Disfungsi Baslia Ganglia Berkontribusi pada Ketidakaktifan Fisik dalam Obesitas (2016)

Tersedia online 29 Desember 2016

• Danielle M. Teman^{1, 9},
• Kavya Devarakonda^{1, 9},
• Timothy J. O'Neal^{1, 9},
• Miguel Skirzewski⁵,
• Ioannis Papazoglou¹,
• Alanna R. Kaplan²,
• Jeih-San Liow⁴,
• Juen Guo¹,
• Sushil G. Rane¹,
• Marcelo Rubinstein^{6, 7, 8},
• Veronica A. Alvarez²,
• Kevin D. Hall¹,
• Alexxai V. Kravitz^{1, 3, 10,,}

 Menampilkan lebih banyak

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Highlight

• Obesitas dikaitkan dengan aktivitas fisik yang tidak aktif

• Tikus yang obesitas memiliki ikatan D2R striatal yang lebih sedikit, yang dapat menjelaskan ketidakaktifan mereka

• Memulihkan G_i pensinyalan di iMSN menyelamatkan tingkat aktivitas fisik tikus yang obesitas

• Ketidakaktifan fisik lebih merupakan konsekuensi daripada penyebab penambahan berat badan

Kesimpulan

Obesitas dikaitkan dengan aktivitas fisik, yang memperburuk konsekuensi kesehatan dari kenaikan berat badan. Namun, mekanisme yang menengahi hubungan ini tidak diketahui. Kami berhipotesis bahwa defisit dalam pensinyalan dopamin berkontribusi pada kurangnya aktivitas fisik pada obesitas. Untuk menyelidiki hal ini, kami mengukur berbagai aspek pensinyalan dopamin pada tikus kurus dan gemuk. Kami menemukan bahwa D2-type receptor (D2R) mengikat di striatum, tetapi tidak mengikat tipe-D1 atau tingkat dopamin, berkurang pada tikus gemuk. Menghapus D2R secara genetik dari neuron berduri medium striatal sudah cukup untuk mengurangi aktivitas motorik pada tikus kurus, sedangkan mengembalikan G_i memberi sinyal pada neuron-neuron ini peningkatan aktivitas pada tikus obesitas. Anehnya, meskipun tikus dengan D2R rendah kurang aktif, mereka tidak lebih rentan terhadap kenaikan berat badan akibat diet daripada tikus kontrol. Kami menyimpulkan bahwa defisit sinyal D2R striatal berkontribusi pada aktivitas fisik pada obesitas, tetapi tidak aktif lebih merupakan konsekuensi daripada penyebab obesitas.

Abstrak Grafis

Opsi gambar

Kata kunci

• kegemukan;
• dopamin;
• aktivitas fisik;
• olahraga;
• D2;
• striatum;
• gendut;
• penurunan berat badan

Pengantar

Obesitas dikaitkan dengan aktivitas fisik (Brownson et al., 2005 dan Ekkekakis dkk., 2016), yang memperparah efek kesehatan negatif dari diabetes tipe II dan penyakit kardiovaskular (de Rezende dkk., 2014 dan Sharma dkk., 2015). Mekanisme yang mendasari hubungan ini tidak diketahui, fakta yang tercermin dalam kurangnya intervensi yang efektif untuk mengubah tingkat aktivitas fisik pada populasi dengan obesitas (Ekkekakis dkk., 2016). Menariknya, obesitas telah dikaitkan dengan perubahan pensinyalan striatal dopamin (DA), yang telah menyebabkan hipotesis disfungsi hadiah pada obesitas (Blum dkk., 2011, Kenny, 2011 dan Volkow dan Bijaksana, 2005). Meskipun DA striatal sangat terkait dengan output motorik, beberapa penelitian telah menyelidiki bagaimana perubahan dopaminergik yang diinduksi diet dapat berkontribusi pada aktivitas fisik yang tidak aktif. Kami berhipotesis bahwa pensinyalan DA striatal terganggu pada obesitas dan ini berkontribusi pada aktivitas fisik. Memahami penyebab biologis dari aktivitas fisik dapat mengarah pada intervensi yang efektif untuk meningkatkan aktivitas, dan dengan demikian meningkatkan kesehatan, pada individu dengan obesitas.

Striatal DA secara kritis terlibat dalam kontrol motorik. Ini terbukti pada gangguan motorik seperti penyakit Parkinson, yang ditandai dengan kematian neuron dopaminergik di otak tengah dan mengakibatkan hilangnya DA striatal (Hornykiewicz, 2010). Dua populasi neuron proyeksi striatal yang dimodulasi oleh DA dikenal sebagai jalur langsung dan tidak langsung medium neuron berduri (dMSNs dan iMSNs) (Alexander dan Crutcher, 1990, DeLong, 1990 dan Gerfen et al., 1990). dMSNs mengekspresikan G_s-Doupled D1 receptor (D1R) dan memproyeksikan ke substantia nigra dan segmen internal globus pallidus, sedangkan iMSNs mengekspresikan G_iD2R yang dipasangkan dan memproyeksikan ke segmen eksternal globus pallidus (GPe) (Gerfen et al., 1990, Le Moine dan Bloch, 1995 dan Levey dkk., 1993). Penghapusan genetik D2R dari iMSNs, atau stimulasi optogenetik dari iMSNs, cukup untuk mengurangi gerakan (Kravitz dkk., 2010 dan Lemos dkk., 2016). Berdasarkan hubungan antara disfungsi D2R dan obesitas, kami berhipotesis bahwa hewan yang mengalami obesitas telah mengubah output iMSN, yang mengakibatkan kurangnya aktivitas fisik.

Di sini, kami memeriksa beberapa aspek pensinyalan DA pada tikus gemuk yang diinduksi diet dan ramping. Pengikatan D2R berkurang pada tikus obesitas, sedangkan pengikatan D1R dan level DA ekstraseluler tetap tidak berubah. Tikus yang obesitas juga menunjukkan gangguan dalam penembakan striatal dan telah mengurangi gerakan. Menghilangkan D2R secara genetik dari iMSN mengurangi aktivitas pada tikus kurus, sedangkan memulihkan G_i pensinyalan di iMSN meningkatkan aktivitas pada tikus yang obesitas. Hasil ini menetapkan bahwa pensinyalan D2R di iMSNs dapat memodulasi arah aktivitas fisik dua arah. Kami kemudian bertanya apakah tikus dengan pensinyalan D2R rendah lebih rentan terhadap penambahan berat badan pada diet tinggi lemak, karena aktivitasnya yang rendah. Untuk melakukan ini, kami menguji kenaikan berat badan sehubungan dengan variasi alami dalam ikatan D2R di antara tikus, serta pada tikus dengan eliminasi genetik D2R striatal. Meskipun tikus dengan tingkat D2R yang rendah memiliki tingkat aktivitas fisik yang rendah, mereka menambah berat badan pada tingkat yang sama dengan tikus dengan D2R yang utuh. Ini membantah hubungan sebab akibat yang kuat antara aktivitas fisik dan penambahan berat badan. Kami menyimpulkan bahwa gangguan dalam pensinyalan D2R berkontribusi pada aktivitas fisik yang kurang pada obesitas tetapi bahwa aktivitas yang tidak selalu menyebabkan peningkatan berat badan.

Hasil

Obesitas yang Diinduksi Diet Berhubungan dengan Ketidakaktifan Fisik

Mencit jantan C57BL6 / J (3–4 bulan) diberi makan makanan standar (tanpa lemak, n = 8) atau diet tinggi lemak (obesitas, n = 8) selama 18 minggu (Gambar S1SEBUAH). Dimulai pada minggu ke-2 dan bertahan hingga minggu ke-18, tikus gemuk memiliki berat badan dan massa lemak yang jauh lebih tinggi daripada tikus tanpa lemak (p <0.0001; Angka 1A dan S1B). Massa ramping tidak berubah secara signifikan (Gambar S1C). Kami mengukur tingkat aktivitas di lapangan terbuka setiap 2 minggu selama 18 minggu (Ethovision; Noldus Information Technologies). Tikus obesitas memiliki aktivitas lebih rendah daripada tikus tanpa lemak yang dimulai pada minggu ke-4 dan bertahan hingga minggu ke-18 (p <0.0001; Angka 1B dan 1C). Pada minggu ke-18, tikus yang obesitas menghabiskan lebih sedikit waktu untuk bergerak (p = 0.005), memiliki gerakan yang lebih sedikit (p = 0.0003), dan memiliki kecepatan yang lebih lambat saat bergerak (p = 0.0002; Gambar 1D) relatif terhadap tikus kurus. Pemeliharaan dan perawatan tidak diubah secara signifikan (Gambar 1D). Tikus gemuk juga berlari kurang dari tikus kurus saat diberi akses ke roda lari kandang rumah (p = 0.0005; Gambar 1E). Kami menguji apakah defisit gerakan berkorelasi dengan kenaikan berat badan pada kelompok obesitas. Meskipun kenaikan berat badan berkorelasi dengan asupan kalori dari diet tinggi lemak (Gambar 1F), itu tidak berkorelasi dengan tingkat gerakan di lapangan terbuka atau dengan energi yang dikeluarkan selama periode diet tinggi lemak (Angka 1G dan 1H). Menariknya, korelasi yang sama ini terjadi ketika kami memeriksa asupan makanan pada minggu pertama percobaan (Angka 1I – 1K), menunjukkan bahwa level awal dari asupan diet tinggi lemak (tetapi bukan pengeluaran untuk pergerakan atau energi) adalah prediksi kenaikan berat badan di kemudian hari.

