Model Perilaku dan Sirkuit Berdasarkan Kecanduan Gula pada Tikus (2009)

J Addict Med. Naskah penulis; tersedia dalam PMC 2015 Mar 16.

J Addict Med. 2009 Mar; 3 (1): 33 – 41.

doi: 10.1097/ADM.0b013e31819aa621

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Bartley G. Hoebel, PhD, Nicole M. Avena, PhD, Miriam E. Bocarsly, BA, dan Pedro Rada, MD

Abstrak

Perbedaan antara kecanduan alami dan kecanduan narkoba menarik dari banyak sudut pandang, termasuk dari sudut pandang ilmiah dan medis. "Kecanduan alami" adalah yang didasarkan pada aktivasi sistem perilaku fisiologis, seperti sistem yang mengontrol metabolisme, mencari makan, dan makan untuk mencapai keseimbangan energi. “Kecanduan narkoba” mengaktifkan banyak sistem berdasarkan farmakologi mereka. Ulasan ini membahas pertanyaan-pertanyaan berikut: (1) Kapan makanan menghasilkan kecanduan alami? Gula menyebabkan tanda-tanda kecanduan jika kondisi penjadwalan sesuai untuk menyebabkan makan berlebihan. (2) Mengapa timbul perilaku seperti kecanduan? Makan dengan larutan sukrosa 10% berulang kali melepaskan dopamin dalam nukleus accumbens, dan menunda pelepasan asetilkolin, sehingga menunda rasa kenyang. Keterlibatan opioid ditunjukkan dengan penarikan yang disebabkan oleh nalokson atau kekurangan makanan. Makan berlebihan, menarik diri, dan motivasi yang dipicu oleh pantangan digambarkan sebagai dasar lingkaran setan yang mengarah pada makan berlebihan. (3) Makanan apa yang dapat menyebabkan kecanduan alami? Berbagai gula, sakarin, dan makanan palsu dibandingkan dengan makan berlebihan pada diet tinggi lemak, yang tampaknya tidak memiliki karakteristik penarikan opioid dari gula. (4) Bagaimana kecanduan makanan alami berhubungan dengan obesitas? Dopamin basal rendah mungkin merupakan faktor umum, yang menyebabkan "makan untuk dopamin". (5) Dalam model saraf, accumbens digambarkan memiliki jalur keluaran GABA yang terpisah untuk pendekatan dan penghindaran, keduanya dikendalikan oleh dopamin dan asetilkolin. Keluaran ini, pada gilirannya, mengontrol pelepasan glutamat hipotalamus lateral, yang memulai makan, dan pelepasan GABA, yang menghentikannya.

Kata kunci: dopamin, asetilkolin, accumbens, binge, bulimia

KECANDUAN ALAMI DAN OBAT

Definisi kecanduan terbuka untuk diperdebatkan. Pandangan awal menggambarkan kecanduan narkoba sebagai akibat dari kurangnya kemauan, membuat kecanduan sebagai kondisi moral.¹ Kemudian, kecanduan digambarkan dalam istilah neuropsikofarmakologi modern sebagai "penyakit" yang disebabkan oleh adaptasi kronis yang diinduksi oleh obat dalam fungsi otak yang mengubah perilaku sukarela menjadi kebiasaan yang tidak terkendali.² Pandangan ini tentang kecanduan narkoba sebagai suatu penyakit-negara sebagian mengalihkan kesalahan dari orang ke obat; Namun, kedua pandangan menggambarkan hasil akhir dalam hal perilaku kompulsif dan kehilangan kontrol. Baru-baru ini, telah ada langkah ke arah desempasi obat-obatan dan menyarankan bahwa kecanduan, termasuk kecanduan kegiatan seperti makan atau perilaku seksual, dibingkai sebagai kuat luar biasa, keinginan untuk kesenangan.^3-7 Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental mengesampingkan masalah kecanduan, per se, dan berfokus pada kriteria untuk "ketergantungan," dengan terus, mengganggu kehidupan, penyalahgunaan zat sebagai patokan untuk diagnosis.⁸ Perilaku yang mengganggu berlanjut meskipun pengetahuan tentang masalah fisik atau psikologis yang persisten, yang kemungkinan disebabkan atau diperburuk oleh substansi pelecehan.⁹ Debat sekarang muncul untuk mengantisipasi manual diagnostik berikutnya.¹⁰ Pandangan kami, sebagian besar didasarkan pada bukti dari penelitian hewan laboratorium, adalah bahwa kecanduan gula bisa menjadi masalah dan dapat melibatkan adaptasi saraf yang sama dan perubahan perilaku seperti kecanduan obat-obatan.^11,12 Perubahan-perubahan ini diamati dalam contoh pemberian makanan yang menyimpang, yang dapat dimodelkan di laboratorium. Kondisi manusia terdekat dengan model hewan laboratorium kami adalah gangguan makan pesta atau bulimia nervosa. Bukti kecanduan pada pasien dengan gangguan makan telah disajikan.^13,14 Studi pencitraan otak telah memusatkan perhatian pada perubahan seperti kecanduan dalam populasi obesitas, di mana risiko psikologis ketergantungan diperparah oleh risiko medis, termasuk gangguan kardiovaskular dan diabetes tipe-2.^15,16

Untuk memahami "kecanduan," seseorang harus mengidentifikasi sistem saraf yang menyebabkannya. Obat adiktif bertindak, sebagian, melalui sistem yang berevolusi untuk menelan dan mungkin perilaku reproduksi. Ini berarti bahwa kecanduan pola perilaku tertentu mungkin telah berevolusi melalui manfaat genetik yang dipilih hewan dengan proses adiktif bawaan. Jika demikian, ada jenis kecanduan 2 utama, yang keduanya dapat menjadi kompulsif dan kadang-kadang berbahaya: (1) perilaku bertahan hidup, seperti yang mengarah pada perilaku berisiko untuk makan dan kawin dan (2) perilaku maladaptif yang melewati penghambatan normal sinyal sensorik dan secara artifisial merangsang sistem hadiah, seperti dalam kasus penyalahgunaan obat.

Singkatnya, kecanduan alami dapat terjadi ketika rangsangan lingkungan bertindak melalui sistem reseptor normal yang ditunjuk, seperti gula yang bekerja melalui glucoreceptor. Dalam hal ini, "sistem" yang terlibat adalah sistem yang berevolusi dengan regulasi energi sebagai manfaat kelangsungan hidup. Kecanduan obat dapat dihasilkan dari senyawa yang dapat mem-bypass input sensorik dan bertindak dalam sistem yang ditandai dengan fungsi neurokimia. Dengan demikian, obat-obatan seperti psikostimulan atau opiat dapat mengaktifkan banyak sistem dengan fungsi fisiobehavioral yang beragam. Tidak masuk akal untuk mengklaim bahwa hanya obat-obatan yang dapat membuat ketagihan, jika dapat dibuktikan bahwa stimulasi alami, seperti aktivasi sistem kontrol energi, dapat mencukupi untuk terjadinya proses kecanduan.

