Biomarker Baru Makan Hedonic? Investigasi Awal Kortisol dan Respons Mual terhadap Akut Opioid Blockade (2014)

Abstrak

Dengan munculnya epidemi obesitas dan banyaknya makanan lezat di lingkungan makanan saat ini, konsep makan hedonis telah muncul. Makan hedonis mengacu pada makan untuk aspek makanan yang menyenangkan dan bermanfaat, berbeda dengan makan homeostatis, yang mengacu pada makan untuk kebutuhan kalori (Lowe & Butryn, 2007). Makan hedonis telah terlibat dalam konsep "kecanduan makanan," keberadaan yang sedang diperdebatkan dalam wacana ilmiah dan publik (Avena, Gearhardt, Gold, Wang, & Potenza, 2012; Ziauddeen, Farooqi, & Fletcher, 2012). Para ahli teori mengusulkan bahwa makan yang digerakkan hedonis dapat menyebabkan orang menjadi kecanduan makanan atau komponen spesifiknya dengan cara yang menyerupai kecanduan narkoba (Davis, Zai, dkk., 2011; Moreno & Tandon, 2011). Pada gilirannya, perilaku makan ini dapat menyebabkan penambahan berat badan dan obesitas pada sebagian individu.

Bukti korelatif yang mendukung konsep kecanduan makanan bertambah ketika studi neuroimaging mengungkapkan bahwa individu yang mengalami obesitas dan kecanduan narkoba memiliki perubahan di daerah otak yang terkait dengan sensitivitas hadiah, motivasi insentif, memori dan pembelajaran, kontrol impuls, reaktivitas stres, dan kesadaran interokeptif (untuk tinjau, lihat Volkow, Wang, Fowler, Tomasi, & Baler, 2011). Dalam penelitian pada hewan, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa makanan enak yang lazim dalam persediaan makanan kita (khususnya yang mengandung kadar gula dan lemak tinggi) memiliki sifat adiktif. Tikus yang diberi akses ke makanan yang sangat enak memperlihatkan fitur klasik kecanduan, termasuk binging, penarikan, keinginan, dan kepekaan lintas yang ditemukan dalam menanggapi obat-obatan pelecehan (Avena, 2010).

Sistem opioid sebagian terkandung dalam sirkuit saraf penting yang terlibat dalam penggunaan zat dan hadiah makanan. Konsumsi akut makanan enak merangsang pelepasan opioid endogen, yang memediasi perasaan senang (Yeomans & Gray, 2002). Namun, berulang-stimulasi reseptor opioid pasca-sinaptik karena asupan kronis makanan enak dapat menimbulkan perubahan jangka panjang dalam fungsi reseptor atau mekanisme transduksi yang kemudian meregulasi tindakan opioid (Kelley, Will, Steininger, Zhang, & Haber, 2003). Sebagai contoh, tikus yang sering diberi akses ke coklat atau sukrosa yang menimbulkan perilaku makan berlebihan menunjukkan berkurangnya ekspresi enkephalin (opioid endogen) di ventral striatum, wilayah otak yang terlibat dalam pemberian (Kelley et al., 2003; Spangler et al., 2004). Keadaan opioidergik yang dihasilkan dapat menyebabkan keadaan penarikan. Tikus yang diberi akses kronis ke diet sukrosa tinggi dan kemudian secara tiba-tiba lepas landas atau diobati dengan antagonis opioid menunjukkan perilaku yang konsisten dengan penghentian opiat (Colantuoni et al., 2002). Negara penarikan, pada gilirannya, dapat meningkatkan arti-penting insentif untuk gula, seperti yang ditemukan dalam penyalahgunaan alkohol (Avena, Long, & Hoebel, 2005). "Keinginan" hadiah makanan dimediasi melalui pensinyalan μ-opioid dalam nucleus accumbens (Shin, Pistell, Phifer, & Berthoud, 2010). Berbagai penelitian pada hewan ini menunjukkan bahwa aktivitas opioid sentral terlibat dalam proses kecanduan inti yang terkait dengan makanan yang enak, khususnya, makan berlebihan, penarikan, dan keinginan.