Gambar 1. 

Diet Tinggi Lemak Kronik Menyebabkan Ketidakaktifan Fisik

(A) Tikus yang diberi diet tinggi lemak lebih berat daripada tikus yang diberi makan chow standar yang dimulai pada minggu 2 dan berlanjut ke minggu 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B dan C) (B) Contoh plot-plot aktivitas lapangan terbuka yang menunjukkan bahwa (C) tikus gemuk telah mengurangi aktivitas fisik dibandingkan dengan tikus tanpa lemak yang dimulai pada minggu 4 dan berlanjut hingga minggu 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Setelah 18 minggu menjalani diet tinggi lemak, tikus gemuk mengalami penurunan waktu yang dihabiskan untuk bergerak (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), penurunan frekuensi gerakan (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), dan penurunan kecepatan saat bergerak (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) relatif terhadap kontrol lean. Mencit obesitas juga menunjukkan kecenderungan penurunan pemeliharaan (p = 0.07).

(E) Ketika diberi akses ke roda yang berjalan di kandang, tikus yang obesitas memiliki putaran roda yang lebih sedikit dibandingkan dengan tikus yang kurus (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Total pertambahan berat badan membentuk korelasi yang signifikan dengan (F) asupan energi selama percobaan (r = 0.74, p = 0.04), tetapi tidak (G) pengeluaran energi (r = 0.52, p = 0.19) atau (H) kecepatan medan terbuka (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Total pertambahan berat badan membentuk korelasi yang signifikan dengan (I) asupan energi rata-rata selama minggu pertama (r = 0.88, p = 0.004), tetapi tidak (J) pengeluaran energi (r = −0.19, p = 0.66) , atau (K) kecepatan bidang terbuka (r = 0.36, p = 0.38).

Analisis statistik. (A dan C) ANOVA dua langkah yang diulang-ulang diikuti dengan uji post hoc t dengan Benjamini-Hochberg tingkat penemuan palsu; (D dan E) uji t Student yang tidak berpasangan; (F – H) regresi linier; ^∗p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 versus lean. (I – K) regresi linier; ^∗∗∗p <0.001 versus tikus tanpa lemak.

Opsi gambar

Obesitas Berhubungan dengan Pengurangan Dopamin Binding D2R

Untuk mengidentifikasi mekanisme yang mendasari aktivitas fisik, kami mengukur berbagai aspek pemberian sinyal DA pada tikus kurus dan obesitas. Konsisten dengan laporan sebelumnya pada hewan pengerat, pengikatan reseptor seperti D2R (via autoradiografi dengan ³H-spiperone, selanjutnya disebut pengikatan D2R) lebih rendah pada tikus gemuk dibandingkan dengan tikus kurus (p <0.0001; Angka 2A dan 2B), sebuah temuan yang signifikan pada ketiga subdivisi striatal (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Angka S2A dan S2B). Namun, pengikatan D2R tidak berkorelasi dengan lemak tubuh pada kelompok kurus atau obesitas (p> 0.55 untuk keduanya; Gambar 2C), menunjukkan bahwa, meskipun pengikatan D2R dan penyimpanan lemak sama-sama diubah oleh diet tinggi lemak kronis, variabel-variabel ini mungkin tidak saling terkait satu sama lain.

Gambar 2. 

Diet Tinggi-Lemak Gangguan Striatal Dopamine D2R Binding

(A) Gambar pengikatan D2R striatal yang diukur melalui ³Autoradiografi H-spiperone.

(B) Pengikatan D2R striatal menurun pada obesitas relatif terhadap tikus kurus (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Pengikatan Striatal D2R tidak berhubungan dengan persentase lemak tubuh pada tikus kurus (p = 0.95) atau obesitas (p = 0.56).

(D – F) (D) Striatal D1R mengikat (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) kandungan dopamin total (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41), dan (F) kerapatan tirosin hidroksilase (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) tidak ada perbedaan antar kelompok diet.

Analisis statistik. Berarti dengan tikus individu; n = 8–19 tikus / kelompok; Uji t Student (B dan D – F) atau regresi linier (C); ^∗p <0.01.

Opsi gambar

Kami berusaha mengidentifikasi mekanisme yang mendasari pengurangan obesitas yang dimediasi dalam pengikatan D2R. Untuk melakukan ini, kami mencari perbedaan Drd2 mRNA (melalui hibridisasi in situ) dan menemukannya tidak berubah di ketiga subdivisi striatal (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Gambar S2C). Kami melakukan western blots untuk mengukur total level protein D2R dan tidak menemukan perubahan baik pada pita 50- atau 70-kDa, yang dianggap mewakili status glikosilasi D2R yang berbeda (keduanya p> 0.95, Angka S2D dan S2E) (Johnson dan Kenny, 2010). Akhirnya, kami mengevaluasi tanda-tanda disfungsi metabolisme pada tikus kurus dan obesitas untuk melihat apakah mereka mungkin berhubungan dengan penurunan D2R seperti yang dilaporkan sebelumnya (Dunn dkk., 2012). Tikus obesitas memiliki kadar kolesterol puasa yang lebih tinggi (p <0.0001), leptin (p <0.0001), glukosa (p = 0.0002), insulin (p = 0.001), dan penilaian model homeostatis berbasis resistensi (HOMA-IR) (p <0.001) , tetapi bukan trigliserida atau asam lemak bebas (Angka S1D – S1J). Namun, tidak satu pun dari faktor-faktor ini berkorelasi dengan pengikatan D2R pada tikus obesitas (data tidak ditampilkan).

Penjilidan seperti D1R (via autoradiografi dengan ³H-SCH23390, selanjutnya disebut pengikatan D1R) tidak berbeda antara tikus gemuk dan kurus (p = 0.20; Gambar 2D). Juga tidak ada perbedaan dalam konten DA striatal, diukur melalui kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) dari pukulan jaringan striatal (p = 0.41; Gambar 2E), atau pelabelan imuno hidroksilase tirosin (p = 0.64; Gambar 2F). Mengingat beberapa laporan perbedaan dalam DA basal pada tikus obesitas (Carlin dkk., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic et al., 2012 dan Wang dkk., 2014), kami lebih jauh mengeksplorasi hal ini menggunakan microdialysis fluks tanpa jaring (tikus baru, n = 6 per kelompok). Kami kembali mengamati tidak ada perbedaan dalam DA ekstraseluler (p = 0.99) atau salah satu dari dua metabolitnya, asam 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC) (p = 0.85) dan asam homovanillic (HVA) (p = 0.68, Gambar S3), dengan metode ini, menunjukkan bahwa obesitas tidak terkait dengan pengurangan nada DA ekstraseluler dalam percobaan ini.

Penembakan Striatal Terkait Gerakan Diganggu pada Tikus Obesitas

Kami melakukan elektrofisiologi in vivo untuk memeriksa bagaimana pengurangan ikatan D2R striatal dapat mengubah keluaran neuronal striatal, dan dengan demikian berkontribusi pada pengurangan gerakan. Kami mencatat dari striatum dorsomedial mencit kurus dan gemuk (n = 3 mencit per kelompok, histologi Gambar 3F). Meskipun tikus gemuk kurang bergerak secara keseluruhan, kecepatan gerakan yang dieksekusi tidak berbeda antara kelompok-kelompok ini (p = 0.55; Gambar 3A), memungkinkan kita membandingkan penembakan terkait gerakan antara tikus kurus dan tikus gemuk. Tingkat lonjakan multi-unit basal tidak berbeda antara tikus kurus dan obesitas (kurus, 2.1 ± 0.4 Hz; obesitas, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Namun, prevalensi unit yang diaktifkan gerakan (Gambar 3B) lebih rendah pada tikus obesitas (p <0.0001; Gambar 3C). Ini tidak bergantung pada definisi statistik kami tentang unit "yang diaktifkan oleh gerakan", karena kami juga mengamati berkurangnya lonjakan di sekitar gerakan dalam respons rata-rata dari semua unit yang direkam pada tikus gemuk versus tikus kurus (interaksi dengan ANOVA, p <0.0002; Angka 3D dan 3E). Kami menyimpulkan bahwa tingkat spiking total dalam striatum tidak berbeda, tetapi organisasi paku di sekitar gerakan terganggu pada tikus gemuk.

