Perbandingan Pengikatan Spesifik Penerima D2 pada Orang dengan Obesitas dan Berat Badan Normal yang Menggunakan PET dengan (N- [11C] metil) benperidol (2013)

Sinaps. Naskah penulis; tersedia di PMC 2014 Nov 1.

Sinaps. 2013 November; 67 (11): 748 – 756.

Diterbitkan secara online, 2013, Mei 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ dan Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstrak

Studi pencitraan PET sebelumnya telah menunjukkan temuan campuran mengenai ketersediaan reseptor dopamin D2 / D3 pada obesitas relatif terhadap manusia yang tidak obesitas. Radioligand D2 / D3 nonspesifik tidak memungkinkan untuk estimasi terpisah reseptor D2 (D2R) dan subtipe reseptor D3 (D3R) dari keluarga reseptor D2, yang mungkin memainkan peran berbeda dalam perilaku dan didistribusikan secara berbeda di seluruh otak. Radioligand ini juga dapat diganti oleh dopamin endogen, mengacaukan interpretasi perbedaan dalam ketersediaan reseptor dengan tingkat pelepasan dopamin yang berbeda. Penelitian ini menggunakan pencitraan PET dengan radioligand selektif D2R (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), yang tidak dapat digantikan oleh dopamin endogen, untuk memperkirakan pengikatan spesifik D2R (BP)_ND) dan hubungannya dengan indeks massa tubuh (BMI) dan usia dalam berat normal 15 (rata-rata BMI = 22.6 kg / m²) dan obesitas 15 (berarti BMI = 40.3 kg / m²) pria dan wanita. Subjek dengan penyakit atau minum obat yang mengganggu pensinyalan dopamin dikeluarkan. Striatal D2R BP_ND dihitung menggunakan metode grafis Logan dengan otak kecil sebagai wilayah referensi. D2R BP_ND perkiraan lebih tinggi pada putamen dan caudate dibandingkan dengan nucleus accumbens, tetapi tidak berbeda antara kelompok dengan berat normal dan obesitas. Nilai BMI tidak berkorelasi dengan D2R BP_ND. Usia berkorelasi negatif dengan putamen D2R BP_ND di kedua kelompok. Hasil ini menunjukkan bahwa perubahan pengikatan spesifik D2R tidak terlibat dalam patogenesis obesitas per se dan menggarisbawahi perlunya studi tambahan yang mengevaluasi hubungan antara D3R, reuptake dopamin, atau pelepasan dopamin endogen dan obesitas pada manusia.

Kata kunci: dopamin, obesitas, NMB

PENGANTAR

Obesitas adalah masalah kesehatan utama di seluruh dunia dan dikaitkan dengan komorbiditas medis yang serius dan konsekuensi ekonomi (Shamseddeen et al., 2011). Obesitas mungkin secara neurobiologis dan perilaku mirip dengan kecanduan obat karena keduanya terkait dengan perubahan serupa dalam transmisi dopaminergik pada model hewan pengerat (de Jong et al., 2012). Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa kecanduan obat dikaitkan dengan berkurangnya ketersediaan reseptor dopamin D2 / D3 striatal, sebagaimana dievaluasi in vivo dengan pencitraan PET (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Namun, hubungan antara obesitas dan sistem dopaminergik pada orang tetap tidak jelas karena hasil yang bertentangan di antara studi PET. Khususnya, beberapa kelompok (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) menemukan bahwa obesitas dikaitkan dengan penurunan sementara Dunn et al. (2012) menemukan peningkatan ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal.

Kompleksitas mengevaluasi pensinyalan dopaminergik striatal dapat berkontribusi pada hasil yang tidak jelas dalam studi orang dengan berat badan normal dan obesitas. Studi pencitraan PET dan SPECT tentang ketersediaan reseptor D2 / D3 pada obesitas telah digunakan [¹¹C] raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) dan [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Radioligand ini memiliki keterbatasan penting. Pertama, radioligand ini tidak membedakan antara subtipe reseptor D2 (D2R) dan D3 (D3R) dari keluarga reseptor dopamin D2 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R dan D3R memiliki distribusi yang berbeda, meskipun agak tumpang tindih, di seluruh otak manusia (Beaulieu dan Gainetdinov, 2011) dan dengan demikian dapat memiliki peran fungsional yang terpisah dalam perilaku terkait hadiah. Kedua, pelepasan dopamin endogen mengurangi ikatan spesifik [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] salah langkah, atau [¹²³I] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), membuat radioligand ini berguna untuk mengukur pelepasan dopamin endogen tetapi mengacaukan interpretasi ketersediaan reseptor D2 / D3 dalam penelitian sebelumnya.