KAPAN GULA MENGHASILKAN KECANDUAN ALAMI? MAKAN DI BINGE BISA DAPAT MENINGKATKAN KECANDUAN

Setelah 10 tahun penelitian tentang kecanduan gula,^11,17,18 kami masih menggunakan teknik dasar yang sama untuk mendapatkan tanda-tanda jelas ketergantungan makanan dengan memaksakan jadwal makan yang berulang kali menginduksi pesta gula setelah berpuasa. Dalam model hewan dari pesta gula kami, "pesta" didefinisikan hanya sebagai makanan yang luar biasa besar, dibandingkan dengan hewan yang makan diet ad adibib yang sama. Pembatasan makanan berkala 12-jam digunakan untuk membuat lapar dan antisipasi makan. Kemudian hewan-hewan tersebut ditawari 25% glukosa (atau 10% sukrosa untuk mensimulasikan konsentrasi gula dari minuman ringan) bersama dengan chow hewan pengerat mereka. Kesempatan untuk memulai makan pertama hari itu tertunda 4 jam di luar waktu mereka biasanya mulai makan pada awal yang gelap.¹⁹ Selama 3 minggu, pembatasan makanan harian dan penundaan pemberian makan ini menghasilkan 32% asupan kalori tikus yang berasal dari gula. Tikus dengan jadwal gula dan makanan 12 jam harian ini meningkatkan total asupan gula harian mereka selama minggu-minggu akses. Menarik untuk dicatat bahwa beberapa tikus dengan akses 12 jam ke gula tidak hanya makan besar pada awal akses tetapi mereka juga makan berlebihan secara spontan selama periode makan.¹¹

Tikus dengan akses ad libitum ke larutan gula adalah kelompok kontrol yang berharga. Mereka minum gula bahkan selama fase cahaya tidak aktif. Hewan-hewan ini mengonsumsi larutan gula dalam jumlah besar yang sama dengan tikus pesta; Namun, itu tersebar selama 24 jam. Kami tidak melihat bukti perilaku makan berlebihan dengan akses gula ad libitum.¹¹ Akibatnya, mereka tidak menunjukkan tanda-tanda ketergantungan. Dengan demikian, itu adalah jadwal pemberian makan yang terputus-putus yang tampaknya sangat penting untuk mendorong makan berlebihan dan tanda-tanda ketergantungan berikutnya. Di Gambar 1, pesta makan diindikasikan sebagai tahap pertama dalam perjalanan menuju kecanduan.

Representasi skematis dari beberapa kriteria yang digunakan untuk mengklasifikasikan zat penyalahgunaan seperti yang dijelaskan oleh Koob dan Le Moal.⁴² Kami telah menerapkan kriteria ini untuk studi kecanduan makanan. Akses harian yang terbatas ke larutan gula mengarah ke pesta makan seperti opiat ...

MENGAPA HASIL BINGEING SUGAR DALAM PERILAKU SEPERTI ADIKTIF?

Pesta makan menyebabkan pengulangan, dopamin berlebihan (DA) dan stimulasi opioid yang diikuti, selama pantang, oleh perubahan progresif yang meningkatkan kemungkinan kambuh.

Adaptasi dan Tanda Penarikan Opioid

Perbandingan kecanduan gula dengan kecanduan narkoba telah ditinjau secara rinci.^20,11 Hanya dalam beberapa minggu pada jadwal pemberian gula-chow 12-jam intermiten, tikus akan menunjukkan tanda-tanda "penarikan" seperti opiat sebagai respons terhadap nalokson (3 mg / kg sc), yang membuktikan keterlibatan opioid dan menunjukkan "ketergantungan opioid". "²¹ Penarikan juga terlihat tanpa nalokson, ketika makanan dan gula ditolak selama 24 jam.^11,21,24 Reaksi rantai polimerase kuantitatif (qPCR) kami dan bukti autoradiografi pada tikus pesta gula menunjukkan penurunan enkephalin mRNA²² dan pengikatan mureceptor yang diregulasi dalam nucleus accumbens (NAc).²³ Ini ditafsirkan sebagai berarti bahwa pesta gula berulang-ulang melepaskan opioid, seperti enkephalin atau beta-endorphin, dan otak mengkompensasi dengan mengungkapkan lebih sedikit peptida opioid ini di daerah tertentu. Mungkin sel-sel postinaptik merespons lebih sedikit peptida ini dengan mengekspresikan atau mengekspos lebih banyak reseptor mu-opioid. Jika reseptor kemudian dihalangi oleh nalokson, atau tikus tidak diberi makan, hewan-hewan tersebut menunjukkan kecemasan dalam labirin plus tinggi.^24,21 dan depresi dalam tes berenang (Kim et al, tidak dipublikasikan). Perubahan perilaku dan neurokimiawi ini diterima sebagai indikasi "penarikan" opiat seperti pada model hewan.²⁵

Adaptasi Dopaminergik dan Tanda Sensitisasi

Sistem opioid di otak tengah ventral sebagian bertanggung jawab untuk merangsang sel DA selama konsumsi makanan yang sangat enak.^26,27 Di berbagai bagian striatum, pesta gula menghasilkan peningkatan pengikatan DA pada reseptor D1 ditambah dengan penurunan pengikatan reseptor D2.²³ Ini mungkin terjadi karena setiap pesta melepaskan DA yang cukup untuk menaikkan level ekstraseluler hingga sekitar 123% dari baseline.^28,29 Tidak seperti pola makan yang khas, pelepasan DA sebagai respons terhadap pesta makan tidak berkurang dengan makanan berulang, seperti biasanya terlihat dengan makanan yang tidak lagi baru.^30,27 Seperti yang terlihat dibawah ini Gambar 2, kondisi pembatasan-refeeding yang diberlakukan oleh model laboratorium pesta makan kami menyebabkan lonjakan DA, bahkan setelah 21 hari paparan harian. Lonjakan berulang DA dapat mengubah produksi gen dan mekanisme pensinyalan intraseluler dari neuron postinaptik, yang mungkin mengarah pada adaptasi saraf yang mengkompensasi stimulasi DA yang berlebihan.³¹

GAMBAR 2

Tikus dengan akses intermiten ke gula melepaskan DA sebagai respons terhadap minum sukrosa selama 60 menit pada hari 21. DA, sebagaimana diukur dengan mikrodialisis in vivo, meningkat untuk sukrosa intermiten harian dan tikus chow (lingkaran terbuka) pada hari 1, 2, dan 21; sebaliknya, ...

Aktivasi psikostimulan berulang dari sistem DA mesolimbik menyebabkan kepekaan perilaku.^32-36 Bukti menunjukkan bahwa sistem DA mesolimbik juga diubah oleh pesta gula. Tantangan amfetamin menyebabkan hiperaktif lokomotor pada tikus dengan riwayat makan berlebihan pada gula.³⁷ Efeknya terjadi 9 hari setelah tikus berhenti makan sebanyak-banyaknya, menunjukkan bahwa perubahan fungsi DA tahan lama. Sebaliknya, ketika tikus peka dengan suntikan amfetamin setiap hari, mereka menunjukkan hiperaktif 10 beberapa hari kemudian ketika mereka minum gula.³⁸ Kami menafsirkan ini berarti bahwa suntikan gula pesta dan amphetamine menyensitisasi sistem DA yang sama, menghasilkan kepekaan lintas perilaku.

Tanda-tanda Motivasi Meningkat yang diinduksi Pantang

Efek jangka panjang lainnya dari pesta gula meliputi: a) peningkatan tuas menekan gula setelah 2 minggu pantang,³⁹ b) peningkatan asupan alkohol sukarela pada tikus dengan riwayat pesta gula,⁴⁰ dan c) peningkatan respons terhadap isyarat terkait gula.⁴¹ Fenomena ini disebut sebagai "efek kekurangan" gula, "alkohol" efek gerbang, "dan isyarat" efek inkubasi, "masing-masing. Mereka semua terjadi selama pantang, minggu setelah pesta gula berhenti. Karena mereka terlihat selama berpantang, tergoda untuk mengkategorikan mereka sebagai tanda-tanda "keinginan." Secara konservatif, mereka dapat dipandang sebagai tanda-tanda motivasi yang meningkat, yang merupakan bagian integral dari kambuh penyalahgunaan narkoba.^15,42,43

Singkatnya, gula memiliki sifat adiktif seperti psikostimulan dan opiat. Sensitisasi silang dengan amfetamin jelas dopaminergik dan penting dalam beberapa tahap kecanduan. Penarikan yang diinduksi nalokson²¹ dan inkubasi yang diinduksi pantang menanggapi isyarat terkait gula memiliki komponen opioid.⁴⁴ Hal ini mengarah pada saran bahwa pesta gula menghasilkan tanda-tanda perilaku dan neurokimiawi dari stimulasi dopaminergik dan opioid yang berlebihan, yang berkontribusi pada perubahan jangka panjang dalam perilaku motivasi (Ara. 1).