Gambar 3. 

Penembakan Terkait Gerakan di Striatum terganggu pada tikus yang obesitas

(A) Peristiwa pergerakan memiliki kecepatan yang serupa pada tikus kurus dan gemuk.

(B) Contoh-contoh penembakan diaktifkan-aktif dan non-responsif pada neuron striatal.

(C) Prevalensi neuron yang diaktifkan dengan gerakan lebih rendah pada tikus obesitas (p = 0.002).

(D) Rata-rata penembakan terkait gerakan semua neuron yang direkam.

(E) Penembakan terkait pergerakan secara signifikan lebih rendah setelah paparan diet (interaksi diet × gerakan, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Skematis (diadaptasi dari Franklin dan Paxinos, 1997) menggambarkan penempatan susunan elektroda pada tikus rekaman kurus dan gemuk (masing-masing n = 3).

Analisis statistik. (C) Uji pasti Fisher. (D dan E) ANOVA dua arah yang diulang-ulang.

Opsi gambar

Penghambatan Output iMSN Dipulihkan Tingkat Aktivitas di Tikus Obesitas

Untuk menguji apakah mengurangi output iMSNs dapat meningkatkan pergerakan pada tikus yang mengalami obesitas, kami menggunakan strategi tergantung Cre-recombinase (Cre) untuk mengekspresikan penghambatan G_i- reseptor reseptor opioid kappa modifikasi yang dimodifikasi secara eksklusif diaktifkan oleh obat perancang (KOR-DREADD) di iMSN tikus obese (Gambar 4SEBUAH). Meskipun mouse adenosin 2A-receptor Cre (A2A-Cre) sebelumnya telah divalidasi dengan immunostaining untuk menunjukkan bahwa ekspresi Cre khusus untuk iMSN striatal (Cui et al., 2013 dan Lemos dkk., 2016), kami melakukan validasi tambahan baris ini dengan hibridisasi in situ fluoresen ganda. Hampir semua neuron (98.7% ± 0.6% dari 1,301 neuron yang dihitung) mengekspresikan keduanya Cre dan Drd2 mRNA, sedangkan sangat sedikit (1.3% ± 0.6%) yang menyatakan keduanya Cre or Drd2 mRNA, tetapi tidak keduanya, mengkonfirmasi bahwa garis A2A-Cre dengan setia menargetkan iMSNs ( Gambar S4).

Gambar 4. 

Penghambatan Mediasi DREADD pada iMSN yang Mengembalikan Aktivitas Fisik pada Tikus Obes

(A) Foto ekspresi KOR-DREADD, dan skematis (diadaptasi dari Franklin dan Paxinos, 1997) menggambarkan situs injeksi virus dari semua KOR-DREADD pada tikus A2A-Cre; opacity menunjukkan jumlah tikus yang mengekspresikan virus di lokasi tertentu.

(B) Tikus gemuk bergerak lebih banyak ketika disuntik dengan SalB dibandingkan dengan DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Setelah pemberian SalB, tikus yang obesitas menunjukkan perubahan yang tidak signifikan dalam (C) frekuensi gerakan, (D) durasi gerakan rata-rata, dan (E) kecepatan gerakan, relatif ketika diberikan DMSO. (F) Administrasi Sal-B meningkatkan frekuensi pemeliharaan (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), tetapi (G) tidak mengubah frekuensi perawatan secara signifikan.

(H) Tikus tanpa lemak bergerak lebih banyak ketika disuntik dengan SalB dibandingkan dengan DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB tidak mempengaruhi pergerakan pada mencit tipe liar yang tidak mengekspresikan KOR-DREADD (p = 0.77).

Analisis statistik. (B – I) Uji t Student berpasangan; berarti dengan tikus individu; n = 6–10 tikus / kelompok.

Opsi gambar

Suntikan agonis KOR-DREADD salvinorin-B (SalB) meningkatkan jarak yang ditempuh oleh tikus gemuk yang mengekspresikan KOR-DREADD (p = 0.02; Gambar 4B). SalB juga meningkatkan frekuensi pemeliharaan (p = 0.02; Gambar 4F) dan menyebabkan tren peningkatan frekuensi (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), tetapi bukan durasi atau kecepatan, gerakan (Angka 4C – 4E). Suntikan SalB juga meningkatkan pergerakan pada tikus tanpa lemak (p = 0.01; Gambar 4H), tetapi tidak pada tikus tipe liar yang tidak mengekspresikan KOR-DREADD (p = 0.73; Gambar 4SAYA). Kami menyimpulkan bahwa mengurangi output iMSN cukup untuk meningkatkan tingkat pergerakan hewan kurus dan obesitas.

Kadar D2R rendah Tidak Mempengaruhi Hewan untuk Menambah Berat Badan di Masa Depan

Akhirnya, kami memeriksa apakah perbedaan yang ada sebelumnya dalam pensinyalan D2R mungkin mempengaruhi tikus secara individu untuk obesitas yang disebabkan oleh diet. Untuk menjawab pertanyaan ini, kami melakukan tomografi emisi mikro-positron (micro-PET) ¹⁸F-fallypride untuk menentukan ketersediaan awal D2R sebelum paparan diet tinggi lemak (Gambar 5SEBUAH). Kami mencatat variasi tingkat tinggi dalam potensi pengikatan D2R di antara tikus, seperti yang telah ditunjukkan oleh yang lain (Constantinescu et al., 2011). Perbedaan individu dalam ketersediaan D2R berkorelasi positif dengan pergerakan di lapangan terbuka (p = 0.045; Gambar 5B), konsisten dengan peran D2R dalam pergerakan. Setelah pemindaian mikro-PET, hewan dipelihara dengan diet tinggi lemak selama 18 minggu, untuk menguji apakah tikus dengan D2R rendah akan lebih rentan terhadap penambahan berat badan yang disebabkan oleh diet. Anehnya, kami menemukan kecenderungan ke arah a positif hubungan antara ketersediaan D2R awal dan pertambahan berat badan di seluruh percobaan ini (p = 0.10; Gambar 5C). Meskipun korelasi ini tidak signifikan, ini membantah hipotesis bahwa ketersediaan D2R yang rendah atau kurangnya aktivitas fisik membuat hewan lebih rentan terhadap kenaikan berat badan. Ini juga konsisten dengan temuan kami bahwa baik aktivitas lapangan terbuka dasar, maupun aktivitas lapangan terbuka di seluruh percobaan, tidak berkorelasi dengan penambahan berat badan (Angka 1F – 1K).

Gambar 5. 

Binding D2R Basal Tidak Memprediksi Peningkatan Berat Badan Di Masa Depan

(A) Contoh kurva ketersediaan mikro-PET D2R di striatum dan otak kecil menggunakan ¹⁸F-fallypride.

(B dan C) (B) Potensi ikatan berkorelasi dengan pergerakan bidang terbuka basal (r = 0.56, p = 0.045), dan (C) cenderung mengarah ke hubungan positif dengan kenaikan berat badan akibat diet tinggi lemak (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 tikus).

(D) Representatif D2R autoradiografi pada tikus dengan D2Rs utuh (atas) dan iMSN-Drd2-KO tikus (bawah).

(E dan F) (E) iMSN-Drd2Tikus -KO mengalami penurunan aktivitas fisik di lapangan terbuka (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) dan (F) pada roda lari kandang (p = 0.01, n = 5–19 tikus / kelompok).

(G) iMSN-Drd2Tikus -KO dan Drd2Kontrol littermate berbfllof mendapatkan jumlah yang sama berat pada diet tinggi lemak (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 tikus / kelompok).

(H – J) (H) Tidak ada perbedaan yang signifikan pada asupan energi yang dinormalisasi (p = 0.60), (I) pengeluaran energi (p = 0.47), atau (J) RER (p = 0.17) antara iMSN-D2R-KO tikus dan kontrol littermate.

