Mekanisme seluler dan molekuler yang umum dalam obesitas dan kecanduan obat (2011)

Nature Neuroscience Ulasan 12, 638-651 (November 2011) | dua: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Tentang Penulis

Sifat hedonis makanan dapat merangsang perilaku makan bahkan ketika kebutuhan energi telah terpenuhi, berkontribusi terhadap kenaikan berat badan dan obesitas. Demikian pula, efek hedonis dari penyalahgunaan obat-obatan dapat memotivasi asupan berlebihan mereka, yang berujung pada kecanduan. Substrat otak yang umum mengatur sifat hedonis dari makanan yang enak dan obat adiktif, dan laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa konsumsi berlebihan makanan atau obat pelecehan menginduksi respons neuroadaptive yang serupa dalam rangkaian hadiah otak. Di sini, kami meninjau bukti yang menunjukkan bahwa obesitas dan kecanduan obat dapat berbagi mekanisme tingkat molekuler, seluler dan sistem.

Salah satu fungsi utama otak selama periode keseimbangan energi negatif adalah memprioritaskan kembali keluaran perilaku untuk mendapatkan dan mengonsumsi makanan, sehingga mengisi kembali simpanan energi yang terkuras oleh pengeluaran kalori. Banyak yang diketahui tentang sirkuit hipotalamus dan otak belakang yang mengendalikan homeostasis energi dan pengatur hormon rasa lapar dan kenyang, seperti leptin, ghrelin (juga dikenal sebagai hormon pengatur nafsu makan) dan insulin, pada sirkuit ini (Ara. 1). Selain sistem energi homeostatis ini, sistem penghargaan juga memiliki peran kunci dalam mengatur perilaku makan. Secara khusus, sistem penghargaan otak mengendalikan pembelajaran tentang sifat hedonis makanan, mengalihkan perhatian dan upaya menuju memperoleh imbalan makanan dan mengatur nilai insentif rangsangan makanan atau lingkungan yang memprediksi ketersediaan hadiah makanan. Regulator hormon homeostasis energi juga dapat bekerja pada sirkuit imbalan otak, terutama pada sistem dopamin mesoaccumbens1, untuk menambah atau mengurangi nilai insentif makanan tergantung pada kebutuhan energi. Namun, stimulasi listrik atau kimia pada area otak yang mengatur hadiah makanan dapat memicu makan berlebihan seperti pesta bahkan pada hewan yang baru diberi makan di mana sinyal kenyang homeostatis telah terlibat2, 3. Hal ini menunjukkan bahwa memperoleh efek makanan yang menyenangkan adalah kekuatan pendorong yang kuat yang dapat mengesampingkan sinyal kenyang homeostatik, dan dalam perjanjian dengan ini, makanan yang terdiri dari makanan yang enak biasanya dikonsumsi dengan frekuensi yang lebih besar dan dalam porsi yang lebih besar daripada yang terdiri dari yang kurang enak. makanan4. Karena satu porsi makanan dengan ukuran porsi yang meningkat dapat memicu peningkatan asupan makanan selama beberapa hari5, makan berlebihan hedonis seperti itu mungkin menjadi kontributor penting untuk penambahan berat badan dan perkembangan obesitas.

Gambar 1 | Tinjauan tentang sirkuit pemberian makanan homeostatis.

Gambar 1: Gambaran umum sirkuit pemberian makanan homeostatis. Sayangnya kami tidak dapat menyediakan teks alternatif yang dapat diakses untuk ini. Jika Anda memerlukan bantuan untuk mengakses gambar ini, atau untuk mendapatkan deskripsi teks, silakan hubungi npg@nature.coma | Regulator hormonal berupa rasa lapar, kenyang, dan adipositas dilepaskan dari pinggiran. Ini termasuk leptin dan adipokin lain, dan juga sitokin inflamasi, dari jaringan adiposa. Insulin dan pankreas polipeptida (PP) disekresikan dari pankreas. Selanjutnya, ghrelin (juga dikenal sebagai hormon pengatur nafsu makan), peptida pankreas YY3-36 (PYY3-36), peptida seperti glukagon 1 (GLP1, produk pembelahan glukagon) dan cholecystokinin (CCK) dilepaskan dari saluran pencernaan. Regulator hormon keseimbangan energi ini bekerja pada otak belakang dan situs otak hipotalamus untuk mempengaruhi rasa lapar dan kenyang. b | Sinyal hormonal dari visera yang mengatur keseimbangan energi, dan input saraf vagal yang berhubungan dengan distensi lambung setelah makan, mengubah aktivitas neuronal di nucleus tractus solitarius (NTS). NTS menyampaikan informasi terkait keseimbangan energi ke sirkuit pemberian makanan homeostatis di hipotalamus. c| Pada nukleus arkuata dalam hipotalamus mediobasal, yang disebut neuron tingkat pertama yang mengandung agouti-peptide (AgRP) dan neuropeptide Y (NPY) diaktifkan oleh sinyal orexigenic dan menghambat apa yang disebut neuron urutan kedua yang mengekspresikan melanocortin 4 reseptor (MC4R), dan ini secara tonik menghambat perilaku makan. Sebaliknya, sinyal anorexigenic mengaktifkan neuron tingkat pertama yang mengandung transkrip yang diatur dengan kokain dan amfetamin (CART) dan proopiomelanocortin (POMC), yang merangsang pelepasan hormon perangsang α-melanosit (αMSH), produk pembelahan POMC. Hal ini menghasilkan aktivasi neuron MC4R dan penghambatan perilaku makan.


Karena sirkuit otak yang umum mengatur sifat hedonis dari makanan yang enak dan obat-obatan pelecehan, dan karena ada kesamaan fenomenologis yang mencolok antara kelebihan makan dalam obesitas dan penggunaan narkoba yang berlebihan dalam kecanduan, mungkin tidak mengherankan bahwa gangguan ini telah diusulkan untuk berbagi kesamaan mendasar mekanisme neurobiologis1. Namun demikian, penting untuk menunjukkan bahwa ada banyak perdebatan yang sedang berlangsung tentang gagasan bahwa makanan dapat 'membuat ketagihan' dalam arti yang sama seperti penyalahgunaan obat.6, 7. Di sini, kami memberikan gambaran umum tentang sistem otak yang memproses informasi yang berkaitan dengan sifat hedonis dan nilai insentif dari makanan yang enak, dan membahas bagaimana obat-obatan yang membuat ketagihan dapat 'membajak' sistem ini. Selain itu, kami menyoroti mekanisme seluler dan molekuler yang umum di sirkuit ini yang dapat berkontribusi pada obesitas dan kecanduan obat.

Sistem otak yang mengkode kelezatan makanan

Faktor genetik memainkan peran utama dalam mengatur kerentanan terhadap obesitas, dan tingkat adipositas telah terbukti sebagai sifat yang sangat diwariskan (Kotak 1). Dalam banyak kasus, gen yang berhubungan dengan berat badan berlebih berkontribusi pada obesitas dengan meningkatkan preferensi untuk makanan yang enak. Sudah dapat dipastikan bahwa makanan enak yang kaya akan lemak dan gula halus dapat memancing hyperphagia. Makanan berlemak tinggi yang enak mempromosikan ukuran makanan yang lebih besar, lebih sedikit kenyang pasca makan dan asupan kalori yang lebih besar daripada diet yang tinggi karbohidrat tetapi rendah lemak8. Oleh karena itu, palatabilitas makanan yang dirasakan berkontribusi penting terhadap konsumsi berlebih dan penambahan berat badan. Karakteristik sensorik makanan, terutama rasa, bau, tekstur dan penampilannya, memiliki peran penting dalam menentukan kelezatannya. Informasi sensorik yang berasal dari konsumsi makanan lezat diintegrasikan dalam korteks gustatory primer dan sekunder (Ara. 2). Neuros chemosensory di rongga mulut yang terlibat dalam proyek deteksi rasa ke nucleus tractus solitarius (NTS) di batang otak9. NTS pada gilirannya memproyeksikan ke thalamus gustatory (nukleus thalamic ventroposteromedial (VPM))10, yang menginervasi kusta gustatory primer (PGC) di insula dan operculum10. Sesuai dengan namanya, PGC secara kritis terlibat dalam memproses informasi terkait dengan rasa makanan dan penilaian hedonisnya.11. Aferen dari proyek PGC ke daerah kortoforrontal orbitofrontal kaudolateral (OFC) disebut kusta gustatory sekunder (SGC). Selain rasa, modalitas input sensorik lainnya yang terkait dengan kelezatan makanan (misalnya, bau, penglihatan, dan tekstur) juga menyatu pada PGC dan SGC10. Proyek PGC dan SGC untuk striatum, khususnya nucleus accumbens (NAc), dengan demikian memodifikasi aktivitas neuronal dalam sirkuit striatohypothalamic dan striatopallidal yang berhubungan dengan pemberian makan1. Sirkuit makan striatal ini pada gilirannya dipengaruhi oleh input dopaminergik mesolimbik dan nigrostriatal1. Sudah pasti bahwa striatum mengatur konsumsi makanan yang enak dan obat-obatan pelecehan1, 12. Seperti dijelaskan secara rinci di bawah ini, bukti terbaru menunjukkan bahwa komponen lain dari sirkuit otak yang terlibat dalam pengolahan palatabilitas makanan - khususnya NTS, insula, dan OFC - juga mengatur konsumsi obat-obatan yang membuat kecanduan.

Gambar 2 | Neurocircuitry mengendalikan makanan yang enak dan konsumsi obat.

Gambar 2: Neurocircuitry mengendalikan makanan enak dan konsumsi obat. Sayangnya kami tidak dapat menyediakan teks alternatif yang dapat diakses untuk ini. Jika Anda memerlukan bantuan untuk mengakses gambar ini, atau untuk mendapatkan deskripsi teks, silakan hubungi npg@nature.comKelezatan makanan terkait dengan sentuhan dan suhu, dan diproses terutama oleheptor mekanik di rongga mulut yang memproyeksikan ke thalamus gustatory. Tekstur juga berkontribusi terhadap kelezatan, dan mungkin memainkan peran penting dalam mendeteksi kandungan lemak dalam makanan. Rasa memainkan peran penting dalam palatabilitas makanan, dengan kemoreseptor yang mendeteksi rasa di lidah yang memproyeksikan ke nucleus tractus solitarius (NTS). Aroma makanan diproses melalui olfactory bulb (OB) dan pyriform cortex. Penampilan makanan enak diproses melalui korteks visual (V1, V2 dan V4) dan kemudian melalui korteks visual temporal interior (ITVc). Informasi yang berkaitan dengan palatabilitas makanan dari modalitas input sensorik yang berbeda ini bertemu pada amigdala, korteks insular, dan korteks orbitofrontal (OFC), dan dari sana ke dalam sirkuit makan di striatum dan lateral hypothalamus (LH). Sifat sensorik dari penyalahgunaan obat dapat mengaktifkan sistem otak yang sama dengan makanan yang enak. Selain itu, obat-obatan pelecehan menembus ke dalam SSP dan bertindak langsung dalam sistem otak ini. Situs aksi dari sebagian besar kelas utama obat adiktif pada neurocircuitory mengendalikan palatabilitas makanan ditunjukkan (ditunjukkan oleh panah putus-putus). Selain itu, NTS memiliki peran penting dalam mengatur imbalan opiat dan pengembangan ketergantungan.