Paksaan dan konsekuensi yang mengganggu kehidupan terlihat jelas pada beberapa orang yang menderita gangguan makan berlebihan, bulimia nervosa, atau obesitas; dengan demikian, beberapa orang mungkin "tergantung" oleh Manual Diagnostik dan Statistik kriteria Gangguan Mental. Ini menimbulkan pertanyaan yang jelas: apakah mereka memiliki kecanduan makanan? Model hewan yang dibahas di atas menunjukkan ada kemungkinan bahwa beberapa pemakan pesta dan penderita bulimia bisa kecanduan gula, tetapi ini tidak menjelaskan semua gangguan makan atau obesitas meskipun banyak yang telah dipublikasikan pada topik yang sangat spekulatif ini.^45-50

YANG MAKANAN ADALAH POTENSI ADIKTIF? ADA SESUATU KHUSUS TENTANG GULA

Gula

Ada lebih banyak kecanduan makanan daripada pembatasan dan pesta makan. Jenis nutrisi yang dicerna hewan juga penting. Studi kami tentang kecanduan makanan sebagian besar berfokus pada gula (sukrosa atau glukosa). Hasil positif mungkin berhubungan dengan gula sebagai nutrisi khusus. Ia memiliki sistem reseptornya sendiri di lidah,^51,52 usus,^53,54 hati,⁵⁵ pankreas,⁵⁵ dan otak.⁵⁶ Glucoreceptors memberikan informasi yang menyelamatkan jiwa ke sistem perilaku pencernaan dan pembelajaran yang terkait, emosi, dan sistem motivasi. Dalam semua kemungkinan, kecanduan gula pada tikus ditimbulkan oleh aktivasi berulang yang berlebihan dari sistem sensor gula yang meresap ini.

Sakarin dan rasa manis

Akan menarik untuk menguji pemanis buatan untuk melihat apakah komponen oral rasa manis cukup untuk menghasilkan ketergantungan. Kami menggunakan 12-jam akses terputus-putus untuk chow dan 0.1% sakarin solusi untuk mensimulasikan rasa "minuman ringan diet." kecemasan mencapai setiap jam 8. Merampas tikus makanan dan sakarin menyebabkan peningkatan jumlah gigi yang berceloteh, goyangan kepala, dan guncangan forepaw selama periode 36. Keadaan permusuhan ini mudah dilawan dengan 12 mg / kg morfin atau akses ke larutan sakarin (Hoebel dan McCarthy, tidak dipublikasikan). Dengan demikian, kami menduga bahwa bingkar sakarin terjadwal dapat merangsang dopamin dan ketergantungan yang diinduksi opioid, seperti halnya dengan sukrosa. Ini tidak mengherankan, mengingat penelitian yang luas di laboratorium Carroll menunjukkan bahwa sakarin dapat menjadi pengganti kokain, dan preferensi sakarin adalah penanda tanggung jawab kecanduan.^57,58 Dukungan lebih lanjut untuk nilai penguatan sakarin yang ekstrem, dan hubungannya dengan kecanduan, datang dari Ahmed dan rekan kerja,⁵⁹ yang telah menunjukkan bahwa beberapa tikus lebih suka sakarin daripada pemberian kokain.

Cara lain untuk menguji kekuatan manisnya gula tanpa kalori yang bersamaan adalah dengan membersihkan perut dengan membuka fistula lambung sementara tikus minum 10% sukrosa. Seperti yang bisa diduga, peminum palsu mengonsumsi gula dalam jumlah berlebihan karena kurangnya sinyal kenyang.⁶⁰ Setelah 3 minggu makan sham-binge, rasa sukuk sukrosa masih akan meningkatkan DA ekstraseluler menjadi 131% dari baseline.⁶¹

Karbohidrat Posestif

Asupan sukrosa nyata mungkin lebih adiktif daripada asupan sakarin atau palsu, karena bukti luas menunjukkan bahwa reseptor glukosa usus dan faktor postingan lainnya penting untuk imbalan gula yang dimanifestasikan dalam preferensi rasa yang dikondisikan.⁶² Rasa yang terkait dengan pemberian makan intragastrik lebih disukai,⁶³ dan mereka merilis DA accumbens.^64-67 Kami menyimpulkan berdasarkan studi pengkondisian ini bahwa isyarat postingan karbohidrat dapat berkontribusi pada DA atau pelepasan opioid yang dipicu oleh gula selama akuisisi, pemeliharaan, dan pemulihan binge.

Ciri Gemuk yang Mengejutkan

Kami dikejutkan oleh ketidakmampuan kami untuk mendapatkan kecemasan yang diinduksi nalokson dengan menggunakan tes plus-labirin sebagai indikasi keadaan penarikan pada tikus dengan diet tinggi lemak. Penarikan gagal muncul pada tikus yang diberi lemak nabati (Crisco) bersama dengan pelet chow standar, atau diberi diet lengkap sukrosa, pelet berlemak tinggi dan bergizi. Baik lemak nabati murni dan pelet berlemak tinggi dikonsumsi dengan rajin pada jadwal pesta-makan.⁶⁸ Entah hewan itu tidak tergantung pada lemak atau itu adalah jenis kecanduan yang tidak menyebabkan penarikan seperti opiat. Dalam hal penarikan, lemak mungkin untuk gula karena kokain adalah untuk heroin; artinya, ada lebih sedikit manifestasi perilaku yang dapat diamati dari penghentian penggunaan kokain dibandingkan dengan heroin dan juga, lemak dibandingkan dengan gula. Karena hal ini, kami telah bias mencari tanda-tanda penarikan seperti opiat pada tikus yang makan gula. Jika sistem opioid tidak terganggu pada tingkat yang signifikan pada tikus yang makan lemak, maka tanda-tanda penarikan seperti opiat tidak akan muncul. Meskipun jelas bahwa gula melepaskan opioid yang memperpanjang makan,^69,70 lemak mungkin tidak efektif dengan cara ini. Lemak kurang memuaskan daripada karbohidrat, kalori untuk kalori, tetapi gula sebenarnya dapat menekan rasa kenyang, seperti itu dapat menekan rasa sakit dan ketidaknyamanan pada umumnya.^71,72 Kami juga berspekulasi bahwa peptida yang distimulasi lemak seperti galanin, yang menunjukkan peningkatan ekspresi mRNA sebagai respons terhadap makanan berlemak tinggi dan juga menghambat beberapa sistem opioid,⁷³ dengan demikian dapat mengurangi penarikan berbasis opioid yang distimulasi gula.⁶⁸ Jadi, meskipun lemak tampaknya tidak menghasilkan ketergantungan berbasis opioid, itu mungkin masih membuat ketagihan, tetapi dengan cara yang belum kita ukur.

APAKAH ADA TAUTAN ANTARA MAKANAN DAN OBESITAS BINGE? ITU TERGANTUNG DIET

Sukrosa atau Glukosa Binge, Sendiri, Tidak Menyebabkan Obesitas

Dalam hal berat badan keseluruhan, beberapa penelitian telah menemukan bahwa makan berlebihan pada lemak atau gula tidak mengakibatkan disregulasi berat badan,^23,74-76 sedangkan yang lain menunjukkan peningkatan berat badan.^77-79 Di laboratorium kami, tikus yang makan glukosa atau sukrosa menunjukkan banyak tanda yang sama dengan hewan yang menggunakan obat pelecehan, seperti dijelaskan di atas, dan berfungsi sebagai model hewan kecanduan gula, tetapi mereka mengimbangi kalori gula dengan makan lebih sedikit chow dan dengan demikian mengontrol berat badan mereka.^24,21 Kelompok kontrol dengan akses ad libitum untuk gula juga mengkompensasi asupan kalori mereka sehingga mereka tidak menjadi gemuk.