Meskipun model neurobiologis yang menarik dari kecanduan pada hewan, ada kekurangan bukti langsung untuk memvalidasi konsep makan hedonis atau kecanduan makanan pada manusia (Ziauddeen & Fletcher, 2013). Tidak ada penanda fungsional tervalidasi dari aktivitas opioidergik sentral pada manusia, singkat scan positron-emission tomography (PET) untuk menilai potensi pengikatan reseptor opioid. Namun, sebagai ukuran fungsional tidak langsung, efek antagonis opioid pada sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) telah dipelajari untuk menilai peran aktivitas opioidergik endogen dalam kecanduan alkohol dan nikotin (misalnya, al'Absi, Wittmers, Hatsukami, & Westra, 2008; Ouwens, van Strien, van Leeuwe, & van der Staak, 2009; Wand, Mangold, El Deiry, McCaul, & Hoover, 1998; Wand et al., 2012). Opioid endogen menghambat sumbu HPA melalui dua jalur. Pertama, neuron dalam nukleus arkuata yang mengandung β endorphin dan enkephalin mengaktifkan reseptor opioid μ dalam nukleus paraventrikular untuk menghambat pelepasan hormon corticotropin releasing-hormone (CRH) (Yajima et al., 1986). Opioid juga menghambat aktivitas neuron yang mengandung norephinefrin di locus coeruleus, yang mengaktifkan neuron CRH hipotalamus (Valentino, Rudoy, ​​Saunders, Liu, & Van Bockstaele, 2001). Blokade phamacologic dari reseptor opioid melepaskan input penghambat opioidergik ke neuron CRH, merangsang hormon adrenokortikotropik hipofisis (ACTH), dan akhirnya kortisol dari kelenjar adrenal. Akibatnya, perbedaan individu dalam aktivitas opioidergik sentral dapat dideteksi oleh respons kortisol terhadap antagonisme opioid. Peningkatan yang lebih besar dalam pelepasan kortisol ke antagonis opioid dapat mengindikasikan nada opioid endogen yang lebih lemah sebagai akibat dari lebih sedikit opioid endogen yang tersedia untuk bersaing dalam situs pengikatan, atau pengurangan kepadatan reseptor opioid yang menghasilkan blokade yang lebih lengkap dari input penghambatan ke hipotalamus (Roche, Childs, Epstein, & King, 2010; Wand et al., 1998). Sejauh ini, satu studi menemukan bahwa pasien dengan bulimia memiliki kadar kortisol yang lebih tinggi dalam menanggapi nalokson (suatu antogonis opioid) dibandingkan dengan kontrol (Coiro et al., 1990).

Sementara mekanisme pasti yang mendasari hubungan antara respons kortisol, aktivitas opioidergik sentral, dan antagonis opioid tidak diketahui, kami berteori bahwa konsumsi berlebih kronik dari makanan yang sangat enak menurunkan produksi opioid peptida endogen atau kepadatan reseptor, yang akan direfleksikan oleh peningkatan kortisol sebagai respons terhadap antagonis opioid. Kami juga mendalilkan bahwa respons mual terhadap antagonisme opioid dapat menjadi indikator kedua aktivitas opioid sentral, karena mereka dengan nada opioidergik rendah mungkin merasa lebih mual setelah blokade opioid akut. Terapi naltrexone (terutama antagonis opioid μ) dalam kombinasi dengan hasil bupropion dalam penurunan berat badan yang signifikan secara klinis (Apovian et al., 2013) mendukung peran sistem opioid dalam perilaku makan dan penambahan berat badan. Namun mual adalah efek samping umum dari naltrexone, dan tinjauan kualitatif menunjukkan itu mungkin meningkat pada orang dengan obesitas (Yeomans & Gray, 2002). Dalam dua uji klinis besar yang memberikan naltrexone pada orang gemuk, 30-34% melaporkan mual dalam kondisi terapi obat dibandingkan dengan 5-11% pada kelompok plasebo (Katsiki, Hatzitolios, & Mikhailidis, 2011). Sejauh ini, hubungan antara mual yang diinduksi naltrexone dan makan yang berhubungan dengan hedonis masih belum diselidiki.

Dalam penelitian ini, kami menilai respons kortisol dan mual terhadap tantangan standar naltrexone di antara wanita yang kelebihan berat badan dan obesitas. Dalam analisis cross-sectional, kami menguji apakah tanggapan ini dikaitkan dengan perilaku makan terkait hedonis, termasuk pesta, emosi, dan makan berbasis eksternal. Kami juga memasukkan pembatasan makan karena, meskipun tidak secara eksplisit mengukur makan hedonis, orang-orang yang menahan makan berlebihan dalam menghadapi stres atau beban kognitif (Lowe & Kral, 2006). Pengekangan makanan juga baru-baru ini dikonseptualisasi ulang sebagai refleksi dari dorongan makan hedonis laten, dengan individu yang sangat terkendali makan lebih sedikit dari yang mereka inginkan, daripada kurang dari yang mereka butuhkanLowe & Butryn, 2007). Kami juga menilai hubungan antara respons kortisol dan mual terhadap naltrexone dengan asupan makanan dan adipositas. Ketika diberikan naltrexone, wanita yang melaporkan perilaku makan terkait hedonis yang lebih tinggi dapat menunjukkan keadaan penarikan opiat yang lebih parah, mirip dengan model tikus asupan gula tinggi (Colantuoni et al., 2002). Oleh karena itu, kami memperkirakan respons mual dan kortisol yang lebih besar terhadap naltrexone, mungkin mengindikasikan aktivitas opioidergik yang lebih lemah, akan dikaitkan dengan tingkat perilaku makan terkait hedonis yang lebih tinggi, asupan makanan yang lebih enak, dan asupan lemak berlebih.