Nucleus tractus solitarius dalam makanan dan hadiah obat

Neuron yang menghasilkan neurotransmiter katekolamin adalah kelas utama dalam NTS yang terlibat dalam pengaturan perilaku makan (Ara. 3). NTS menerima informasi dari neuros chemosensory di rongga mulut yang memproses rasa makanan, dan proyeksi naik mengirimkan informasi ini ke situs otak thalamic. Selain itu, neuron katekolamin NTS diaktivasi oleh aferen dari saluran pencernaan yang menandakan konsumsi makanan atau distensi lambung, dan dengan mengedarkan sinyal kenyang seperti kolesistokinin (CCK)13. NTS menyampaikan informasi visceral ini ke pusat pemberian makanan homeostatis di hipotalamus. Menariknya, tikus atau tikus yang dipelihara dengan diet tinggi lemak atau tikus yang secara genetik rentan mengalami obesitas menunjukkan penurunan respons neuron katekolamin NTS terhadap konsumsi lemak.14, 15. Hal ini menunjukkan bahwa hiperphagia yang berhubungan dengan konsumsi makanan tinggi lemak yang enak mungkin terkait dengan respons adaptif dalam NTS, yang mengakibatkan penurunan sensitivitas terhadap hormon usus yang menandakan kenyang.

Gambar 3 | Nukleus trus solitarius dalam makanan dan konsumsi obat.

Gambar 3: Nukleus tractus solitarius dalam konsumsi makanan dan obat-obatan. Sayangnya kami tidak dapat menyediakan teks alternatif yang dapat diakses untuk ini. Jika Anda memerlukan bantuan untuk mengakses gambar ini, atau untuk mendapatkan deskripsi teks, silakan hubungi npg@nature.comNucleus tractus solitarius (NTS) menerima input dari saluran pencernaan dari saraf vagal, dan pada gilirannya proyek ke otak tengah, thalamic, hipotalamus, limbik dan daerah kortikal otak yang terlibat dalam pengolahan palatabilitas makanan, aspek hedonik makanan dan obat-obatan penyalahgunaan. , dan efek stres pada konsumsi makanan dan obat-obatan. NTS mengekspresikan berbagai populasi neuron yang terlibat dalam mengatur asupan makanan dan obat, termasuk neuron katekolaminergik yang mengekspresikan enzim tirosin hidroksilase (TH+), yang mengekspresikan proopiomelanocortin (POMC) dan yang mengekspresikan peptida seperti glukagon 1 (GLP1, produk pembelahan glukagon). BNST, inti nukleus dari stria terminalis.


Selain pusat pemberian makanan thalamik dan hipotalamus, neuron katekolaminergik NTS - khususnya di wilayah A2 di NTS yang memproduksi noradrenalin - juga memproyeksikan secara padat ke wilayah otak limbik yang terlibat dalam proses stres dan hadiah, termasuk daerah shell NAc, pusat inti amigdala (CeA) dan inti unggun dari stria terminalis (BNST)16 (Ara. 3). Daerah otak yang sama ini, secara kolektif merupakan bagian dari gugusan besar yang berdekatan dari struktur otak yang terkait secara fungsional, struktural dan kimia yang disebut amigdala yang diperluas, memiliki peran kunci dalam mengatur sifat penguat akut dari penyalahgunaan obat dan pengembangan ketergantungan obat selama paparan obat kronis.17 (Lihat Kotak 2 untuk diskusi tentang peran stres dalam obesitas dan kecanduan). Menariknya, nikotin yang diaplikasikan pada lidah tikus merangsang neuron gustatory di NTS dan secara bersamaan mengurangi respons mereka terhadap berbagai macam rasa.18. Hal ini menunjukkan bahwa tindakan nikotin dan obat-obatan pelecehan lainnya pada sistem sensorik perifer bertemu pada neuron NTS19, 20, atau tindakan langsung obat-obatan ini di dalam NTS, dapat berkontribusi pada potensi penyalahgunaannya. Konsisten dengan kemungkinan ini, sifat-sifat morfin yang bermanfaat dihilangkan sepenuhnya pada tikus KO dopamin β-hidroksilase (DBH), yang tidak dapat mensintesis noradrenalin21. Namun, ekspresi ulang DBH yang dimediasi-virus dalam NTS tikus knockout kembali memantapkan sensitivitas mereka terhadap imbalan morfin21. Selain hadiah obat, NTS juga memainkan peran penting dalam pengembangan ketergantungan obat dan konsekuensi permusuhan dari penarikan obat. Aktivitas NTS meningkat pada tikus yang menjalani penghentian opiat, menghasilkan tingkat yang lebih tinggi dari transmisi noradrenalin dalam amigdala yang diperluas.22, yang berkontribusi pada ekspresi aspek penarikan yang tidak menyenangkan22. Aktivasi terus menerus dari NTS selama periode 2008 pantang obat yang berlarut-larut pada tikus dependen juga meningkatkan sensitivitas terhadap sifat-sifat motivasional dari obat-obatan yang membuat kecanduan dan meningkatkan kerentanan terhadap pemulihan yang dipicu oleh perilaku mencari narkoba (yaitu, kambuh)16. Meningkatnya kepekaan terhadap pemberian obat pada tikus yang menjalani periode pantang berkepanjangan dikaitkan dengan penurunan sensitivitas terhadap hadiah makanan23. Dengan demikian, perubahan jangka panjang dalam fungsi NTS dapat berkontribusi pada sifat motivasi yang meningkat dari obat adiktif dan penurunan nilai makanan dan bahan alami lainnya. bala bantuan yang terbukti pada individu yang kecanduan narkoba23.

Wawasan mulai muncul ke dalam peristiwa pensinyalan molekuler di NTS yang berkontribusi terhadap obesitas dan ketergantungan obat. Sebagai contoh, saraf vagus mentransmisikan informasi yang berkaitan dengan distensi lambung ke NTS24, dan aktivasi saraf vagal menekan asupan makanan pada tikus25 dan manusia26. Studi pencitraan otak manusia telah menunjukkan bahwa perangkat implan yang memicu ekspansi lambung sebagai respons terhadap stimulasi saraf vagal meningkatkan metabolisme di area otak yang terlibat dalam makanan dan palatabilitas makanan, termasuk OFC, striatum dan hippocampus27. Menariknya, operasi bariatrik pada individu yang kelebihan berat badan dapat meningkatkan penggunaan alkohol28. Temuan ini mendukung gagasan bahwa NTS mempengaruhi aktivitas di sirkuit hadiah otak dan dengan demikian mengatur asupan makanan dan obat-obatan. Pada tikus, stimulasi saraf vagal berulang meningkatkan ekspresi faktor transkripsi OSFOSB di NTS29. Demikian pula, pengembangan ketergantungan opiat pada tikus juga dikaitkan dengan peningkatan ekspresi NTS dari OSFOSB30. ΔFOSB adalah varian sambatan dari produk gen FOSB full-length31 dan diketahui menumpuk di striatum dan area otak lain yang berhubungan dengan hadiah pada tikus dan tikus selama paparan kronis berbagai kelas obat adiktif, dan itu bertahan lama setelah paparan obat telah berhenti. Selain itu, OSFOSB meningkatkan sifat motivasi obat adiktif, mungkin dengan memicu perubahan struktural dan fungsional dalam sirkuit hadiah yang meningkatkan responsif mereka terhadap obat-obatan dan rangsangan terkait obat32. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa pensinyalan OSFOSB di NTS dapat berkontribusi pada perkembangan obesitas. Selain itu, akumulasi OSFOSB di NTS dapat menjelaskan peningkatan simultan sensitivitas terhadap hadiah obat dan penurunan sensitivitas terhadap hadiah makanan, yang dijelaskan di atas, pada hewan yang menjalani pantang berlarut-larut dari paparan obat kronis.

Nucleus tractus solitarius neuropeptide dalam pemberian obat. Selain neuron katekolaminergik dalam NTS, populasi neuron yang terpisah menghasilkan neuropeptida seperti proopiomelanocortin (POMC) atau peptida seperti glukagon 1 (GLP1, produk pembelahan glukagon). Dalam cara yang mirip dengan neuron yang mengandung noradrenalin, neuron NTS POMC diaktivasi oleh aferen vagal dari saluran pencernaan dan sirkulasi sinyal rasa kenyang, dan mereka berkontribusi untuk membatasi asupan makanan33. Meningkatkan transmisi POMC di NTS dapat menginduksi penurunan berat badan dan melindungi terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet34. Menariknya, infus NTS dari opiat, yang diketahui meningkatkan asupan makanan, menghambat neuron POMC33, menunjukkan bahwa sel-sel ini dapat memainkan peran dalam hadiah dan ketergantungan candu. GLP1 terutama disintesis oleh sel-sel L usus, dan berfungsi untuk menurunkan kadar glukosa darah dan merangsang sekresi insulin35. GLP1 juga diproduksi oleh sejumlah kecil neuron di NTS yang menghambat asupan makanan36, khususnya dalam menanggapi distensi lambung37, stres dan penyakit38. Gangguan produksi GLP1 di pensinyalan NTS atau GLP1 di otak menghasilkan hyperphagia pada tikus38, menunjukkan bahwa makan berlebihan dapat menyebabkan defisit pada pensinyalan reseptor GLP1 sentral yang berkontribusi pada obesitas. Aktivasi reseptor GLP1 di NTS mungkin mengurangi asupan makanan melalui mekanisme yang melibatkan penghambatan bersamaan protein kinase C (PKC) yang diaktifkan oleh protein kinase (AMPK) dan stimulasi cascades mitogen-activated protein kinase (MAPK)39. Sejauh ini, peran reseptor GLP1 di otak, dan AMPK dan MAPK dalam NTS, dalam mengatur pemberian dan ketergantungan obat belum diselidiki.

Korteks insular pada obesitas dan kecanduan obat

Insula dan operkulum terutama mengkodekan dan menyimpan informasi yang terkait dengan valensi (selera atau bahaya) dan besarnya sifat hedonis dari makanan yang enak1, 10 (Ara. 2). Selain perannya dalam memori rasa, insula juga dapat mengatur pengalaman dorongan dan keinginan yang disadari40. Manusia atau tikus dengan akses ke makanan yang enak menunjukkan penurunan konsumsi yang nyata ketika makanan yang kurang enak dari yang diperkirakan tersedia, sebuah fenomena yang disebut kontras negatif41, 42. Pergeseran dalam preferensi terhadap makanan hedonis yang paling tersedia, dan penolakan pilihan yang kurang enak, dapat memainkan peran kunci dalam pengembangan obesitas dengan berkontribusi terhadap konsumsi berlebih dari makanan padat energi yang enak41, 42. Yang penting, lesi pada insula menghapuskan efek kontras negatif terkait diet43. Demikian pula, lesi ke thalamus gustatory, yang dipersarafi oleh NTS dan pada gilirannya memproyeksikan ke insula, juga menghapuskan kontras negatif terkait diet.44. Subjek manusia yang obesitas menunjukkan penurunan kekuatan konektivitas fungsional di korteks insular dalam kondisi istirahat45, mungkin mencerminkan berkurangnya kontrol atas aktivasi insular. Konsisten dengan interpretasi ini, individu yang obesitas menunjukkan peningkatan aktivasi insular sebagai respons terhadap makanan yang enak46. Selain itu, dewasa muda yang berisiko mengalami obesitas (kedua orang tua memiliki skor indeks massa tubuh (BMI) ≥27) menunjukkan peningkatan aktivasi insula dan operkulum sebagai respons terhadap imbalan uang atau makanan dibandingkan dengan remaja yang memiliki risiko rendah untuk berkembang. obesitas (kedua orang tua dengan skor indeks massa tubuh <25)47. Ini menunjukkan bahwa responsif bawaan yang meningkat dari insula, yang dapat berkontribusi pada peningkatan kepekaan terhadap rasa makanan yang enak dan perubahan preferensi makanan terhadap makanan tersebut, meningkatkan kerentanan terhadap obesitas.1.