Berdasarkan bukti penurunan ikatan spesifik D2R striatal dan penurunan ketersediaan reseptor D2 / D3 pada tikus yang mengalami obesitas (de Jong et al., 2012) dan penurunan ketersediaan reseptor D2 / D3 pada manusia gemuk (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), kami berhipotesis bahwa pengikatan spesifik D2R striatal akan menurun pada obesitas relatif terhadap pria dan wanita dengan berat badan normal. Kami dengan hati-hati mengontrol usia dan mengeluarkan mereka yang memiliki kondisi kejiwaan dan diabetes yang berhubungan dengan disfungsi dopaminergik (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Kami menggunakan radioligand (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), yang memiliki sifat pengikatan reseptor yang unik. NMB lebih dari 200 kali lebih selektif untuk D2R daripada D3R (Karimi et al., 2011), dan khusus untuk D2R dibandingkan jenis reseptor otak lainnya (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Selain itu, NMB tidak dapat diganti dengan melepaskan dopamin endogen (Moerlein et al., 1997), yang memungkinkan penilaian pengikatan spesifik D2R tanpa dikacaukan oleh konsentrasi dopamin sinaptik. Perhatikan bahwa NMB dapat dilabeli dengan baik ¹¹C atau ¹⁸F tanpa mengubah struktur molekul ligan D2 (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Jadi, [¹¹C] NMB dan [¹⁸F] NMB bukan analog tetapi secara kimiawi (dan karena itu secara farmakologis) identik, dan hanya berbeda dalam diberi label dengan ¹¹C atau ¹⁸F, masing-masing.

BAHAN DAN METODE

Peserta

Lima belas berat badan normal (BMI 18.9 - 27.7 kg / m²; usia 22.4 - 39.9 tahun; 4 pria) dan obesitas 15 (BMI 33.2 - 47 kg / m²; usia 25.4 - 40.9 tahun; 3 pria) pria dan wanita berpartisipasi dalam penelitian ini (Tabel 1). Semua calon peserta menyelesaikan evaluasi medis yang komprehensif, termasuk riwayat medis dan pemeriksaan fisik, tes darah rutin, hemoglobin A1C, dan tes toleransi glukosa oral (OGTT). Mereka dengan riwayat diabetes yang dilaporkan sendiri, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), atau hasil OGTT yang menunjukkan gangguan glukosa puasa, gangguan toleransi glukosa oral, atau diabetes (≥ 200 mg / dl, (Asosiasi Diabetes Amerika, 2010)) dikecualikan. Peserta juga diskrining untuk kondisi neurologis dan psikiatrik dengan pemeriksaan neurologis, wawancara psikiatrik (Wawancara Klinis Terstruktur untuk DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), Skala Intelijen Disingkat Wechsler (WASI, Wechsler, 1999), dan Bagian A dari Daftar Periksa Gejala Skala Laporan Self-ADHD Dewasa (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Individu yang didiagnosis dengan psikosis seumur hidup, mania, ketergantungan zat, depresi berat, fobia sosial, gangguan makan dan gangguan panik, parkinsonisme, IQ <80 atau memiliki penyakit kejiwaan atau neurologis (misalnya penyalahgunaan obat, penyakit Parkinson, sindrom Tourette, stroke) yang dapat mempengaruhi interpretasi data dikeluarkan dari penelitian. Individu yang merokok, hamil atau menyusui, pascamenopause, minum obat yang dapat mempengaruhi hasil studi seperti dopamin agonis atau pengobatan antagonis (misalnya antipsikotik atau metoclopramide) dikeluarkan. Semua peserta menandatangani persetujuan yang diinformasikan sebelum berpartisipasi dalam penelitian, yang disetujui oleh Kantor Perlindungan Penelitian Manusia Universitas Washington.

Karakteristik Peserta

Persiapan radiofarmasi

Sintesis [¹¹C] NMB adalah adaptasi otomatis dari metode yang diterbitkan (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ diproduksi melalui ¹⁴N (p, α)¹¹Reaksi C pada cyclotron JSW BC-16 / 8 Universitas Washington, dan dikonversi menjadi [¹¹C] CH₃Saya menggunakan GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). [¹¹C] CH₃I, benperidol dan basa dipanaskan sampai 90 ° C selama 10 menit, dan [¹¹C] NMB diisolasi menggunakan HPLC preparatif fase terbalik. Reformulasi obat menggunakan teknologi ekstraksi fase padat untuk memberikan [¹¹C] NMB dalam etanol 10% dalam Sodium Chloride untuk Injection, USP. Produk disterilkan secara terminal (0.2 μm filter), dan memiliki kemurnian radiochemical ≥ 95% dan aktivitas spesifik ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Akuisisi PET

[¹¹C] NMB (6.4-18.1 mCi) diberikan secara intravena selama 20 detik melalui kateter plastik yang dimasukkan ke dalam vena lengan. Untuk setiap subjek, <7.3 μg NMB tak berlabel diinjeksikan. Pemindaian PET dilakukan dengan Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, yang memiliki 32 cincin elemen detektor BGO dan memperoleh 63 irisan simultan dengan jarak 2.4 mm dengan FOV aksial 15.5 cm. Tiga bisa ditarik ⁶⁸Sumber batang ge digunakan untuk pemindaian transmisi untuk mengukur faktor redaman individu. Resolusi spasial transaksial dan aksial pada pusat slice adalah 4.3 mm dan 4.1 mm lebar penuh setengah maksimum (FWHM) dalam mode 3D (Brix et al., 1997). Data emisi dikumpulkan dalam mode 3D selama 2 jam dengan total frame 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Pemindaian PET direkonstruksi dengan proyeksi kembali yang difilter dengan ramp filter terputus pada frekuensi Nyquist dan mencakup atenuasi, pencar, dan koreksi random.