Kami juga mengeksplorasi hubungan respons naltrexone dengan kesadaran interoceptive, persepsi sensasi yang berasal dari dalam tubuh. Menurut teori baru-baru ini, kesadaran interoceptive penting untuk mengatur homeostasis dan dapat diubah sebagai akibat dari kecanduan (Goldstein et al., 2009; Naqvi & Bechara, 2010; Paulus, Tapert, & Schulteis, 2009). Karena individu yang kecanduan secara kronis mengalami kondisi tubuh yang membenci baik akibat gejala penarikan atau tekanan emosional, mereka mungkin bereaksi lebih impulsif terhadap sensasi keinginan atau penarikan baik untuk memuaskan dorongan atau meringankan keadaan permusuhan (Paulus et al., 2009). Sebagai langkah pertama untuk memahami hubungan potensial antara proses kecanduan makanan yang dimediasi opioid dan kesadaran interokeptif, kami memeriksa apakah aspek kesadaran interokeptif yang dilaporkan sendiri terkait dengan respons naltrexone.

Terakhir, respons terhadap blokade opioid akut dapat memiliki kegunaan klinis dengan memprediksi perbedaan individu dalam respons pengobatan terhadap intervensi untuk individu yang kelebihan berat badan dan obesitas. Kami mengeksplorasi apakah tanggapan naltrexone pada awal memperkirakan perubahan berat badan di antara perempuan yang terdaftar dalam studi percontohan kontrol-daftar tunggu acak dari program berbasis kesadaran untuk makan stres (Daubenmier et al., 2011).

metode

Peserta

Makalah ini melaporkan data dasar yang dikumpulkan dari subset wanita (N = 33) yang terpilih untuk berpartisipasi dalam penelitian percontohan pilot kontrol daftar tunggu acak dari intervensi mindfulness untuk makan berlebihan dan pengurangan stres (N = 47), dijelaskan sebelumnya (Daubenmier et al., 2011). Karakteristik sampel dilaporkan dalam Tabel 1. Komposisi etnik sampel adalah 64% Putih, 18% Asia-Amerika, 15% Hispanik / Latina, dan 3% diidentifikasi sebagai etnis lain. Lima peserta menggunakan obat anti-depresi yang stabil.

 

Tabel 1

Karakteristik Sampel (N = 33)

Dewan Peninjau Institusional Universitas California, San Francisco (UCSF) menyetujui penelitian ini dan semua peserta memberikan persetujuan. Secara singkat, peserta wanita dewasa direkrut melalui outlet media dengan kriteria kelayakan utama sebagai berikut: indeks massa tubuh (BMI) antara 25 dan 40; pra-menopause; tidak ada riwayat diabetes atau penyakit kardiovaskular, atau gangguan endokrinologis aktif; tidak hamil atau kurang dari satu tahun postpartum; tidak ada meditasi atau latihan yoga sebelumnya atau saat ini; saat ini tidak melakukan rencana diet atau minum obat yang akan memengaruhi berat badan; tidak ada gangguan makan yang dilaporkan sendiri saat ini atau kecanduan alkohol atau obat-obatan; tidak minum obat penghilang rasa sakit, steroid, atau obat antipsikotik; dan melek bahasa Inggris. Peserta memberikan sampel urin untuk menguji keberadaan opioid atau obat lain dan kehamilan. Semua tes negatif. Peserta yang memenuhi syarat dan tertarik menyelesaikan dua kunjungan penilaian di Pusat Penelitian Klinis UCSF (untuk kelayakan dan antropometrik) dan baterai kuesioner on-line di baseline. Mereka dinilai lagi dengan kunjungan serupa dan pengisian baterai pasca-intervensi.

Hasil

Peserta yang memilih untuk mengambil bagian dalam subtudy memiliki persentase lebih besar dari total adipositas dibandingkan dengan mereka yang menolak (45.7 ± 5.0 vs 42.5 ± 3.7, p = .047). Tidak ada perbedaan baseline lainnya (termasuk variabel sosiodemografi atau psikologis) yang signifikan antara mereka yang memilih atau menolak untuk mengambil bagian dalam subtudy. Tiga partisipan tidak memberikan sampel air liur atau menggunakan naltrexone seperti yang ditentukan, dan dikeluarkan dari analisis yang relevan. Dua puluh tujuh peserta (82%) memiliki data kortisol lengkap pada ketiga hari kontrol dan peserta 30 (91%) memiliki data kortisol lengkap pada hari naltrexone. Dua puluh tujuh peserta (82%) memiliki data kortisol lengkap untuk minimal satu hari kontrol dan hari naltrexone. Tiga peserta gagal menjawab pertanyaan mual.