Selain perannya dalam memori rasa dan preferensi makanan, insula juga memainkan peran penting dalam kecanduan narkoba. Keinginan merokok yang diinduksi pantang pada perokok sangat berkorelasi dengan aktivasi korteks insular48. Lebih khusus lagi, kerusakan yang berhubungan dengan stroke pada insula pada perokok manusia dapat mengakibatkan gangguan pada kecanduan tembakau, yang ditandai dengan penghentian spontan kebiasaan merokok dan keinginan rendah untuk merokok setelahnya.49. Pada tikus, inaktivasi kimia insula, atau gangguan reseptor hipokretin tipe 1 (juga dikenal sebagai reseptor orexin tipe 1) yang memberi sinyal pada struktur ini, mengurangi perilaku pemberian diri nikotin intravena50 dan perilaku mencari amfetamin51. Dalam neuron insular, pengobatan kokain52 atau paparan isyarat lingkungan yang memprediksi ketersediaan makanan yang enak53 meningkatkan ekspresi gen awal langsung dan regulator transkripsional protein respons pertumbuhan awal 1 (juga dikenal sebagai faktor transkripsi ZIF268), yang memainkan peran penting dalam plastisitas neuron dan pembentukan memori jangka panjang. Ini menunjukkan bahwa makanan yang enak dan obat-obatan pelecehan dapat menyebabkan respons adaptif yang serupa di korteks insular. Tikus yang diizinkan mengonsumsi makanan yang sangat enak menunjukkan peningkatan tanda MAPK di korteks insular54. Selain itu, peningkatan pensinyalan MAPK insular ini, mungkin sebagai konsekuensi dari NMDA dan aktivasi reseptor 5 metabotropik glutamat55, Mengontrol induksi memori rasa jangka panjang56. Sedikit yang diketahui tentang efek penyalahgunaan obat pada pensinyalan MAPK di insula dan keterlibatannya dalam perilaku mencari narkoba.

Korteks orbitofrontal pada obesitas dan kecanduan

Berbeda dengan insula, yang mengkodekan informasi yang berkaitan dengan valensi dan besarnya sifat hedonis makanan, OFC tampaknya terus memperbarui informasi yang berkaitan dengan nilai motivasi relatif makanan enak, berdasarkan informasi dari sirkuit metabolik atau hedonis di otak57. Dengan demikian, OFC mungkin memainkan peran kunci dalam pengembangan rasa peka indera selama makan berdasarkan pada nilai insentif yang berkurang dari setiap makanan yang diberikan, terlepas dari perubahan dalam persepsi kelezatannya.57. Dalam sebuah studi baru-baru ini, sukarelawan yang diminta untuk membayangkan berulang kali makan jenis makanan tertentu yang diinginkan (coklat atau keju) kemudian mengkonsumsi jauh lebih sedikit dari makanan itu ketika itu benar-benar tersedia dibandingkan dengan jumlah yang dimakan oleh individu yang membayangkan makan lebih sedikit dari makanan tersebut. , mereka yang membayangkan makan jenis makanan yang enak atau mereka yang tidak mempertimbangkan makanan sama sekali58. Penurunan konsumsi makanan tidak terkait dengan perubahan nilai hedonis subyektif, para peserta hanya menginginkannya lebih sedikit (yaitu, mereka mengalami rasa kenyang indrawi setelah konsumsi yang dibayangkan)58. Temuan ini menunjukkan betapa mudahnya nilai insentif makanan dapat dipisahkan dari sifat hedonis absolutnya58, dan mereka menunjukkan pentingnya pusat otak kortikal tingkat tinggi yang terlibat dalam representasi mental dalam mengaitkan nilai motivasi relatif dari setiap item makanan yang diberikan. Mempertimbangkan peran kunci OFC dalam menghubungkan nilai dengan makanan59, ini dan temuan terkait menunjukkan bahwa gangguan fungsi OFC dapat mengakibatkan atribusi yang tidak tepat dari nilai insentif untuk makanan, mengakibatkan kenaikan berat badan60. Konsisten dengan kemungkinan ini, obesitas pada manusia dikaitkan dengan defisit yang ditandai dalam metabolisme OFC60. Selanjutnya, demensia frontotemporal mengakibatkan atrofi OFC dan insula memicu munculnya makan berlebih seperti binge dari makanan enak pada manusia.61. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa aktivasi reseptor opioid mu di OFC menginduksi hyperphagia pada tikus62. Ini menunjukkan bahwa transmisi reseptor opioid lokal di OFC62, yang dapat mempengaruhi aktivitas sirkuit makan hilir di striatum (lihat di bawah), mengontrol perilaku makan.

OFC juga dapat memainkan peran kunci dalam mengaitkan nilai motivasi dengan kokain dan penyalahgunaan obat-obatan lainnya. Inaktivasi kimiawi OFC menyebabkan tikus tidak sensitif terhadap perubahan nilai penguatan relatif dari berbagai dosis unit kokain yang tersedia untuk pemberian sendiri secara intravena63. Lesi OFC juga memblokir kemampuan isyarat lingkungan pasangan obat yang memprediksi makanan yang enak atau ketersediaan obat untuk mendorong perilaku pencarian64, 65, mungkin dengan mengganggu atribusi arti-penting pada isyarat makanan atau obat yang dipasangkan66. Riwayat perilaku pemberian sendiri kokain intravena pada tikus, atau paparan berulang terhadap amfetamin, menginduksi perubahan struktural dan fungsional pada OFC tikus yang berkorelasi dengan defisit dalam kinerja kognitif yang tergantung pada OFC yang bergantung pada kinerja.67, 68. Berdasarkan temuan ini dan yang serupa, telah diusulkan bahwa remodeling yang diinduksi obat dari OFC dapat berkontribusi pada transisi dari penggunaan narkoba terkontrol ke tidak terkontrol dalam kecanduan.67, 69. Mekanisme molekuler yang mendasari yang berkontribusi terhadap disfungsi OFC mulai muncul. Pada tikus, konsumsi kokain atau alkohol secara sukarela meningkatkan ekspresi faktor transkripsi ΔFOSB di OFC70. Peningkatan ekspresi OSFOSB di OFC ini memperburuk peningkatan perilaku impulsif yang diamati selama penarikan dari pemberian kokain kronis kronis.71. Karena peningkatan pilihan impulsif dianggap meningkatkan kerentanan terhadap kecanduan, peningkatan ΔFOSB yang dipicu oleh obat di OFC dapat mendorong perkembangan kecanduan. Oleh karena itu akan penting untuk menentukan apakah konsumsi berlebihan makanan yang enak juga meningkatkan ekspresi ΔFOSB di OFC, dan apakah ini mempengaruhi kerentanan terhadap obesitas.

Sistem Mesostriatal pada obesitas dan kecanduan

Informasi yang berkaitan dengan sifat sensorik makanan enak, yang diproses di OFC dan struktur kortikal lainnya, ditransmisikan ke sirkuit terkait makanan di striatum, terutama yang disebut 'titik panas hedonis' di wilayah cangkang NAc. Hot spot hedonis di accumbens memproyeksikan, dan mengontrol aktivitas, situs otak hipotalamus dan pallidal lateral. Sistem striatohypothalamic dan striatopallidal ini, yang diatur secara lokal oleh opioid dan pensinyalan endocannabinoid dan juga oleh transmisi dopamin yang timbul dari masukan mesoaccumbens dan nigrostriatal, kontrol responsivitas terhadap rangsangan lingkungan yang memprediksi ketersediaan dan palatabilitas pangan, perilaku pendekatan dan atribusi nilai insentif ke makanan yang enak1.

Selain sifat sensoris dari makanan yang enak, striatum juga memainkan peran penting dalam menanggapi efek metabolisme makanan pasca-konsumsi72. Secara khusus, pelepasan makronutrien dari makanan padat energi dapat mengaktifkan jalur pensinyalan metabolisme dalam visera dan dengan demikian menstimulasi input dopamin ke sirkuit pemberian makan di striatum, terlepas dari sifat sensorik makanan.73, 74. Saluran potensial reseptor transien fungsional anggota M subfamili 5 (TRPM5) diperlukan untuk mendeteksi rasa manis, pahit dan asam amino (umami).75. Selera buta Trpm5 tikus knockout tidak menunjukkan preferensi untuk sukrosa di atas air ketika disajikan secara singkat dengan pilihan antara kedua solusi73, 74, mengkonfirmasi ketidakmampuan mereka untuk mendeteksi solusi rasa manis. Namun, ketika itu Trpm5 tikus knockout berulang kali diberi akses yang lebih lama ke air atau pengenceran sukrosa di lokasi terpisah di lingkungan pengujian, dan karena itu dapat mengaitkan efek pasca-konsumsi air atau sukrosa dengan perilaku konsumsinya, mereka menunjukkan preferensi yang jelas untuk solusi sukrosa. Yang penting, Trpm5 tikus knockout tidak mengembangkan preferensi untuk sucralose pemanis non-kalori di bawah kondisi pengujian yang sama, menunjukkan bahwa efek kalori setelah konsumsi sukrosa bertanggung jawab untuk peningkatan preferensi sukrosa pada tikus knockout.73, 74. Sukrosa meningkatkan kadar dopamin dalam NAc dan striatum punggung Trpm5 tikus73, 74, menunjukkan bahwa sinyal metabolisme non-gustatory pada tikus knockout cukup untuk merangsang neuron dopamin otak tengah yang mendorong preferensi untuk solusi padat kalori. Menariknya, Trpm5 saluran pada lidah juga mengatur respons rasa terhadap nikotin dan alkohol, dan berkontribusi pada konsumsi atas kehendak mereka76, 77. Ini menunjukkan bahwa, di samping tindakan langsung mereka di otak, informasi sensorik yang terkait dengan obat-obatan pelecehan yang dikonsumsi secara inhalasi atau dikonsumsi berkontribusi terhadap asupannya.

Peristiwa pensinyalan di bagian hilir reseptor dopamin. Makanan atau obat yang dapat disalahgunakan, dan isyarat lingkungan yang memprediksi pengirimannya, meningkatkan penularan dopamin di striatum, sehingga memengaruhi sirkuit striatohypothalamic dan striatopallidal yang mengontrol sifat hedonis dan sifat insentif makanan dan obat-obatan yang disalahgunakan.1. Peran penularan dopamin striatal pada obesitas, termasuk kontribusi perubahan konstitutif dan yang disebabkan oleh diet dalam fungsi reseptor dopamin, telah ditinjau secara rinci di tempat lain1, 12, 78. Di sini, fokusnya akan pada bukti yang muncul yang menunjukkan bahwa obat-obatan pelecehan dan makanan enak menyatu pada kaskade pensinyalan intraseluler yang umum di striatum dan di neuron dopamin otak tengah yang diproyeksikan ke striatum, yang berkontribusi pada kecanduan obat dan obesitas (Ara. 4). Kokain dan obat-obatan pelecehan lainnya meningkatkan ekspresi ΔFOSB di seluruh striatum, khususnya di reseptor dopamin D1 dan neuron berduri medium yang mengekspresikan dinorphin dari jalur langsung79. Selain itu, akumulasi bertahap ΔFOSB di striatum sebagai respons terhadap konsumsi obat meningkatkan sifat motivasi mereka, yang dianggap berkontribusi pada pengembangan kecanduan obat.80. Menariknya, tikus yang terpapar diet tinggi lemak selama awal perkembangan pascanatal (hari-hari pascanatal 21-28) selama 1 minggu telah meningkatkan preferensi untuk asupan lemak makanan di masa dewasa.81, dan peningkatan preferensi ini untuk makanan padat kalori dikaitkan dengan perubahan transduser molekul intraseluler dari pensinyalan reseptor dopamin81. Secara khusus, kadar OSFOSB meningkat pada NAc tikus-tikus ini81. Demikian pula, peningkatan ekspresi OSFOSB di striatum terdeteksi pada tikus dewasa yang diizinkan untuk makan diet tinggi lemak atau sukrosa yang enak82, 83, 84, dan efek ini dikaitkan dengan peningkatan motivasi untuk mengkonsumsi makanan yang enak. Selain itu, tikus dengan akses terbatas ke makanan, dan karena itu lapar dan sangat termotivasi untuk mengonsumsi makanan, juga menunjukkan peningkatan ekspresi striatal ΔFOSB85.

