BMI Memodulasi Perubahan Dopamin yang Tergantung Kalori dalam Bahan Acak dari Asupan Glukosa (2014)

Kutipan: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, dkk. (2014) BMI Memodulasi Perubahan Dopamin yang Tergantung Kalori pada Bahan Acak dari Asupan Glukosa. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Pusat Medis Universitas Duke, Amerika Serikat

diterima: April 21, 2014; Diterima: Juni 9, 2014; Diterbitkan: Juli 7, 2014

Ini adalah artikel akses terbuka, bebas dari semua hak cipta, dan dapat secara bebas direproduksi, didistribusikan, ditransmisikan, dimodifikasi, dibangun di atas, atau digunakan oleh siapa pun untuk tujuan yang sah menurut hukum. Karya ini tersedia di bawah dedikasi domain publik Creative Commons CC0.

Ketersediaan Data: Para penulis mengkonfirmasi bahwa semua data yang mendasari temuan tersedia sepenuhnya tanpa batasan. Semua data ada dalam naskah.

Pendanaan: Departemen Energi AS OBER: DE-ACO2-76CH00016 untuk dukungan infrastruktur dari Brookhaven National Laboratory dan Royalty Funds to GJW. Institut Kesehatan Nasional: Z01AA000550 ke NDV, R01DK064087-09 ke AC, K01DA025280 ke ES. Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.

Kepentingan bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing keluar.

Pengantar

Brain dopamine (DA) memodulasi perilaku makan melalui modulasi penghargaan dan arti-penting insentif [1]. Aktivasi DA dalam nukleus accumbens (NAc) terjadi dengan paparan hadiah makanan baru tetapi dengan paparan berulang DA meningkat alih-alih bergeser ke isyarat yang memprediksi hadiah makanan [2]. Sistem DA mesolimbik sangat penting untuk memperkuat palatabilitas makanan dan makanan yang sangat enak meningkatkan DA dalam NAc [3], sedangkan antagonis DA menipiskan nilai hedonis sukrosa [4]. DA juga memediasi efek bermanfaat dari makanan yang didorong oleh kandungan energi [5]. Studi tikus mengungkapkan pemberian glukosa secara intragastrik meningkatkan DA pada NAc [6], yang merupakan efek tergantung pada pemanfaatan glukosa, karena pemberian analog glukosa anti-metabolik menurunkan DA. Ini menunjukkan bahwa neuron DA merespons nilai energetik nutrisi yang bebas dari rasa dan berimplikasi pada faktor postif dalam peningkatan DA terkait kalori dalam NAc. Terlebih lagi pada manusia, penelitian neuroimaging menunjukkan bahwa larutan sukrosa tetapi bukan larutan manis non-kalori mengaktifkan otak tengah, yang merupakan tempat neuron DA berada [7]. Neuron DA juga diaktifkan oleh rangsangan visual, pendengaran dan somatosensor yang memprediksi hadiah makanan [8]. Konsumsi makanan yang berlebihan dapat menyebabkan obesitas, yang pada gilirannya memicu adaptasi metabolik yang selanjutnya mengabadikan konsumsi makanan yang berlebihan. Beberapa adaptasi neuro ini terjadi pada jalur DA sebagaimana dibuktikan oleh studi klinis dan praklinis yang mendokumentasikan pengurangan reseptor DA D2 pada striatum dengan obesitas. [9].