Respons Cortisol dan Mual

Kortisol menurun 3.6 ± 2.2 nmol / L antara jam 1 siang dan 4 sore pada hari kontrol (95% CI: 2.8 - 4.4; t (32) = 9.4, p <001) dan meningkat pada hari naltrexone sebesar 8.0 ± 17.4 nmol / L (95% CI: 1.5 - 14.5; t (29) = 2.53, p = .02) antara 1pm dan 4pm (lihat Gambar 1). Konsentrasi kortisol tidak berbeda secara signifikan antara hari kontrol versus hari naltrexone pada titik waktu awal 1pm [t (30) = 0.80; p = 43)]. Pada jam 2 siang (satu jam setelah minum naltrexone) nilai kortisol 3.3 ± 8.1 nmol / L (95% CI: 0.2 - 6.4) lebih tinggi dari rata-rata hari kontrol pada jam 2 siang [t (28) = 2.2, p = .04]. Pada jam 3 sore (dua jam setelah minum naltrexone) nilai kortisol adalah 9.0 ± 12.5 nmol / L (95% CI: 4.4 - 13.6) lebih tinggi dari rata-rata pada hari kontrol pada jam 2 siang [t (30) = 4.0, p <001]. Perbedaan ini meningkat pada jam 4 sore, dengan rata-rata nilai kortisol pada hari naltrexone 11.5 ± 17.9 nmol / L (95% CI: 5.1 - 18.0) lebih tinggi dibandingkan pada jam 4 sore pada hari kontrol [t (31) = 3.6, p =. 001].

 

Gambar 1

Respons Cortisol pada Hari Kontrol dan Hari Naltrexone

Tingkat rata-rata keparahan mual adalah 1.23 ± 1.3. Karena distribusi yang miring, peserta dibagi menjadi kelompok mual rendah vs tinggi, dengan 60% peserta (n = 18) melaporkan tidak ada ke mual ringan dan 40% melaporkan tingkat sedang hingga parah (n = 12). Respon kortisol puncak terhadap naltrexone (yaitu, perbedaan antara 4pm - 1pm) cenderung lebih tinggi di antara peserta yang melaporkan mual yang lebih parah (13.4 ± 17.3 nmol / L) dibandingkan dengan mereka yang mual rendah [2.0 ± 10.9 nmol / L; t (13.3 = −1.9, p = .08, lihat Gambar 2].

 

Gambar 2

Respons Kortisol terhadap Naltrexone oleh Kelompok Mual Rendah dan Tinggi

Korelasi antara respons kortisol naltrexone dan adipositas, perilaku makan hedonis, dan kesadaran interokeptif ditunjukkan pada Tabel 2. Respon kortisol puncak yang lebih besar pada hari naltrexone secara signifikan terkait dengan makan yang lebih tinggi secara emosional dan terkendali serta rendahnya kesadaran interokeptif. Untuk mengilustrasikan temuan pada pemakan emosi tinggi vs rendah, lihat Gambar 3. Respon kortisol puncak yang lebih besar terhadap naltrexone relatif terhadap hari-hari kontrol secara signifikan terkait dengan makan yang lebih terkendali, skor yang lebih rendah pada pentingnya kesadaran interokeptif, asupan karbohidrat yang lebih besar, dan sedikit terkait dengan asupan yang lebih besar dari permen dan makanan penutup.

 

Gambar 3

Respons Kortisol Setelah Naltrexone oleh Kelompok Makan Emosional

 

Tabel 2

Hubungan antara Kortisol dan Mual Tanggapan terhadap Naltrexone dan Indikator Hedonic Makan dan Adipositas

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3, kelompok mual tinggi memiliki lemak tubuh persen secara signifikan lebih besar, melaporkan lebih banyak pesta makan gejala, dan cenderung memiliki BMIS lebih tinggi, dan melaporkan lebih banyak makan emosional dan kurang pentingnya kesadaran interokeptif dibandingkan dengan kelompok mual rendah, dengan tiga perbedaan terakhir dari marginal signifikansi statistik. Rata-rata persentase asupan kalori dari permen dan makanan penutup dalam arah yang diprediksi, dengan asupan yang lebih tinggi di antara kelompok mual yang tinggi, tetapi perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik.

 

Tabel 3

Cara dan Penyimpangan Standar Adipositas, Makan Hedonik, dan Kesadaran Interoceptive oleh Grup Mual

Analisis eksplorasi

Dalam hal memprediksi respon pengobatan terhadap intervensi mindfulness, hasil ANCOVA mengungkapkan kelompok perlakuan yang signifikan x interaksi mual pada perubahan berat badan [F (1, 21) = 6.1, p = .02; Lihat Gambar 4]. Tindak lanjut ANCOVA menunjukkan bahwa kelompok mual yang lebih parah mempertahankan berat badan rata-rata (-1.2 ± 2.9 kg) dibandingkan dengan kelompok mual rendah pada kelompok perlakuan yang menambah berat badan rata-rata (2.7 ± 1.7 kg) [F (1, 10) = 14.4, p = 004] tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan menurut kelompok mual dalam kondisi daftar tunggu [F (1, 9) = 0.3, p = 58]. Analisis regresi berganda yang memeriksa tanggapan kortisol terhadap naltrexone sebagai prediktor perubahan berat badan menurut kelompok perlakuan dan lintas kelompok tidak signifikan (p> 76).