Analisis statistik. (B dan C) Regresi linier; (E, F, dan H – J) uji t Student tidak berpasangan; (G) dua arah ANOVA tindakan berulang, ^∗p <0.05.

Opsi gambar

Untuk mengeksplorasi lebih lanjut hubungan antara perbedaan tingkat aktivitas dan kenaikan berat badan yang sudah ada sebelumnya, kami mengambil keuntungan dari model tikus genetik dengan penghapusan target dari Drd2 gen dari iMSNs (iMSN-Drd2-KO) tetapi ekspresi yang dipertahankan dalam jenis sel lain ( Dobbs dkk., 2016 dan Lemos dkk., 2016). Seperti yang dilaporkan sebelumnya, iMSN-Drd2Tikus -KO bergerak kurang dari kontrol littermate di lapangan terbuka (p = 0.02; Gambar 5E) dan roda penggerak kandang (p = 0.01; Gambar 5F). Konsisten dengan percobaan di atas, iMSN-Drd2Tikus -KO tidak bertambah berat badannya dibandingkan kontrol littermate mereka ketika ditempatkan pada diet tinggi lemak (p = 0.23; Gambar 5G). Untuk menguji pemanfaatan energi mereka lebih dekat, kami melakukan eksperimen kalorimetri tidak langsung untuk membandingkan iMSN-Drd2Tikus -KO untuk kontrol littermate. Kami tidak mendeteksi perbedaan signifikan dalam asupan energi (p = 0.60), pengeluaran energi (p = 0.47), atau rasio pertukaran pernapasan (RER) (rasio CO₂ produksi ke O₂ konsumsi [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) antara tikus iMSN-Drd2-KO dan kontrol littermate mereka, menunjukkan bahwa pengurangan pergerakan tikus IMSN-Drd2-KO tidak diterjemahkan ke dalam perubahan dalam pemanfaatan energi (Angka 5H – 5J). Akhirnya, kami mengeksplorasi sejauh mana pengurangan yang lebih kecil pada D2R striatal (seperti yang diamati pada tikus obesitas kami) dapat mengatur pergerakan dan penambahan berat badan. Untuk melakukan ini, kami menggunakan garis mouse yang menghasilkan penurunan 30% -40% dalam striatal Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos dkk., 2016). Tikus-tikus ini juga menunjukkan gerakan yang berkurang, menunjukkan bahwa knockdown parsial dari D2R cukup untuk menghasilkan defisit motorik (p = 0.04; Gambar S5SEBUAH). Mirip dengan tikus iMSN-Drd2-KO, tikus iMSN-Drd2-het tidak lebih rentan terhadap kenaikan berat badan yang diinduksi diet tinggi lemak (p = 0.89; Gambar S5B). Kami menyimpulkan bahwa perubahan D2R striatal cukup untuk mengubah gerakan, tetapi tidak keseimbangan kalori atau berat badan pada tikus.

Diskusi

Obesitas dikaitkan dengan aktivitas fisik, yang sering diyakini berkontribusi terhadap penambahan berat badan. Selain itu, peningkatan adipositas dihipotesiskan untuk berkontribusi pada tingkat aktivitas rendah pada orang dengan obesitas (Ekkekakis dan Lind, 2006 dan Westerterp, 1999), walaupun ide ini sulit untuk diuji secara langsung. Menariknya, orang yang menurunkan berat badan baik melalui diet (de Boer dkk., 1986, de Groot dkk., 1989, Martin et al., 2007 dan Redman dkk., 2009) atau operasi bariatrik (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 dan Ramirez-Marrero dkk., 2014) jangan meningkatkan tingkat aktivitas mereka, dengan alasan berat adipositas menyebabkan ketidakaktifan mereka. Di sini, kami menyelidiki hipotesis bahwa obesitas yang disebabkan oleh diet menyebabkan kurang aktivitas fisik melalui defisit dalam penularan DA striatal. Konsisten dengan pekerjaan sebelumnya, kami menemukan bahwa diet tinggi lemak kronis menurunkan ikatan D2R striatal (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen dkk., 2012 dan van de Giessen dkk., 2013). Kami juga mengamati defisit penembakan neuron striatal yang berhubungan dengan motorik pada tikus yang obesitas. Menghambat iMSN dengan G_iDREADD yang dipisahkan menyelamatkan aktivitas pada tikus gemuk, menunjukkan bahwa tikus dengan kelebihan adipositas dapat bergerak secara normal ketika keluaran ganglia basal dipulihkan. Namun, yang mengejutkan, baik pengukuran dasar D2R maupun aktivitas fisik tidak berkorelasi dengan kenaikan berat badan, sebuah poin yang kami amati dalam berbagai percobaan. Ini berbeda dengan penelitian pada tikus, yang mungkin mencerminkan spesies atau perbedaan eksperimental (Michaelides dkk., 2012). Kami menyimpulkan bahwa pengurangan D2Rs dan ketidakaktifan fisik selanjutnya adalah konsekuensi dari obesitas, tetapi tidak selalu dikaitkan secara kausal dengan kenaikan berat badan lebih lanjut pada tikus.

Hubungan antara pensinyalan D2R yang diubah dan obesitas pertama kali diidentifikasi pada manusia dan pada awalnya direplikasi oleh orang lain (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow et al., 2008 dan Wang dkk., 2001). Namun, pekerjaan yang lebih baru telah membuat temuan ini dipertanyakan (Caravaggio dkk., 2015, Cosgrove dkk., 2015, Dunn dkk., 2012, Guo dkk., 2014, Karlsson dkk., 2015, Karlsson dkk., 2016, Steele dkk., 2010 dan Tuominen dkk., 2015). Meskipun penelitian tambahan diperlukan untuk memahami perbedaan yang diamati antara studi klinis, mereka mungkin mencerminkan kompleksitas yang melekat pada studi klinis dan pencitraan PET. Misalnya, raclopride, radio-ligan yang digunakan dalam banyak penelitian, dapat digantikan oleh DA endogen, dan oleh karena itu pengikatan dapat dipengaruhi oleh perbedaan dalam nada basal DA (Horstmann et al., 2015). Selain itu, hubungan antara tingkat D2R dan obesitas mungkin non-linear, sehingga perubahan D2Rs dapat terjadi secara berbeda pada pasien dengan tingkat obesitas yang berbeda (Horstmann et al., 2015). Akhirnya, faktor-faktor seperti durasi tidur (Wiers et al., 2016) dan asupan kafein (Volkow et al., 2015) juga dapat mempengaruhi pengikatan D2R, dan tidak dilaporkan atau dikendalikan dalam sebagian besar studi klinis. Sumber-sumber varian ini dapat dikurangi dalam penelitian pada hewan, yang melukiskan gambaran yang konsisten tentang pengurangan mRNA D2R (Mathes et al., 2010 dan Zhang et al., 2015), protein (Adams dkk., 2015 dan Johnson dan Kenny, 2010), dan pengikatan reseptor (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen dkk., 2012 dan van de Giessen dkk., 2013) pada tikus pengidap obesitas. Pekerjaan kami memperluas literatur ini dengan melaporkan bahwa aspek-aspek lain dari pensinyalan DA tetap tidak berubah pada tikus yang obesitas, bahkan yang mengalami pengurangan D2Rs. Selain itu, mengingat pengurangan kami yang diamati dalam pengikatan D2R dari ³H-spiperone, tetapi tidak ada perubahan total protein D2R atau Drd2 mRNA, kami percaya bahwa perubahan pada D2R dapat melibatkan perubahan pasca-translasi seperti internalisasi reseptor. Meskipun data kami menunjukkan bahwa pengurangan ikatan D2R cukup untuk mengurangi aktivitas fisik pada obesitas, aktivitas fisik dipengaruhi oleh banyak faktor termasuk genetika dan lingkungan. ( Bauman et al., 2012). Kami percaya tidak mungkin bahwa D2R adalah satu-satunya perubahan neurologis yang terkait dengan aktivitas fisik pada obesitas. Misalnya, perubahan hormon yang beredar seperti ghrelin, leptin, dan insulin bekerja pada neuron dopaminergik dan dapat memengaruhi aktivitas (Murray dkk., 2014). Akhirnya, meskipun kami tidak mengamati perubahan pada D1R, kami tidak dapat mengesampingkan perubahan dalam penembakan neuron dari neuron jalur langsung yang juga dapat mempengaruhi aktivitas fisik.