Di sini kami berhipotesis bahwa pada obesitas respon terhadap konsumsi kalori akan dilemahkan seperti yang telah ditunjukkan untuk konsumsi obat dalam kecanduan. [10]-[12]. Untuk tujuan ini kami menggunakan positron emission tomography (PET) dan [¹¹C] raclopride (radiotracer reseptor D2 / D3 peka terhadap persaingan dengan DA endogen) [13] untuk menilai apakah peningkatan kalori yang diinduksi DA pada ventral striatum (tempat NAc berada) tergantung pada indeks massa tubuh (BMI). Ini dimungkinkan karena [¹¹C] raclopride yang mengikat reseptor D2 / D3 sensitif terhadap konsentrasi DA endogen; sedemikian rupa sehingga ketika tingkat DA meningkatkan ikatan spesifik [¹¹C] raclopride menurun dan ketika level DA menurun [¹¹C] peningkatan ikatan spesifik raclopride [12], [14]. Untuk mengontrol efek palatabilitas glukosa (rasa manis), kami membandingkan efek sukralosa (pemanis buatan tanpa kalori) dengan efek glukosa. Jadi, kontras antara dua larutan manis (satu dengan kalori dan satu tanpa kalori) memungkinkan kami untuk mengukur perubahan DA yang disebabkan oleh kalori yang tidak tergantung pada kelezatan makanan.

metode

Studi ini dilakukan di Brookhaven National Laboratory (BNL) dan Stony Brook University's Committee on Research Involving Human Subjects menyetujui protokol tersebut. Persetujuan tertulis diperoleh dari peserta sebelum memulai penelitian. Sembilan belas subjek dilibatkan dalam penelitian ini jika bertangan kanan, berusia 40-60 tahun, sehat dan memiliki 21≤ BMI ≤35 kg / m². Kriteria eksklusi meliputi riwayat atau keberadaan kondisi medis apa pun yang dapat mengubah fungsi otak; diabetes mellitus; sekarang atau riwayat riwayat diagnosis Axis I (termasuk depresi atau gangguan kecemasan) sesuai DSM IV; gangguan Makan; penyalahgunaan atau ketergantungan alkohol atau narkoba (termasuk nikotin). Subjek diminta untuk makan terakhir mereka selesai oleh 7 PM malam sebelum hari kunjungan pencitraan dan dipindai antara 15 dan 17 jam setelah makan terakhir mereka. Subjek diberitahu bahwa kadar gula darah akan diperiksa selama penelitian untuk membantu memastikan mereka tidak makan.

Desain studi

Subjek memiliki dua kunjungan pencitraan: pada satu hari studi (Hari A) subjek mengambil 75 gram minuman glukosa oral (Trutola, VWR, PA); di hari lain (Hari B) subjek mengambil minum plasebo oral (sucralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] yang memiliki volume dan tingkat kemanisan yang sama dengan larutan glukosa). PET dimulai pada menit 10 setelah selesai minum glukosa / plasebo. Pemindaian PET dijalankan pada Siemens ECAT HR + dan [¹¹C] raclopride disiapkan sesuai dengan metode yang diterbitkan sebelumnya [15]. Pemindaian dimulai segera setelah tracer injeksi 8 mCi atau kurang dari [¹¹C] raclopride dan dilakukan selama total 60 menit. Sampel darah untuk kadar glukosa diambil sebelum minuman, segera setelah minuman glukosa / plasebo selesai, kemudian setiap 5 menit selama 30 menit, pada 60, 90 & 120 menit. PET dilakukan pada waktu yang kira-kira sama untuk semua subjek. Subjek diminta untuk berpuasa dan tetap terhidrasi semalaman (setidaknya 12 jam) sebelum memulai prosedur studi apa pun pada setiap hari studi pencitraan. Hari A dan B diacak di seluruh subjek. Dua hari pemindaian ini dipisahkan antara 2-42 hari dengan rata-rata 16 ± 10 hari.

Timbangan Klinis

Kuisioner perilaku makan diperoleh selama kunjungan penyaringan dengan menggunakan Inventarisasi Makan Kuisioner Tiga Faktor (TFEQ-EI) untuk menilai tiga dimensi perilaku makan berikut: proses kognitif; adaptasi perilaku; dan kontrol dan Skala Gangguan Makan Pagi (GBEDS) untuk melihat perilaku makan pesta dan psikopatologi terkait [16]. Untuk menilai palatabilitas glukosa dan minuman sucralose, subjek diminta untuk menilai kualitas rasa manis, tingkat rasa manis dan kesukaan rasa manis menggunakan laporan diri [dinilai dari 1 (kurang) hingga 10 (sebagian besar)] segera setelah mereka mengonsumsi minuman. Analisis regresi linier digunakan untuk menganalisis hubungan antara laporan-diri dan BMI. Pair-t-test digunakan untuk membandingkan perbedaan dalam laporan-sendiri antara glukosa dan minuman sucralose.

