, dopamin yang dilepaskan dalam nukleus paraventrikular juga dapat mengaktifkan neuron oksitosin yang memproyeksikan ke area otak ekstra-hipotalamus seperti area ventral tegmental, hippocampus, amygdala, dan mungkin area otak lainnya.

Seperti yang diingat di atas, sejalan dengan hipotesis ini, apomorphine yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular pada dosis yang menginduksi ereksi penis juga meningkatkan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam nucleus accumbens, efek yang dikurangi oleh antagonis reseptor oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocin disuntikkan ke daerah ventral tegmental (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Bersama-sama, jalur saraf di atas mungkin merupakan sirkuit saraf hipotetis yang melibatkan dopamin, oksitosin dan neurotransmiter lainnya (misalnya, asam glutamat, lihat di bawah) yang memengaruhi tidak hanya kinerja seksual, tetapi juga motivasi seksual dan penghargaan seksual. (lihat Bagian 4).

3.4. Interaksi asam oksitosin-glutamat dalam subkulum ventral hippocampus

Oksitosin menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke ventral, tetapi tidak pada subiculum dorsal, dengan cara yang tergantung dosis (Melis et al., 2009b). Respons seksual dimediasi oleh stimulasi reseptor oksitosin, yang dihapuskan dengan injeksi d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin yang diberikan ke tempat yang sama dengan oksitosin, seperti yang ditemukan di area otak lain (lihat di atas) . Adapun lokalisasi reseptor ini, data yang tersedia menunjukkan bahwa mereka dilokalisasi dalam tubuh sel neuron yang kaya akan nitric oxide-synthase.

Dengan demikian, studi mikrodialisis menunjukkan bahwa ereksi penis yang diinduksi oksitosin terjadi bersamaan dengan peningkatan produksi nitrat oksida di subkulum ventral, dan peningkatan ini dihapuskan tidak hanya dengan injeksi inhibitor nitric oxidesynthase S-methyl-thio-l-citrulline sebelumnya. dan oleh hemoglobin pembersih oksida nitrat, tetapi juga oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, semuanya diberikan ke situs yang sama dari oksitosin pada dosis yang memusuhi ereksi penis (Melis et al., 2010). Lebih penting lagi, ereksi penis yang diinduksi oksitosin juga terjadi bersamaan dengan peningkatan konsentrasi asam glutamat ekstra seluler dalam subkulum ventral, yang hanya sebagian dimusuhi oleh antagonis reseptor NMDA non-kompetitif (+) MK-801 yang diberikan ke dalam subkulum ventral (Melis et al., 2010). Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa nitrit oksida yang baru terbentuk, dengan bertindak sebagai pembawa pesan antar sel, mengaktifkan neurotransmisi asam glutamat yang mengarah ke ereksi penis, kemungkinan melalui proyeksi eferen saraf dari ventral. subkulum ke area otak ekstra-hippocampus. Sejalan dengan hipotesis ini, NMDA yang disuntikkan ke dalam ventral subiculum menginduksi ereksi penis dengan cara yang tergantung pada dosis, dan efek ini ditentang sepenuhnya oleh injeksi sebelumnya ke situs yang sama dari (+) MK-801, tetapi tidak dengan S-methyl-thio-l-citrulline , hemoglobin atau d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin (Melis et al., 2010). Mengenai jalur eferen saraf yang memproyeksikan ke area otak ekstra-hippocampal yang diaktivasi oleh asam amino rangsang (yaitu, asam glutamat) di subkulum ventral, ada kemungkinan bahwa ini adalah glutamatergik, seperti juga sebagian besar proyeksi eferen hippocampal. Pada saat ini, mungkin hanya disarankan bahwa proyeksi ini memodulasi aktivitas neurol dopaminergik mesolimbik, yang pada gilirannya memodulasi aktivitas neuron dopaminergik incalam-hipotalamus dalam nukleus paraventrikular, yang mengarah pada aktivasi neuron oksitosinergik. memediasi ereksi penis seperti yang sudah dibahas (Lihat di atas).

Dengan demikian ereksi penis yang disebabkan oleh ventral subiculum oxytocin terjadi bersamaan dengan peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam cangkang nucleus accumbens, dan peningkatan ini, seperti ereksi penis, dihapuskan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocin diberikan ke dalam subkulum ventral sebelum oksitosin (Melis et al., 2009b). Selain itu, karena ventral subiculum oxytocin yang diinduksi ereksi penis juga berkurang dengan (+) MK-801 yang diinjeksikan ke dalam area ventral tegmental, tetapi tidak ke dalam nucleus accumbens (Melis et al., 2009b) dan terjadi bersamaan dengan peningkatan ekstra seluler. asam glutamat di daerah tegmental ventral, tetapi tidak di nucleus accumbens, keduanya responsnya dihapuskan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, disuntikkan ke dalam subkulum ventral sebelum oksitosin (lihat Gambar. 3), ada kemungkinan bahwa aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik adalah sekunder terhadap peningkatan neurotransmisi glutamatergik di daerah ventral tegmental. Ini menunjukkan bahwa interaksi asam-dopamin glutamat mengendalikan ereksi penis ada di daerah ventral tegmental. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan apakah jalur glutametergik eferen pro-ereksi dari subkulum ke daerah tegmental ventral adalah langsung atau tidak langsung, yaitu melalui korteks prefrontal atau area otak lainnya (lihat Melis et al., 2009b dan referensi di dalamnya). Karena nukleus paraventrikular juga menerima proyeksi glutamatergik dari hippocampus (lihat di atas dan Saphier dan Feldman, 1987), dan asam glutamat mengaktifkan neuron oksitosinergik paraventrikel termasuk yang memproyeksikan ke daerah ventral tegmental (lihat Argiolas dan Melis, 2005 dan referensi di dalamnya), dan oksitosin di daerah ventral tegmental menginduksi ereksi penis dan meningkatkan aktivitas neuron dopaminergik mesolimbiks (lihat di atas), tergoda untuk berspekulasi bahwa halneuron oksitokinergik araventrikular mungkin juga terlibat, setidaknya sebagian, dalam aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik oleh oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral. (lihat Bagian 4).

4. Pernyataan Penutup

Studi yang ditinjau di atas mengkonfirmasi dan memperluas temuan awal yang menunjukkan bahwa pada tikus jantan oksitosin memainkan peran penting dalam kontrol pusat ereksi penis pada tingkat inti paraventrikular hipotalamus dan sumsum tulang belakang. Secara khusus, yang paling ulangstudi cent menunjukkan bahwa oksitosin mempengaruhi ereksi penis juga dengan bertindak di daerah otak lain, yaitu, daerah tegmental ventral, subkulum ventral, dan nukleus kortikal posteromedial amigdala.