Akuisisi MRI

Semua peserta menjalani pemindaian MRI di pemindai Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T menggunakan urutan MPRAGE 3-D (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, sudut flip = 8, 176 bingkai sagital berorientasi, FOV = 256 mm; voxels = 1; × 1 × 1 mm).

Analisis berbasis ROI

Untuk setiap peserta, bingkai gambar PET dinamis didaftarkan satu sama lain dan ke gambar MPRAGE peserta seperti yang dijelaskan (Eisenstein et al., 2012). ROI dan data PET yang ditentukan MR di-resampled di ruang Talairach atlas to (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Tiga daerah striatal bilateral (ROI) (putamen, caudate dan nukleus accumbens) dan otak kecil (daerah referensi) diidentifikasi pada MPRAGE masing-masing peserta menggunakan FreeSurfer (tersedia di http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Untuk meminimalkan efek volume parsial, daerah putamen dan kaudat terkikis oleh satu voxel permukaan menggunakan filter pemulusan gaussian yang dikombinasikan dengan pengirikan, menghasilkan penghilangan 2 mm dari permukaan wilayah ini (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens tidak cukup besar untuk terkikis.

ROI dipasang kembali di ruang atlas Talairach yang sama dengan gambar PET. Kurva aktivitas jaringan yang terkoreksi kemudian diekstraksi dari data PET dinamis untuk setiap peserta. Potensi pengikatan spesifik D2R (BP_ND) dihitung untuk setiap ROI menggunakan metode grafis Logan dengan otak kecil sebagai wilayah referensi (Logan et al., 1996) seperti yang sebelumnya divalidasi untuk [¹⁸F] NMB dengan model kinetik pelacak kompartemen 3 dan metode grafis yang membutuhkan input arteri (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). Metode Logan sesuai untuk analisis ini karena otak kecil memiliki pengikatan spesifik yang dapat diabaikan untuk NMB pada subyek sehat (Antenor-Dorsey et al., 2008) dan tidak mungkin bahwa subyek obesitas akan mengembangkan situs pengikatan spesifik di otak kecil. Selain itu, bahkan jika ada perbedaan pada kelompok obesitas dalam pengambilan [¹¹C] NMB ke dalam otak kecil seperti perubahan aliran darah lokal, permeabilitas sawar darah otak, atau pengikatan non-specfik, asumsi dasar pendekatan daerah referensi Logan mengasumsikan bahwa perubahan ini, mirip dengan pengikatan non-spesifik, juga terjadi pada ROI target untuk grup subjek atau individu tersebut. Demikian dihitung BP_ND mempertimbangkan variasi ini. Lereng diperoleh dari titik plot Logan untuk data yang diperoleh 60 – 120 menit setelah [¹¹C] injeksi NMB. BP_NDItu dirata-ratakan untuk ekor kiri dan kanan, putamen dan nukleus accumbens untuk meminimalkan perbandingan regional dan karena tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa temuan ini akan asimetris.

Analisis berbasis voxel

Analisis berbasis voxel dilakukan untuk mendeteksi kemungkinan perbedaan pengikatan spesifik D2R antara kelompok dengan berat normal dan obesitas yang tidak terdeteksi dengan analisis berbasis ROI seperti pada (Haltia et al., 2007). Perangkat lunak PVEOUT yang tersedia secara bebas (https://nru.dk/pveout/index.php) dan gambar MR struktural terdaftar untuk setiap subjek digunakan untuk mengoreksi efek volume parsial (PVE) menggunakan metode yang diterbitkan (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C] NMB PET gambar yang dikoreksi untuk PVE dibuat untuk setiap individu. BP_ND peta voxel dibuat untuk setiap subjek menggunakan gambar-gambar ini dan dibandingkan di seluruh kelompok normal-berat dan obesitas pada tingkat voxel menggunakan SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Analisis statistik

Normalitas distribusi untuk variabel kontinu dinilai menggunakan uji normalitas omnibus D'Agostino dan Pearson pada kelompok berat badan normal dan kelompok obesitas secara terpisah. Distribusi etnis dan jenis kelamin antara kelompok dengan berat badan normal dan obesitas dinilai dengan uji Chi-square. Untuk mengesampingkan kemungkinan bahwa perbedaan distribusi etnis pada kelompok dengan berat badan normal dan obesitas akan mempengaruhi hasil, karakteristik peserta dan tekanan darah striatal._ND Perkiraan dibandingkan antara subyek obesitas Kaukasia dan Afrika Amerika dengan subyek antara Student t-menguji atau model linear umum univariat (GLM) menggunakan usia sebagai kovariat. BMI, usia, tingkat pendidikan, skor BDI dan ASRS Bagian A dibandingkan antara kelompok dengan antar-mata pelajaran Siswa t-menguji, atau, dalam kasus distribusi yang tidak normal, non-parametrik Mann-Whitney U-menguji. BP_ND perkiraan putamen, caudate dan nucleus accumbens dibandingkan antara kelompok dengan ukuran GLM yang diulang menggunakan usia sebagai kovariat. Dalam upaya untuk konsisten dengan ROI dalam studi serupa (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) kami juga membandingkan BP striatal gabungan_ND ROI (rata-rata putamen dan BP berekor_ND nilai) antara kelompok dengan kontrol GLM univariat yang mengontrol usia. Hubungan antara BMI, usia dan D2R BP_ND dihitung menggunakan Pearson's r atau Spearman rho untuk setiap ROI. Untuk analisis SPM8 berbasis voxel, kelompok dibandingkan dengan Student t-menguji usia sebagai kovariat. Hasil dianggap signifikan pada α ≤ 0.05.