Gambar 4 | Kaskade pensinyalan intraseluler di jalur striatum dan mesoaccumbens dopamin yang mengatur asupan makanan dan penggunaan obat.

Gambar 4: kaskade pensinyalan intraseluler di jalur striatum dan mesoaccumbens dopamin yang mengatur asupan makanan dan penggunaan obat. Sayangnya kami tidak dapat menyediakan teks alternatif yang dapat diakses untuk ini. Jika Anda memerlukan bantuan untuk mengakses gambar ini, atau untuk mendapatkan deskripsi teks, silakan hubungi npg@nature.comReseptor untuk leptin, insulin dan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (TRKB) diekspresikan pada neuron dopamin ventral tegmental area (VTA), di mana mereka mengatur phosphinositide 3-kinase (PI3K) –serine / threonine kinase AKT-target mamalia rapamycin ( mTOR) pensinyalan kaskade. Leptin juga dapat mengatur jalur pensinyalan JAK-STAT (Janus kinase-signal dan aktivator transkripsi). Sinyal leptin, insulin dan BDNF diperlukan untuk mempertahankan homeostasis dopamin, mungkin melalui tindakan yang melibatkan kaskade pensinyalan PI3K. Obat penyalahgunaan seperti kokain juga dapat mempotensiasi pensinyalan PI3K – AKT-mTOR di neuron dopamin otak tengah. Reseptor insulin juga mungkin diekspresikan secara presinaptik pada terminal dopamin dalam nukleus accumbens, dan secara postinaptik pada neuron berduri sedang, yang mengekspresikan reseptor D1 atau D2 dopamin, yang disebut neuron jalur langsung dan tidak langsung. Reseptor insulin dalam accumbens mempromosikan pelepasan dopamin dan meningkatkan aktivitas transporter dopamin (DAT), dan dengan demikian memainkan peran penting dalam homeostasis dopamin akumbal. Tindakan ini mungkin berkontribusi pada aksi insulin yang berhubungan dengan rasa kenyang dan kemampuannya untuk mengurangi asupan makanan yang enak. Sebaliknya, semua obat utama pelecehan merangsang pelepasan dopamin ke dalam accumbens, suatu tindakan yang dianggap penting untuk sifat motivasi mereka. Pensinyalan dopamin dalam accumbens memodulasi aktivitas OSFOSB, protein pengikat elemen responsif AMP siklik (CREB), protein fosfatase 1 subunit pengatur 1B (DARPP32), dan kinase yang tergantung siklin 5 (CDK5) dengan jalur sinyal di jalur neuron, dan dengan demikian mempengaruhi jalur, di jalur neuron dan medium, dengan jalur neuron yang sedang dalam jalur radio, dan dengan sendirinya mempengaruhi jalur neuron dan neuron yang sedang dalam jalur radio. sifat motivasi makanan dan obat-obatan yang membuat kecanduan. Neuropeptida yang diproduksi di lateral hipotalamus (LH) juga dapat memodulasi aktivitas VTA dopamin dan neuron striatal. Neuron LH yang menghasilkan hipokretin (juga dikenal sebagai orexin), memproyeksikan ke VTA dan mengatur neuron dopamin VTA dan daya tanggapnya terhadap makanan yang enak dan obat-obatan yang membuat kecanduan. Neuron LH yang menghasilkan proyek melanin-concentrating hormone (MCH) untuk accumbens dan mengendalikan sifat motivasi makanan dan obat-obatan yang membuat kecanduan, dan juga responsif neuron berduri menengah, melalui reseptor KIA yang diekspresikan di area ini. Situs utama aksi sebagian besar kelas utama obat adiktif ditunjukkan (ditunjukkan oleh kotak merah). IRS, substrat reseptor insulin; HCRTR1, reseptor hipokretin tipe 1; S6K, protein ribosom S6 kinase β1.


Ekspresi transgenik ΔFOSB di striatum, khususnya di neuron jalur langsung, menghasilkan respons yang lebih besar untuk hadiah makanan di bawah jadwal rasio tetap dan progresif penguatan, menunjukkan bahwa OSFOSB meningkatkan sifat motivasi makanan86. Temuan ini sangat mirip dengan peningkatan respons terhadap kokain di bawah jadwal penguatan rasio tetap dan progresif yang diinduksi oleh ekspresi berlebih striatal dari ΔFOSB87. Konsumsi makanan berlemak tinggi yang enak dapat menormalkan banyak defisit dalam kaskade pensinyalan terkait reseptor dopamin dalam striatum tikus ΔFOSB yang mengekspres berlebih88. Defisit ini termasuk penurunan faktor transkripsi siklik AMP-elemen protein responsif (CREB), protein fosfatase 1 subunit regulasi 1B (DARPP32) dan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF)88. Selain itu, penanda produksi dan pelepasan dopamin, khususnya tirosin hidroksilase, enzim pembatas laju dalam produksi dopamin, dan protein pengangkut dopamin (DAT) menurun di daerah tegmental ventral (VTA) - sumbu striatum dari ΔFOSB- tikus berlebih88, menunjukkan bahwa tikus yang mengekspresikan ΔFOSB mengalami penurunan produksi dopamin dalam sistem otak tengah dan penurunan pelepasan dopamin ke dalam striatum. Bukti gangguan transmisi dopamin striatal pada mencit berlebih ΔFOSB diperbaiki dengan akses ke diet tinggi lemak selama 6 minggu88. Ini menunjukkan bahwa makanan enak mungkin memiliki nilai motivasi meningkat pada tikus ini karena dapat menormalkan defisit dalam pensinyalan dopamin. Secara keseluruhan, data ini sangat menunjukkan bahwa pensinyalan ΔFOSB striatal mengendalikan sifat-sifat motivasi makanan dan obat-obatan pelecehan. Penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa kenaikan berat badan serupa pada tikus tipe-liar dan OSFOSB-overexpressing dengan akses ke makanan standar atau diet tinggi lemak88. Oleh karena itu, ada kemungkinan yang menarik bahwa penggunaan kalori atau aspek metabolisme lainnya dapat ditingkatkan pada tikus berlebih ΔFOSB untuk mengkompensasi peningkatan motivasi mereka untuk mencari makanan, kemungkinan yang belum diuji.

Komponen lain dari pensinyalan reseptor dopamin dalam striatum juga mengatur sifat motivasi dari kedua obat pelecehan dan makanan. Sebagai contoh, ekspresi cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) dalam striatum diatur oleh ΔFOSB dan kokain89, 90. Gangguan farmakologis atau genetik dari pensinyalan CDK5 di striatum meningkatkan hadiah kokain pada tikus91, 92. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan yang diinduksi obat dalam ekspresi CDK5 di striatum mungkin merupakan respon adaptif dalam sirkuit hadiah otak untuk melawan efek kokain dan dengan demikian melindungi terhadap kecanduan93. Gangguan pensinyalan CDK5 di otak juga meningkatkan sifat motivasi makanan92, menyarankan lagi bahwa mekanisme biokimia umum dalam striatum mengatur sifat motivasi dari obat dan makanan yang membuat kecanduan. Terakhir, aktivasi pensinyalan reseptor dopamin D1 di striatum diketahui menyebabkan defosforilasi DARPP32 pada residu serin 97. Penggantian serin 97 dengan alanin berada, sehingga mencegah regulasi DARPP32 yang dimediasi-fosforilasi melalui situs ini, menghasilkan penurunan sensitivitas yang mendalam terhadap sifat motivasi kokain dan hadiah makanan94. Secara bersama-sama, pengamatan ini memberikan bukti kuat bahwa kaskade pensinyalan yang diaktifkan dopamin serupa dalam striatum mengendalikan sifat motivasi obat-obatan pelecehan dan makanan, dan bahwa gangguan kaskade ini dapat berkontribusi pada perkembangan obesitas atau kecanduan.

Neuropeptide dan pensinyalan hormon

Selain peristiwa pensinyalan hilir yang terkait dengan aktivasi reseptor dopamin, makanan yang enak dan obat-obatan pelecehan dapat memicu neuroplastisitas dalam sirkuit pemberian makanan striatal melalui pengatur keseimbangan energi hormon dan neuropeptida dari regulator keseimbangan energi. Dua neuropeptida utama yang diproduksi di hipotalamus lateral dan yang diketahui memodulasi sirkuit pemberian makan striatal dan input dopamin ke jalur ini, adalah hormon pemekat melanin (MCH) dan hipokretin (juga dikenal sebagai orexin). KIA dan hipokretin diproduksi di hipotalamus lateral95 - wilayah otak yang terlibat dalam mengatur perilaku makan dan pemrosesan hadiah - dan peningkatan sinyal KIA atau hipokretin merangsang perilaku makan96, 97. Menariknya, ablasi genetik neuron hipokretin di hipotalamus lateral menyebabkan makan berlebih, penambahan berat badan, dan obesitas pada tikus.98, menunjukkan bahwa penularan hypocretin berperan penting dalam mengatur asupan makanan dan penambahan berat badan. Reseptor KIA diekspresikan dalam NAc, dengan aktivasi reseptor ini merangsang perilaku makan99 dan menghambat penembakan neuronal NAc100. Efek ini cenderung melibatkan penurunan aktivitas siklase adenylyl, dan pengurangan akibat aktivitas CREB, dan berkurangnya ekspresi permukaan subunit reseptor glutamat AMPA 1 (GluR1)100. Gangguan pensinyalan reseptor KIA pada NAc menghambat efek stimulan dan pemberian hadiah kokain pada tikus101. Lebih lanjut, ablasi dari pensinyalan reseptor KIA di dalam NAc juga mengurangi pemberian sendiri kokain intravena dan menghambat perilaku kekambuhan101. Proyek neuron yang mengandung hipokretin dari hipotalamus lateral ke VTA, di mana reseptor hipokretin tipe 1 (HCRTR1; juga dikenal sebagai reseptor orexin tipe 1) berperan penting dalam mengatur transmisi dopamin mesolimbik dan sifat-sifat bermanfaat dari berbagai obat penyalahgunaan dan makanan, mungkin melalui regulasi kaskade pensinyalan yang bergantung pada PKC102, 103, 104. Singkatnya, neuropeptida terkait makan, seperti MCH dan hypocretin, memiliki peran kunci dalam mengendalikan asupan makanan dan penggunaan obat melalui modifikasi aktivitas sistem hadiah, dan mungkin berkontribusi pada perkembangan obesitas dan kecanduan.