Pengukuran Konsentrasi Glukosa Darah

Sampel plasma dianalisis untuk konsentrasi glukosa menggunakan Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, California), yang menentukan glukosa dengan menggunakan metode laju oksigen menggunakan elektroda oksigen Beckman. Volume sampel yang diukur dipipet ke dalam reagen enzim dalam cangkir yang berisi elektroda yang merespons dan melaporkan konsentrasi oksigen dalam mg glukosa / 100 mL. Uji t berpasangan digunakan untuk menganalisis perbedaan kadar glukosa darah, secara independen untuk setiap titik waktu. Analisis regresi linier digunakan untuk menilai hubungan antara kadar glukosa darah dan BMI.

Analisis Data

Kurva aktivitas-waktu untuk konsentrasi jaringan di striatum dan di otak kecil bersama dengan kurva aktivitas-waktu untuk [¹¹C] raclopride digunakan untuk menghitung volume distribusi (DV) dalam piksel untuk keseluruhan gambar. Secara khusus, kami memperkirakan untuk setiap voxel DV, yang sesuai dengan pengukuran kesetimbangan rasio konsentrasi jaringan pelacak radio dengan konsentrasi plasma menggunakan teknik analisis grafis untuk sistem yang dapat dibalik. [17]. Templat Montreal Neurological Institute kustom, yang sebelumnya kami kembangkan menggunakan gambar volume distribusi dari subjek sehat 34 yang diperoleh dengan [¹¹C] raclopride dan urutan pemindaian yang sama, digunakan untuk normalisasi spasial gambar DV. Untuk potensi yang mengikat (BP_ND) gambar kami menormalkan DV di setiap voxel dengan yang ada di otak kecil (daerah kiri dan kanan yang menarik), yang sesuai dengan ketersediaan reseptor dopamin (DA) D2 / D3 [17]. BP_ND gambar kemudian dihaluskan secara spasial menggunakan kernel Gaussian 8-mm untuk meminimalkan variabilitas anatomi otak di seluruh subjek. Perbedaan dalam BP_ND antara glukosa dan sucralose digunakan untuk memperkirakan perubahan DA yang dipicu oleh kalori.

Analisis Statistik

Analisis regresi multilinear digunakan untuk menganalisis hubungan antara BP_ND perbedaan antara glukosa dan sucralose (ΔBP_ND), yang mencerminkan perubahan DA akibat kandungan kalori glukosa. Pemetaan Parametrik Statistik (SPM8; Wellcome Trust Center untuk Neuroimaging, London, UK) digunakan untuk tujuan ini. Signifikansi statistik ditetapkan sebagai P_FWE <0.05, dikoreksi untuk beberapa perbandingan pada tingkat voxel dengan kesalahan kekeluargaan dan koreksi volume kecil dalam radius 10-mm wilayah spherical region-of-interest (ROI). Analisis tindak lanjut dilakukan terhadap rata-rata ukuran ROI yang diekstraksi menggunakan koordinat yang diperoleh dari SPM untuk menilai pengaruh tindakan perilaku (terdiri dari skor pengekangan kognitif makan, disinhibisi dan kelaparan menggunakan TFEQ-EI dan skor pesta makan menggunakan GBEDS), kadar glukosa darah, usia, dan jenis kelamin. Secara khusus, variabel-variabel ini berkorelasi dengan rata-rata ΔBP_ND sinyal dalam ROI setelah dikontrol oleh BMI. Signifikansi statistik untuk analisis korelasi ini ditetapkan sebagai P <0.05, tidak dikoreksi.