 

Gambar 4

Perubahan Berat dalam Pengobatan vs Kelompok Kontrol oleh Grup Mual

Diskusi

Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang menyelidiki ukuran tidak langsung dari aktivitas opioidergik sentral dalam kaitannya dengan perilaku makan hedonis di antara orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas. Pertama, kami menetapkan bahwa paradigma klinis respon terhadap naltrexone bekerja seperti yang diharapkan. Kami menguji efek akut dari dosis klinis tunggal dari naltrexone antagonis opioid pada konsentrasi kortisol dan keparahan mual. Konsentrasi kortisol meningkat rata-rata 103% dalam menanggapi naltrexone selama periode 3-jam, sedangkan mereka menurunkan 48% rata-rata di tiga hari kontrol tanpa naltrexone selama periode waktu yang sama. Temuan ini mereplikasi penelitian sebelumnya yang menunjukkan peningkatan aktivitas HPA yang diinduksi naltrexone (al'Absi et al., 2008; King et al., 2002a; Roche et al., 2010). Kami juga menemukan berbagai variasi individual dalam tingkat keparahan mual sebagai respons terhadap naltrexone, dengan subkelompok 40% yang menunjukkan tingkat mual yang bermakna (sedang hingga berat). Kami kemudian menguji apakah respons diferensial ini pada kortisol dan mual memprediksi indeks makan terkait hedonis.

Sejalan dengan hipotesis kami, perbedaan individu dalam respons kortisol dan mual yang diinduksi naltrexone dikaitkan dengan perilaku makan terkait hedonis yang lebih besar, asupan karbohidrat, adipositas, kecenderungan peningkatan asupan makanan yang enak, dan kesadaran interoseptif yang lebih rendah. Tidak jelas dalam penelitian cross-sectional ini apakah perilaku makan hedonis berkontribusi terhadap aktivitas opioid yang rendah, atau apakah aktivitas rendah yang ada sebelumnya menyebabkan dorongan untuk makan, atau keduanya. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa pesta makan pada makanan enak menurunkan aktivitas opioidergik (Kelley et al., 2003; Spangler et al., 2004), sedangkan aktivitas opioidergik rendah yang digerakkan secara genetik dapat menyebabkan makan berlebihan hedonis sebagai cara untuk mengkompensasi tingkat kesenangan basal yang rendah berdasarkan studi dari genotipe OPRMI reseptor opioid μ (Davis, Curtis, dkk., 2011).

Meskipun kausalitas tidak jelas, hubungan positif respon kortisol yang diinduksi naltrexone dengan makan emosional dan terkendali konsisten dengan model terbaru dari stres makan. Orang yang suka makan dengan cara menahan diri atau emosional cenderung makan terlalu banyak makanan manis dan berlemak sebagai respons terhadap stres atau tugas-tugas yang menuntut kognitif (Wallis & Hetherington, 2004). Konsumsi makanan yang enak karena makan emosional atau tanpa rasa yang berasal dari sikap makan yang terkendali dapat menghasilkan lonjakan aktivitas opioidergik dan berfungsi untuk mengurangi respons stres akut. Dukungan untuk model ini berasal dari penelitian pada hewan yang menunjukkan bahwa tikus yang makan makanan tinggi lemak dan gula telah mengurangi respons HPA terhadap stresor akut dibandingkan dengan tikus yang makan chow (Dallman, Pecoraro, & la Fleur, 2005). Jika makan yang emosional atau terkendali menjadi kronis, ini dapat menurunkan aktivitas opioidergik dan semakin membutuhkan konsumsi makanan yang enak untuk mengatur perasaan stres atau bahkan mempertahankan perasaan kesejahteraan, menumbuhkan ketergantungan dan perilaku seperti kecanduan. Dengan demikian, respons kortisol yang diinduksi naltrexone yang lebih besar, yang berpotensi mencerminkan aktivitas opioid yang rendah, sebagian mungkin mencerminkan konsumsi berlebihan makanan yang enak untuk mengurangi respons stres HPA.