Tidak jelas apakah variasi ketersediaan D2R mempengaruhi individu untuk bertambah berat badannya. Manusia dengan Drd2 Alel Taq1A telah mengurangi ketersediaan D2R dan peningkatan risiko obesitas ( Blum dkk., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice dkk., 2008 dan Thompson et al., 1997). Selain itu, tikus dengan penghapusan global D2Rs lebih mudah menambah berat badan pada diet tinggi lemak, yang dikaitkan dengan aktivitas fisik yang tidak aktif (Beeler dkk., 2015). Sebaliknya, variasi individu (alami atau yang diinduksi secara genetik) pada D2R striatal berkorelasi dengan tingkat aktivitas dalam penelitian kami, tetapi tidak ada yang berkorelasi dengan penambahan berat badan. Perbedaan penting dalam penelitian kami adalah bahwa model genetik kami menghapus D2R semata-mata dari iMSNs. Selain itu, pengukuran asupan makanan dan pengeluaran energi yang cermat mengungkapkan bahwa memanipulasi D2R pada neuron ini tidak mengubah keseimbangan energi. Dengan demikian, penelitian yang menunjukkan hubungan antara fungsi D2R global dan keseimbangan energi dapat mengamati efek D2R pada tipe sel lainnya. Eksperimen kami mendukung kesimpulan bahwa ketidakaktifan fisik adalah konsekuensi dari obesitas tetapi itu sendiri tidak cukup untuk menyebabkan perubahan berat badan.

Meskipun semakin banyak bukti bahwa aktivitas fisik dikaitkan dengan peningkatan kesehatan kardiovaskular dan penurunan risiko beberapa penyakit kronis lainnya, aktivitas fisik tetap rendah pada individu dengan obesitas (Ekkekakis dkk., 2016). Kurangnya intervensi yang efektif untuk meningkatkan tingkat aktivitas fisik tercermin dalam kurangnya pemahaman tentang mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari aktivitas fisik pada individu dengan obesitas. Di sini, kami menghubungkan aktivitas fisik dengan perubahan fungsi ganglia basal, memberikan penjelasan biologis tentang kurangnya aktivitas fisik pada individu dengan obesitas.

Prosedur Eksperimental

Subjek dan Diet

Dalam semua penelitian, tikus secara individual ditempatkan di bawah kondisi standar (siklus terang / gelap 12 jam, 21-22 ° C), dengan akses ad libitum ke makanan dan air. Tikus diberi pakan standar (5001 Rodent Diet; 3.00 kkal / g dengan 29% energi berasal dari protein, 13% dari lemak, dan 56% dari karbohidrat; LabDiet) atau diet tinggi lemak (D12492; 5.24 kkal / g dengan 20% energi berasal dari protein, 60% dari lemak, dan 20% dari karbohidrat; Riset Diet). Semua prosedur dilakukan sesuai dengan pedoman dari Animal Care and Use Committee of the National Institute on Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

KO dengan syarat bersyarat transgenik iMSN-Drd2-Tikus KO dihasilkan dengan memotong tikus yang mengekspresikan Cre yang digerakkan oleh elemen pengatur gen reseptor adrenin 2A (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) dengan tikus yang membawa kondisional Drd2 null alleles B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello dkk., 2011).

Komposisi Tubuh dan Perhitungan Pengeluaran Energi

Komposisi tubuh diukur setiap minggu menggunakan ¹Spektroskopi H-NMR (EchoMRI-100H; Sistem Medis Echo). Pengeluaran energi ditentukan dengan menggunakan perhitungan keseimbangan energi (Guo dkk., 2009 dan Ravussin dkk., 2013):

Pengeluaran Energi = Metabolizableenergiintake− (mfatmass + Δfem-freemass).

Nyalakan MathJax

Kegiatan Lapangan Terbuka

Uji lapangan terbuka dilakukan di kandang PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), dan perangkat lunak analisis video EthoVision (Versi 11; Noldus IT) digunakan untuk melacak tikus selama pengujian.

Home Cage Wheel Running

Berjalan roda diukur dengan menempatkan roda berjalan nirkabel profil rendah (Med Associates) ke dalam kandang tikus selama 72 jam setiap 3 minggu (percobaan obesitas yang diinduksi diet) atau terus menerus (iMSN-Drd2Percobaan -KO).

Pengukuran Darah

Darah vena okular dari hewan yang dikorbankan digunakan untuk analisis metabolit serum dan hormon setelah puasa 4-jam.

Autoradiografi Reseptor Dopamin

Hemiseksi kanan dikrioseksi pada tingkat striata (-0.22, 0.14, 0.62, dan 1.18 mm dari bregma, menutupi seluruh striatum) menjadi bagian 12 mm. Slide dicairkan dan diinkubasi dalam buffer uji (20 mM HEPES, 154 mM NaCl, dan 0.1% albumin serum sapi [BSA]; pH 7.4) selama 20 menit pada 37 ° C. Pengikatan D1R dinilai dengan menginkubasi slide dalam buffer pengujian yang mengandung SCH-1.5 berlabel tritium 23390 nM (Perkin-Elmer) dan 100 nM ketanserin selama 60 menit pada suhu 37 ° C. Pengikatan D2R dinilai dengan menginkubasi slide dengan spiperone berlabel tritium 600 pM (Perkin-Elmer) dan 100 nM ketanserin selama 100 menit pada suhu 37 ° C. Setelah inkubasi dengan radioligand yang sesuai, slide dicuci dua kali selama 10 menit pada suhu 4 ° C dalam buffer pencuci (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl), dan kemudian dicelupkan ke dalam air (0 ° C) dan dibiarkan kering semalaman. Slide kemudian dipaparkan pada pelat pencitraan fosfor selama 7 (pengikatan D1R) atau 11 hari (pengikatan D2R) dan dikembangkan menggunakan phosphoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Untuk analisis, bidang minat diuraikan dan dianalisis menggunakan perangkat lunak analisis gambar Optiquant (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western blots diinkubasi dengan antibodi anti-D2DR tikus (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) atau antibodi anti-GAPDH tikus (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) dan setelah itu dengan IgG anti-mouse kambing HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Sinyal chemiluminescence dihasilkan dengan menggunakan reagen pendeteksi western blotting chemiluminescence yang ditingkatkan (Bio-Rad) dan divisualisasikan dengan Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

Dalam Hibridisasi Situ

Kit uji fluoresen multipleks RNAscope digunakan untuk hibridisasi in situ (Diagnostik Sel Lanjut). Secara singkat, bagian yang mengandung formalin didehidrasi dalam etanol diikuti dengan paparan protease. Bagian kemudian dihibridisasi dengan probe oligonukleotida lingkup RNA Drd2. Setelah hibridisasi probe, slide diinkubasi dengan penguat sinyal sesuai dengan protokol RNAscope. Slide kemudian dicuci dengan buffer cuci RNAscope. Akhirnya, slide dipasang dengan countertain DAPI.

Kromatografi Cair Kinerja Tinggi dengan Deteksi Elektrokimia

Hemiseksi kiri diproses untuk deteksi DA menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi fase terbalik dengan deteksi elektrokimia (HPLC-EC), seperti yang dijelaskan sebelumnya (Kilpatrick dkk., 1986).

Tirosin Hidroksilase Imunohistokimia

Bagian yang dipasang pada slide difiksasi dengan formalin buffer netral 10%, dibilas dalam 0.1 M TBS (pH 7.5) dan diinkubasi dalam larutan antibodi primer yang mengandung serum keledai normal 3%, Triton X-0.3 100%, dan antibodi anti-tirosin hidroksilase kelinci. (1: 1,000; Millipore; MAB152) semalaman pada suhu 23 ° C. Keesokan harinya, potongan jaringan dibilas di TBS dan diinkubasi dalam larutan antibodi sekunder yang mengandung serum keledai normal 3%, Triton X-0.3 100%, dan anti-kelinci kambing terkonjugasi dengan Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Untuk setiap tikus, dua bagian striatal dianalisis, kecuali untuk empat tikus (dua HFD, dua Chow) di mana hanya satu bagian yang dianalisis karena jaringan atau kualitas gambar yang buruk.

Mikro-PET

Tikus disuntik ¹⁸F-fallypride dengan aktivitas spesifik 2.5 ± 0.34 mCi / nmol dalam volume 130 μL melalui vena ekor saat di bawah anestesi isoflurane. Pemindaian mikro-PET dilakukan selama 2 jam, selama 25 frame diperoleh untuk analisis. Kurva aktivitas waktu untuk ¹⁸F-fallypride di wilayah minat (ROI) diekstraksi menggunakan perangkat lunak AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) dan parameter kinetik yang cocok untuk model empat kompartemen menggunakan skrip MATLAB khusus (dengan otak kecil digunakan sebagai jaringan referensi) untuk menentukan potensi pengikatan D2R (Lammertsma dan Hume, 1996).