Analisis daya

Kekuatan penelitian kami untuk mendeteksi perbedaan dalam D2R BP_ND perkiraan antara kelompok dengan berat normal dan obesitas serta untuk mendeteksi korelasi antara D2R BP_ND perkiraan dan BMI pada kelompok obesitas dihitung berdasarkan hasil dari studi sebelumnya tentang ketersediaan reseptor D2 / D3 (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) dan kami menggunakan G * Power 3, tersedia di http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Efek ukuran untuk perbedaan dalam ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal antara kelompok non-obesitas dan obesitas menggunakan [¹¹C] raclopride (Wang et al., 2001) dan [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) diperkirakan 1.35 dan 1.13 (Cohen's d), masing-masing. Dengan asumsi efek yang sama dalam penelitian kami, ukuran sampel kami individu 15 per kelompok memiliki kekuatan antara 0.85 dan 0.95 untuk mendeteksi perbedaan ukuran efek ini antara kelompok dengan berat normal dan obesitas. Korelasi antara ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal dan BMI pada kelompok obesitas adalah −0.84 menggunakan [¹¹C] raclopride (Wang et al., 2001) dan 0.5 – 0.6 menggunakan [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). Ukuran sampel kami memiliki kekuatan 0.5 – 0.97 untuk mendeteksi efek sedang hingga besar ini.

HASIL

Penilaian normalitas

Semua tindakan tergantung kontinu memiliki distribusi normal di kedua kelompok (p ≥ 0.07 untuk semua tes) kecuali untuk BDI (p = 0.01) dan ASRS Bagian A (p <0.05) skor pada kelompok dengan berat badan normal dan usia pada kelompok obesitas (p = 0.05). Karena itu variabel-variabel ini diperlakukan sebagai terdistribusi tidak normal dalam analisis selanjutnya.

Karakteristik peserta dan striatal BP_ND estimasi lintas etnis dan gender

Distribusi etnis antara kelompok dengan berat badan normal dan obesitas berbeda secara signifikan (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabel 1), sedangkan distribusi gender tidak (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, usia, dan tahun pendidikan tidak berbeda antara subjek Kaukasia obesitas dan Amerika Afrika (p ≥ 0.2). Ketika mengendalikan usia, faktor yang diketahui berkorelasi negatif dengan ketersediaan reseptor dopamin striatal dan pengikatan spesifik (Antonini and Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), BP striatal_ND tidak berbeda antara Kaukasia dan Afrika-Amerika dalam kelompok obesitas (p ≥ 0.14 untuk semua perbandingan). Untuk menentukan lebih lanjut apakah perbedaan gender dan etnis menutupi hubungan antara obesitas dan striatal BP_ND, analisis GLM univariat usia covarying, dilakukan untuk setiap daerah striatal pada wanita Kaukasia. Wanita Kaukasia dengan berat normal dan obesitas tidak berbeda dalam TD striatal_ND untuk wilayah mana pun (p ≥ 0.19 untuk semua analisis). Selanjutnya, BMI tidak berkorelasi dengan BP_ND untuk setiap wilayah dengan berat normal (p ≥ 0.29, mengontrol usia) atau obesitas (p ≥ 0.11, mengontrol usia) wanita Kaukasia. Oleh karena itu, gender dan etnis tidak dikontrol untuk sisa analisis.

Karakteristik peserta

Peserta obesitas dan berat badan normal tidak berbeda usia (U₂₈ = 78, p = 0.16), tingkat pendidikan (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08), atau ASRS Bagian A (U₂₈ = 93.5, p = Skor 0.44).

[¹¹C] NMB BP_ND

Kelompok dengan berat normal dan obesitas tidak berbeda secara keseluruhan D2R BP_ND perkiraan (efek utama grup, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tabel 2). Seperti yang diharapkan (Eisenstein et al., 2012), ada efek utama wilayah (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), di mana putamen BP_ND estimasi lebih tinggi dari pada caudate (p <0.05) dan nukleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND perkiraan juga lebih tinggi dibandingkan dengan nucleus accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Tidak ada interaksi antara kelompok dan wilayah (interaksi kelompok × wilayah, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). Gabungan striatal berarti BP_ND perkiraan ketersediaan D2R tidak berbeda antara kelompok dengan berat normal dan obesitas (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tabel 2). Putamen dan striatal berarti BP_ND untuk satu peserta obesitas adalah 2.42 dan standar penyimpangan 2.24 di atas rata-rata, masing-masing. Oleh karena itu analisis yang dijelaskan di atas dilakukan tidak termasuk subjek ini dan, sama, tidak mengungkapkan perbedaan dalam striatal BP_ND antara kelompok berat badan normal dan obesitas (efek utama kelompok, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 untuk tindakan berulang GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 untuk GLM univariat).