Hasil

Perbedaan konsentrasi glukosa darah tidak bervariasi sebagai fungsi BMI setelah sukralosa dan glukosa tantangan (r <0.18, R²<0.03). Tidak ada perbedaan antara glukosa dan minuman sukralosa menurut laporan sendiri untuk kualitas rasa manis (glukosa: 5.4 ± 2.6. Sukralosa: 5.4 ± 2.6); tingkat kemanisan (glukosa: 6.8 ± 2.5. sucralose: 6.2 ± 2.5) dan kemiripan rasa manis (glukosa: 4.7 ± 2.8. sucralose: 4.8 ± 3.0) dan laporan diri ini tidak dipengaruhi oleh IMT subjek. Sebaliknya, kami mengamati korelasi yang signifikan antara perubahan DA yang diinduksi kalori seperti yang dinilai oleh ΔBP_ND (glukosa - sukralosa) di striatum ventral (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) dan BMI, sehingga semakin rendah BMI semakin besar peningkatan DA dan semakin tinggi BMI semakin besar penurunan DA dalam ventral striatum. Korelasi tetap signifikan setelah covaring dengan perbedaan konsentrasi glukosa darah (glukosa - sucralose) (Fig.1b).

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (475KB)

• TIFF

  gambar asli (606KB)

Gambar 1. a: Gambar SPM dari perubahan dopamin otak.

Cluster aktif yang signifikan menunjukkan perubahan dopamin (DA) pada nukleus accumbens untuk kontras glukosa> asupan sucralose (ΔBP_ND). Perhatikan bahwa peningkatan BP_ND mencerminkan penurunan DA (kurang kompetisi dari DA untuk [¹¹C] raclopride untuk mengikat reseptor D2 / D3) sedangkan penurunan BP_ND mencerminkan kenaikan DA dengan glukosa (dibandingkan dengan sucralose) Gambar SPM ditumpangkan ke T2 gambar MR tertimbang dalam pandangan sagital (kiri atas), koronal (kanan atas) dan melintang (bawah). Bilah warna menunjukkan tNilai-nilai. b: Korelasi antara BMI dan perubahan DA otak. Perbedaan antara ketersediaan DRD2 setelah glukosa dan asupan sucralose (ΔBP_ND) dibandingkan dengan BMI (kg / m²). Subjek yang lebih ramping menunjukkan penurunan DRD2 terbesar dengan glukosa dalam nucleus accumbens (konsisten dengan peningkatan DA) sedangkan subjek yang lebih berat menunjukkan DRD2 meningkat (konsisten dengan penurunan DA). ΔBP *: dikoreksi untuk perubahan kadar glukosa darah (glukosa - sucralose) dalam akuisisi PET (0-60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

Perubahan DA sebagai respons terhadap asupan kalori (ΔBP_ND) juga secara signifikan berkorelasi dengan skor pada tindakan perilaku makan. Secara khusus, delta BP_ND di ventral striatum secara signifikan berkorelasi dengan ukuran perilaku makan, skor TEFQ-EI dari disinhibition (r = 0.52, p <0.02) dan kelaparan (r = 0.6, p <0.006) dan skor GBES dari pesta makan (r = 0.61 , p <0.006), sehingga subjek dengan skor disinhibisi yang lebih besar, persepsi kelaparan dan pesta makan menunjukkan penurunan DA dengan asupan kalori. Namun, korelasi ini tidak signifikan setelah mengingini BMI dan jenis kelamin.