Di Vivo Electrophysiology

Rekaman dibuat dari rangkaian elektroda yang berisi 32 kawat mikro tungsten berlapis Teflon (diameter 35 mm) yang ditanamkan secara sepihak di striatum dorsomedial (anterior / posterior [A / P]: +0.8; medial / lateral [M / L]: +1.5 ; punggung / perut [D / V]: −2.6 mm per bregma), dan diproses dengan perangkat lunak komersial (Offline Sorter dan Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaxic Viral Vector Injection

Tikus diberi anestesi singkat melalui paparan isoflurane. Setelah anestesi dalam, satu sayatan dibuat di sepanjang garis tengah, tengkorak dibuka, dan kraniotomi bilateral dibuat (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm per bregma). Vektor virus yang mengandung penghambat KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) disuntikkan secara bilateral ke dalam dorsomedial striatum (D / V, −2.8 mm dari atas tengkorak) dan dibiarkan 9 minggu sebelum percobaan.

Mikrodialisis Fluks Tanpa Neto dan Analisis Dopamin

Pengukuran DA ekstraseluler basal, DOPAC, dan HVA pada striatum dorsal mencit dilakukan dengan pendekatan mikrodialisis fluks tanpa jaring. Probe unilateral 2-mm (cutoff membran 18-kDa) ditanamkan secara stereotaksis 1 minggu setelah implantasi kanula dengan perfusi cairan serebrospinal buatan (aCSF) secara terus menerus pada 1 μL / menit selama 4 jam sebelum pengambilan sampel (lihat Prosedur Eksperimental Tambahan). Eksperimen fluks tanpa jaring untuk mengukur kadar DA ekstraseluler dilakukan dengan secara acak menyemprotkan enam konsentrasi DA yang berbeda (0, 2.5, 5, 10, 20, dan 40 nM) dalam aCSF melalui probe dialisis. Setiap konsentrasi DA disemprotkan selama 30 menit, dan kemudian sampel 2 × 10 menit dikumpulkan dalam 2.5 μL dari 100 mM HCl ditambah 1 mM EDTA untuk mencegah degradasi katekolamin dan dibekukan pada suhu -80 ° C. Untuk analisis neurokimia, sistem HPLC isokratik yang digabungkan dengan deteksi amperometri digunakan (HPLC-EC; BASi LC-4C). Hanya tikus dengan penempatan probe yang tepat yang dimasukkan dalam analisis (Gambar S3E).

statistika

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan GraphPad Prism (Versi 6.07; Software GraphPad). Kecuali dinyatakan, uji t Student dua sisi digunakan. Jika tidak, uji t berpasangan dua arah, ANOVA tindakan berulang satu arah, atau ANOVA tindakan berulang dua arah digunakan jika sesuai dan seperti yang dinyatakan. ANOVA diikuti oleh uji t untuk perbandingan post hoc. Hasil dianggap signifikan pada alfa p <0.05, atau dengan alfa yang ditentukan oleh koreksi tingkat penemuan palsu (FDR) Bejamini-Hochberg, jika sesuai.

Kontribusi Penulis

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH dan AVK, mendesain percobaan. DMF, KD, TJO, MS, dan AVK, melakukan dan menganalisis eksperimen perilaku. IP melakukan eksperimen western blotting. DMF, dan AVK dilakukan dan dianalisis data elektrofisiologi in vivo. DMF, J.-SL, JG, dan AVK melakukan dan menganalisis percobaan mikro-PET. DMF, KD, TJO, dan AVK yang menulis naskah. Semua penulis membahas hasil dan mengomentari naskah.

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung oleh Program Penelitian Intramural dari NIH, Institut Nasional Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal (NIDDK). Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Core Metabolisme Tikus di NIDDK untuk menilai metabolit dan hormon serum, Andres Buonanno dengan bantuannya dalam merancang eksperimen mikrodialisis dopamin, dan Dr. Judith Walters, Dr. Kristin Dupre, dan Dr. Claire Delaville atas bantuan dengan HPLC analisis konten jaringan dopamin. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada Dr. Scott Young atas penggunaan peralatan laboratoriumnya dan bantuan untuk penelitian yang mengikat. Terima kasih juga kepada anggota laboratorium AVK, Marc Reitman, dan Nick Ryba untuk masukan pada desain eksperimental dan pembacaan naskah yang cermat.

Informasi suplemen

Dokumen S1. Prosedur dan Angka Eksperimental Tambahan S1 – S5.

Bantuan dengan file PDF

Opsi

Dokumen S2. Artikel plus Informasi Tambahan.

Bantuan dengan file PDF

Opsi

Referensi

1.      

• Adams dkk., 2015
• WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
• Asupan jangka panjang, kalori terbatas dari diet tinggi lemak pada tikus mengurangi kontrol impuls dan pensinyalan reseptor D2 ventral striatal — dua tanda kerentanan kecanduan
• Eur. J. Neurosci., 42 (2015), hlm. 3095 – 3104
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (5)

2.      

• Alexander dan Crutcher, 1990
• GE Alexander, MD Crutcher
• Arsitektur fungsional dari sirkuit ganglia basal: substrat saraf pemrosesan paralel
• Tren Neurosci., 13 (1990), hlm. 266 – 271
• Artikel

|

 PDF (809 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (2478)

3.      

• Bauman et al., 2012
• AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Kelompok Kerja Seri Aktivitas Fisik Lancet
• Korelasi aktivitas fisik: mengapa sebagian orang aktif secara fisik dan yang lain tidak?
• Lancet, 380 (2012), hlm. 258 – 271
• Artikel

|

 PDF (253 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (578)

4.      

• Beeler dkk., 2015
• JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
• Reseptor D2 dopamin rendah meningkatkan kerentanan terhadap obesitas melalui penurunan aktivitas fisik, bukan peningkatan motivasi nafsu makan
• Biol. Psikiatri, 79 (2015), hlm. 887 – 897
•  

5.      

• Bello dkk., 2011
• EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
• Supersensitivitas kokain dan motivasi yang meningkat untuk hadiah pada tikus yang kekurangan autoreptor D2 dopamin
• Nat. Neurosci., 14 (2011), hlm. 1033 – 1038
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (121)

6.      

• Berglind et al., 2015
• D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
• Penilaian longitudinal aktivitas fisik pada wanita yang menjalani bypass lambung Roux-en-Y
• Obes. Surg., 25 (2015), hlm. 119 – 125
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (7)

7.      

• Berglind et al., 2016
• D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
• Tingkat aktivitas fisik yang diukur dengan akselerometer versus yang dilaporkan sendiri dan perilaku menetap pada wanita sebelum dan 9 bulan setelah bypass lambung roux-en-Y
• Obes. Surg., 26 (2016), hlm. 1463 – 1470
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

8.      

• Blum dkk., 1996
• K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
• Peningkatan prevalensi alel Taq I A1 dari gen reseptor dopamin (DRD2) pada obesitas dengan gangguan penggunaan bahan penyerta: laporan awal
• Farmakogenetika, 6 (1996), hlm. 297â € “305
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (101)

9.      

• Blum dkk., 2011
• K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
• Aktivasi dopaminergik sirkuit hadiah mengatur perilaku keinginan makan dan obat-obatan
• Curr. Pharm Des., 17 (2011), hlm. 1158 – 1167
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (41)

10.   

• Bond et al., 2010
• DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
• Perubahan aktivitas fisik sebelum operasi pasca operasi pada pasien bedah bariatrik: laporan diri vs tindakan objektif
• Obesitas (Silver Spring), 18 (2010), hlm. 2395 – 2397
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (65)

11.   

• Brownson et al., 2005
• RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
• Tingkat aktivitas fisik yang menurun di Amerika Serikat: apa kontributornya?
• Annu. Kesehatan Masyarakat Pdt. 26 (2005), hlm. 421 – 443
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (438)

12.   

• Caravaggio dkk., 2015
• F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
• Ventral striatum mengikat agonis reseptor D2 / 3 dopamin tetapi tidak antagonis memprediksi indeks massa tubuh normal
• Biol. Psikiatri, 77 (2015), hlm. 196 – 202
• Artikel

|

 PDF (424 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (12)

13.   

• Carlin dkk., 2013
• J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
• Pembalikan disfungsi sistem dopamin sebagai respons terhadap diet tinggi lemak
• Obesitas (Silver Spring), 21 (2013), hlm. 2513 – 2521
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (12)

14.   