Penjelasan alternatif adalah bahwa respon kortisol yang diinduksi naltrexone tinggi tidak mencerminkan sensitivitas opioid tetapi hanya mencerminkan hiperaktif umum HPA. Jika ini masalahnya, orang mungkin berharap untuk menemukan korelasi positif yang kuat antara tanggapan kortisol pada hari naltrexone dan pada hari kontrol ketika tidak ada obat yang diberikan; namun ini tidak terjadi (Spearman rho = .22, p = .25) menunjukkan bahwa hipersensitivitas sumbu HPA saja tidak memperhitungkan temuan ini. Namun, tes lebih lanjut akan menentukan apakah tingkat kortisol dalam menanggapi beberapa stresor ringan atau tantangan (misalnya, ACTH) sepenuhnya menjelaskan temuan. Penting untuk dicatat bahwa aktivitas opioidergik endogen yang rendah secara kronis juga dapat menyebabkan reaktivitas kortisol yang lebih besar terhadap stres karena input penghambatan opioidergik di hipotalamus.

Respons kortisol yang lebih tinggi terhadap naltrexone juga berhubungan positif dengan asupan karbohidrat yang lebih besar dan, secara marginal, dengan asupan permen dan makanan penutup yang lebih besar, tetapi tidak terkait dengan asupan lemak. Temuan ini sesuai dengan penelitian pada hewan yang menyarankan bahwa gula dapat menyebabkan regulasi sistem opioid endogen (Corwin, Avena, & Boggiano, 2011), tetapi mengonsumsi makanan berlemak tidak memiliki efek adiktif, karena makanan berlemak tidak menghasilkan gejala somatik atau kecemasan dari penarikan opiat (Bocarsly, Berner, Hoebel, & Avena, 2011). Satu penjelasan yang mungkin untuk ketidakmampuan lemak untuk mengubah sistem opioid melibatkan neuropeptide galanin (GAL), yang distimulasi di daerah hadiah sebagai respons terhadap makanan berlemak tinggi. GAL dapat menghambat imbalan opiat, karena injeksi perifer galnon, agonis GAL sintetik, mengurangi tanda-tanda penarikan opiat pada tikus yang kecanduan morfin (seperti yang diulas dalam Avena, Rada, & Hoebel, 2009). Jadi, makan berlebihan pada makanan berlemak tinggi dapat menipiskan hadiah opioid karena peningkatan GAL. Temuan kami konsisten dengan teori bahwa gula yang kaya karbohidrat daripada makanan berlemak memiliki sifat adiktif yang dimediasi oleh sistem opioid (Garber & Lustig, 2011).

Keparahan mual berhubungan positif dengan adipositas total. Temuan ini mengkonfirmasi pengamatan kualitatif dalam literatur bahwa laporan mual meningkat dengan BMI (Yeomans & Gray, 2002). Selain itu, keparahan mual dikaitkan dengan skor yang lebih tinggi pada Binge Eating Scale, indikator pola umum perilaku makan berlebihan kompulsif. Keparahan mual juga cenderung terkait dengan makan emosional yang lebih besar. Temuan ini analog dengan yang dari studi tikus, ketika setelah makan berlebihan sukrosa, tikus menunjukkan gejala penarikan lebih besar setelah pemberian naltrexone dibandingkan dengan tikus kontrol.Colantuoni et al., 2002). Mual yang lebih parah mungkin merupakan jenis gejala penarikan karena tingkat aktivitas opioidergik yang rendah. Seperti yang disarankan oleh penelitian pada hewan, asupan kronis yang terputus-putus dari sejumlah besar makanan enak dapat menurunkan aktivitas opioidergik. Jadi, orang yang makan berlebihan mungkin memiliki aktivitas opioidergik yang lebih rendah.

Satu pertanyaan luar biasa mengenai hasil keseluruhan menyangkut pola asosiasi yang berbeda antara kedua penanda aktivitas opioidergik. Di sini kami mengasumsikan bahwa mual dan kortisol meningkat menjadi blokade opioid yang mencerminkan aktivitas opioidergik yang rendah dan karenanya dapat dikategorikan sebagai gejala penarikan dari blokade. Memang, kelompok mual tinggi cenderung memiliki respons kortisol yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok mual rendah. Namun, respons kortisol lebih terkait dengan makan emosional dan pengekangan makanan, sedangkan respons mual lebih terkait dengan pesta makan dan adipositas. Konsentrasi kortisol meningkat sebagai akibat dari penurunan input penghambat opioidergik pada aksis HPA, sedangkan laporan subjektif mual adalah hasil dari fenomena kompleks yang melibatkan pemrosesan pusat dan periferal, serta kognisi primitif dan tingkat yang lebih tinggi dan respons emosional. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa reaktivitas kortisol dan mual subyektif bukanlah respons yang sangat terkoordinasi (menunjukkan kemandirian) dan beroperasi secara berbeda. Lebih lanjut, peningkatan kortisol jelas dalam respons terhadap naltrexone, sedangkan ukuran mual kami mungkin lebih seperti sifat, karena kami tidak menilai perubahan mual selama periode respons naltrexone atau pada hari-hari kontrol. Dalam studi yang lebih terkontrol, penelitian di masa depan diperlukan untuk memahami bagaimana respons kortisol dan mual dapat mendasari mekanisme yang unik dan umum dari respons naltrexone yang terkait dengan pola makan terkait hedonis.