Pada tingkat paraventrikular, temuan baru yang paling penting mungkin adalah penemuan ekspresi semua reseptor dopamin dari keluarga D2 (D2, D3, dan D4) dalam badan sel neuron oxytocinergic di dalam nukleus paraventrikular (dan pada nukleus supraoptik dan daerah medial preoptik) (Baskerville dan Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Ini memberikan neuroanatomical yang kuat mendukung hipotesis bahwa agonis reseptor dopamin dan dopamin dapat mengaktifkan neuron oksitosin secara langsung yang terlibat dalam fungsi ereksi dan memproyeksikan tidak hanya ke sumsum tulang belakang, tetapi juga ke area otak ekstra-hipotalamus. Dalam hal ini, juga penting untuk menemukan bahwa peningkatan tekanan intracavernous yang diinduksi agonis reseptor dopamin dikurangi dengan blokade reseptor oxytocinergic dalam sumsum tulang belakang sakral (Baskerville et al., 2009). Memang, meskipun bukti tersebut telah diperoleh pada tikus jantan yang dianestesi, temuan ini mengkonfirmasi aktivasi jalur menurun oxytocinergic paraventriculo-spinal yang terlibat dalam ereksi penis reseptor agonis yang diinduksi dopamin. HNamun, masih harus dipastikan apakah ereksi penis yang diinduksi oleh stimulasi reseptor dopamin yang ada dalam badan sel oksitosinergik adalah sekunder dari aktivasi subtipe reseptor dopamin spesifik dari keluarga D2 (D2, D3 atau D4) atau jika subtipe reseptor ini bekerja sama dalam memodulasi respons ereksi, mungkin dengan cara yang berbeda tergantung pada konteks di mana ereksi penis terjadi (lihat Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber dkk., 2009; Collins dkk., 2009; Depoortère dkk., 2009; Baskerville dkk., 2009).

Temuan baru lain yang penting adalah bahwa oksitosin menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan tidak hanya ke dalam nukleus paraventrikular atau bidang CA1 dari hippocampus, tetapi juga ke daerah tegmental ventral, subkulum ventral, dan nukleus kortikal posteromedial dari amygdala. Area otak ini tidak diuji dalam studi sebelumnya yang menunjukkan bahwa oksitosin meningkatkan episode ereksi spontan pada tikus jantan, meskipun mereka menerima seperti proyeksi oxytocinergic sumsum tulang belakang sakral tulang belakang dari nukleus paraventrikular. Oksitosin memang ditemukan mampu meningkatkan episode ereksi penis spontan, yang terjadi pada tikus jantan dewasa tanpa adanya rangsangan seksual, seperti yang berasal dari adanya reseptor yang dapat diakses atau tidak dapat diakses (estrogen-progesteron prima) yang diovariektomi tikus betina atau manipulasi genitalia, ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular dan bidang CA1 pada hippocampus, tetapi tidak pada subiculum dorsal, septum lateral, nukleus kaudat, area preoptik medial, nukleus ventromedial dan nukleus supraoptik (Melis et al. , 1986). Dalam semua penelitian ini ereksi penis biasanya dihitung ketika penis muncul dari sarung penis oleh seorang pengamat yang tidak mengetahui perawatan yang diberikan secara langsung selama percobaan atau kemudian dengan mengamati percobaan yang direkam pada kaset video dengan peralatan kamera video. Setiap episode ereksi penis berlangsung selama 0.5-1 min dan biasanya disertai dengan perawatan penis dan / atau fleksi pinggul. Biasanya tidak ada percobaan yang dilakukan pada tikus-tikus ini untuk memastikan efek dari pengalaman seksual, usia atau jika tikus-tikus ini dapat dibagi dalam responden yang rendah atau tinggi terhadap efek pro-ereksi dari oksitosin yang disuntikkan ke area otak yang berbeda. Ini berlaku juga untuk sebagian besar penelitian tentang efek pro-ereksi neuropeptida lain dan obat-obatan yang meningkatkan episode ereksi penis spontan, termasuk agonis dopamin, asam amino rangsang, ACTH-MSH, peptida ACTH-MSH, hexarelin dan VGF. Namun, efek pro-erectile dari senyawa-senyawa ini telah berulang kali dikonfirmasi dengan metode telemetri, yang menentukan terjadinya ereksi penis oleh peningkatan tekanan intracavernous yang terjadi secara spontan atau setelah pemberian senyawa-senyawa ini dengan rute yang berbeda, yaitu, secara sistemik, intracerebroventricularly atau langsung ke nuklei otak tertentu, setelah implan mikrotransduser tekanan langsung ke dalam kavernosus (lihat Bernabe et al., 1999). Di daerah tegmental ventral, subkulum ventral dan nukleus posteromedial dari amygdala juga oksitosin menginduksi ereksi penis dengan bekerja pada reseptor oxytocinergic. Hal ini mengarah pada aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik yang berasal dari daerah tegmental ventral dan memproyeksikan ke cangkang nukleus accumbens, yang diukur dengan peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler dalam dialisat yang diperoleh dari cangkang nukleus accumbens dan oleh pengurangan respons ereksi yang disebabkan oleh peptida yang disuntikkan ke daerah ekstra-hipotalamus ini, yang ditemukan setelah blokade reseptor dopaminergik di nucleus accumbens (lihat di bawah). Adapun mekanisme yang diaktifkan oleh stimulasi reseptor oksitosinergik di daerah otak ini, yang mengarah pada aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dan ereksi penis, yang paling baik dijelaskan adalah yang terjadi di daerah tegral ventral ekor. Memang, di sini hasil farmakologis dan imuno-fluoresensi menunjukkan bahwa ujung saraf oksitosin menimpa pada sel-sel sel neuron dopaminergik yang memproyeksikan ke cangkang nukleus accumbens (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Banyak dari neuron ini kaya akan nitric oxide synthase dan guanylate cyclase. Stimulasi reseptor oksitosinergik dalam tubuh sel neuron dopaminergik ini menyebabkan aktivasi nitrat oksida sintase yang menyebabkan peningkatan produksi oksida nitrat. Nitrat oksida pada gilirannya mengaktifkan guanylate cyclase, sehingga meningkatkan konsentrasi GMP siklik, yang mengarah pada aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens, yang diukur dengan peningkatan dopamin ekstra seluler dalam dialisat dari nukleus accumbens yang diperoleh dengan mikrodialisis intra-serebral (Succu et al., 2008 ). Dopamin yang dilepaskan dalam nukleus accumbens pada gilirannya mengaktifkan jalur saraf yang mengarah ke ereksi penis. Hal ini didukung oleh kemampuan antagonis reseptor dopamin haloperidol dan / atau cis-flupentixol yang disuntikkan ke dalam nukleus accumbens untuk mengurangi daerah tegmental ereksi penis yang diinduksi oksitosin (Succu et al., 2008). Salah satu jalur pro-ereksi tampaknya mengaktifkan neuron-neuron dopaminergik yang sebelumnya hipotalamus, khususnya yang memproyeksikan ke badan sel neuron oksitosinergik paraventrikular. Memang oksitosin yang disuntikkan ke dalam area caudal ventral tegmental meningkatkan ekstraseluler dopamin tidak hanya dalam nukleus accumbens tetapi juga dalam nukleus paraventrikular, dan blokade reseptor dopamin dalam nukleus paraventrikular mengurangi ereksi yang signifikan pada daerah penis yang diinduksi oksitosin (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). Keberadaan nukleus accumbens ini dopamin-paraventricular dopamine-paraventricular oxytocin-ventral daerah tegmental link oxytocin-dopamine juga disarankan oleh kemampuan dosis pro-ereksi apomorphine dan reseptor D4 agonis PD 168077 yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular untuk meningkatkan dopamin ekstra seluler dalam cangkang nucleus accumbens (Succu et al., 2007). yang dihapuskan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin yang diberikan ke area ventral tegmental (Melis et al., 2009a, lihat juga di bawah). Namun, pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi jalur saraf yang menghubungkan nukleus accumbens ke sistem dopaminergik incerto-hipotalamus.