Pensinyalan leptin di daerah tegmental ventral. Selain neuropeptida hipotalamus, pengatur hormon nafsu makan yang diproduksi di visera dapat memodulasi fungsi imbalan otak. Misalnya, ghrelin, yang diproduksi di perut dan pankreas, dapat meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan. Ghrelin bertindak sebagian dengan merangsang transmisi dopamin otak tengah dan dengan demikian meningkatkan motivasi untuk makanan atau obat pelecehan105. Regulator hormonal utama lain dari keseimbangan energi yang memodulasi aktivitas imbalan otak adalah leptin. Defisiensi leptin kongenital menghasilkan peningkatan aktivasi striatal sebagai respons terhadap gambar makanan106, dan terapi penggantian leptin melemahkan aktivasi striatal dari makanan yang dilaporkan sendiri pada orang-orang ini106. Leptin dapat memodulasi respons striatal terhadap makanan dengan mengendalikan jalur dopamin mesolimbik. Reseptor leptin diekspresikan pada neuron dopamin otak tengah107, 108, 109, dan infus leptin ke dalam VTA menghambat aktivitas neuron dopamin109, Mengurangi asupan makanan109, 110, 111 dan menginduksi penurunan sensitivitas secara umum untuk memberi hadiah pada tikus111. Sebaliknya, knockdown reseptor leptin dalam VTA pada tikus meningkatkan preferensi untuk makanan yang enak109 dan meningkatkan sifat motivasi makanan112. Dalam sirkuit hipotalamus, kaskade JAK-STAT (Janus kinase-signal dan aktivator transkripsi) adalah jalur utama di mana leptin memberi sinyal anoreksigenik efek113. Infus leptin ke dalam VTA, pada dosis yang mengurangi perilaku makan, mengaktifkan kaskade JAK-STAT109, 110, dan penghambatan pensinyalan JAK-STAT dalam VTA melemahkan efek anorexigenic dari leptin110. Pengobatan kokain kronis telah terbukti memberi sinyal JAK-STAT pada VTA114. Oleh karena itu telah diusulkan bahwa amplifikasi JAK-STAT yang diinduksi kokain dalam VTA dapat berkontribusi pada adaptasi jangka panjang dalam sirkuit hadiah otak yang mendasari kecanduan kokain. Selain itu, dengan bertindak dalam cara yang mirip leptin, ada kemungkinan bahwa peningkatan sinyal JAK-STAT yang diinduksi kokain dalam VTA dapat berkontribusi pada sifat anorexigenik obat tersebut.

Pensinyalan insulin di daerah tegmental ventral. Insulin adalah pengatur hormon lain keseimbangan energi yang dapat memengaruhi asupan makanan dengan memodulasi sirkuit pemberian striatal dan input dopamin otak tengah ke dalam sirkuit ini. Insulin mengaktifkan reseptor insulin dan kaskade pensinyalan yang melibatkan aktivasi reseptor insulin (IRS) yang dimediasi oleh phosphoinositide 3-kinase (PI3K). PI3K selanjutnya mengaktifkan tirosin-protein kinase BTK (juga dikenal sebagai ATK), yang kemudian mengaktifkan target mamalia dari rapamycin (mTOR) dan efektor hilirnya protein ribosomal S6 kinase β1 (S6K1). Reseptor insulin diekspresikan dalam striatum115 dan pada neuron dopamin otak tengah107. Infus insulin ke dalam VTA mengurangi asupan makanan pada tikus111, 116, dan sebaliknya, penghapusan selektif dari reseptor insulin pada neuron dopamin otak tengah pada tikus menghasilkan hyperphagia dan peningkatan berat badan dibandingkan dengan tikus kontrol117. Efek-efek ini terkait dengan hilangnya pensinyalan PI3K yang dirangsang oleh insulin pada neuron dopamin117. Tikus diabetes memiliki tingkat dopamin yang sangat berkurang di otak tengah dan striatal dan kurang sensitif terhadap sifat-sifat bermanfaat dari metamfetamin dibandingkan tikus kontrol dengan kadar fisiologis insulin118, 119, menunjukkan bahwa pensinyalan insulin diperlukan untuk mempertahankan transmisi dopamin. Data ini menunjukkan bahwa aktivasi akut reseptor insulin dalam VTA dapat menurunkan aktivitas neuron yang mengandung dopamin di situs otak ini. Namun, insulin tampaknya bertindak secara neurotropik dalam VTA karena gangguan pensinyalan insulin mengakibatkan defisit dalam transmisi dopamin.

Gangguan ekspresi BDNF di seluruh otak depan, atau secara khusus dalam VTA, menghasilkan hiperfagia dan kenaikan berat badan pada tikus, terutama ketika diizinkan mengakses diet tinggi lemak yang enak120, mirip dengan efek mematikan reseptor insulin di VTA. Selain itu, penipisan pusat BDNF dikaitkan dengan defisit yang sangat besar dalam pensinyalan dopamin di NAc, menunjukkan bahwa, seperti insulin, BDNF sangat penting untuk mempertahankan tingkat pemberian sinyal dopamin mesolimbik yang sesuai.120. Menariknya, selain efek penghambatan akut leptin pada neuron yang mengandung VTA dopamin dan perilaku makan yang dijelaskan di atas109, 121, hyperphagic ob / ob tikus, di mana pensinyalan leptin terganggu, memiliki kadar tyrosine hydroxylase yang lebih rendah di neuron dopamin otak tengah, suatu enzim kunci dalam biosintesis dopamin108. ob / ob tikus juga telah mengurangi pelepasan dopamin ke dalam NAc108 dan penurunan penyimpanan vaskular somatodendritik dopamin di VTA122. Kekurangan ini dalam pensinyalan dopamin dinormalisasi dengan pengobatan dengan leptin eksogen108. Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa insulin, BDNF dan leptin, yang semuanya dapat memberi sinyal melalui kaskade AKT-mTOR PI3K-serin / treonin kinase kinase, diperlukan untuk produksi dopamin yang tepat dan transmisi sinyal. Kekurangan dalam tindakan mereka mengganggu sistem dopamin mesoaccumbens dan meningkatkan kecenderungan hewan untuk mengonsumsi makanan berlemak tinggi secara berlebihan dan mengembangkan obesitas. Berbeda dengan sifat motivasi makanan enak dan penambahan berat badan pada tikus dengan insulin terganggu, sinyal BDNF atau leptin di VTA, tikus ini menunjukkan sensitivitas yang berkurang terhadap efek stimulan motivasi dan psikomotor dari kokain dan amfetamin.108, 117. Lebih lanjut, gangguan kaskade pensinyalan PI3K – AKT-mTOR di VTA, dicapai melalui ekspresi yang dimediasi oleh virus dari substrat reseptor insulin negatif yang dominan 2 (IRS2) protein, mengurangi sifat bermanfaat dari kokain dan morfin pada tikus.123, 124. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa gangguan insulin, BDNF dan pensinyalan leptin dalam VTA tidak hanya meningkatkan kecenderungan untuk menjadi obesitas, yang mungkin mencerminkan makan berlebihan hedonik untuk mengatasi keadaan afektif negatif yang terkait dengan pensinyalan dopamin otak tengah yang terganggu.1, tetapi juga mengurangi sensitivitas terhadap sifat-sifat bermanfaat dari obat-obatan yang membuat kecanduan seperti kokain atau morfin.

Pensinyalan insulin di striatum. Insulin meningkatkan ekspresi dan fungsi DAT dalam striatum melalui jalur IRS-PI3K kanonik125. Selain itu, insulin mempotensiasi efek penghambatan kokain pada pelepasan dopamin dari irisan striatal, efek yang dihambat oleh penghambatan PI3K125. Menariknya, pemberian insulin secara langsung ke dalam NAc memperburuk munculnya perilaku seperti impulsif pada tikus yang diobati dengan kokain.125, yang diukur dalam tugas waktu reaksi serial lima pilihan. Tingkat impulsif yang tinggi dalam tugas ini diketahui dapat memprediksi kerentanan untuk mengembangkan perilaku mencari kokain seperti kompulsif pada tikus.126, dan manusia dengan tingkat impulsif yang tinggi secara konstitusional berisiko lebih tinggi mengalami kecanduan narkoba atau obesitas127. Oleh karena itu, pensinyalan insulin secara lokal di striatum dapat memengaruhi kerentanan terhadap kecanduan melalui kaskade IRS-PI3K-AKT-mTOR. Gagasan bahwa kaskade PI3K-AKT-mTOR memiliki peran dalam kecanduan juga didukung oleh temuan bahwa penghambatan farmakologis pensinyalan mTOR menggunakan rapamycin, terutama di NAc, mengurangi sifat motivasi kokain pada tikus dan tikus.128. Terakhir, jalur PI3K – AKT – mTOR diketahui memainkan peran penting dalam depresi jangka panjang (LTD)129, proses di mana kekuatan sinaptik antara neuron terus menurun. Striatal LTD juga tergantung pada pensinyalan reseptor glutamat endocannabinoid dan metabotropik dan saluran kation potensial reseptor sementara anggota subfamili X anggota 1 (TRPV1), yang semuanya diketahui mengatur sifat bermanfaat dari obat-obatan yang membuat kecanduan dan motivasi untuk mengonsumsi makanan yang enak. Menariknya, penarikan dari pemberian sendiri kokain dapat menyebabkan defisit dalam induksi LTD di striatum130 dan penurunan yang bersamaan dalam ekspresi striatal dari komponen inti dari kaskade pensinyalan PI3K – AKT-mTOR131. Defisit pada LTD ini berangsur-angsur pulih selama periode panjang pantang dari perilaku pemberian sendiri kokain pada tikus130. Namun, kegagalan untuk memulihkan striatal LTD setelah periode perpanjangan akses ke kokain dikaitkan dengan munculnya perilaku seperti kecanduan130. Akhirnya, apa yang disebut diet barat, yang kaya akan gula dan lemak olahan, kekurangan asam lemak omega 3, dan sebagai akibatnya individu yang obesitas sangat sering kekurangan nutrisi penting ini.132. Kekurangan Omega 3 pada tikus menginduksi defisit yang mencolok pada LTD di striatum132, menunjukkan bahwa defisit striatal LTD yang dihasilkan dari kekurangan makanan dapat berkontribusi pada pengembangan kecanduan obat dan obesitas.

Peradangan pada obesitas dan kecanduan narkoba

Bukti yang muncul menunjukkan bahwa induksi PI3K-AKT-mTOR-dependent LTD di otak sangat tergantung pada caspase 3, molekul pensinyalan yang terlibat dalam peradangan dan apoptosis. Secara khusus, aktivasi reseptor NMDA sebagai respons terhadap aktivitas sinaptik meningkatkan kadar kalsium intraseluler, yang mengaktifkan fosfatase kalsineurin yang tergantung-kalsium.133. Ini pada gilirannya meningkatkan pelepasan sitokrom c dari mitokondria melalui mekanisme yang tergantung pada faktor pro-apoptosis BCL-XL (BCL2 antagonis kematian sel), XIAP (baculoviral IAP yang mengandung protein 4) dan regulator apoptosis BAX133, 134. Sitokrom c pada gilirannya mengaktifkan caspase 3, yang kemudian mengatur ekspresi permukaan subunit reseptor AMPA dan menginduksi LTD melalui jalur AKT133, 134. Yang penting, caspase 3 memainkan peran penting dalam pensinyalan inflamasi di otak, termasuk situs dopamin striatal dan otak tengah135, 136, menunjukkan bahwa jalur inflamasi di otak juga dapat berkontribusi terhadap kecanduan obat dan obesitas.