Bingeing Manis-Lemak Meningkatkan Berat Badan

Meskipun hewan yang makan pada larutan gula 10% menunjukkan kemampuan untuk mengatur berat badan mereka, mereka yang mempertahankan pola makan yang sama, tetapi dengan sumber makanan manis dan tinggi lemak, memang menunjukkan kenaikan berat badan.⁸⁰ Hewan yang diberi 2-jam akses ke diet yang enak ini menunjukkan pola pesta, meskipun mereka memiliki akses ad libitum ke diet lengkap nutrisi untuk sisa hari itu. Berat badan meningkat karena makan pesta besar, dan kemudian menurun antara binge sebagai akibat dari asupan standar chow terbatas. Namun, terlepas dari fluktuasi harian dalam berat badan ini, hewan-hewan dengan akses ke chow-lemak manis setiap hari bertambah secara signifikan lebih berat daripada kelompok kontrol dengan akses ad libitum ke chow standar. Ini bisa memberi wawasan tentang hubungan antara pesta makan dan obesitas.⁸¹

Basal Dopamin rendah

Untuk menguji teori bahwa beberapa orang yang kegemukan adalah pecandu makanan, kita membutuhkan tikus yang kegemukan. Pekerjaan ekstensif di laboratorium Pothos menunjukkan bahwa tikus rawan obesitas bawaan dan tikus diet kafetaria memiliki DA basal rendah dan gangguan pelepasan DA.⁸² Hal ini diduga memiliki penyebab mendasar terkait, sebagian, perubahan terkait berat pada insulin dan sensitivitas leptin dalam pengendalian penembakan sel DA.^83,84 Kita tahu bahwa tikus dengan berat badan rendah pada diet terbatas juga memiliki DA rendah basal.⁸⁵ Dengan demikian, tampaknya hewan dengan berat badan tinggi dan rendah mungkin hiperfagik sebagai cara memulihkan tingkat DA ekstraseluler mereka. Ini analog dengan tikus yang memberikan kokain dengan cara yang menjaga DA mereka tetap tinggi.⁸⁶ Faktanya, tikus pesta makan gula yang dibatasi makanan sampai titik penurunan berat badan melepaskan lebih banyak DA daripada biasanya ketika dibiarkan makan sebanyak-banyaknya, dan dengan demikian mereka akan menaikkan level DA mereka sendiri.²⁸

MODEL SIRKUIT NEURAL SIMPLIFIKASI FUNGSI ACCUMBENS

Mengingat bahwa ketergantungan gula, seperti halnya obesitas, terkait baik dengan tingkat DA basal dan pelepasan DA yang diinduksi oleh makanan, kita membutuhkan model yang menggambarkan peran sirkuit DA dalam motivasi perilaku. Orang akan berharap sirkuit ini berinteraksi dengan sistem opioid. Kami telah mengusulkan sebuah model di mana NAc memiliki keluaran GABA yang terpisah untuk motivasi yang mirip dengan keluaran yang terdokumentasi dengan baik di striatum punggung untuk penggerak.⁸⁷ Sama seperti ketidakseimbangan neurotransmitter dalam sistem motor menyebabkan penyakit Huntington Chorea dan Parkinson,^88,89 Ketidakseimbangan neurotransmitter dalam accumbens mungkin terkait dengan hiperaktif motivasi umum dan depresi. Contoh spesifik dapat bermanifestasi sebagai hiperfagia dan anoreksia. Mengambil petunjuk kami dari literatur penyakit Parkinson yang luas,⁹⁰ kami mengusulkan bahwa ada jalur keluaran GABA accumbens yang dikhususkan untuk positif, "go" motivasi ("pendekatan"), termasuk pendekatan yang dipelajari dan perilaku nafsu makan, dan yang lain untuk negatif, "no-go" motivasi ("penghindaran"), termasuk keengganan yang dipelajari.^91,87 Berfokus pada shell, jalur pendekatan akan menjadi "jalur langsung" dengan dynorphin dan Substance P sebagai cotransmitter. Jalur penghindaran mungkin menggunakan enkephalin sebagai kotransmitter dan mengambil “jalur tidak langsung” ke thalamus dan otak tengah ventral. Loop korteks-striatal-pallidum-talamus-korteks dapat berputar beberapa kali dalam spiral, yang mengarah dari proses kognitif ke aktivitas motorik.⁹² Jalur striatal-otak tengah juga telah digambarkan sebagai spiral, dengan cangkang mempengaruhi inti, yang mempengaruhi striatum medial dan kemudian striatum dorsallateral.⁹³ Ini membawa otak tengah ventral dengan neuron DA dan GABA yang naik ke dalam skema agar kognisi ditransformasikan menjadi tindakan. Langsung atau tidak langsung, keluaran accumbens juga mencapai hipotalamus.⁹⁴ Dalam hipotalamus lateral, input glutamat memulai makan dan GABA menghentikannya. Ini ditunjukkan oleh microinjection dan studi microdialysis kami.^95,96

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3, Masukan DA dari otak tengah ke NAc dapat bertindak untuk merangsang pendekatan dan menghambat penghindaran, sehingga mendorong pengulangan perilaku. Eksitasi dibayangkan melalui reseptor D1 pada neuron “pendekatan” GABA-dynorphin dan penghambatan melalui tipe D2 pada neuron “penghindaran” enabephalin GABA. Memang, stimulasi D2 lokal dapat menyebabkan tanda-tanda keengganan, seperti menganga dan menggosok dagu.⁹⁷ DA yang bekerja melalui reseptor D2 mengurangi respons neuron striatal-pallidum GABA terhadap glutamat dan mempromosikan depresi jangka panjang pada transmisi glutamatergik.⁹⁸ Reseptor D1 dilaporkan mempromosikan respons terhadap input gluta-mate yang terkoordinasi kuat dan potensiasi jangka panjang, setidaknya dalam neuron GABA yang diproyeksikan ke nigra.^99,100 Reseptor D1 dalam gerakan mata yang berhubungan dengan potensiasi caudate, dan sekali lagi, fungsi reseptor D2 adalah kebalikannya.¹⁰¹ Ini memberikan dukungan untuk skema yang ditunjukkan pada Gambar 3 Sejauh cangkang accumbens diatur sepanjang garis yang mirip dengan striatum punggung. Ada berbagai pandangan yang diungkapkan dalam literatur yang menggambarkan jalan dari accumbens ke pallidum, nigra, dan hipotalamus. Masing-masing mungkin memiliki fungsi yang berbeda berkaitan dengan perolehan dan ekspresi tanggapan terkondisi dan kinerja instrumental.^102-104 Di dalam accumbens, shell dan core harus dibedakan, baik dari segi fungsi dan urutan tindakannya.^105-109 Selain itu, pengukuran subsecond oleh in vivo voltammetry menunjukkan pelepasan DA dalam "lingkungan mikro" dari accumbens dapat bervariasi dengan subpopulasi spesifik spesifik input DA.¹¹⁰

Diagram yang disederhanakan menunjukkan pengaruh DA dan ACh yang berlawanan pada output GABA ganda yang secara teoritis terkait dengan perilaku pendekatan dan perilaku penghindaran. Sisi kiri diagram mewakili nucleus accumbens. Perhatikan bahwa input DA pada ...