Mekanisme dimana oksitosin menginduksi ereksi penis dan mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik ketika disuntikkan ke dalam subkulum ventral atau ke dalam nukleus posteromedial dari amigdala hanya sebagian yang dipahami saat ini. Di daerah ini juga, oksitosin mengaktifkan reseptornya sendiri yang mengarah pada aktivasi nitrat oksida-sintase, sehingga meningkatkan produksi oksida nitrat. Nitrit oksida pada gilirannya mengaktifkan proyeksi eferen yang tidak diketahui, yang tampaknya meningkatkan neurotransmisi glutamatergik di daerah ventral tegmental. Asam glutamat kemudian merangsang neuron dopaminergik mesolimbik yang menyebabkan ereksi penis. Hipotesis ini didukung terutama oleh kemampuan oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral untuk meningkatkan asam glutamat ekstra seluler di daerah tegmental ventral (Gbr. 3), dan antagonis reseptor NMDA non-kompetitif (+) MK-801 disuntikkan ke dalam area ventral tegmental, tetapi tidak pada nucleus accumbens, untuk mengurangi ereksi penis yang disebabkan oleh oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral atau ke nukleus posteromedial ke dalam posteromedial nucleus amigdala (Melis et al., 2009b). Saat ini, lebih banyak detail tersedia untuk ereksi penis yang diinduksi oksitosin yang dipicu subkulum. Di sini ereksi penis yang diinduksi oksitosin tampaknya sekunder terhadap aktivasi reseptor oksitosin yang terletak di dalam sel-sel neuron yang mengandung nitrat oksida-sintase. Hal ini menyebabkan peningkatan produksi oksida nitrat, yang mengaktifkan transmisi neuron glutamatergik dengan bertindak sebagai kurir antar sel dengan mekanisme yang mirip dengan yang dijelaskan untuk potensiasi jangka panjang (lihat Snyder, 1992; Southam dan Garthwaite, 1993; Schuman dan Madison, 2004) . Sejalan dengan hipotesis ini ereksi penis yang diinduksi oksitosin terjadi bersamaan dengan peningkatan asam glutamat ekstraseluler dalam dialisat dari subkulum ventral, dan stimulasi reseptor asam amino rangsang di subkulum ventral oleh NMDA, menginduksi ereksi penis. Asam glutamat pada gilirannya mengaktifkan proyeksi eferen saraf, yang mengarah pada aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik di daerah tegmental ventral, seperti yang dilaporkan di atas. Jika mekanisme ini bekerja juga di nukleus posteromedial amigdala tidak diketahui saat ini. Selain itu, studi lebih lanjut diperlukan untuk membuktikan bahwa (1) ujung saraf oksitosinergik dan reseptor di subkulum ventral dan dalam nukleus posteromedial dari amygdala terlokalisasi dalam badan sel neuron yang mengandung nitric oxide-synthase, (2) jika neuron ini pada akhirnya di bawah kendali sinapsis asam amino rangsang (glutamatergik) dan (3) untuk mengidentifikasi sistem pensinyalan yang diaktivasi oleh oksida nitrat. Dalam hal ini, perlu dicatat bahwa kemampuan oksitosin untuk meningkatkan aktivitas nitrat oksida-sintase dalam tubuh sel neuron dopaminergik dalam area tulang belakang kralus tegmental dan neuron yang masih belum diketahui di subkulum ventral dan nukleus posteromedial dari amigdala, kenang kemampuan oksitosin untuk mengaktifkan nitrat oksida-sintase dalam tubuh sel neuron oksitosin dalam nukleus paraventrikular (Melis et al., 1997). Namun, sementara di daerah tegmental ventral peningkatan produksi oksida nitrat dalam tubuh sel neuron dopaminergik mengarah pada aktivasi neuron ini dengan mengaktifkan siklase guanylate dan meningkatkan GMP siklik, ini tidak terjadi pada nukleus paraventrikular. Oleh karena itu, 8-bromo-cyclic GMP yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular tidak menyebabkan ereksi penis, sementara itu terjadi ketika diinjeksikan ke daerah tegmental ventral. Jalur pensinyalan lain yang berbeda dari sistem GMP nitrit oksidaecyclic kemudian terlibat pada tingkat paraventrikular dalam aktivasi neuron oksitosinergik yang memediasi ereksi penis oleh oksida nitrat endogen dan / atau eksogen (Melis dan Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Gambar . 1). Di sisi lain, GMP siklik di daerah ventral tegmental tampaknya juga memainkan peran kunci dalam aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dan dalam peningkatan dopamin ekstra seluler yang terjadi dalam dialisat yang diperoleh dari kulit nukleus accumbens tikus jantan. dipilih untuk menunjukkan atau tidak menunjukkan ereksi penis yang tidak kontak ketika dihadapkan pada tikus betina yang tidak dapat diakses secara ovariektomi yang tidak dapat diakses (diobati estrogen + progesteron). Dalam kondisi eksperimental ini, pada tikus jantan yang menunjukkan ereksi penis non-kontak, peningkatan konsentrasi dopamin ekstra seluler ditemukan seperti yang diharapkan, dan peningkatan ini semakin meningkat, meskipun hanya sedikit, oleh inhibitor fosfodiesterase yang diberikan ke daerah tegral ventral ekor (Sanna et al. al., 2009).