• Carpenter et al., 2013
• CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
• Asosiasi gen reseptor D2 dopamin dan reseptor leptin dengan obesitas berat secara klinis
• Obesitas (Silver Spring), 21 (2013), hlm. E467 – E473
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (18)

15.   

• Constantinescu et al., 2011
• CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
• Pencitraan microPET striatal dan extrastriatal dari reseptor dopamin D2 / D3 di otak tikus dengan [¹⁸F] fallypride dan [¹⁸F] desmethoxyfallypride
• Sinaps, 65 (2011), hlm. 778 – 787
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (18)

16.   

• Cosgrove dkk., 2015
• KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Kecil
• Menentang hubungan BMI dengan potensi reseptor BOLD dan dopamin D2 / 3 di striatum punggung
• Sinaps, 69 (2015), hlm. 195 – 202
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (13)

17.   

• Cui et al., 2013
• G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
• Aktivasi bersamaan jalur langsung dan tidak langsung striatal selama inisiasi tindakan
• Alam, 494 (2013), hlm. 238 – 242
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (237)

18.   

• Davis et al., 2008
• JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
• Paparan terhadap peningkatan kadar lemak makanan melemahkan ganjaran psikostimulan dan pergantian dopamin mesolimbik pada tikus.
• Behav. Neurosci., 122 (2008), hlm. 1257 – 1263
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (149)

19.   

• de Boer dkk., 1986
• JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
• Adaptasi metabolisme energi wanita yang kelebihan berat badan dengan asupan energi rendah, dipelajari dengan kalorimeter seluruh tubuh
• Saya. J. Clin. Nutr., 44 (1986), hlm. 585 – 595
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (57)

20.   

• de Groot dkk., 1989
• LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
• Adaptasi metabolisme energi pada wanita yang kelebihan berat badan secara bergantian dan asupan energi rendah terus menerus
• Saya. J. Clin. Nutr., 50 (1989), hlm. 1314 – 1323
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (18)

1.      

• de Rezende dkk., 2014
• LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
• Perilaku menetap dan hasil kesehatan di antara orang dewasa yang lebih tua: tinjauan sistematis
• Kesehatan Masyarakat BMC, 14 (2014), hlm. 333
•  

2.      

• de Weijer et al., 2011
• BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
• Ketersediaan reseptor dopamin D2 / 3 striatal yang lebih rendah pada obesitas dibandingkan dengan subjek yang tidak obesitas
• EJNMMI Res., 1 (2011), hlm. 37
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (41)

3.      

• DeLong, 1990
• MR DeLong
• Model primata gangguan pergerakan asal basal ganglia
• Tren Neurosci., 13 (1990), hlm. 281 – 285
• Artikel

|

 PDF (711 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (2315)

4.      

• Dobbs dkk., 2016
• LK Dobbs, AR Kaplan, Lemos JC, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
• Regulasi dopamin dari penghambatan lateral antara neuron striatal gerbang aksi stimulan kokain
• Neuron, 90 (2016), hlm. 1100 – 1113
• Artikel

|

 PDF (3707 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

5.      

• Dunn dkk., 2012
• JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
• Hubungan potensial pengikatan reseptor tipe 2 dopamin dengan hormon neuroendokrin puasa dan sensitivitas insulin pada obesitas manusia
• Perawatan Diabetes, 35 (2012), hlm. 1105 – 1111
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (48)

6.      

• Ekkekakis dan Lind, 2006
• P. Ekkekakis, E. Lind
• Latihan tidak merasakan hal yang sama ketika Anda kelebihan berat badan: dampak dari intensitas yang dipilih sendiri dan dipaksakan pada efek dan aktivitas
• Int. J. Obes., 30 (2006), hlm. 652 – 660
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (170)

7.      

• Ekkekakis dkk., 2016
• P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
• Kasus misterius dari pedoman kesehatan masyarakat yang (hampir) sepenuhnya diabaikan: panggilan untuk agenda penelitian tentang penyebab penghindaran ekstrim aktivitas fisik pada obesitas
• Obes. Rev., 17 (2016), hlm. 313 – 329
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

8.      

• Franklin dan Paxinos, 1997
• KBJ Franklin, G. Paxinos
• Otak Tikus dalam Koordinasi Stereotaxic
• Pers Akademik (1997)
•  

9.      

• Gerfen et al., 1990
• CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr, DR Sibley
• D1 dan D2 ekspresi gen yang diatur reseptor dopamin dari neuron striatonigral dan striatopallidal
• Sains, 250 (1990), hlm. 1429 – 1432
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (1918)

10.   

• Guo dkk., 2009
• J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
• Obesitas yang diinduksi diet persisten pada tikus C57BL / 6 jantan yang dihasilkan dari diet obesitas sementara
• PLoS One, 4 (2009), hlm. e5370
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (47)

11.   

• Guo dkk., 2014
• J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
• Striatal dopamin pola korelasi reseptor D2 seperti dengan obesitas manusia dan perilaku makan oportunistik
• Mol. Psikiatri, 19 (2014), hlm. 1078 – 1084
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (37)

12.   

• Hajnal et al., 2008
• A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
• Mengubah fungsi reseptor D2 dopamin dan mengikat pada tikus OLETF yang gemuk
• Res Otak. Bull., 75 (2008), hlm. 70 – 76
• Artikel

|

 PDF (311 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (24)

13.   

• Hornykiewicz, 2010
• O. Hornykiewicz
• Sejarah singkat levodopa
• J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), hal. S249 – S252
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (40)

14.   

• Horstmann et al., 2015
• A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
• Argumen untuk hubungan non-linear antara tingkat keparahan obesitas manusia dan nada dopaminergik
• Obes. Rev., 16 (2015), hlm. 821 – 830
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (12)

15.   

• Huang et al., 2006
• XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
• Transporter dopamin dan kepadatan pengikatan reseptor D2 pada tikus rawan atau resisten terhadap obesitas kronis yang diinduksi oleh diet tinggi lemak
• Behav. Brain Res., 175 (2006), hlm. 415 – 419
• Artikel

|

 PDF (254 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (73)

16.   

• Johnson dan Kenny, 2010
• PM Johnson, PJ Kenny
• Reseptor D2 dopamin dalam disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk
• Nat. Neurosci., 13 (2010), hlm. 635 – 641
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (549)

17.   

• Karlsson dkk., 2015
• HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Obesitas dikaitkan dengan penurunan ketersediaan reseptor D2 μ-opioid tetapi tidak berubah di otak
• J. Neurosci., 35 (2015), hlm. 3959–3965
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (29)

18.   

• Karlsson dkk., 2016
• HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Penurunan berat badan setelah operasi bariatric menormalkan reseptor opioid otak pada obesitas yang tidak sehat
• Mol. Psikiatri, 21 (2016), hlm. 1057 – 1062
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (3)

19.   

• Kenny, 2011
• PJ Kenny
• Mekanisme hadiah dalam obesitas: wawasan baru dan arah masa depan
• Neuron, 69 (2011), hlm. 664 – 679
• Artikel

|

 PDF (798 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (220)

20.   

• Kessler et al., 2014
• RM Kessler, DH Zald, MS. Ansari, R. Li, RL Cowan
• Perubahan pelepasan dopamin dan tingkat reseptor dopamin D2 / 3 dengan perkembangan obesitas ringan
• Sinaps, 68 (2014), hlm. 317 – 320
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (18)

1.      

• Kilpatrick dkk., 1986
• IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
• Metode analisis semi-otomatis untuk katekolamin, indolamin, dan beberapa metabolit terkemuka di daerah mikrodiseksi sistem saraf: teknik HPLC isokratis yang menggunakan deteksi koulometrik dan persiapan sampel yang minimal
• J. Neurochem., 46 (1986), hlm. 1865–1876
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (167)

2.      

• Kravitz dkk., 2010
• AV Kravitz, Pembekuan BS, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
• Regulasi perilaku motorik parkinson oleh kontrol optogenetik dari sirkuit ganglia basal
• Alam, 466 (2010), hlm. 622 – 626
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (591)

3.      

• Lammertsma dan Hume, 1996
• AA Lammertsma, SP Hume
• Model jaringan referensi yang disederhanakan untuk studi reseptor PET
• Neuroimage, 4 (1996), hlm. 153 – 158
• Artikel

|

 PDF (79 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (1170)

4.      

• Le Moine dan Bloch, 1995
• C. Le Moine, B. Bloch
• Ekspresi gen reseptor dopamin D1 dan D2 dalam striatum tikus: probe cRNA sensitif menunjukkan pemisahan mRNA D1 dan D2 yang menonjol pada populasi neuronal yang berbeda pada striatum dorsal dan ventral
• J. Comp. Neurol., 355 (1995), hlm. 418–426
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (382)

5.      