Lonjakan DA sebagai respons terhadap penyalahgunaan obat-obatan menyebabkan perubahan di hilir, seperti pascasinaps, akumulasi intraseluler dari Delta FosB, yang dapat mengubah produksi gen untuk reseptor dan komponen seluler lainnya sebagai bentuk kompensasi; ini kemudian dapat menumbuhkan pemulihan obat yang restoratif selama pantang.³¹ Kami menyarankan bahwa jika kaskade perubahan intraseluler ini dapat terjadi sebagai respons terhadap penyalahgunaan obat, itu mungkin juga terjadi ketika lonjakan berulang DA yang disebabkan oleh pesta gula.^11,61 Hipotesis ini didukung oleh bukti terbaru yang menunjukkan bahwa penguat alami, seperti sukrosa dan perilaku seksual, mengubah ekspresi Delta FosB di NAc.¹¹¹

Acetylcholine interneurons dapat bertindak sebagai proses lawan untuk menghentikan perilaku dengan melakukan kebalikan dari DA pada beberapa sinapsis accumbens seperti yang disarankan dalam Gambar 3. ACh secara teoritis menghambat pendekatan nafsu makan dan merangsang jalur penghindaran-penghindaran; ini bisa disebabkan oleh efek sinaptik pada reseptor M2 muskarinik dan M1, masing-masing (Ara. 3). Sejumlah penelitian pada tikus mendukung pandangan bahwa accumbens ACh interneuron menghambat perilaku, termasuk penghambatan perilaku makan dan asupan kokain.^{61,91,112,113} Agonis muskarinik yang diaplikasikan secara lokal pada accumbens dapat menyebabkan depresi perilaku dalam uji berenang dan antagonis M1 yang relatif spesifik mengurangi depresi.¹¹⁴ Dynorphin dan pemancar lain juga masuk ke dalam kendali sistem ini dengan depresi sebagai salah satu hasilnya.¹¹⁵ Keengganan rasa yang terkondisi melepaskan ACh¹¹⁶ dan neostigmin, yang digunakan untuk meningkatkan kadar ACh lokal, cukup untuk menimbulkan keengganan pada rasa yang sebelumnya dipasangkan dengan injeksi kolinergik.¹¹⁷ Ini menunjukkan bahwa ACh berlebihan dapat menyebabkan keadaan permusuhan yang dimanifestasikan sebagai keengganan rasa terkondisi. Tindakan yang mungkin dari obat muskarinik dan nikotinik lainnya di accumbens tidak cocok dengan model kami^94,118,119 dan dibahas di tempat lain mengingat kemungkinan bahwa beberapa agonis muskarinik melepaskan DA dan beberapa antagonis muskarinik dapat bertindak melalui reseptor M2 untuk melepaskan ACh.^87,120 Interneuron AC dapat dihambat oleh DA melalui reseptor D2, seperti yang ditinjau oleh Surmeier et al.⁹⁸ Saran ini cocok dengan Gambar 3, yang menunjukkan bahwa lebih sedikit pelepasan ACh akan mengurangi aktivitas di "jalur penghindaran" dan mempromosikan "pendekatan."

Setelah menyarankan bahwa lonjakan DA yang disebabkan oleh pesta gula mungkin bertindak melalui mekanisme yang dikenal untuk mempromosikan kecanduan, penting untuk dicatat bahwa pemberian makan palsu, yang dapat mengurangi sinyal kenyang ACh,⁶¹ akan membuat respons accumbens keseluruhan bahkan lebih seperti respons DA yang dilihatnya dengan beberapa penyalahgunaan obat-obatan seperti opiat¹²¹ dan alkohol.¹²² Sangat menggoda untuk berspekulasi bahwa ini diterjemahkan menjadi gangguan pembersihan pesta manusia seperti yang terlihat pada bulimia. Pesta gula dan pembersihan, menurut percobaan tikus, akan menghasilkan pelepasan DA yang tidak dihambat oleh ACh dalam accumbens.

Keluaran GABA accumbens, di bawah pengaruh yang berlawanan dari DA dan ACh, berpartisipasi dalam kontrol glutamat hipotalamus lateral dan pelepasan GABA. Kelompok Rada memiliki data baru yang menunjukkan bahwa sel-sel keluaran GABA accumbens memiliki reseptor muskarinik, dan agonis muskarinik yang disuntikkan di NAc menyebabkan perubahan signifikan pada pelepasan glutamat dan GABA di hipotalamus lateral (Rada et al, tidak dipublikasikan). Hal ini konsisten dengan mikrodialisis dan bukti injeksi lokal bahwa glutamat hipotalamus lateral terlibat dalam memulai makan dan GABA dalam menghentikannya.^95,123,124 Dengan demikian, model ini didukung oleh bukti bahwa accumbens output berpartisipasi dalam kontrol sistem pemberian makan hipotalamus dan kenyang. Dalam accumbens, DA dan ACh dapat memulai dan menghentikan motivasi makan dengan mengendalikan fungsi-fungsi ini melalui glutamat dan pelepasan GABA di hipotalamus. Jelas, ini adalah penyederhanaan yang berlebihan, tetapi ini adalah teori bahwa data kami saat ini mendukung dan, karenanya, dapat menjadi bagian dari gambaran yang lebih besar yang pada akhirnya akan muncul.

KESIMPULAN

Artikel ini merangkum data yang menunjukkan bahwa, asupan gula yang diulang dan berlebihan dapat menyebabkan perubahan otak dan perilaku yang sangat mirip dengan efek penyalahgunaan obat. Karenanya, gula bisa membuat ketagihan dalam keadaan khusus. Di sisi lain, makan berlebihan pada lemak, atau bahkan lemak manis, telah memberikan hasil negatif sejauh menyangkut penarikan, menunjukkan bahwa sistem saraf yang berbeda terlibat. Diet tinggi lemak, jika tikus memakannya setiap hari, dapat menyebabkan penambahan berat badan ekstra. Tikus yang rentan terhadap obesitas pada diet tinggi lemak menunjukkan kadar DA rendah-basal di NAc, seperti halnya tikus dengan berat badan kurang, menunjukkan bahwa keduanya dapat makan berlebihan secara oportunistik dengan cara yang mengembalikan kadar DA. Lonjakan DA yang diinduksi pesta makan sebagian bertanggung jawab atas adaptasi saraf yang bermanifestasi sebagai sensitisasi lokomotor dan peningkatan motivasi yang diinduksi pantang untuk makanan. Opioid adalah bagian penting lain dari gambar, tetapi sistem pastinya tidak diketahui, karena opioid dapat menginduksi pemberian makan di banyak daerah otak. Tampaknya opioid mungkin bertanggung jawab untuk tanda-tanda penarikan dan untuk inkubasi yang dipicu oleh kambuh karena isyarat. ACh di NAc adalah salah satu kekuatan penyeimbang dalam proses ini. Pesta gula tampaknya menunda pelepasan ACh, dan memberi makan palsu sangat melemahkannya. Ini semua konsisten dengan model di mana DA merangsang pendekatan dan menghambat output penghindaran di NAc. ACh melakukan yang sebaliknya, kecuali dihindar dari penyalahgunaan obat terlarang, pesta gula, atau pembersihan.

Ucapan Terima Kasih

Didukung oleh USPHS, Hibah DA10608, MH65024, dan AA12882 (untuk BGH) dan fellowship DK-079793 (ke NMA).