Kemampuan oksitosin yang disuntikkan ke dalam daerah tegmental ventral, di subkulum ventral, dan di nukleus kortikal posteromedial amigdala, bersama dengan agonis dopamin yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular, untuk menginduksi ereksi penis dan untuk mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik layak mendapat komentar. . Pertama, mekanisme yang mirip dengan yang teringat di atas dapat bekerja ketika ereksi penis terjadi dalam konteks fisiologis, seperti selama persetubuhan (ketika ereksi penis kopula terjadi) atau selama ereksi penis non kontak. Ereksi-ereksi ini adalah ereksi penis yang dimediasi-feromon yang tidak dapat dibedakan dengan ereksi yang dilakukan oleh obat-obatan atau oksitosin, yang terjadi ketika tikus jantan yang berpotensi secara seksual dimasukkan ke dalam kehadiran tikus betina yang reseptif yang tidak dapat diakses (estrogen + progesteron prima ovariektomi) dan dianggap sebagai indeks seksual. gairah (Sachs, 1997, 2007). Memang, meskipun hasil ini tidak menunjukkan bahwa oksitosin di daerah ini memainkan peran dalam ereksi penis yang terjadi dalam konteks fisiologis atau setelah pemberian obat, mereka menambah kekuatan lebih lanjut pada temuan awal yang menunjukkan bahwa area otak ini milik orang-orang di mana oksitosin yang diberikan secara terpusat bertindak untuk meningkatkan tidak hanya episode ereksi penis spontan terlihat setelah obat pro-ereksi, tetapi juga untuk meningkatkan perilaku seksual pria (dan wanita) (lihat Argiolas dan Melis, 2004 dan referensi di dalamnya). Dengan demikian, konsentrasi oksitosin meningkat dalam hippocampus tikus jantan yang diobati dengan dosis pro-ereksi apomorphine, agonis dopamin klasik (Melis et al., 1990) dan d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, yang menghambat oksitosin reseptor, sangat efektif tidak hanya dalam mengganggu perilaku sanggama (Argiolas et al., 1987a) tetapi juga efek fasilitasi apomorphine pada perilaku sanggama jantan (Argiolas et al., 1987b) pada tikus jantan yang berpotensi secara seksual, di mana pada saat ereksi penis kopula terjadi. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin juga sangat ampuh dalam mengurangi ereksi non-kontak pada tikus jantan yang berpotensi secara seksual, ketika diberikan dalam jumlah nanogram ke dalam ventrikel lateral, tetapi tidak ke dalam PVN (Melis et al., 1999a).

Kedua, neuron dopaminergik mesolimbik memainkan peran kunci dalam sifat motivasi dan penghargaan dari rangsangan penguat alami, seperti makanan, air dan aktivitas seksual (Fibiger dan Phillips, 1988; Bijaksana dan Rompre, 1989; Everitt, 1990). Secara khusus, dopamin yang dilepaskan dari neuron-neuron ini dianggap memediasi transposisi aspek motivasi rangsangan alami menjadi perilaku yang diarahkan pada tujuan, misalnya dalam hal aktivitas seksual, pencarian pasangan seksual dan hubungan seksual untuk mencapai hadiah dan kepuasan. (Goto dan Grace, 2005). Oleh karena itu, konsentrasi dopamin ekstraseluler meningkat dalam dialisat dari nukleus accumbens dari tikus jantan yang berpotensi secara seksual selama paparan terhadap tikus betina yang menerima estrogen + progesteron yang menerima ovariektomi yang tidak dapat diakses, dan peningkatan semacam itu bahkan lebih tinggi ketika tikus jantan diizinkan untuk bersanggama dengan betina yang reseptif. (Pfaus dan Everitt, 1995).

Ketiga, hasil ini mendukung hipotesis bahwa sirkuit saraf menghubungkan nukleus paraventrikular dengan daerah tegmental ventral secara langsung atau tidak langsung (melalui subkulum ventral dan / atau nukleus kortikal posteromedial amygdala) dan nukleus accumbens, dan dari sini melalui yang tidak diketahui jalur kembali ke nukleus paraventrikular untuk mengontrol aktivitas neuron oksitosin yang memproyeksikan ke medula spinalis yang memediasi ereksi penis dan neuron oksitosinergik yang memproyeksikan ke daerah tegmental ventral, subkulum ventral, dan nukleus kortikal posteromedial dari amigdala, memodulasi dengan cara ini aktivitas neurol dopaminergik mesolimbik (Gbr. 4). Sirkuit saraf yang kompleks ini dapat memainkan peran dalam integrasi aktivitas saraf yang terlibat dalam kontrol aspek konsumtif (ereksi-ejakulasi) dan antisipatif (motivasi dan penghargaan) dari perilaku seksual pria dalam konteks fisiologis. Memang, dopamin ekstra seluler meningkatkan nukleus accumbens (Pfaus dan Everitt, 1995) dan dalam nukleus paraventrikular tikus jantan yang berpotensi secara seksual selama paparan tikus betina reseptif yang tidak dapat diakses, ketika ereksi tanpa kontak terjadi, dan bahkan lebih ketika kopulasi diperbolehkan, misalnya ketika ereksi penis kopula terjadi (Melis et al., 2003). Dengan demikian, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi peran oksitosin endogen dalam daerah tegmental ventral, subkulum ventral, dan amigdala selama ereksi non-kontak dan perilaku seksual, maka mungkin masuk akal untuk mengasumsikan bahwa sirkuit saraf hipotetis ini, sambil berkontribusi pada aspek penyempurnaan dari perilaku seksual, pada saat yang sama juga dapat mengaktifkan sistem dopaminergik mesolimbik yang menyediakan substrat saraf untuk menjelaskan sifat-sifat bermanfaat dari aktivitas seksual (Everitt, 1990; Pfaus dan Everitt, 1995). Dalam hal ini, perlu dicatat bahwa sistem dopaminergik mesolimbik yang diaktifkan oleh oksitosin yang disuntikkan ke dalam area ventral tegmental adalah sama diaktifkan oleh obat-obatan pelecehan seperti opiat, kanabinoid, amfetamin, kokain dan alkohol (Tanda et al., 1997), dan bahwa oksitosin ditemukan mampu mengurangi toleransi dan ketergantungan pada kokain, morfin, alkohol, dan kanabinoid (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Sebagai kesimpulan, tampaknya oksitosin dilepaskan tidak hanya di daerah tegmental ventral, tetapi juga di subkulum ventral dan nukleus kortikal posteromedial dari amygdala, dapat mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik, yang mungkin terlibat dalam efek nafsu dan bermanfaat dari aktivitas seksual. . Aktivasi neuron dopaminergik mesolimbik dapat langsung, melalui reseptor oksitosinergik dalam tubuh sel neuron dopaminergik mesolimbik, atau tidak langsung melalui aktivasi neurotransmisi asam glutamat di daerah tegmental ventral.