Pensinyalan faktor-κB pada obesitas dan kecanduan. Inisiasi riam pensinyalan inflamasi memicu aktivasi faktor-κ nuklir (NF-κB), faktor transkripsi yang meningkatkan transkripsi sitokin proinflamasi dan gen lain yang terlibat dalam respons seluler terhadap kerusakan, infeksi, dan stres (Ara. 5). Adiposit menghasilkan sejumlah sitokin inflamasi, dan obesitas umumnya dikaitkan dengan keadaan kronis peradangan pada jaringan perifer137. Peradangan di situs otak yang terlibat dalam mengatur asupan makanan dapat memainkan peran kunci dalam perkembangan obesitas. Pada tikus yang diizinkan mengonsumsi makanan tinggi lemak dan kelebihan berat badan ob / ob tikus, inhibitor NF-κB kinase subunit-β (IKKB) -NF-κB pensinyalan abnormal di neuron dari mediobasal hipotalamus (MBH)138. Selain itu, gangguan genetik pensinyalan IKKB-NF-κB di MBH, dan khususnya pada neuron peptida terkait-agouti (AgRP) di situs ini (Ara. 1), melindungi tikus dari obesitas ketika diizinkan untuk makan makanan tinggi lemak138, sedangkan aktivasi ektopik dari pensinyalan IKKB-NF-κB di MBH memicu insulin sentral dan resistensi leptin (fitur fisiologis utama obesitas)138. Penghapusan spesifik MYD88 di otak, protein adaptor penting yang melaluinya reseptor seperti tol (komponen inti dari sistem kekebalan tubuh bawaan) mengaktifkan pensinyalan NF-κB, juga melindungi tikus dari kenaikan berat badan dan mengembangkan resistensi leptin ketika mengonsumsi diet tinggi lemak139, lebih lanjut mendukung peran untuk sinyal inflamasi di otak pada obesitas. Selain makan berlebihan, pensinyalan NF-B yang meningkat di hipotalamus, khususnya di dalam neuron POMC di MBH, dapat memicu gangguan terkait obesitas lainnya seperti hipertensi.140. Obesitas juga dikaitkan dengan peradangan di situs otak extrahypothalamic yang terlibat dalam aspek hedonis perilaku makan. Dengan menggunakan MRI, subyek manusia yang obesitas terbukti mengalami peradangan kronis OFC, sebuah situs otak penting yang terlibat dalam pengaitan nilai insentif dengan makanan yang enak (lihat di atas)141. Berdasarkan temuan ini, diusulkan bahwa peradangan di situs otak kortikal, dan mungkin juga di situs limbik, striatal dan otak tengah yang terlibat dalam mengatur konsumsi makanan yang enak, dapat berkontribusi pada perkembangan obesitas.

Gambar 5 | Pensinyalan faktor-κB nuklir dan pengaturannya oleh SIRT1.

Gambar 5: Pensinyalan faktor-κB nuklir dan pengaturannya oleh SIRT1. Sayangnya kami tidak dapat menyediakan teks alternatif yang dapat diakses untuk ini. Jika Anda memerlukan bantuan untuk mengakses gambar ini, atau untuk mendapatkan deskripsi teks, silakan hubungi npg@nature.comSinyal imun, inflamasi, dan stres pada striatum bertemu pada inhibitor Nuclear factor-κB (NF-κB) kinase subunit-β (IKKB). Aktivitas neuron yang dipicu sebagai respons terhadap kokain, neurotrofin, atau transmisi glutamat juga mengaktifkan IKKB. IKKB kemudian memfosforilasi IκB. IκB adalah faktor penghambat utama yang mempertahankan NF-κB (biasanya kompleks dimerik yang terdiri dari subunit p65 dan p50) dalam sitoplasma dan mencegah aktivasi dan translokasi ke nukleus. Fosforilasi IκB oleh IKKB menyebabkan ubiquitylation dan proteolisis IκB, membuat NF-κB bebas untuk mentranslokasi ke nukleus. IκB juga dapat difosforilasi oleh kinase lain yang terlibat dalam plastisitas sinaptik, kecanduan obat dan perilaku makan, termasuk RAF proto-onkogen serin / protein kinase treonin (RAF1), protein kinase A (PKA), kasein 2 (CK2), protein kinase C (PKC) dan protein kinase tipe II (CaMKII) yang bergantung kalsium / kalmodulin. Dalam nukleus, NF-κB teraktivasi berikatan dengan elemen respons dalam promotor gen responsif NF-κB seperti histone deacetylases (HDACs), protein pengikat CREB (CBP) dan p300. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) memiliki efek anti-inflamasi melalui aksi penghambatan pada aktivitas NF-κB, mungkin dengan mengasingkan co-aktivator transkripsi kunci seperti p300 dan CBP. Demikian pula, deadetylase sirtuin 1 (SIRT1) yang bergantung pada NAD memiliki tindakan anti-inflamasi melalui kemampuannya untuk mendeasetilasi subunit p65 dari NF-BB dan menghambat aktivitasnya. Ac, asetil; NEMO, NF-κB modulator esensial; Ub, ubiquitin.


Kokain dan obat pelecehan lainnya juga dapat memicu respons peradangan di otak. Pada tikus, kokain mengaktifkan pensinyalan NF-κB di NAc142, 143, yang mengarah ke peningkatan kadar BDNF dan peningkatan sensitivitas terhadap hadiah kokain142. Pensinyalan NF-κB yang diinduksi oleh kokain juga menyebabkan remodeling struktural pada NAc, menghasilkan peningkatan jumlah dendritik duri pada neuron NAc142, yang mungkin merupakan respons adaptif yang meningkatkan kerentanan terhadap kecanduan142. Selain kokain, konsumsi alkohol juga mengaktifkan pensinyalan NF-κB di otak, dan telah disarankan bahwa ini berkontribusi pada perkembangan alkoholisme.144.

SIRT1 pada obesitas dan kecanduan. Mengingat pentingnya pensinyalan NF-κB dalam penambahan berat badan dan pemberian obat, mungkin tidak mengherankan bahwa protein yang mengatur pensinyalan NF-κB - seperti deacetylase sirtuin yang bergantung pada NAD 1 (SIRT1) - juga terlibat dalam obesitas dan kecanduan obat. . SIRT1 memiliki tindakan anti-inflamasi, terutama melalui deasetilasi dan menghambat subunit p65 NF-κB145. Variasi genetik dalam SIRT1 Gen dikaitkan dengan skor BMI yang lebih rendah pada manusia145, dan ablasi genetik SIRT1 pada neuron POMC hipotalamus meningkatkan kerentanan tikus terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet dengan mengurangi pengeluaran energi146. Kokain meningkatkan ekspresi SIRT1 di striatum147 dan aktivasi aktivitas SIRT1 yang diinduksi resveratrol meningkatkan sifat motivasi kokain147. Temuan ini menunjukkan bahwa SIRT1 di hipotalamus dan striatum mengatur asupan makanan dan obat, masing-masing. Akan menarik untuk menentukan apakah tindakan ini terkait dengan pensinyalan NF-κB, dan apakah aktivitas SIRT1 dalam striatum juga mengatur sifat hedonis dari makanan yang enak.

Pemandangan baru dalam penelitian obesitas dan kecanduan

Pengamatan baru yang menggoda mengungkap sekilas sistem baru dan proses biologis yang mungkin juga terlibat dalam obesitas dan kecanduan. Misalnya, ritme sirkadian dapat memengaruhi sensitivitas sirkuit hadiah otak dan dengan demikian mengatur perilaku makan dan penggunaan narkoba. Faktor transkripsi CLOCK dan BMAL1 adalah komponen inti dari jam master sirkadian, yang terletak di nukleus suprachiasmatic (SCN) dari hipotalamus. Tikus mutan JAM mengalami obesitas148, lebih sensitif terhadap hadiah kokain daripada tikus tipe liar dan menunjukkan peningkatan rangsangan dari neuron dopamin otak tengah149. Oleh karena itu akan menarik untuk menentukan bagaimana gen yang diatur oleh JAM-BMAL mempengaruhi asupan makanan dan obat-obatan.

Pengeditan RNA adalah proses pasca-transkripsi di mana residu adenosin diedit menjadi inosin dalam urutan transkrip mRNA dewasa, yang dapat mengakibatkan perubahan dalam kode asam amino dari protein yang diterjemahkan150. Pengeditan RNA dikatalisis oleh adenosine deaminases spesifik RNA untai ganda (ADAR), dan mungkin transkrip mRNA paling terkenal yang mengalami pengeditan RNA di otak adalah serotonin 2C (5-HT2C) reseptor151. Gangguan aktivitas ADAR2 pada tikus (ADAR2 dikenal untuk mengedit AMPA dan subunit reseptor kainate glutamat) menghasilkan hiperfagia dan obesitas pada tikus. Lebih lanjut, RNA HBII 52 nukleolus kecil mengontrol pengeditan 5HT2C Reseptor152, dan mikrodelesi kromosom HBII 85 berkontribusi pada fitur gangguan perkembangan saraf Sindrom Prader-Willi153, gejala utamanya adalah obesitas. MicroRNA juga terlibat dalam regulasi ekspresi gen pasca-transkripsional dan peran kunci untuk microRNA dalam mengatur sifat motivasi kokain pada tikus dan tikus sedang muncul.154. Mereka juga sangat terlibat dalam adipogenesis, metabolisme glukosa dan pensinyalan insulin. Namun, sangat sedikit yang diketahui tentang peran dalam perilaku makan.

Agonis peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), seperti rosiglitazone (Avandia; GlaxoSmithKline plc), digunakan sebagai agen peka insulin untuk mengobati diabetes tipe 2. PPARγ juga mengatur adipogenesis dan salah satu efek samping utama agonis PPARγ adalah penambahan berat badan, terutama dengan menargetkan PPARγ yang diekspresikan dalam otak155, 156. PPARγ berinteraksi dengan regulator asupan obat yang diketahui, termasuk NF-κB (Ara. 5), SIRT1 dan CDK5, dan agonis PPARγ menurunkan konsumsi alkohol dan menipiskan perilaku seperti kambuh157. Oleh karena itu, penting untuk memahami mekanisme yang tepat melalui mana PPARγ dan reseptor hormon nuklir lainnya mengatur konsumsi makanan dan obat-obatan, dan untuk menentukan apakah mereka bertindak pada jalur pensinyalan yang sama.

Terakhir, obat-obatan pelecehan menurunkan neurogenesis, proses di mana neuron baru lahir dan dewasa, dalam otak tikus dewasa158. Demikian pula, apoptosis neuron yang baru lahir di olfactory bulb, suatu proses yang dapat mengatur memori terkait bau, meningkat pada tikus selama periode pasca-prandial159. Hal ini menunjukkan bahwa neurogenesis pada umbi olfaktorius dan mungkin daerah otak lainnya dapat berkontribusi pada aspek perilaku makan dan penggunaan obat. Oleh karena itu, penting untuk menyelidiki kontribusi mekanisme neuroplastisitas dan regulasi gen yang muncul di otak terhadap aspek hedonis perilaku makan dan sifat bermanfaat dari obat adiktif.

Kesimpulan

Seperti dibahas dalam Tinjauan ini, banyak dari sistem otak yang sama mengatur asupan makanan dan penggunaan obat, dan respons adaptif yang serupa dapat dipicu dalam sistem imbalan otak oleh obat-obatan pelecehan dan makanan yang enak. Akibatnya, obesitas sekarang sering dikonseptualisasikan sebagai bentuk perilaku konsumtif kompulsif seperti kecanduan narkoba. Dengan demikian, pemahaman kita tentang mekanisme neurobiologis dari kecanduan obat dapat memberikan kerangka heuristik untuk menguraikan pendorong motivasi dalam obesitas. Terakhir, banyak penekanan sekarang ditempatkan pada mendefinisikan efek makanan enak pada sirkuit hadiah otak yang terlibat dalam kecanduan narkoba. Namun, ada baiknya mempertimbangkan hubungan terbalik yang ada antara sirkuit pemberian makanan homeostatik di hipotalamus dan batang otak dalam mengatur konsumsi obat-obatan yang membuat kecanduan. Nikotin dan penyalahgunaan obat lain dapat merangsang sirkuit pemberian makan hipotalamus dan dengan demikian memengaruhi penambahan berat badan160. Ada kemungkinan yang menarik bahwa sirkuit pemberian makan hipotalamus ini juga dapat mengatur pemberian obat dan berkontribusi pada hilangnya kontrol atas penggunaan obat yang menjadi ciri kecanduan.