Gambar 1

Pengikatan khusus D2R Striatal tidak berbeda antara individu dengan berat badan normal dan obesitas

Striatal BP_ND Perkiraan

Analisis berbasis voxel

Tidak ada perbedaan antara kelompok dalam D2R BP_ND setelah koreksi beberapa perbandingan apakah potensial outlier dimasukkan dalam analisis (p > 0.05 untuk semua cluster).

[¹¹C] NMB BP_ND di seluruh BMI

BMI tidak berkorelasi dengan D2R BP_ND perkiraan untuk setiap ROI striatal individu atau striatum gabungan dalam kelompok berat badan normal (p ≥ 0.46) atau kelompok obesitas (p ≥ 0.27; Gbr. 2, A – D, Tabel 3). Tidak termasuk pencilan potensial, beri tanda BP_ND berkorelasi positif dengan BMI pada kelompok obesitas (r₁₁ = 0.58, p <0.05, interval kepercayaan 95%, 0.08 hingga 0.85) tetapi tidak ada hubungan yang signifikan antara BMI dan daerah striatal lainnya (p ≥ 0.1).

Pengikatan khusus D2R Striatal tidak terkait dengan BMI pada individu yang obesitas atau berat badan normal

Korelasi Parsial Pearson (r) Antara BMI dan Striatal BP_ND, Mengontrol Umur

[¹¹C] NMB BP_ND lintas umur

Pada subyek dengan berat normal dan obesitas, usia berkorelasi negatif dengan D2R BP_ND perkiraan untuk putamen (p <0.05 untuk setiap korelasi) tetapi tidak berekor, nukleus accumbens atau striatum gabungan (p ≥ 0.09, Fig. 3A – D, Tabel 4). Tidak termasuk subjek obesitas yang digambarkan sebagai pencilan potensial pada bagian sebelumnya, usia tidak berkorelasi signifikan dengan TD striatal_ND dalam kelompok obesitas (p ≥ 0.07).

Gambar 3

Pengikatan khusus D2R Striatal dikaitkan dengan usia pada individu dengan berat badan normal dan obesitas

Korelasi Spearman (rho) Antara Usia dan Striatal BP_ND

PEMBAHASAN

Kami tidak menemukan perbedaan dalam pengikatan spesifik D2R striatal, seperti yang diperkirakan oleh [¹¹C] NMB BP_ND, antara orang dengan berat badan normal dan obesitas. Kami menggunakan radioligand PET unik [¹¹C] NMB, jadi pengukuran ini tidak dikacaukan oleh pengikatan D3R atau dengan pelepasan dopamin endogen (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Selain itu, hasil kami tidak dikacaukan oleh kondisi terkait yang dikecualikan yang dapat mempengaruhi pengikatan spesifik reseptor dopamin, seperti diabetes, penyakit neurologis, atau gangguan kejiwaan dan penyalahgunaan zat (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Tidak mungkin bahwa kami gagal menemukan perbedaan dalam pengikatan spesifik D2R antara kelompok dengan berat normal dan obesitas karena ukuran sampel yang tidak memadai. Berdasarkan hasil dari penelitian sebelumnya (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), jumlah subjek yang terdaftar dalam penelitian kami memberikan kekuatan yang cukup untuk mendeteksi ukuran efek menengah hingga besar baik untuk perbandingan antara kelompok dan untuk korelasi pengikatan spesifik D2R dengan BMI. Perlu dicatat bahwa ukuran kelompok kami lebih besar atau sama dengan beberapa studi obesitas D2 / D3 PET sebelumnya (de Weijer et al., 2011: n = 15 / grup; Dunn et al., 2012: n = 8 – 14 / grup; Wang et al., 2001: n = 10 / grup). Temuan kami menunjukkan bahwa ketika komorbiditas yang relevan dikeluarkan, ikatan spesifik reseptor D2 tidak bertanggung jawab atas perbedaan yang diamati sebelumnya dalam ketersediaan D2 / D3 pada obesitas (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Aspek lain dari pensinyalan dopamin harus dieksplorasi, seperti reseptor D3R, pelepasan dopamin endogen, pengambilan ulang melalui transporter dopamin atau sistem messenger kedua.

Selektivitas dari [¹¹C] NMB untuk D2R dari keluarga reseptor D2 di atas D3R (Karimi et al., 2011) mungkin menjelaskan perbedaan antara hasil kami dan penelitian sebelumnya. Radioligand PET yang digunakan dalam studi obesitas sebelumnya seperti [¹¹C] raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) dan [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) dan SPLING radioligand [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) tidak membedakan dengan baik antara subtipe D2 dan D3 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Jika pengikatan spesifik D3R diubah pada obesitas, ini dapat menjelaskan perbedaan antara temuan kami dan penelitian lain dengan radioligand D2 / D3 non-spesifik. D2R terjadi pada tingkat tinggi di striatum dorsal, nucleus accumbens, wilayah subkortikal dan kortikal ekstrastriatal sementara D3R hadir pada tingkat tinggi di ventral (sebagai lawan lateral) berekor dan putamen, kulit nukleus accumbens dan daerah limbik lainnya (Beaulieu dan Gainetdinov, 2011) dan karenanya dapat memainkan peran yang lebih besar dalam fungsi hadiah. Sementara D3R jelas merupakan faktor dalam pencarian dan kecanduan narkoba pada hewan pengerat dan primata bukan manusia (Newman et al., 2012) dengan beberapa bukti sugestif pada manusia (Boileau et al., 2012), ada bukti campuran dan terbatas untuk peran D3R striatal pada hewan pengerat (Thanos et al., 2008) dan manusia (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) obesitas. Data dari penelitian kami dan laporan sebelumnya menggarisbawahi pentingnya D3R dalam obesitas dan kebutuhan untuk penelitian di masa depan menggunakan radioligand selektif D3R selektif.