• Lemos dkk., 2016
• JC Lemos, Teman DM, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
• Peningkatan transmisi GABA mendorong bradikinesia setelah hilangnya pensinyalan reseptor D2 dopamin
• Neuron, 90 (2016), hlm. 824 – 838
• Artikel

|

 PDF (3728 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

6.      

• Levey dkk., 1993
• AI Levey, SM Hersch, Rye DB, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, Harga DL, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
• Lokalisasi reseptor dopamin D1 dan D2 di otak dengan antibodi spesifik subtipe
• Proc Natl. Acad. Sci. AS, 90 (1993), hlm. 8861 – 8865
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (410)

7.      

• Martin et al., 2007
• CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
• Efek pembatasan kalori pada laju metabolisme istirahat dan aktivitas fisik spontan
• Obesitas (Silver Spring), 15 (2007), hlm. 2964 – 2973
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (99)

8.      

• Mathes et al., 2010
• WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr, D. Pomp
• Disregulasi dopaminergik pada tikus dibiakkan secara selektif untuk olahraga berlebihan atau obesitas
• Behav. Brain Res., 210 (2010), hlm. 155 – 163
• Artikel

|

 PDF (510 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (48)

9.      

• Michaelides dkk., 2012
• M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
• Pencitraan PET memprediksi berat badan dan preferensi kokain di masa depan
• Neuroimage, 59 (2012), hlm. 1508 – 1513
• Artikel

|

 PDF (765 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (24)

10.   

• Murray dkk., 2014
• S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
• Mekanisme hormonal dan saraf hadiah makanan, perilaku makan dan obesitas
• Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), hlm. 540 – 552
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (36)

11.   

• Narayanaswami et al., 2013
• V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
• Obesitas yang diinduksi oleh diet: fungsi pengangkut dopamin, impulsif dan motivasi
• Int. J. Obes., 37 (2013), hlm. 1095 – 1103
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (26)

12.   

• Noble et al., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Hubungan alelik dari gen reseptor dopamin D2 dengan karakteristik pengikatan reseptor dalam alkoholisme
• Lengkungan. Jenderal Psikiatri, 48 (1991), hlm. 648 – 654
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (470)

13.   

• Ramirez-Marrero dkk., 2014
• FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
• Aktivitas fisik yang dilaporkan dan obyektif dalam operasi bypass postgastric, orang dewasa yang gemuk dan kurus: hubungan dengan komposisi tubuh dan kebugaran kardiorespirasi
• J. Phys. Bertindak. Health, 11 (2014), hlm. 145–151
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (3)

14.   

• Ravussin dkk., 2013
• Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
• Memperkirakan pengeluaran energi pada tikus menggunakan teknik keseimbangan energi
• Int. J. Obes., 37 (2013), hlm. 399 – 403
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (15)

15.   

• Redman dkk., 2009
• LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Tim Pennington CALERIE
• Kompensasi metabolik dan perilaku dalam menanggapi pembatasan kalori: implikasi untuk pemeliharaan penurunan berat badan
• PLoS One, 4 (2009), hlm. e4377
•  

16.   

• Sharma dkk., 2015
• S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
• Latihan dan hati: yang baik, yang buruk, dan yang jelek
• Eur. Heart J., 36 (2015), hlm. 1445 – 1453
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (21)

17.   

• Steele dkk., 2010
• KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
• Perubahan reseptor dopamin pusat sebelum dan sesudah operasi bypass lambung
• Obes. Surg., 20 (2010), hlm. 369 – 374
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (85)

18.   

• Stice dkk., 2008
• E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Kecil
• Hubungan antara obesitas dan respons striatal tumpul terhadap makanan dimoderatori oleh alel TaqIA A1
• Sains, 322 (2008), hlm. 449 – 452
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (412)

19.   

• Thompson et al., 1997
• J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
• Gen reseptor dopamin D2 (DRD2) Taq1 Polimorfisme: pengikatan reseptor D2 dopamin berkurang pada striatum manusia yang terkait dengan alel A1
• Farmakogenetika, 7 (1997), hlm. 479â € “484
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (398)

20.   

• Tuominen dkk., 2015
• L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Interaksi dopamin-opiat mesolimbik yang menyimpang pada obesitas
• Neuroimage, 122 (2015), hlm. 80 – 86
• Artikel

|

 PDF (623 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

1.      

• van de Giessen dkk., 2012
• E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Diet tinggi lemak pilihan bebas dan tanpa pilihan memengaruhi ketersediaan reseptor dopamin D2 / 3 striatal, asupan kalori, dan adipositas
• Obesitas (Silver Spring), 20 (2012), hlm. 1738 – 1740
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (19)

2.      

• van de Giessen dkk., 2013
• E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Rasio lemak / karbohidrat tinggi tetapi tidak asupan energi total menginduksi ketersediaan reseptor dopamin striatal dopamin D2 / 3 yang lebih rendah pada obesitas yang disebabkan oleh diet
• Int. J. Obes., 37 (2013), hlm. 754 – 757
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (16)

3.      

• Volkow dan Bijaksana, 2005
• ND Volkow, RA Bijaksana
• Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas?
• Nat. Neurosci., 8 (2005), hlm. 555 – 560
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (584)

4.      

• Volkow et al., 2008
• ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, Thanos PK, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
• Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas: faktor yang berkontribusi mungkin
• Neuroimage, 42 (2008), hlm. 1537 – 1543
• Artikel

|

 PDF (721 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (240)

5.      

• Volkow et al., 2015
• ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, Thanos PK, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
• Kafein meningkatkan ketersediaan reseptor dopamin D2 / D3 striatal di otak manusia
• Terjemahkan. Psikiatri, 5 (2015), hlm. e549
• CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (4)

6.      

• Vucetic et al., 2012
• Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
• Disregulasi epigenetik dari sistem dopamin pada obesitas yang disebabkan oleh diet
• J. Neurochem., 120 (2012), hlm. 891–898
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (53)

7.      

• Wang dkk., 2001
• GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
• Dopamin otak dan obesitas
• Lancet, 357 (2001), hlm. 354 – 357
• Artikel

|

 PDF (274 K)

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (955)

8.      

• Wang dkk., 2014
• GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
• BMI memodulasi perubahan dopamin yang bergantung pada kalori pada accumbens dari asupan glukosa
• PLoS One, 9 (2014), hlm. e101585
• CrossRef

9.      

• Westerterp, 1999
• KR Westerterp
• Obesitas dan aktivitas fisik
• Int. J. Obes. Berhubungan Metab. Gangguan., 23 (Suppl 1) (1999), hlm. 59 – 64
• Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (60)

10.   

• Wiers et al., 2016
• Wiers CE, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
• Mengurangi durasi tidur memediasi penurunan ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal pada penyalahguna kokain
• Terjemahkan. Psikiatri, 6 (2016), hlm. e752
• CrossRef

11.   

• Zhang et al., 2015
• C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
• Stimulasi otak dalam dari nucleus accumbens shell menginduksi efek anti-obesitas pada tikus gemuk dengan perubahan neurotransmisi dopamin
• Neurosci. Lett., 589 (2015), hlm. 1 – 6
• Artikel

|

 PDF (668 K)

|

CrossRef

|

Lihat Catatan di Scopus

 | 

Mengutip artikel (2)

Penulis yang sesuai

9

Penulis pertama

10

Kontak Utama

Diterbitkan oleh Elsevier Inc.

Catatan untuk pengguna:
Bukti yang dikoreksi adalah Artikel di Pers yang berisi koreksi penulis. Rincian kutipan akhir, misalnya, volume dan / atau nomor terbitan, tahun publikasi dan nomor halaman, masih perlu ditambahkan dan teks mungkin berubah sebelum publikasi akhir.

Meskipun bukti koreksi belum memiliki semua detail bibliografi yang tersedia, namun bukti tersebut sudah dapat dikutip menggunakan tahun publikasi online dan DOI, sebagai berikut: penulis, judul artikel, Publikasi (tahun), DOI. Silakan baca gaya referensi jurnal untuk mengetahui tampilan pasti dari elemen-elemen ini, singkatan nama jurnal, dan penggunaan tanda baca.

Ketika artikel akhir ditugaskan untuk volume / masalah Publikasi, Artikel dalam versi Pers akan dihapus dan versi final akan muncul dalam volume / masalah Publikasi yang diterbitkan terkait. Tanggal artikel pertama kali tersedia secara online akan dibawa.