Atasan

Ucapan Terima Kasih

Penulis didukung oleh hibah dari Lembaga Penyalahgunaan Narkoba Nasional AS (NIDA). Ini adalah nomor naskah 21309 dari The Scripps Research Institute.

Pernyataan kepentingan yang bersaing

Penulis menyatakan tidak ada kepentingan finansial yang bersaing.

Atasan

Referensi

  1. Kenny, PJ Mekanisme hadiah dalam obesitas: wawasan baru dan arah masa depan. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Pada reaksi terkondisi instrumental yang ditimbulkan oleh stimulasi listrik dari hipotalamus. Ilmu 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Karakterisasi farmakologis dari pemberian makanan tinggi lemak yang disebabkan oleh stimulasi opioid dari ventral striatum. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Pengaruh biobehavioral pada asupan energi dan penambahan berat badan orang dewasa. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Peningkatan ukuran porsi menyebabkan peningkatan berkelanjutan dalam asupan energi lebih dari 4 d pada pria dan wanita dengan berat badan normal dan kelebihan berat badan. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Masuk akal kecanduan gula dan perannya dalam obesitas dan gangguan makan. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Corsica, JA & Pelchat, ML Kecanduan makanan: benar atau salah? Curr. Opini. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Menyelidiki penyebab hiperfagia diet tinggi lemak: diseksi mekanistik dan perilaku. Neurosci. Biobehav. Putaran. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Peran aferen vagal gastrointestinal dalam kontrol asupan makanan: prospek saat ini. makanan 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Mekanisme otak yang mendasari rasa dan nafsu makan. Phil Trans. R Soc. Lond. Seri B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Tinjauan yang sangat baik dari neurocircuitries yang mengatur persepsi palatabilitas makanan.

  11. Kecil, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Perubahan aktivitas otak terkait dengan makan cokelat: dari kesenangan ke kebencian. Otak 124, 1720 – 1733 (2001).
    Sebuah makalah penting yang mengidentifikasi sistem otak yang terlibat dalam pengembangan rasa kenyang dan situs yang direkrut untuk membatasi konsumsi lebih lanjut.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Hadiah, dopamin, dan kontrol asupan makanan: implikasi untuk obesitas. Tren Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Aferen visceral secara langsung mengaktifkan neuron katekolamin dalam inti saluran soliter. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Berkurangnya sensitivitas terhadap efek kekenyangan oleat usus pada tikus yang diadaptasi untuk diet tinggi lemak. Saya. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Aktivasi neuron otak belakang sebagai respons terhadap lipid gastrointestinal dilemahkan oleh diet tinggi lemak dan energi tinggi pada tikus yang rentan terhadap obesitas akibat diet. Res otak. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Penularan noradrenergik dalam amigdala yang diperluas: peran dalam peningkatan pencarian obat dan kekambuhan selama penghentian obat yang berlarut-larut. Struktur Otak. Fungsi 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stres, disregulasi jalur pemberian obat, dan transisi ke ketergantungan obat. Saya. J. Psikiatri 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Penindasan nikotin terhadap respons neuron di dalam nukleus saluran soliter. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Bijaksana, RA & Kiyatkin, EA Membedakan aksi cepat kokain. Alam Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Peran kritis aksi perifer nikotin intravena dalam memediasi efek sentralnya. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Sebuah makalah penting yang menunjukkan bahwa aksi nikotin non-otak dapat berkontribusi pada sifat penguatnya. Ini menunjukkan bahwa obat adiktif dapat bertindak melalui mekanisme perifer untuk memicu kecanduan.

  21. Olson, VG et al. Peran pensinyalan noradrenergik oleh nucleus tractus solitarius dalam memediasi hadiah opiat. Ilmu 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalin di otak depan ventral sangat penting untuk keengganan yang disebabkan oleh opiat. Alam 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Aktivasi dalam amigdala diperpanjang berhubungan dengan pemrosesan hedonik yang berubah selama penarikan morfin yang berlarut-larut. Behav. Res otak. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Proyeksi penciuman dan visceral ke inti saluran soliter. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Stimulasi saraf vagus yang diinduksi secara magnetis dan perilaku makan pada tikus. J. Physiol. Farmakol 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Penurunan berat badan berhubungan dengan stimulasi saraf vagus. Neurologi 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Stimulasi lambung pada subjek obesitas mengaktifkan hippocampus dan daerah lain yang terlibat dalam sirkuit hadiah otak. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Penyalahgunaan dan ketergantungan alkohol sebelum dan sesudah operasi bariatric: tinjauan literatur dan laporan dari set data baru. Surg. Obes. Berhubungan Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Induksi cFos dan oreFosB immunoreactivity di otak tikus oleh stimulasi saraf vagina. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al. Induksi FosB / ΔFosB dalam struktur terkait sistem tekanan otak selama ketergantungan dan penarikan morfin. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Penyambungan alternatif dari transkrip fosB menghasilkan mRNA yang diekspresikan secara berbeda yang mengkode protein antagonis yang fungsional. Gen Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Regulasi ekspresi gen dan hadiah kokain oleh CREB dan ΔFosB. Alam Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Neuron proopiomelanocortin dalam nukleus tractus solitarius diaktivasi oleh aferen visceral: regulasi oleh cholecystokinin dan opioid. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Transfer gen pro-opiomelanocortin ke nukleus dari jalur soliter tetapi tidak nukleus memperbaiki nukleus kronis yang diinduksi oleh diet. Neuroscience 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fisiologi peptida seperti glukagon 1. Physiol. Putaran. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Peran untuk peptida seperti glukagon 1 dalam regulasi sentral pemberian makan. Alam 379, 69 – 72 (1996).
    Sebuah makalah penting yang menunjukkan bahwa GLP1 yang diproduksi di NTS dapat mengontrol asupan makanan. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk menentukan apakah GLP1 juga mengatur asupan obat.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Aktivasi reseptor peptide 1 seperti glukagon endogen berkontribusi pada kontrol asupan makanan dengan memediasi pensinyalan satiasi lambung. Endokrinologi 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hiperfagia dan peningkatan akumulasi lemak pada dua model peptide SSN glukagon kronis seperti kehilangan fungsi. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Sinyal intraseluler memediasi efek supresif asupan makanan dari aktivasi reseptor peptida seperti glukagon hindbrain. Metab sel. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, MP Dasar saraf pahala dan keinginan-sudut pandang homeostatis. Klinik Dialog. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Reseptor D2 dopamin dalam disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Alam Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Makalah ini menunjukkan bahwa konsumsi makanan yang enak dapat menjadi kompulsif dengan cara yang sama seperti konsumsi obat-obatan adiktif dapat menjadi kompulsif. Ini mendukung hipotesis bahwa obesitas dan kecanduan berbagi mekanisme yang mendasari umum.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Kontras negatif antisipatif yang tergantung opioid dan makan seperti pesta pada tikus dengan akses terbatas ke makanan yang sangat disukai. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Makalah ini menunjukkan bahwa tikus akan menggeser preferensi konsumsi mereka ke item yang paling enak yang tersedia dan akan menolak alternatif yang lebih enak, bahkan yang mereka konsumsi sebelumnya, setelah periode terpapar item yang lebih enak. Para penulis menunjukkan bahwa apa yang disebut efek kontras negatif ini diatur oleh reseptor opioid.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Korteks insular dan kontras negatif berturut-turut yang sempurna pada tikus. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Lesi eksitotoksik pada thalamus gustatory menyisakan efek kontras simultan tetapi menghilangkan kontras negatif antisipatif: bukti terhadap defisit memori. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Otak obesitas: hubungan indeks massa tubuh dan sensitivitas insulin dengan konektivitas fungsional jaringan keadaan istirahat. Bersenandung. Pemetaan Otak. 21 April 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Hubungan imbalan dari asupan makanan dan asupan makanan yang diantisipasi dengan obesitas: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. J. Abnorm. Psikol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Anak muda yang berisiko obesitas menunjukkan aktivasi yang lebih besar dari daerah striatal dan somatosensori pada makanan. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Sebuah makalah kunci yang menunjukkan bahwa perbedaan intrinsik dalam pensinyalan otak dapat mempengaruhi manusia untuk obesitas.

  48. Wang, Z. et al. Substrat saraf dari keinginan merokok yang diinduksi pantang pada perokok kronis. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Kerusakan pada insula mengganggu kecanduan merokok. Ilmu 315, 531 – 534 (2007).
    Sebuah makalah penting yang menunjukkan bahwa insula mungkin terlibat dalam kecanduan narkoba.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Penularan hypocretin insular mengatur pemberian nikotin. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktivasi dari interoceptive insula mengganggu keinginan obat dan malaise yang disebabkan oleh lithium. Ilmu 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Disregulasi ekspresi gen yang bertahan lama di sirkuit kortikostriatal setelah perawatan kokain berulang pada tikus dewasa: efek pada zif 268 dan homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Isyarat terkait makanan mengubah konektivitas fungsional otak depan yang dinilai dengan gen awal dini dan ekspresi proenkephalin. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Peningkatan histone acetyltransferase dan aktivitas lisin asetiltransferase dan aktivasi bifasik dari kaskade ERK / RSK di korteks insular selama pembelajaran rasa baru. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropic glutamate receptor 5 dalam pembelajaran keengganan rasa yang dikondisikan. Neurobiol. Belajar. Nona. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Aktivasi spesifik dan diferensial dari kaskade protein kinase yang diaktifkan-mitogen oleh rasa yang tidak dikenal di korteks insular tikus yang berperilaku. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Neuroimaging fungsional rasa umami: apa yang membuat umami menyenangkan? Saya. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Berpikir untuk makanan: konsumsi yang dibayangkan mengurangi konsumsi yang sebenarnya. Ilmu 330, 1530 – 1533 (2010).
    Temuan menarik yang menunjukkan bahwa representasi mental dari mengkonsumsi item makanan tertentu mungkin cukup untuk memicu rasa kenyang karena tidak benar-benar makan item makanan. Makalah ini menyoroti pentingnya situs otak kortikal tingkat tinggi dalam mengatur nilai insentif relatif dari makanan tertentu.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emosi, kognisi, dan representasi kondisi mental dalam amigdala dan korteks prefrontal. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas: faktor yang berkontribusi mungkin. NeuroImage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Sebuah makalah penting yang menunjukkan bahwa perubahan kepadatan reseptor D2 di striatum dikaitkan dengan perubahan aktivitas kortikal pada individu yang mengalami obesitas, yang dapat mempengaruhi kemampuan mereka untuk mengontrol asupan makanan.