Pemindahan radioligand PET oleh dopamin endogen mungkin juga berkontribusi pada perbedaan antara hasil kami dan penelitian sebelumnya. [¹¹C] NMB tidak dapat digantikan oleh dopamin endogen (Moerlein et al., 1997), tetapi [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride dan [¹²³I] IBZM adalah (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Jadi, jika obesitas dikaitkan dengan peningkatan kandungan dopamin ekstraseluler striatal, karena peningkatan pelepasan dopamin atau berkurangnya penyerapan, maka [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] salah langkah, dan [¹²³I] Studi IBZM mungkin menemukan berkurangnya ketersediaan reseptor D2 / D3 di striatum, karena perpindahan, sementara [¹¹C] NMB tidak mau. Perubahan kadar dopamin ekstraseluler pada obesitas telah dipelajari secara tidak langsung pada manusia. Data dari penelitian fMRI yang dilakukan pada subyek manusia menunjukkan aktivasi striatal yang lebih besar sebagai respons terkait makanan isyarat (yaitu, gambar visual dari makanan berkalori tinggi) dalam obesitas daripada pada individu yang tidak obesitas (Stoeckel et al., 2008), tetapi aktivasi striatal tumpul sebagai respons terhadap konsumsi dari makanan yang sangat enak yang berkorelasi negatif dengan BMI pada orang gemuk (Stice et al., 2010). Oleh karena itu, data dari penelitian pada manusia menunjukkan bahwa sistem striatal terlalu aktif pada orang yang kelebihan berat badan dan obesitas dalam menanggapi rangsangan makanan tetapi kurang aktif selama konsumsi makanan yang enak. Keuntungan utama menggunakan [¹¹C] NMB dalam PET untuk mengukur D2R adalah bahwa ia tidak sensitif terhadap perubahan sementara dalam konsentrasi dopamin sinaptik. Namun, perubahan ini mungkin relevan dengan obesitas. Mengingat bahwa aktivasi striatal sangat dinamis dan tergantung pada perilaku seseorang dari waktu ke waktu (misalnya respons terhadap makanan rangsangan versus makanan penerimaan), studi di masa depan perlu untuk mengatasi kemungkinan ini dengan mengukur pelepasan dopamin endogen dalam kondisi kenyang yang berbeda menggunakan .lligand yang dapat diganti oleh dopamin endogen (misalnya [¹¹C] raclopride)] ..

Batasan yang mungkin dari penelitian ini adalah bahwa laki-laki dan perempuan dari beberapa etnis dimasukkan sebagai subjek. Ada kemungkinan bahwa variabilitas karena faktor-faktor ini mungkin telah mempengaruhi temuan yang dilaporkan di sini. Studi ini tidak dirancang atau diberdayakan untuk menentukan apakah ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat pengikatan khusus D2R antara pria dan wanita atau antara etnis yang berbeda. Namun, tingkat pengikatan spesifik D2R tidak berbeda antara Kaukasia dan Afrika-Amerika pada kelompok obesitas atau antara wanita Kaukasia dengan berat normal dan obesitas. Perbedaan gender pada awal tidak dilaporkan dalam studi PET sebelumnya tentang ketersediaan reseptor D2 / D3 pada obesitas (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) atau yang lebih besar [¹¹C] studi NMB PET pria dan wanita yang sehat (Eisenstein et al., 2012). Karena itu, kecil kemungkinan perbedaan etnis dan gender berkontribusi pada temuan kami. Selain itu, tidak mungkin bahwa perbedaan antara penelitian kami dan orang lain dalam karakteristik subjek (misalnya BMI, jenis kelamin, atau usia) menjelaskan perbedaan dalam hasil. Penelitian kami menargetkan individu gemuk dengan rentang BMI 30 - 50 kg / m², untuk memastikan bahwa individu sesuai dengan kriteria untuk obesitas, tetapi juga akan menghindari kesehatan utama dan komorbiditas usia dan masih masuk dalam batas pemindai (rata-rata obesitas BMI = 40.3 kg / m²; range = 33.2 - 47 kg / m²). Studi-studi lain menargetkan individu dengan kesamaanDunn et al., 2012: rata-rata obesitas BMI = 40 kg / m², kisaran tidak tersedia) atau BMI lebih rendah (Haltia et al., 2007: rata-rata kelebihan berat badan / obesitas BMI = 33 kg / m², kisaran tidak tersedia), tetapi satu penelitian memiliki rentang BMI yang lebih tinggi dan hanya sebagian tumpang tindih (de Weijer et al., 2011: rata-rata obesitas BMI = 46.8 kg / m^2, range = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: rata-rata obesitas BMI = 51 kg / m², kisaran = 42 – 60 kg / m²). Perbedaan dalam pengikatan khusus D2R mungkin dapat dideteksi hanya pada orang yang lebih gemuk. Namun, hasil Haltia et al. (2007) dan Dunn et al. (2012) akan membantah gagasan ini. Menariknya, seperti pada Dunn et al. (2012) tetapi kebalikan dari temuan di Wang et al. (2001), ikatan khusus D2R caudate berkorelasi positif dengan BMI pada kelompok obesitas ketika mengendalikan usia dan tidak termasuk potensial outlier. Ada kemungkinan bahwa penurunan kadar dopamin endogen dan peningkatan BMI pada subjek obesitas berkontribusi terhadap peningkatan D2R pada kaudat seperti yang diamati pada Dunn et al. (2012).