REFERENSI

1. Satel SL. Apa yang harus kita harapkan dari para penyalahguna narkoba? Psikiater Serv. 1999; 50: 861. [PubMed]

2. Leshner AI. Kecanduan adalah penyakit otak, dan itu penting. Ilmu. 1997; 278: 45 – 47. [PubMed]

3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Kecanduan seksual, dorongan seksual, impulsif seksual, atau apa? Menuju model teoritis. J Sex Res. 2004; 41: 225 – 234. [PubMed]

4. Datang DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, dkk. Efek aditif gen neurotransmitter dalam perjudian patologis. Genet Klinik. 2001; 60: 107 – 116. [PubMed]

5. Foddy B, Savulescu J. Addiction bukanlah penderitaan: keinginan adiktif hanyalah keinginan yang berorientasi kesenangan. Am J Bioeth. 2007; 7: 29 – 32. [PubMed]

6. Lowe MR, Butryn ML. Kelaparan Hedonic: dimensi baru nafsu makan? Physiol Behav. 2007; 91: 432 – 439. [PubMed]

7. Petry NM. Haruskah ruang lingkup perilaku adiktif diperluas untuk mencakup perjudian patologis? Kecanduan. 2006; 101 (suppl 1): 152 – 160. [PubMed]

8. Asosiasi Psikiatris Amerika. Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental Edisi Keempat Revisi Teks (DSM-IV-TR) American Psychiatric Association; Washington, DC: 2000.

9. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M, dkk., Editor. Panduan untuk Terminologi Penelitian Penyalahgunaan Narkoba. Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba; Rockville: 1982.

10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Ada apa? Kecanduan versus ketergantungan dalam DSM-V. Am J Psikiatri. 2006; 163: 764 – 765. [PubMed]

11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula yang intermiten dan berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP, dkk. Sistem saraf untuk penguatan dan penghambatan perilaku: relevansi dengan makan, kecanduan, dan depresi. Dalam: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, editor. Kesejahteraan: Fondation of Hedonic Psychology. Yayasan Russell Sage; New York: 1999. hlm. 558 – 572.

13. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Ko-morbiditas gangguan makan dan tinjauan penyalahgunaan zat dari literatur. Int J Eat Disord. 1994; 16: 1 – 34. [PubMed]

14. Lienard Y, Vamecq J. Hipotesis auto-kecanduan gangguan makan patologis. Presse Med. 2004; 23 (suppl 18): 33 – 40. (di Perancis) [PubMed]

15. Volkow ND, Wise RA. Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]

16. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, dkk. Kesamaan antara obesitas dan kecanduan obat sebagaimana dinilai oleh pencitraan neurofungsional: tinjauan konsep. J Addict Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]

17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G, dkk. Akses makanan yang berulang kali dibatasi dikombinasikan dengan diet yang sangat enak menyebabkan gejala penarikan opiat seperti kekurangan makanan pada tikus. Soc Neurosci Abstr. 1997; 23: 517.

18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Bukti kecanduan makanan pada tikus. Nafsu makan. 1997; 29: 391 – 392.

19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Unit 9.23C Pesta gula pada tikus. Di: Crawley J, Gerfen C, Rogawski M, dkk., Editor. Protokol saat ini di Neurosci. Wiley; Indianapolis: 2006. hlm. 9.23C. 21 – 29.23C. 26.

20. Avena NM. Menguji sifat adiktif seperti pesta makan menggunakan model hewan ketergantungan gula. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]

21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, dkk. Bukti bahwa asupan gula berlebihan yang intermiten menyebabkan ketergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]

22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, dkk. Efek gula seperti candu pada ekspresi gen di area ganjaran otak tikus. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134 – 142. [PubMed]

23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, dkk. Asupan gula berlebihan mengubah ikatan pada reseptor dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]

24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, dkk. Setelah makan setiap hari pada larutan sukrosa, kekurangan makanan yang lama menyebabkan kecemasan dan memperburuk ketidakseimbangan dopamin / asetilkolin. Physiol Behav. 2008; 94: 309 – 315. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

25. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, dkk. Efek mirip ansiogenik dari penghentian opiat yang diendapkan secara spontan dan nalokson di labirin plus yang ditinggikan. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]

26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, dkk. Aktivasi neuron dopamin mesolimbik selama akses terbatas baru dan harian ke makanan yang enak dihalangi oleh LY255582 antagonis opioid. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R463 – R471. [PubMed]

27. Tanda G, Di Chiara G. Tautan opioid dopamin-mu1 pada tikus ventral tegmentum yang dimiliki oleh makanan enak (Fonzies) dan obat pelecehan non-psikostimulan. Eur J Neurosci. 1998; 10: 1179 – 1187. [PubMed]

28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Tikus yang kekurangan berat badan telah meningkatkan pelepasan dopamin dan respon asetilkolin tumpul dalam nukleus accumbens sambil makan sukrosa. Ilmu saraf. 2008; 156: 865 – 871. 2008. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

29. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Makan setiap hari dengan gula berulang kali melepaskan dopamin dalam cangkang accumbens. Ilmu saraf. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]

30. Bassareo V, Di Chiara G. Modulasi aktivasi yang diinduksi makan dari transmisi dopamin mesolimbik oleh rangsangan nafsu makan dan hubungannya dengan keadaan motivasi. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]

31. Nestler EJ, Aghajanian GK. Dasar kecanduan molekuler dan seluler. Ilmu. 1997; 278: 58 – 63. [PubMed]

32. Imperato A, Obinu MC, Carta G, dkk. Pengurangan pelepasan dopamin dan sintesis dengan pengobatan amfetamin berulang: peran dalam kepekaan perilaku. Eur J Pharmacol. 1996; 317: 231 – 237. [PubMed]

33. Narendran R, Martinez D. Penyalahgunaan kokain dan sensitisasi penularan dopamin striatal: tinjauan kritis terhadap literatur pencitraan praklinis dan klinis. Sinaps. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]

34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekuensi pemberian kokain berdampak pada perubahan reseptor yang diinduksi kokain. Res Otak. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]

35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Perubahan pada transmisi dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ekspresi kepekaan terhadap perilaku: tinjauan kritis studi praklinis. Psychopharmacol (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]

36. Vezina P. Sensitisasi reaktivitas neuron otak dopamin otak tengah dan pemberian obat stimulan psikomotorik sendiri. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]

37. Avena NM, Hoebel BG. Pola makan yang meningkatkan ketergantungan gula menyebabkan sensitisasi silang terhadap dosis amfetamin yang rendah. Ilmu saraf. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]

38. Avena NM, Hoebel BG. Tikus yang peka terhadap amfetamin menunjukkan hiperaktif yang diinduksi gula (sensitisasi silang) dan hiperphagia gula. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 635 – 639. [PubMed]

39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Tikus yang bergantung pada gula menunjukkan peningkatan respons terhadap gula setelah berpantang: bukti adanya efek kekurangan gula. Physiol Behav. 2005; 84: 359 – 362. [PubMed]

40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, dkk. Tikus yang bergantung pada gula menunjukkan peningkatan asupan etanol tanpa pemanis. Alkohol. 2004; 34: 203 – 209. [PubMed]

41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubasi keinginan sukrosa: efek dari pelatihan berkurang dan pra-pemuatan sukrosa. Physiol Behav. 2005; 84: 73 – 79. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

42. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Elsevier; Amsterdam: 2006.

43. Weiss F. Neurobiologi keinginan, imbalan yang dikondisikan dan kambuh. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]

44. Grimm JW, Manaois M, Osincup D, dkk. Nalokson melemahkan keinginan sukrosa yang diinkubasi pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2007; 194: 537 – 544. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

45. Davis C, Claridge G. Gangguan makan sebagai kecanduan: perspektif psikobiologis. Addict Behav. 1998; 23: 463 – 475. [PubMed]

46. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioid, dopamin, kolesistokinin, dan gangguan makan. Klinik Neuropharmacol. 1986; 9: 91 – 97. [PubMed]

47. Heubner H. Gangguan Makan dan Perilaku Adiktif Lainnya. WW Norton; New York: 1993. Endorfin.

48. Marrazzi MA, Luby ED. Neurobiologi anoreksia nervosa: kecanduan-otomatis? Dalam: Cohen M, Foa P, editor. Otak sebagai Organ Endokrin. Spinger-Verlag; New York: 1990. hlm. 46 – 95.