Dopamin yang dilepaskan dalam nukleus accumbens memodulasi pada gilirannya aktivitas neuron dopaminergik incalam-hipotalamus dalam nukleus paraventrikular yang menyebabkan ereksi penis (melalui aktivasi neuron oksitosinergik yang diproyeksikan ke sumsum tulang belakang), atau motivasi seksual dan penghargaan (melalui aktivasi oksitosinergik). neuron yang memproyeksikan ke daerah tegmental ventral, subkulum ventral, atau nukleus kortikal posteromedial dari amigdala). Karena dopamin juga dilepaskan dalam nukleus accumbens shell dan dalam nukleus paraventrikular ketika ereksi penis terjadi dalam konteks fisiologis (misalnya, ereksi dan kontak nonkontak) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), itu adalah kemungkinan bahwa neuron oxytocinergic sentral berpartisipasi dalam sirkuit saraf yang memediasi interaksi antara sistem mesolimbik dan sistem dopaminergik incerto-hipotalamus. Sirkuit saraf ini mungkin memainkan peran tidak hanya dalam fase penyempurnaan perilaku seksual (misalnya, ereksi penis dan sanggama), tetapi juga dalam motivasi seksual, gairah seksual dan penghargaan seksual.

Ara. 4.

Representasi skematis dari sirkuit saraf hipotetis yang melibatkan oksitosin mempengaruhi motivasi seksual, penghargaan dan kinerja seksual, seperti yang disarankan oleh hasil bab ini dan laporan sebelumnya. Neuron oksitosinergik yang berasal dari nukleus paraventrikular dan memproyeksikan ke medula spinalis ketika diaktifkan misalnya dengan dopamin dan asam glutamat (tetapi juga oleh neurotransmiter lain dan / atau neuropeptida), memfasilitasi ereksi penis dan kinerja seksual dengan mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memproyeksikan ke medula spinalis. Dopamin dan asam glutamat (tetapi juga neurotransmiter dan neuropeptida) dalam nukleus paraventrikular juga mengaktifkan neuron oktoksinergik yang memproyeksikan ke daerah ventral tegmental, sehingga mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik yang memproyeksikan ke nucleus accumbens, memodulasi motivasi seksual dan penghargaan. Dopamin yang dilepaskan dalam nucleus accumbens (NAs) mengaktifkan pada gilirannya jalur saraf yang masih belum diketahui, yang meningkatkan aktivitas neuron dopaminergik incalam-hipotalamus (berasal dari kelompok Dahlstrom dan Fuxe A13-A14 yang melibatkan ibu-ibu lain pada neuron oksitosinergik, termasuk yang memproyeksikan beberapa orang lain pada neuron oksitosinergik. sumsum tulang belakang, yang menyebabkan ereksi penis. Sirkuit ini juga dapat diaktifkan oleh oksitosin yang disuntikkan tidak hanya ke dalam daerah tegral ventral ekor, tetapi juga di subkulum ventral dan di amigdala, yang juga menerima persarafan oksitosinergik dari inti paraventrikular, mungkin melalui eferen glutamatergik langsung ke ventral. area tegmental, yang mengarah pada modulasi motivasi seksual dan ereksi penis. Akhirnya, sirkuit di atas juga dapat diaktifkan oleh rangsangan seksual dan feromon, karena dopamin ekstra seluler dan asam glutamat meningkat pada nukleus paraventrikular (dan di daerah preoptik medial) selama ereksi dan kopulasi yang dimediasi oleh feromon dan kopulasi (untuk referensi yang tepat lihat Daftar referensi).

Ucapan Terima Kasih Karya ini sebagian didukung oleh hibah dari Kementerian Universitas Italia dan Penelitian untuk AA dan MRM