Akhirnya, peserta dengan berat badan normal dan obesitas lebih muda (rentang usia normal-berat: 22.4 - 39.9 tahun; obesitas: 25.4 - 40.9 tahun) daripada di Wang et al., (2001) (rentang: 25 – 54 tahun), de Weijer et al. (2011) (rentang = 20 - 60 tahun) dan Dunn et al. (2012) (usia rata-rata = 40 tahun, rentang tidak tersedia). Usia dikaitkan secara negatif dengan ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal yang diukur dengan [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride dan [¹²³I] IBZM (Antonini and Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), dan dengan pengikatan khusus D2R yang diukur dengan [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), yang ditemukan dalam penelitian saat ini di kedua kelompok untuk putamen. Sebaliknya, kami tidak menemukan hubungan yang signifikan antara pengikatan spesifik D2R dan usia untuk wilayah striatal lainnya. Ini kemungkinan disebabkan oleh rentang usia yang agak sempit yang diteliti, yang dipilih secara sengaja untuk mengecualikan usia sebagai faktor perancu dalam BP._ND perkiraan.

Temuan kami menjelaskan peran sinyal dopaminergik striatal pada obesitas dengan menunjukkan bahwa pengikatan spesifik awal subtipe reseptor D2 striatal dari keluarga reseptor D2 tidak berbeda antara orang dewasa dengan berat badan normal dan obesitas. Karena individu dengan diabetes dikeluarkan dari penelitian ini, masih belum diketahui apakah D2R dapat berperan dalam hubungan antara diabetes dan obesitas. Penelitian tambahan diperlukan untuk menjawab pertanyaan ini dan untuk lebih memahami kontribusi dari transmisi dopaminergik striatal dan ikatan spesifik D3R dengan pensinyalan dopaminergik pada individu dengan berat badan normal dan obesitas.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional - Hibah NIDDK R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Pusat Penelitian Gizi Obesitas) ), NS41509, NS075321, NS058714 dan UL1 TR000448 (Penghargaan Ilmu Klinis dan Translasional).

Para penulis berterima kasih kepada Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA dan Johanna M. Hartlein, MSN untuk kontribusi mereka dalam penelitian ini.

Catatan kaki

Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan.