49. Mercer ME, Pemegang MD. Mengidam makanan, peptida opioid endogen, dan asupan makanan: ulasan. Nafsu makan. 1997; 29: 325 – 352. [PubMed]

50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, dkk. Apakah obesitas parah merupakan bentuk kecanduan? Rasional, pendekatan klinis, dan uji klinis terkontrol. Cyberpsychol Behav. 2006; 9: 457 – 479. [PubMed]

51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, dkk. Reseptor dan sel untuk rasa mamalia. Alam. 2006; 444: 288 – 294. [PubMed]

52. Scott K. Taste recognition: makanan untuk dipikirkan. Neuron. 2005; 48: 455 – 464. [PubMed]

53. Mei N. Kemosensitivitas usus. Physiol Rev. 1985; 65: 211 – 237. [PubMed]

54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Jaringan saraf sistem pemantauan glukosa. J Auton Nerv Syst. 1984; 10: 359 – 372. [PubMed]

55. Yamaguchi N. Sistem simpatoadrenal dalam kontrol neuroendokrin glukosa: mekanisme yang terlibat dalam hati, pankreas, dan kelenjar adrenal di bawah tekanan hemoragik dan hipoglikemik. Dapat J Physiol Pharmacol. 1992; 70: 167 – 206. [PubMed]

56. Levin BE. Neuron penginderaan metabolik dan kontrol homeostasis energi. Physiol Behav. 2006; 89: 486 – 489. [PubMed]

57. ME Carroll, Morgan AD, Anker JJ, dkk. Pembiakan selektif untuk asupan diferensial sakarin sebagai model hewan penyalahgunaan narkoba. Behav Pharmacol. 2008; 19: 435 – 460. [PubMed]

58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Eskalasi pemberian kokain intravena, kinerja rasio progresif, dan pemulihan pada tikus secara selektif dibiakkan untuk asupan sakarin tinggi (HiS) dan rendah (LoS). Psychopharmacol (Berl) 2005; 178: 41 – 51. [PubMed]

59. Lenoir M, Serre F, Cantin L, dkk. Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain. Silakan SATU. 2007; 2: e698. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

60. Sclafani A, Ackroff K. Hubungan antara hadiah makanan dan kenyang ditinjau kembali. Physiol Behav. 2004; 82: 89 – 95. [PubMed]

61. Avena NM, Rada P, Moise N, dkk. Sukrosa semu memberi makan pada jadwal pesta melepaskan accumbens dopamine berulang kali dan menghilangkan respon kenyang asetilkolin. Ilmu saraf. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]

62. Myers KP, Sclafani A. Peningkatan pengkondisian evaluasi rasa diperkuat oleh glukosa intragastrik. I. Penerimaan penerimaan dan analisis preferensi. Physiol Behav. 2001; 74: 481 – 493. [PubMed]

63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Pilihan yang dipelajari untuk polycose yang diberi makan secara nyata dan yang dipalsukan pada tikus: interaksi rasa, penguatan postingan, dan rasa kenyang. Physiol Behav. 1994; 56: 331 – 337. [PubMed]

64. Hajnal A, Smith GP, stimulasi sukrosa Norgren R. Oral meningkatkan accumbens dopamine pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31 – R37. [PubMed]

65. Mark GP, Smith SE, Rada PV, dkk. Rasa yang dikondisikan secara selera makan memunculkan peningkatan istimewa dalam pelepasan dopamin mesolimbik. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48: 651 – 660. [PubMed]

66. Sclafani A. Rasa manis memberi sinyal pada usus. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 14887 – 14888. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A, dkk. Farmakologi pengkondisi preferensi rasa pada tikus pemakan tiruan: efek antagonis reseptor dopamin. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 635 – 647. [PubMed]

68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pesta gula dan lemak: implikasi diferensial untuk perilaku seperti kecanduan. J Nutr. Dalam pers.

69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Dopaminergik dan mediasi endorphinergik dari hadiah yang manis. Dalam: Hoebel BG, Novin D, editor. Dasar Saraf Pakan dan Penghargaan. Haer Institute for Electrophysiological Research; Brunswick: 1982. hlm. 507 – 516.

70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Opioid dan palatabilitas. Dalam: Hoebel BG, Novin D, editor. Dasar Saraf Pakan dan Penghargaan. Haer Institute for Electrophysiological Research; Brunswick: 1982. hlm. 517 – 524.

71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Interaksi antara sukrosa, rasa sakit dan tekanan isolasi. Pharmacol Biochem Behav. 1987; 26: 483 – 489. [PubMed]

71. Blass EM, Shah A. Sifat pereda sukrosa pada bayi baru lahir manusia. Indera Chem. 1995; 20: 29 – 35. [PubMed]

73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, et al. Galanin melindungi terhadap korelasi perilaku dan neurokimia dari imbalan opiat. Neuropsychopharmacol. 2008; 33: 1864 – 1873. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, dkk. Kombinasi diet dan stres membangkitkan respons berlebihan terhadap opioid pada tikus yang makan berlebihan. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]

75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, dkk. Akses terbatas ke pilihan lemak makanan memengaruhi perilaku menelan tetapi bukan komposisi tubuh pada tikus jantan. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]

76. Dimitriou SG, Beras HB, Corwin RL. Efek dari akses terbatas ke opsi lemak pada asupan makanan dan komposisi tubuh pada tikus betina. Int J Eat Disord. 2000; 28: 436 – 445. [PubMed]

77. Cottone P, Sabino V, Steardo L, dkk. Kontras negatif antisipatif yang tergantung opioid dan makan seperti pesta pada tikus dengan akses terbatas ke makanan yang sangat disukai. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33: 524 – 535. [PubMed]

78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H, dkk. Pengaruh pemberian sukrosa tinggi pada akumulasi lemak pada tikus Wistar jantan. Obes Res. 1996; 4: 561 – 568. [PubMed]

79. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Implikasi dari model hewan kecanduan gula, penarikan dan kambuh untuk kesehatan manusia. Nutr Neurosci. 2005; 8: 269 – 276. [PubMed]

80. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Kegemukan. 2008. Pesta makan, pembatasan diri, dan peningkatan berat badan pada tikus dengan akses terbatas ke diet manis-lemak. epub menjelang cetak. [PubMed]

81. Stunkard AJ. Pola makan dan obesitas. Psikiater Q. 1959; 33: 284 – 295. [PubMed]

82. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, dkk. Bukti untuk eksositosis dopamin mesolimbik yang rusak pada tikus yang rentan obesitas. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

83. Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ, et al. Insulin dan leptin: sinyal adipositas ganda ke otak untuk pengaturan asupan makanan dan berat badan. Res Otak. 1999; 848: 114 – 123. [PubMed]

84. Palmiter RD. Apakah dopamin mediator yang relevan secara fisiologis dari perilaku makan? Tren Neurosci. 2007; 30: 375 – 381. [PubMed]

85. Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Pembatasan makan dengan penurunan berat badan secara selektif mengurangi dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens dan mengubah respons dopamin terhadap amfetamin, morfin, dan asupan makanan. J Neurosci. 1995; 15: 6640 – 6650. [PubMed]

86. Wise RA, Newton P, Leeb K, dkk. Fluktuasi dalam nukleus menambah konsentrasi dopamin selama pemberian sendiri kokain intravena pada tikus. Psychopharmacol (Berl) 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]

87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens keseimbangan dopamin-asetilkolin dalam pendekatan dan penghindaran. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G, dkk. Osilasi ganglia basal dan patofisiologi gangguan gerak. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16: 629 – 637. [PubMed]

89. Utter AA, Basso MA. Ganglia basal: gambaran umum sirkuit dan fungsi. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 333 – 342. [PubMed]

90. Steiner H, Gerfen CR. Peran dinorphin dan enkephalin dalam pengaturan jalur dan perilaku keluaran striatal. Exp Brain Res. 1998; 123: 60 – 76. [PubMed]

91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Sebuah sistem dopamin-acetylcho-line accumbens untuk pendekatan dan penghindaran. Dalam: Elliot A, editor. Buku Pegangan Pendekatan dan Penghindaran. Lawrence Erlbaum and Associates; Mahwah, NJ: 2008. hlm. 89 – 107.