Diskusi

Dalam penelitian ini, kontras glukosa dengan sucralose memungkinkan kita untuk menilai efek dari konsumsi kalori dalam pensinyalan striatal DA setelah mengendalikan respons imbalan yang terkait dengan palatabilitas. TSelain itu, perubahan DA pada ventral striatum dari kontras ini mencerminkan respons dari kandungan energi dari konsumsi glukosa. Pola berlawanan dari respons DA pada ventral striatum pada individu kurus yang menunjukkan peningkatan DA berbeda dengan DA menurun yang diamati pada subjek obesitas, mungkin mencerminkan perbedaan antara respons yang diharapkan dan respons aktual terhadap asupan kalori karena respons DA dipengaruhi oleh distribusi probabilitas hadiah [18]. Khususnya hadiah yang lebih baik dari yang diperkirakan memunculkan aktivasi neuron DA dan hadiah yang lebih buruk dari yang diperkirakan menginduksi penghambatan [19]. Meskipun konsentrasi glukosa dalam darah serupa antara subjek kurus dan obesitas, respon terhadap konten kalori pada subjek obesitas akan menghasilkan kurang dari perkiraan respon yang menghasilkan penghambatan neuron DA dan mengurangi pelepasan DA setelah minuman glukosa. Namun karena kami tidak mendapatkan ukuran ketersediaan reseptor D2 / D3 tanpa pemberian solusi yang dipermanis (ukuran dasar), kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa respons abnormal pada subjek obesitas juga didorong oleh respons abnormal terhadap rasa manis dan bukan hanya respons abnormal terhadap kalori.

Pada tikus yang tidak memiliki reseptor rasa manis, sukrosa tetapi bukan pemanis buatan meningkatkan DA pada NAc [20], yang konsisten dengan temuan kami yang menunjukkan peningkatan DA pada ventral striatum yang dipicu oleh konsumsi kalori pada individu kurus. Namun respon semacam itu tidak diamati pada individu yang obesitas yang mengindikasikan gangguan pada respons DA otak terhadap konten kalori.

Skor yang lebih besar pada disinhibisi TEFQ dikaitkan dengan gangguan kontrol asupan makanan [21] dan telah dikaitkan dengan fungsi eksekutif frontal yang lebih buruk [21], [22]. Mereka juga konsisten dengan temuan kami sebelumnya yang menunjukkan korelasi yang signifikan antara skor ketahanan makanan dan peningkatan striatal DA yang disebabkan oleh paparan isyarat makanan [23], dengan demikian mendukung hubungan antara penurunan pensinyalan DA striatal dan gangguan kontrol diri [24]. Korelasi kelaparan di TFEQ dengan perubahan DA di NAc dengan kalori memberikan bukti lebih lanjut untuk peran DA dalam persepsi kelaparan pada manusia. [25]. Akhirnya hubungan antara penurunan DA setelah glukosa dan skor pesta makan yang lebih besar mengingatkan pada penurunan stimulan yang diinduksi peningkatan DA pada pengguna kokain yang perilakunya ditandai dengan asupan kokain kompulsif. [10], [12], [26]. Meskipun tergoda untuk memohon hipo-responsivitas dari sirkuit hadiah DA pada subjek yang mengalami obesitas, ini adalah deskriptor yang tidak memadai; karena kami secara khusus mengamati hiper-responsif terhadap konsumsi kalori tetapi masuk akal bahwa mereka mungkin memiliki hiper-responsif terhadap paparan isyarat makanan. Oleh karena itu, lebih mungkin bahwa perbedaan antara harapan yang meningkat dan respons yang berkurang terhadap kalori yang dikonsumsi pada orang gemuk dapat memicu dorongan untuk terus makan untuk mengkompensasi defisit ini.

Ucapan Terima Kasih

Studi PET dilakukan di Brookhaven National Laboratory. Kami berterima kasih kepada J. Rotrosen dari New York University untuk referensi subjek; D. Schlyer dan M. Schueller untuk operasi cyclotron; D. Warner, D. Alexoff dan P. Vaska untuk operasi PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench dan P. King untuk persiapan dan analisis radiotracer, K. Torres untuk persiapan protokol penelitian, dan B. Hubbard M. Jayne dan P. Carter untuk perawatan pasien.

Kontribusi Penulis

Bayangkan dan rancang percobaan: GJW NDV. Melakukan percobaan: GJW AC CTW JSF. Menganalisis data: GJW DT JL ES. Berkontribusi pada penulisan naskah: GJW NDV.