Referensi

Andersson, KE, 2001. Farmakologi ereksi penis. Farmakol Rev 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Nitric oxide adalah mediator sentral ereksi penis. Neurofarmakologi 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptida dan perilaku seksual. Neurosci. Biobehav. Rev 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Fungsi sentral oksitosin. Neurosci. Biobehav. Rev 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulasi ereksi penis: gambaran umum tentang peran neurotransmiter dan neuropeptida. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Peran oksitosin dan inti paraventrikular dalam perilaku seksual mamalia jantan. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Kontrol pusat ereksi penis: peran inti paraventrikular hipotalamus. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Antagonis oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin memusuhi perilaku sanggama pria pada tikus. E. J. Farmakol 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Stimulasi apomorphine dari perilaku sanggama pria dicegah oleh antagonis oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin pada tikus. Farmakol Biokem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Oksitosin intraventrikular menginduksi menguap dan ereksi penis pada tikus. E. J. Farmakol 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oksitosin: penginduksi ereksi penis yang sangat kuat dan menguap pada tikus jantan. E. J. Farmakol 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Lesi nukleus paraventrikular mencegah ereksi menguap dan penis yang disebabkan oleh apomorphine dan oksitosin tetapi tidak dengan ACTH pada tikus. Res otak. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, antagonis oksitosin yang kuat, memusuhi ereksi penis dan menguap yang diinduksi oleh oksitosin dan apomorphine, tetapi tidak oleh ACTH 1-24. E. J. Farmakol 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-Conotoxin mencegah ereksi penis yang diinduksi apomorphine dan oksitosin dan menguap pada tikus jantan. Farmakol Biokem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oksitosin merangsang perilaku lordosis pada tikus betina. Neuropeptida 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oksitosin meningkatkan kinerja sanggama pada tikus. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Perilaku seksual penuaan tikus jantan dirangsang oleh oksitosin. E. J. Farmakol 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Impotensi seksual dikaitkan dengan penurunan produksi oksitosin dan peningkatan produksi peptida opioid dalam nukleus paraventrikular hipotalamus. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Bukti untuk proyeksi langsung dari nukleus paraventrikular hipotalamus ke neuron serotoninergik putatif dari nukleus paragigantocellularis yang terlibat dalam kontrol ereksi pada tikus. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Nitric oxide: mediator fisiologis ereksi penis. Sains 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interaksi antara dopamin dan oksitosin dalam kontrol perilaku seksual. Prog. Res otak. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interaksi dopamin-oksitosin dalam ereksi penis. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Nitrit oksida terlibat dalam perilaku seksual laki-laki tikus. E. J. Farmakol 294, 505-510. Bernabe, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Tekanan intrasverver selama ereksi pada tikus: pendekatan integratif berdasarkan rekaman telemetri. Saya. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Pensinyalan reseptor D4 dopamin dalam nukleus hipotalamus paraventrikular tikus: bukti penggandengan alami yang melibatkan induksi gen awal segera dan fosforilasi protein kinase teraktivasi mitogen. Neurofarmakologi 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. Aktivasi reseptor D4 dopamin oleh ABT-724 menginduksi ereksi penis pada tikus. Proc Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Vasopresin intra dan ekstra-hipotalamus dan jalur oksitosin pada tikus. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Persarafan dopaminergik dari nukleus supraoptik dan paraventrikular. Sebuah studi mikroskopis cahaya dan elektron. Res otak. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oksitosin memfasilitasi penerimaan seksual tikus betina yang diberi estrogen. Neuropeptida 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Stimulasi dopaminergik konsentrasi oksitosin dalam plasma monyet jantan dan betina oleh apomorphine dan agonis reseptor D2. J. Clin. Endokrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organisasi proyeksi dari nukleus medial amigdala: studi PHAL pada tikus. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Oksitosin plasma meningkatkan respons seksual manusia. J. Clin. Endokrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oksitosin dan perilaku seksual. Neurosci. Biobehav. Rev 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. Neurobiologi Afiliasi Interaktif, Annals of New York Academy of Sciences, vol. 807. Akademi Ilmu Pengetahuan New York, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Reseptor CB1 Cannabinoid dalam nukleus paraventrikular dan kontrol sentral ereksi penis: imunositokimia, autoradiografi, dan studi perilaku. Neuroscience 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Efek agonis reseptor asam amino rangsang pada ereksi penis setelah pemberian menjadi nukleus paraventrikular hipotalamus pada tikus. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Elicitasi ereksi penis setelah aktivasi pembentukan hippocampal pada tikus. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Neurotransmisi dopaminergik pada nukleus paraventrikular hipotalamus dalam regulasi sentral ereksi penis pada tikus. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Beras, KC, Suami, SM, Serakah, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Efek pro-ereksi agonis seperti dopaminD2 dimediasi oleh reseptor D3 pada tikus dan tikus. J. Farmakol Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Peraturan pusat ejakulasi. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Pencegahan sindrom penarikan kanabinoid oleh litium: keterlibatan aktivasi neuron oksitosin. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Bukti adanya neuron yang mengandung monoamine di sistem saraf pusat. I. Demonstrasi monoamina dalam sel tubuh neuron batang otak. Acta Physiol. Skandal 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortere, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Ereksi penis dan menguap yang diinduksi oleh agonis reseptor dopamin seperti D2 pada tikus: pengaruh strain dan kontribusi dopamin D2, tetapi tidak pada reseptor D3 dan D4. Behav. Farmakol 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oksitosin melemahkan respons amigdala terhadap wajah emosional tanpa menghiraukan valensi. Biol. Psikiatri 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulasi oleh amigdala medial kopulasi dan pelepasan dopamin medial preoptic. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oksitosin, vasopresin, dan neurogenetika sosialitas. Sains 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Musa, J., Hull, EM, 1991. Reseptor D2 dalam nukleus paraventrikular mengatur respons genital dan kopulasi pada tikus jantan. Farmakol Biokem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Pelepasan oksitosin dalam amigdala pusat tikus memodulasi perilaku mengatasi stres dan pelepasan asam amino rangsang. Neuropsikofarmakologi 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Phenylpiperazin-1-yl) metil] imidazo (di) azin sebagai ligan D4 selektif. Induksi ereksi penis oleh 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] imidazo [1,2-a] pyridine (PIP3EA), agonis D4 yang ampuh dan selektif. J. Med Chem 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Motivasi seksual: analisis neural dan perilaku dari mekanisme yang mendasari respon tikus dan nafsu makan. Neurosci. Biobehav. Rev 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Sistem dopamin dan hadiah mesokortikolimbik. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Prancis, SJ, Totterdell, S., 2003. Neuron-proyeksi inti individu menerima amigdala basolateral dan aferen subkutan ventral pada tikus. Neuroscience 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience dan Biobehavioral Ulasan 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Efek eksitasi dari suntikan oksitosin intraventrikular pada refleks pengeluaran susu pada tikus. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Bukti elektrofisiologis untuk kontrol fasilitasi neuron oksitosin oleh oksitosin selama menyusui di tikus. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Autoreseptor somatodendritik pada neuron oksitosin. Dalam: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oksitosin, Pendekatan Seluler dan Molekuler dalam Kedokteran dan Penelitian. Adv. Exp. Med Biol., 365. Plenum Press, New York dan London, hlm. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Karakteristik farmakologis dan distribusi anatomi situs pengikatan oksitosin 3H di otak tikus Wistar dipelajari oleh autoradiografi. Neuroscience 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Kontrol pusat ereksi penis. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamin dan fungsi seksual. Int. J. Res Impotensi. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Kontrol saraf ereksi. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabe, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Efek proerektil tulang belakang oksitosin pada tikus yang dibius. Saya J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Modulasi dopaminergik drive limbik dan kortikal nukleus accumbens dalam perilaku yang diarahkan pada tujuan. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Efek lesi pada inti paraventrikular, supraoptik, dan suprachiasmatic pada hipotalamus pada vasopresin dan oksitosin di otak tikus dan sumsum tulang belakang. Res otak. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Bulan, MW, 1997. Sintesis dan aktivitas biologi (R) -5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-5-amine) dan metabolitnya. J. Med Chem 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Mekanisme sentral yang mengatur ereksi penis pada tikus sadar: sistem dopaminergik terkait dengan efek proerektil apomorphine. J. Farmakol Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Gangguan yang ditargetkan pada gen neurase nitrat oksida sintase. Sel 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopresin dan oksitosin merangsang populasi neuron yang berbeda di amigdala pusat. Sains 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. Rasio D2 / D1 di daerah medial preoptik mempengaruhi persetubuhan tikus jantan. J. Farmakol Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Dopamin ekstra seluler di daerah medial preoptik: implikasi untuk motivasi seksual dan kontrol hormon kopulasi. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Perilaku seksual pria. Dalam: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormon, Otak dan Perilaku. Academic Press, New York, hlm. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oxytocin meningkatkan pembelajaran yang bergantung pada amygdala, yang diperkuat secara sosial dan empati emosional pada manusia. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oksitosin: Pendekatan Seluler dan Molekuler dalam Kedokteran dan Penelitian. Kemajuan dalam Kedokteran dan Biologi Eksperimental, vol. 395. Pers Pleno, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Distribusi proyeksi dari pembentukan hippocampal ke nukleus accumbens pada tikus: studi peroksidase anterograde dan retrograde-horseradish. Neuroscience 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. Aktivasi reseptor 5-HT (2C) adalah mekanisme umum pada efek proerektil dari apomorphine, oxytocin dan melanotan-II pada tikus. E. J. Farmakol 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Pentingnya amigdala medial pada ereksi penis tikus yang ditimbulkan oleh rangsangan jauh dari wanita estrus. Behav. Res otak. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oksitosin dan kecanduan: ulasan. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oksitosin: fasilitator kehidupan yang hebat. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Demonstrasi istokimia selektif dari sistem terminal dopamin pada tikus di dan telencephalon: bukti baru untuk persarafan dopaminergik dari inti neurosekretoris hipotalamus. Res otak. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Gangguan respons seksual setelah lesi nukleus paraventrikular hipotalamus pada tikus jantan. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Kerangka azulene sebagai bioisostere baru: desain ligan reseptor D4 dopamin kuat yang menginduksi ereksi penis. Chem Med Chem 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxin: blokade langsung dan persisten tipe spesifik saluran kalsium pada neuron tetapi bukan otot. Prot. Nat. Acad. Sci. Amerika Serikat 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Beberapa proposal mengenai organisasi kontrol sistem saraf pusat ereksi penis. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Peran untuk 5-hydroxytryptamine dalam penurunan penghambatan refleks seksual tulang belakang. Exp. Res otak. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Kelompok sel CNS yang terlibat dalam kontrol otot ischiocavernosus dan bulbospongiosus: studi penelusuran transneuronal menggunakan virus pseudorabies. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Fisiologi perilaku seksual pria. Dalam: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), Fisiologi Reproduksi, vol. 2, edisi kedua. Raven Press, New York, hlm. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Pengaruh oksitosin pada perilaku seksual pada kelinci jantan. Endokrinologi 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamin dan perilaku seksual. Neurosci. Biobehav. Rev 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Donor oksida nitrat menginduksi ereksi penis dan menguap ketika disuntikkan di sistem saraf pusat tikus jantan. E. J. Farmakol 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Neurotransmisi oksitosin sentral: target obat untuk terapi disfungsi ereksi psikotik. Curr. Target Obat 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Menguap yang diinduksi oksitosin dan ereksi penis: tempat aksi di otak. Res otak. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Menguap dan ereksi penis yang diinduksi apomorphine: tempat kerja di otak. Res otak. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorphine meningkatkan kadar oksitosin plasma pada tikus. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Bukti bahwa apomorphine menginduksi ereksi penis dan menguap dengan melepaskan oksitosin dalam sistem saraf pusat. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Efek apomorphine pada konsentrasi oksitosin di berbagai area otak dan plasma tikus jantan. E. J. Farmakol 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Ereksi penis yang diinduksi oleh apomorphine dan oksitosin dan menguap pada tikus jantan yang dikebiri dan dikebiri: efek steroid seksual. Neuroendokrinologi 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Ereksi penis dan menguap yang disebabkan oleh injeksi NMDA paraventrikular dimediasi oleh oksitosin. Farmakol Biokem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Pencegahan oleh NG-nitro-l-arginin metil ester dari ereksi dan menguap yang diinduksi apomorphine dan oksitosin: tempat aksi di otak. Farmakol Biokem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Agonis dopamin meningkatkan produksi oksida nitrat dalam nukleus paraventrikular hipotalamus: korelasi dengan ereksi penis dan menguap. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oksitosin meningkatkan produksi oksida nitrat dalam nukleus paraventrikular hipotalamus: korelasi dengan ereksi penis dan menguap. Reg. Peptides 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Produksi oksida nitrat meningkat dalam nukleus paraventrikular dari hipotalamus tikus jantan selama ereksi dan kopulasi penis non-kontak. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Antagonis oksitosin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin mengurangi ereksi penis non-kontak pada tikus jantan. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfin yang disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular pada hipotalamus mencegah ereksi tanpa kontak dan mengganggu persetubuhan: keterlibatan oksida nitrat. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Efek asam amino rangsang, dopamin, dan antagonis reseptor oksitosin pada ereksi penis non-kontak dan produksi oksida nitrat paraventrikular pada tikus jantan. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Dopamin ekstra seluler meningkatkan nukleus paraventrikular tikus jantan selama aktivitas seksual. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonisme cannabinoid CB1reseptor dalam nukleus paraventrikular tikus jantan menginduksi ereksi penis. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Asam amino rangsang ekstra seluler meningkatkan nukleus paraventrikular tikus jantan selama aktivitas seksual: peran utama reseptor NMDA dalam fungsi ereksi. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, agonis reseptor dopamin D4 selektif, menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular tikus jantan. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A diinduksi ereksi penis pada tikus jantan: keterlibatan asam glutamat paraventrikular dan oksida nitrat. Neurofarmakologi 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA dan PD168077, dua agonis reseptor D4 dopamin selektif, menginduksi ereksi penis pada tikus jantan: tempat dan mekanisme aksi di otak. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oksitosin yang disuntikkan ke dalam area ventral tegmental menginduksi ereksi penis dan meningkatkan dopamin ekstra seluler dalam nukleus accumbens MR Melis, A. Ulasan Argiolas / Neuroscience dan Biobehavioral 35 (2011) 939-955 955 dan inti paraventrikular dari hipotalamus tikus jantan. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Peran oksitosin dalam fase antisipasi dan penyempurnaan perilaku seksual tikus jantan. Dalam: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Buku Pegangan Penelitian Oksitosin: Sintesis, Penyimpanan dan Rilis, Tindakan dan bentuk Obat. Nova Publishers Inc, New York, AS, hlm. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oksitosin yang disuntikkan ke dalam subkulum ventral atau nukleus kortikal posteromedial dari amigdala menginduksi ereksi penis dan meningkatkan dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens tikus jantan. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oksitosin menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam subkulum ventral: peran oksida nitrat dan asam glutamat. Neurofarmakologi 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Master, JN, Brioni, JD, 2004. Farmakologi komparatif garis sel reseptor stabil mirip manusia dopamin D (2) digabungkan dengan fluks kalsium melalui Galpha (qo5). Biokem. Farmakol 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Pelepasan oksitosin dan vasopresin oleh inti magnoseluler in vitro: efek fasilitasi spesifik oksitosin pada pelepasannya sendiri. J. Endokrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Perubahan sekresi oksitosin dan vasopresin selama aktivitas seksual pada pria. J. Clin. Endokrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oksitosin diperlukan untuk menyusui tetapi tidak penting untuk nifas atau perilaku reproduksi. Proc Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Profil biologis L 745,870, antagonis selektif dengan afinitas tinggi untuk reseptor D4 dopamin. J. Farmakol Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oksitosin dalam Perilaku Ibu, Seksual, dan Sosial, Annals of New York Academy of Sciences, vol. 652. Akademi Ilmu Pengetahuan New York, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Penyanyi, T., Dolan, RJ, 2008. Oksitosin melemahkan evaluasi afektif pada wajah yang terkondisi dan aktivitas amigdala. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Psikofarmakologi perilaku seksual. Dalam: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psikofarmakologi: Generasi Keempat Kemajuan. Raven Press, New York, hlm. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Nitrit oksida sebagai mediator relaksasi corpus cavernosum sebagai respons terhadap neurotransmisi nonadrenergik, nonkolinergik. N. Engl. J. Med 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Efek perilaku NMDA disuntikkan ke dalam nukleus paraventrikular hipotalamus tikus. Res otak. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Ereksi muncul pada tikus jantan oleh aroma udara dari betina estrus. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Pendekatan kontekstual untuk fisiologi dan klasifikasi fungsi ereksi, disfungsi ereksi, dan gairah seksual. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Definisi kontekstual dari gairah seksual pria. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Koeksistensi NADPH-diaphorase dengan vasopresin dan oksitosin dalam inti neurosekretoris magnoseluler hipotalamus tikus. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Inhibitor fosfodiesterase tipe 5 memfasilitasi ereksi non-kontak pada tikus jantan: tempat kerja di otak dan mekanisme kerja. J. Sex. Med 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Efek dari rangsangan septum dan hippocampal pada neuron nukleus paraventrikular. Neuroscience 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Respon menguap stereotip diinduksi oleh stimulasi listrik dan kimia dari inti paraventrikular tikus. J. Neurofisiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Nitrat oksida dan fungsi sinaptik. Ann. Rev Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Nitric oxide: pertama di kelas baru neurotransmitter? Sains 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresin dan oksitosin di otak mamalia dan sumsum tulang belakang. Tren Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Reseptor dopamin baru setengah dekade kemudian. Tren Farmakol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Jalur pensinyalan GMP nitric oxide-cyclic di otak tikus. Neurofarmakologi 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Ereksi penis dan menguap diinduksi oleh agonis 5-HT1c pada tikus jantan: hubungan dengan transmisi dopaminergik dan oksitosinergik. E. J. Farmakol 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Antagonis reseptor CB1 cannabinoid SR 141716A menginduksi ereksi penis dengan meningkatkan asam glutamat ekstra seluler dalam inti paraventrikular tikus jantan. Behav. Res otak. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Stimulasi reseptor dopamin dalam nukleus paraventrikular hipotalamus tikus jantan menginduksi ereksi penis dan meningkatkan dopamin ekstra seluler dalam nukleus accumbens: keterlibatan oksitosin sentral. Neurofarmakologi 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oksitosin menginduksi ereksi penis ketika disuntikkan ke dalam area tegmental ventral tikus jantan: peran oksida nitrat dan GMP siklik. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Cannabinoid dan aktivasi heroin dari transmisi dopamin mesolimbik oleh mekanisme reseptor opioid mu1 yang umum. Sains 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Persarafan oksitosin dan serotoninergik dari inti lumbosakral yang diidentifikasi mengendalikan ereksi penis pada tikus jantan. Neuroscience 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Terminal oksitosin-imunoreaktif sinaps pada neuron oksitosin dalam nukleus supraoptik. Alam (London) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuli yang menyebabkan pelepasan oksitosin. Dalam: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Buku Pegangan Fisiologi. Sekte. 7, Endokrinologi, vol. IV. Masyarakat Fisiologi Amerika, Washington DC, hlm. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogeny dari oksida nitrat oksida hipotalamus tikus dan kolokalisasi dengan neuropeptida. Mol. Sel. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Ekspresi dimorfik seksual dari situs pengikatan oksitosin di otak depan dan sumsum tulang belakang tikus. Neuroscience 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Distribusi komparatif vasopresin V1b dan reseptor oksitosin asam ribonukleat di otak. Endokrinologi 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamat dan aspirasi imunoreaktivitas dalam akson presinaptik hipotalamus. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Inervasi oksitosin dari nukleus otonom yang mengendalikan ereksi penis pada tikus. Neuroscience 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Pemetaan histokimia nitrat oksida sintase di otak tikus. Neuroscience 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Jalur yang mengandung neurofisin dari nukleus paraventrikular hipotalamus ke nukleus motorik dimorfik secara seksual dalam sumsum tulang belakang lumbar. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Status sosial berpasangan monyet tupai jantan menentukan respon perilaku terhadap administrasi oksitosin sentral. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Bijaksana, RA, Rompre, P.-P., 1989. Dopamin dan hadiah otak. Ann. Rev Psikol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Perilaku seksual pria mengaktifkan protein mirip-c dalam neuron oksitosin dalam nukleus paraventrikular hipotalamus. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Koneksi dari subiculum tikus: topografi dalam kaitannya dengan organisasi columnar dan laminar. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Interaksi antara MK-801 dan reseptor untuk N-metil-d-aspartat: konsekuensi fungsional. Neurofarmakologi 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oksitosin terutama menggairahkan neuron oksitosin yang diduga dalam nukleus supraoptik tikus secara in vitro. Res otak. 416, 364-368. Teriak, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Lesi nukleus paragigantocellularis: efek pada perilaku kawin pada tikus jantan. Res otak. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Kekurangan oksitosin tikus mencegah pengeluaran susu, tetapi tidak kesuburan atau kelahiran. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Peningkatan tekanan penis intracavernous setelah injeksi agonis reseptor asam amino eksitasi pada nukleus paraventrikular hipotalamus tikus yang dianestesi. J. Urol.