92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, et al. Mekanisme saraf yang mendasari kerentanan untuk mengembangkan kebiasaan dan kecanduan mencari obat kompulsif. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

93. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Jalur striatonigrostriatal pada primata membentuk spiral naik dari kulit ke striatum dorsolateral. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382. [PubMed]

94. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Usulan poros hipotalamus-thalamikstriatal untuk integrasi keseimbangan energi, gairah, dan hadiah makanan. J Comp Neurol. 2005; 493: 72 – 85. [PubMed]

95. Rada P, Mendialdua A, Hernandez L, dkk. Glutamat ekstraseluler meningkat di hipotalamus lateral selama inisiasi makan, dan GABA memuncak selama kekenyangan: pengukuran mikrodialisis setiap 30 s. Behav Neurosci. 2003; 117: 222 – 227. [PubMed]

96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW, dkk. Hipotalamus lateral: sebuah situs utama yang menjadi perantara makan asam amino yang menimbulkan rangsangan. Res Otak. 1993; 630: 41 – 49. [PubMed]

97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U, dkk. Reseptor Dopamin D (2) dan perilaku menelan: batang otak memediasi penghambatan asupan intraoral dan accumbens memediasi perilaku rasa benci pada tikus jantan. Psychopharmacol (Berl) 2002; 160: 161 – 169. [PubMed]

98. Surmeier DJ, Ding J, Hari M, dkk. D1 dan modulasi dopamin-reseptor D2 dari pensinyalan glutamatergic striatal pada neuron berduri medium striatal. Tren Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]

99. Lihat RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Antagonisme reseptor muskarinik dalam amigdala basolateral menghalangi akuisisi asosiasi stimulus-kokain dalam model relaps ke perilaku mencari kokain pada tikus. Neurosci. 2003; 117: 477 – 483. [PubMed]

100. Shen W, Flajolet M, Greengard P, dkk. Kontrol dopaminergik dikotomis plastisitas sinaptik striatal. Ilmu. 2008; 321: 848 – 851. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

101. Nakamura K, Hikosaka O. Peran dopamin dalam nukleus kaudat primata dalam modulasi hadiah dari saccades. J Neurosci. 2006; 26: 5360 – 5369. [PubMed]

102. Ahn S, Phillips AG. Eflux dopamin dalam nukleus accumbens selama kepunahan sesi, tergantung pada hasil, dan respon instrumental berbasis kebiasaan untuk hadiah makanan. Psychopharmacol (Berl) 2007; 191: 641 – 651. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

103. Mingote S, Pereira M, Farrar AM, dkk. Administrasi sistemik agonis adenosin A (2A) CGS 21680 menginduksi sedasi pada dosis yang menekan tuas pengepresan dan asupan makanan. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 345 – 351. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

104. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Pembelajaran yang dipandu hadiah di luar dopamin dalam nucleus accumbens: fungsi integratif jaringan ganglia kortico-basal. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1437 – 1448. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

105. Bassareo V, De Luca MA, Di Chiara G. Ekspresi diferensial dari sifat-sifat stimulus motivasi oleh dopamin dalam nukleus accumbens shell versus core dan prefrontal cortex. J Neurosci. 2002; 22: 4709 – 4719. [PubMed]

106. Bassareo V, Di Chiara G. Responsif diferensial transmisi dopamin terhadap rangsangan makanan dalam nukleus accumbens shell / core kompartemen. Ilmu saraf. 1999; 89: 637 – 641. [PubMed]

107. Di Chiara G, Bassareo V. Sistem penghargaan dan kecanduan: apa yang dilakukan dan tidak dilakukan dopamin. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]

108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Menentang peran untuk inti accumbens inti dan kulit dalam pemulihan isyarat yang dipicu perilaku pencarian makanan. Ilmu saraf. 2008; 154: 877 – 884. [PubMed]

109. Richardson NR, Gratton A. Perubahan nukleus accumbens menularkan transmisi dopamin yang terkait dengan jadwal makan yang diinduksi jadwal dan waktu variabel. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2714 – 2723. [PubMed]

110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, dkk. Pelepasan dopamin bersifat heterogen dalam lingkungan mikro dari nukleus akumbens tikus. Eur J Neurosci. 2007; 26: 2046 – 2054. [PubMed]

111. Wallace DL, Vialou V, Rios L, dkk. Pengaruh DeltaFosB dalam nukleus accumbens pada perilaku yang berhubungan dengan penghargaan alami. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC, dkk. Injeksi oksotremorin dalam nukleus accumbens shell mengurangi kokain tetapi bukan pemberian makanan secara mandiri pada tikus. Res Otak. 2006; 1123: 51 – 59. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

113. Mark GP, Rada P, Pothos E, dkk. Efek makan dan minum pada pelepasan asetilkolin dalam nucleus accumbens, striatum, dan hippocampus dari tikus yang berperilaku bebas. J Neurochem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]

114. Chau D, Rada PV, Kosloff RA, dkk. Reseptor kolinergik, M1 dalam nukleus accumbens memediasi depresi perilaku. Kemungkinan target hilir untuk fluoxetine. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 769 – 774. [PubMed]

115. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Sirkuit hadiah dopamin mesolimbik dalam depresi. Psikiatri Biol. 2006; 59: 1151 – 1159. [PubMed]

116. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, dkk. Asetilkolin ekstraseluler meningkat pada nukleus accumbens setelah presentasi stimulus rasa yang dikondisikan secara aversi. Res Otak. 1995; 688: 184 – 188. [PubMed]

117. Taylor KM, Davidson K, Mark GP, dkk. Keengganan rasa yang dikondisikan disebabkan oleh peningkatan asetilkolin dalam nukleus accumbens. Soc Neurosci. 1992: 1066.

118. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, dkk. Tikus swadaya mengatur sendiri secara langsung ke nukleus accumbens. Physiol Behav. 1998; 63: 811 – 814. [PubMed]

119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME, et al. Antagonisme reseptor muskarinik menyebabkan perubahan fungsional pada nukleus accumbens perilaku makan yang dimediasi mu-opiat. Behav Brain Res. 2009; 197: 225 – 229. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

120. Rada P, Paez X, Hernandez L, dkk. Mikrodialisis dalam studi penguatan dan penghambatan perilaku. Di: Westerink BH, Creamers T, editor. Handbook of Microdialysis: Metode, Aplikasi dan Perspektif. Pers Akademik; New York: 2007. hlm. 351 – 375.

121. Rada P, Mark GP, Pothos E, dkk. Morfin sistemik secara simultan mengurangi asetilkolin ekstraseluler dan meningkatkan dopamin dalam nukleus accumbens tikus yang bergerak bebas. Neuropharmacol. 1991; 30: 1133 – 1136. [PubMed]

122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, dkk. Pada tikus yang diberi alkohol, nalokson menurunkan dopamin ekstraseluler dan meningkatkan asetilkolin dalam nukleus accumbens: bukti penarikan opioid. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 599 – 605. [PubMed]

123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Reseptor glutamat dalam nukleus accumbens mengontrol perilaku makan melalui hipotalamus lateral. J Neurosci. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]

124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC, dkk. Injeksi hipotalamus lateral glutamat, asam kainic, D, L-alpha-amino-3-hidroksi-5-metil-isoksazol asam propionat atau N-methyl-D-aspartic acid dengan cepat menimbulkan makan sementara yang intens pada tikus. Res Otak. 1993; 613: 88 – 95. [PubMed]