Kesadaran interoceptive yang rendah telah ditemukan untuk memprediksi perilaku makan hedonis dan gangguan makan (Leon et al., 1995; Ouwens et al., 2009). Diperkirakan juga bahwa kesadaran interoceptive diregulasi dalam kecanduan (Goldstein et al., 2009; Naqvi & Bechara, 2010; Paulus et al., 2009). Kami menemukan bahwa kesadaran interoceptive yang lebih rendah, khususnya, menempatkan kurang penting pada kesadaran interoceptive untuk mengatur kesadaran diri dan pengambilan keputusan, dikaitkan dengan respon kortisol yang lebih besar. Mual yang lebih besar cenderung terkait dengan kesadaran yang kurang interoseptif juga. Temuan baru ini menawarkan dukungan awal untuk teori bahwa kesadaran interoceptive sebagai bentuk kesadaran diri yang memfasilitasi wawasan dan kontrol diri berkurang dalam kecanduan (Goldstein et al., 2009). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami keterlibatan kesadaran interoceptive dalam sindrom makan berbasis hadiah.

Terakhir, kami memeriksa apakah respons kortisol atau mual memprediksi respons pengobatan untuk wanita yang terdaftar dalam intervensi mindfulness untuk makan stres. Analisis kami adalah eksplorasi, mengingat ukuran sampel yang kecil dan kurangnya prediksi spesifik. Di satu sisi, wanita menunjukkan indikasi yang lebih besar dari makan hedonik yang dimediasi opioid mungkin lebih resisten terhadap pengobatan dibandingkan dengan wanita dengan indikasi yang lebih sedikit. Di sisi lain, pelatihan mindfulness telah menunjukkan janji untuk mengobati penggunaan narkoba dan gangguan makan berlebihan dan mungkin sangat tepat untuk meningkatkan pengaturan diri dan makan dalam menanggapi mengidam dan emosi negatif (Bowen et al., 2009; Kristeller & Hallett, 1999b; Kristeller & Wolever, 2011). Menariknya, kami menemukan bahwa peserta dengan lebih mual parah pada awal, mungkin menunjukkan aktivitas opioidergik yang lebih rendah, memiliki pemeliharaan berat badan yang lebih baik setelah intervensi mindfulness dibandingkan dengan peserta dengan mual lebih sedikit yang menambah berat badan. Tidak ada perbedaan dalam pemeliharaan berat badan yang ditemukan antara individu mual rendah dan tinggi dalam kelompok daftar tunggu. Sampel kami kecil dan kesimpulan harus dilakukan sementara. Namun, dengan keterbatasan dalam pikiran ini, hasil ini menunjukkan bahwa perhatian secara potensial dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk orang dewasa yang kegemukan dengan tingkat tinggi makan hedonis atau fitur kecanduan makanan.

Kami memeriksa dua indikator respons kortisol: kenaikan puncak kortisol tiga jam setelah pemberian naltrexone dan kenaikan puncak relatif terhadap perubahan rata-rata ketika naltrexone tidak diberikan. Respon pada hari yang sama (tidak dibandingkan dengan hari kontrol) adalah prediktor yang lebih kuat dari dorongan untuk makan, menunjukkan penilaian satu hari mungkin merupakan biomarker yang cukup untuk aktivitas opioidergik, meskipun temuan ini menuntut replikasi.

Keterbatasan yang signifikan dari penelitian ini adalah kurangnya kondisi plasebo. Selain itu, peserta diberi, sebelumnya, daftar banyak efek samping yang mungkin, di antaranya mual, dan respon mual dapat mencerminkan perbedaan individu dalam sugestibilitas. Juga, beberapa peserta mengingat tingkat mual mereka secara retrospektif melalui telepon. Namun, persentase peserta yang melaporkan setidaknya mual sedang dalam penelitian ini (40%) mirip dengan persentase pasien obesitas yang melaporkan mual dalam uji klinis terkontrol plasebo naltrexone (30-34%) (Katsiki et al., 2011). Bahkan jika laporan peserta mual melibatkan sugestibilitas sampai batas tertentu, 30% dari peserta melaporkan mual parah (dan lima melaporkan muntah), yang tidak mungkin merupakan hasil sugestibilitas. Sugesti dapat mempengaruhi peringkat mual sampai batas tertentu, tetapi tidak mungkin juga menyebabkan adipositas yang lebih besar dan dorongan makan hedonis. Dengan kata lain, tidak mungkin bahwa sugestibilitas menyebabkan mual dan tanda-tanda makan tidak teratur, atau menyebabkan hubungan yang diamati antara keduanya. Penelitian di masa depan perlu untuk mengatasi keterbatasan ini dengan memasukkan kondisi plasebo double-blind. Keterbatasan lain adalah sampel kecil, dan dapat dikatakan bahwa tingkat makan tidak teratur yang diamati dalam sampel ini adalah sedang. Namun demikian, variabilitas dalam sampel jelas bermakna dalam hal proses pengaturan neurofisiologis yang mendasarinya. Terakhir, penelitian kami terbatas pada wanita. Wanita terbukti memiliki respons kortisol yang lebih kuat terhadap naltrexone daripada pria (Roche et al., 2010). Pekerjaan di masa depan perlu mereplikasi penelitian ini pada pria.