REFERENSI

American Diabetes Association Standar Perawatan Medis di Diabetes - 2010. Perawatan Diabetes. 2010; 33: S11 – S61. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validasi model jaringan referensi untuk estimasi pengikatan reseptor D2 seperti dopaminergik dengan [18F] (N-metil) benperidol pada manusia. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Reseptor D2 Dopamin di otak manusia normal: Pengaruh usia diukur dengan positron emission tomography (PET) dan [11C] -raclopride. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Perbandingan tiga obat neuroleptik butyrophenone berlabel 18F di babon menggunakan tomografi emisi positron. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fisiologi, pensinyalan, dan farmakologi reseptor dopamin. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182 – 217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Manual untuk Beck Depression Inventory-II. Perusahaan Psikologis; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, T Simpatico, Femino J, Braverman ER, Barth D. Otak kecanduan: Semua jalan mengarah ke dopamin. J Obat Psikoaktif. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
Boileau I, Pembayar D, Houle S, Behzadi A, PM Rusjan, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, T McCluskey, Wilson AA, Kish SJ. Ikatan ligan reseptor D3 dopamin yang lebih tinggi [11C] - (+) - propyl-hexahydro-naphtho-oxazin dalam pengguna polydrug metamfetamin: Studi tomografi emisi positron. J Neurosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Evaluasi kinerja pemindai PET seluruh tubuh menggunakan protokol NEMA. Asosiasi Produsen Listrik Nasional. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamine, pencitraan dan pengukuran reseptor D2 dengan SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromocriptine: Agonis simpatolitik, D2-dopamin untuk pengobatan diabetes tipe 2. Perawatan Diabetes. 2011; 34: 789 – 794. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Menuju model hewan kecanduan makanan. Fakta Obes. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]
BA de Weijer, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Ketersediaan reseptor striatal dopamin D2 / D3 yang lebih rendah pada obesitas dibandingkan dengan yang tidak obesitas mata pelajaran. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Ikatan striatal dari ligan PET 11C-raclopride diubah oleh obat yang memodifikasi kadar dopamin sinaptik. Sinaps. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Pengaruh antagonis reseptor dopamin D3 GSK598809 pada respons otak untuk memberi penghargaan pada gambar makanan pada pemakan pesta yang kelebihan berat badan dan obesitas. Nafsu makan. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, RM Kessler, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Hubungan potensial ikatan reseptor 2 tipe dopamin dengan hormon neuroendokrin puasa dan sensitivitas insulin pada obesitas manusia. Perawatan Diabetes. 2012; 35: 1105 – 1111. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, KJ Hitam, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterisasi D2 ekstrastriatal pengikatan spesifik [[¹⁸F] (N-metil) benperidol menggunakan PET. Sinaps. 2012; 66: 770 – 780. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, pelacak Ishiwata K. PET untuk pencitraan sistem dopaminergik. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Program analisis kekuatan statistik yang fleksibel untuk ilmu sosial, perilaku, dan ilmu biomedis. Metode Behav Res. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Efek glukosa intravena pada fungsi dopaminergik di otak manusia in vivo. Sinaps. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Evaluasi metode koreksi efek volume parsial untuk tomografi emisi positron otak: Kuantifikasi dan reproduksibilitas. J Med Phys. 2007; 32: 108 – 117. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Pengobatan jangka panjang dan keparahan penyakit mengubah respons otak terhadap levodopa pada penyakit Parkinson. J Neurol Neurosurg Psikiatri. 2003; 4: 844–851. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Hietala J, C Barat, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 mengikat karakteristik reseptor dopamin in vivo pada pasien dengan ketergantungan alkohol. Psikofarmakologi (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Pengikatan reseptor dopamin striatal yang menurun pada distonia fokal primer: defek D2 atau D3? Mov Disord. 2011; 26: 100 – 106. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Skala Self-Report ADHD Dewasa Organisasi Kesehatan Dunia (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Pencitraan SPECT pelepasan dopamin striatal setelah tantangan amfetamin. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Rasio volume distribusi tanpa pengambilan sampel darah dari analisis grafis data PET. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834 – 840. [PubMed]
Moerlein SM, Bank WR, Parkinson D. Produksi fluor-18 berlabel (N-metil) benperidol untuk penyelidikan PET dari pengikatan reseptor dopaminergik serebral. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Produksi otomatis N - ([¹¹C] methyl) benperidol untuk aplikasi klinis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetika untuk [18F] (N-metil) benperidol: Sebuah pelacak PET baru untuk penilaian pengikatan reseptor D2 seperti dopaminergik. J Cereb Blood Flow Metab. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Pengikatan spesifik [reversibel] [18F] benperidol terhadap reseptor D2 babon: evaluasi PET terhadap ligan berlabel 18F yang ditingkatkan. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosintesis dari (N- [¹¹C] metil) benperidol untuk penyelidikan PET terhadap pengikatan reseptor D2. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Penilaian awal pengikatan reseptor dopamin D-2 ekstrastriatal dalam otak tikus dan primata bukan manusia menggunakan tinggi afinitas radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Efek dopamin D₃ reseptor antagonis GSK598809 pada bias perhatian terhadap isyarat makanan yang enak pada subjek yang kelebihan berat badan dan obesitas. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Penemuan obat untuk kecanduan: Menerjemahkan hipotesis reseptor D3 dopamin. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882 – 890. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Perangkat lunak terintegrasi untuk analisis studi PET / SPECT otak dengan koreksi efek volume-parsial. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, perpindahan Kessler R. Amphetamine yang diinduksi dari [18F] fallypride di striatum dan daerah ekstrastriatal pada manusia. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Peningkatan aktivitas spesifik dari radioligand PET [¹¹C] FLB 457 dengan menggunakan sistem medis GE PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologi dan dampak ekonomi dari obesitas dan diabetes tipe 2. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Perbandingan wawancara klinis terstruktur untuk DSM-III-R dan diagnosis klinis. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Peningkatan berat badan dikaitkan dengan berkurangnya respons striatal terhadap makanan yang enak. J Neurosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, DB Twieg, Knowlton RC, Cox JE. Aktivasi sistem hadiah yang meluas pada wanita gemuk dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
Suehiro M, RF Dannals, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, PM Sanchez-Roa, Wagner HN., Jr. Penandaan in vivo dari reseptor D2 dopamin dengan N-11C-methyl-benperidol. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, AH Newman, CA Heidbreider, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Efek dari dua antagonis reseptor D3 dopamin yang sangat selektif (SB-277011A dan NGB-2904) pada pemberian makanan secara mandiri dalam model tikus obesitas. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. Pelacak SPECT [(123) I] IBZM memiliki kesamaan dengan reseptor dopamin D2 dan D3. Sinaps. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Otak dopamin tingkat rendah D₂ reseptor pada penyalahguna metamfetamin: Asosiasi dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Am J Psikiatri. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, DJ Schlyer, Dewey SL, Wolf AP. Berkurangnya ketersediaan reseptor D2 dopamin dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal pada pengguna kokain. Sinaps. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, F Telang, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamine, D2, ketersediaan reseptor dalam mata pelajaran yang tergantung pada opiat sebelum dan sesudah penarikan nalokson yang diendapkan. Neuropsikofarmakologi. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamin otak dan obesitas. Lanset. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler Disingkat Skala Kecerdasan (WASI) Penilaian Harcourt; San Antonio, TX: 1999.