Saat ini tidak jelas apa yang menunjukkan peningkatan respons kortisol terhadap blokade opioid akut tentang aktivitas opioidergik sentral dalam konteks makan hedonis atau di antara individu dengan ciri-ciri kecanduan makanan. Berdasarkan penelitian dan penyelidikan hewan sebelumnya yang menunjukkan pengaturan sistem opioid sebagai respons terhadap makanan yang enak (Spangler et al., 2004), kami berteori bahwa peningkatan yang lebih besar dalam pelepasan kortisol menunjukkan aktivitas opioidergik endogen yang lebih lemah sebagai akibat dari lebih sedikit opioid endogen yang tersedia untuk bersaing dengan situs pengikatan dengan antagonis opioid, atau pengurangan kepadatan reseptor opioid yang mengakibatkan blokade lebih lengkap dari input penghambatan ke hipotalamus (Roche et al., 2010; Wand et al., 1998). Studi PET menunjukkan bahwa respons kortisol yang lebih besar terhadap nalokson, suatu antagonis reseptor opioid yang tidak spesifik, dikaitkan dengan menurunkan binding dan δ potensi pengikatan reseptor-opioid di beberapa daerah otak (termasuk hipotalamus) di antara kontrol yang sehat, tetapi tidak di antara partisipan yang bergantung pada alkohol yang berpantang akut (Wand et al., 2011; Wand et al., 2012). Sementara kita mungkin mengharapkan respons kortisol positif terkait dengan potensi pengikatan reseptor opioid, tidak jelas apa yang ditunjukkan oleh studi PET tentang potensi pengikatan, karena potensi pengikatan yang lebih rendah dapat mencerminkan peningkatan pelepasan opioid endogen, regulasi reseptor yang lebih rendah, atau hilangnya neuron dengan reseptor opioid (Sprenger, Berthele, Platzer, Boecker, & Tolle, 2005). Pola yang konsisten dari temuan respon kortisol terhadap blokade opioid akut dalam kecanduan alkohol belum diamati. Secara khusus, respons kortisol terhadap antagonis opioid lebih tinggi pada mereka yang berisiko terhadap alkoholisme berdasarkan riwayat keluarga yang positif (King et al., 2002a; Wand, Mangold, Ali, & Giggey, 1999; Wand et al., 1998; Wand, McCaul, Gotjen, Reynolds, & Lee, 2001), tetapi tidak semua telah menemukan asosiasi ini (Lovallo et al., 2012). Lebih lanjut, di antara peserta yang tergantung pada alkohol, aktivitas HPA tampaknya tumpul dibandingkan dengan kontrol (Inder et al., 1995; Kemper et al., 1990) meskipun tidak dalam semua studi (Wand et al., 2012). Dengan demikian, signifikansi dari apa respon kortisol terhadap antagonis opioid menunjukkan tentang pensinyalan opioid di dalam dan di seluruh kecanduan tidak jelas.

Untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme ini, penelitian di masa depan dapat memeriksa kortisol dan respons mual yang diinduksi naltrexone dalam kaitannya dengan penilaian PET terhadap potensi pengikatan reseptor opioid pada individu dengan tingkat tinggi makan hedonis atau fitur dari kecanduan dan kontrol makanan. Respons ini juga dapat diperiksa dalam kaitannya dengan variasi gen yang mengatur reseptor opioid. Beberapa bukti menunjukkan bahwa polimorfisme reseptor-opioid A118G memprediksi respons kortisol terhadap nalokson (Chong et al., 2006).

Singkatnya, individu dengan tingkat tinggi makan terkait hedonis, seperti makan emosional dan pesta, mungkin memiliki sistem opioidergik yang diatur ke bawah. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa nada opioid dapat diukur dengan cara yang relatif tidak mengganggu, di rumah, pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas. Meskipun temuan ini perlu direplikasi dalam studi masa depan, penelitian ini menunjukkan bahwa respon kortisol dan mual terhadap blokade opioid akut dapat berfungsi sebagai biomarker dari makan yang berhubungan dengan hedonis dan berpotensi kecanduan makanan.

Ucapan Terima Kasih

Catatan kaki

Referensi