  61. Woolley, JD et al. Pesta makan dikaitkan dengan atrofi orbitofrontalinsular kanan pada demensia frontotemporal. Neurologi 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induksi asupan hyperphagia dan karbohidrat oleh stimulasi reseptor mu-opioid di daerah terbatas dari korteks frontal. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Peran korteks orbitofrontal dan striatum dorsal dalam mengatur efek terkait dosis kokain yang diberikan sendiri. Behav. Res otak. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Peran korteks orbitofrontal dalam mengejar kebahagiaan dan imbalan yang lebih spesifik. Alam 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pir, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Lesi pada orbitofrontal tetapi bukan medial prefrontal cortex mengganggu penguatan pada primata. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ Efek dari lesi korteks orbitofrontal selektif pada perolehan dan kinerja pencarian kokain yang dikendalikan isyarat pada tikus. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Akses yang diperluas ke pemberian kokain secara mandiri menghasilkan gangguan memori kerja prefrontal yang bergantung pada korteks tahan lama. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Perkembangan adaptasi seluler dalam korteks prefrontal dan orbitofrontal medial sebagai respons terhadap amfetamin berulang. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Peran korteks orbitofrontal dalam kecanduan obat: tinjauan studi praklinis. Biol. Psikiatri 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. Δ Induksi FOS dalam korteks orbitofrontal memediasi toleransi terhadap disfungsi kognitif yang diinduksi kokain. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Peningkatan impulsif selama penarikan dari pemberian sendiri kokain: peran ΔFosB dalam orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Demonstrasi yang anggun bahwa respons adaptif dalam OFC sebagai respons terhadap penyalahgunaan obat dapat mempengaruhi keadaan perilaku yang kompleks, yang pada gilirannya dapat memengaruhi kerentanan untuk mengembangkan perilaku mencari obat kompulsif.

  72. Sclafani, A. Kontrol positif pasca-konsumsi terhadap perilaku menelan. Nafsu makan 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Seleksi nutrisi dengan tidak adanya pensinyalan reseptor rasa. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Hadiah makanan tanpa adanya sinyal reseptor rasa. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    Sebuah makalah mani menunjukkan bahwa efek pasca makan dari makanan enak, terlepas dari rasanya, dapat mendukung hadiah makanan dan mendorong preferensi untuk makanan yang kaya akan makronutrien seperti lemak dan gula.

  75. Perez, CA et al. Saluran potensial reseptor sementara yang diekspresikan dalam sel reseptor rasa. Alam Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotin mengaktifkan jalur rasa yang bergantung pada TRPM5 dan independen. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Persepsi rasa manis penting untuk konsumsi alkohol sukarela pada tikus. Gen Otak Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Sirkuit dopaminergik sentral mengendalikan asupan dan penghargaan makanan: implikasi untuk regulasi obesitas. Wiley Interdiscip. Pdt. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM Reseptor dopamin D1 memodulasi ΔFosB induksi pada tikus striatum setelah pemberian morfin intermiten. J. Pharmacol. Exp. Ada 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Ulasan. Mekanisme transkripsi kecanduan: peran ΔFosB. Phil Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Paparan awal kehidupan untuk diet tinggi lemak mempromosikan perubahan jangka panjang dalam preferensi diet dan pensinyalan hadiah pusat. Neuroscience 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" menyebabkan pelemahan jangka panjang dari respons stres aksis HPA dan peningkatan ekspresi FosB / brainFosB otak pada tikus. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Pengaruh ΔFosB dalam nukleus accumbens pada perilaku terkait hadiah alami. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Makalah ini menunjukkan bahwa faktor transkripsi yang terlibat dalam kecanduan juga dapat mempengaruhi konsumsi imbalan alami seperti makanan.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet. Biol. Psikiatri 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Pembatasan makanan meningkatkan kadar kortikosteron puncak, aktivitas lokomotor yang diinduksi kokain, dan ekspresi osFosB dalam nukleus accumbens tikus. Res otak. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB dalam nucleus accumbens mengatur perilaku dan motivasi instrumental yang diperkuat makanan. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Ekspresi spesifik tipe sel striatal dari ΔFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Perubahan yang dimediasi oleh Delta FosB dalam pensinyalan dopamin dinormalisasi dengan diet tinggi lemak yang enak. Biol. Psikiatri 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Efek pajanan kronis terhadap kokain diatur oleh protein neuronal Cdk5. Alam 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Renovasi kromatin adalah mekanisme kunci yang mendasari plastisitas yang diinduksi kokain dalam striatum. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Penghambatan Cdk5 dalam nucleus accumbens meningkatkan efek pengaktif-gerak dan insentif-motivasi dari kokain. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 memodulasi pemberian kokain, motivasi, dan rangsangan neuron striatal. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Ilmu saraf. Sebuah kinase untuk meredam efek kokain? Ilmu 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. Kaskade fosfatase dimana rangsangan bermanfaat mengendalikan respons nukleosomal. Alam 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Lokalisasi imunohistokimia dari peptida seperti hormon pekat melanin di otak tikus. Res otak. Banteng. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. Hipokretin: peptida spesifik hipotalamus dengan aktivitas neuroeksitasi. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Peran hormon pemekat melanin dalam regulasi sentral perilaku makan. Alam 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Ablasi genetik neuron orexin pada tikus menghasilkan narkolepsi, hipofagia, dan obesitas. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    Sebuah makalah penting yang menunjukkan bahwa penularan hypocretin mengontrol asupan makanan.

  99. Georgescu, D. et al. Hormon hipotalamus neuropeptide berkonsentrasi pekat bertindak dalam nukleus accumbens untuk memodulasi perilaku makan dan kinerja berenang paksa. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Pengaturan aktivitas nukleus accumbens oleh hormon hipotalamus neuropeptide-concentrating melanin. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. Sistem hormon yang berkonsentrasi melanin memodulasi pemberian kokain. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Sinyal Orexin di daerah ventral tegmental diperlukan untuk nafsu makan tinggi lemak yang disebabkan oleh stimulasi opioid dari nucleus accumbens.. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina mengaktifkan fosfolipase C dan protein kinase Cmediated Ca2+ pensinyalan di neuron dopamin dari daerah tegmental ventral. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Peran orexin / hypocretin dalam pencarian hadiah dan kecanduan: implikasi untuk obesitas. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin secara langsung menargetkan area tegmental ventral untuk meningkatkan motivasi makanan. Neuroscience 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptin mengatur daerah striatal dan perilaku makan manusia. Ilmu 317, 1355 (2007).
    Peragaan elegan bahwa leptin dapat memengaruhi aktivitas dalam sistem penghargaan otak dan karenanya dapat mengendalikan asupan makanan.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Ekspresi reseptor untuk insulin dan leptin di daerah tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) tikus. Res otak. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Regulasi leptin pada jalur dopamin mesoaccumbens. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Pensinyalan reseptor leptin pada neuron dopamin otak tengah mengatur pemberian makan. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Tindakan leptin di daerah ventral tegmental untuk mengurangi asupan makanan tergantung pada pensinyalan Jak2. Saya. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Efek insulin dan leptin di daerah tegmental ventral dan nukleus hipotalamus arkuata pada asupan makanan dan fungsi hadiah otak pada tikus betina. Behav. Res otak. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptin mengatur keseimbangan energi dan motivasi melalui aksi di sirkuit saraf yang berbeda. Biol. Psikiatri 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Aktivasi leptin Stat3 dalam hipotalamus tipe liar dan tikus ob / ob tetapi bukan tikus db / db. Genet Alam. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Pengaruh kokain pada jalur JAK-STAT dalam sistem dopamin mesolimbik. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Karakterisasi dan regulasi reseptor insulin di otak tikus. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulin bekerja di berbagai lokasi SSP untuk mengurangi asupan sukrosa akut dan pemberian sukrosa sendiri pada tikus. Saya. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Peran pensinyalan insulin dalam neuron katekolaminergik dalam mengendalikan homeostasis energi. Metab sel. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Efek diabetes pada preferensi tempat yang diinduksi metamfetamin pada tikus. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabetes menurunkan dopamin ekstraseluler limbik pada tikus. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak mengatur pemberian makan hedonis dengan bekerja pada sistem dopamin mesolimbik. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Pelepasan dopamin yang disebabkan oleh makanan pada nukleus accumbens tertekan oleh leptin. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Pelukis, T., Mark, GP & Williams, JT Penurunan dopamin somatodendritic vesikular pada tikus yang kekurangan leptin. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Substrat reseptor insulin 2 di daerah tegmental ventral mengatur respons perilaku terhadap kokain. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. Jalur IRS2-Akt di neuron dopamin otak tengah mengatur respons perilaku dan seluler terhadap opiat. Alam Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulin memodulasi fungsi transporter monoamine peka-kokain dan perilaku impulsif. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Impulsif yang tinggi memprediksi pergantian penggunaan kokain kompulsif. Ilmu 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Neurobiologi dan genetika gangguan kontrol impuls: hubungan dengan kecanduan narkoba. Biokem. Farmakol 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Nucleus accumbens target mamalia inti dari jalur pensinyalan rapamycin sangat penting untuk pemulihan isyarat yang diinduksi dari pencarian kokain pada tikus. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Aktivasi target fosfoinositide 3kinaseAkt-mamalia dari jalur pensinyalan rapamycin diperlukan untuk metabotropik glutamat yang bergantung pada depresi jangka panjang yang bergantung pada depresi. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Transisi ke kecanduan dikaitkan dengan gangguan plastisitas sinaptik yang persisten. Ilmu 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Coklat, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Ekspresi gen striatal yang diregulasi ke bawah untuk protein terkait plastisitas sinaptik pada kecanduan dan kambuh hewan rentan. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Kekurangan omega3 nutrisi menghilangkan fungsi neuron yang dimediasi endocannabinoid. Alam Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Makalah ini menunjukkan bahwa asam lemak yang biasanya ditemukan pada ikan berminyak dapat memengaruhi pensinyalan endocannabinoid - komponen penting dari sistem penghargaan otak.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Fungsi nonapoptosis dari BAD dan BAX dalam depresi transmisi sinaptik jangka panjang. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Aktivasi caspase3 melalui mitokondria diperlukan untuk depresi jangka panjang dan internalisasi reseptor AMPA. Sel 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillo, MA et al. Caspase signaling mengontrol aktivasi mikroglia dan neurotoksisitas. Alam 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivasi mediator inflamasi striatal dan caspase3 merupakan pusat dari diskinesia orofacial yang diinduksi haloperidol. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Peradangan dan gangguan metabolisme. Alam 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. IKKβ / NF-BB hipotalamus dan tekanan ER menghubungkan kelebihan gizi dengan ketidakseimbangan energi dan obesitas. Sel 135, 61 – 73 (2008).
    Sebuah makalah mani menunjukkan bahwa sirkulasi sitokin inflamasi dapat memengaruhi fungsi hipotalamus dan dengan demikian memengaruhi asupan makanan.

  139. Kleinridders, A. et al. Pensinyalan MyD88 dalam SSP diperlukan untuk pengembangan resistensi leptin yang diinduksi asam lemak dan obesitas akibat diet. Metab sel. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Memisahkan mekanisme obesitas dan hipertensi dengan menargetkan hipotalamus IKK-β dan NFkB. Obat alami 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Peradangan yang ditimbulkan oleh obesitas dapat merusak sirkuit otak yang mengatur asupan makanan. Res otak. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Pensinyalan faktor nuklir κ B mengatur morfologi neuron dan imbalan kokain. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Sebuah makalah penting yang menunjukkan bahwa peradangan dalam sistem imbalan otak dapat berkontribusi pada kecanduan narkoba.

  143. Ang, E. et al. Induksi faktor-kb nuklir dalam nukleus accumbens oleh pemberian kokain kronis. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Kru, FT, Zou, J. & Qin, L. Induksi gen imun bawaan di otak menciptakan neurobiologi kecanduan. Otak Behav. Imun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Modulasi transkripsi NFkBdependen dan kelangsungan hidup sel oleh deacetylase SIRT1. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetylase di neuron POMC diperlukan untuk pertahanan homeostatik terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet. Metab sel. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Analisis genome luas regulasi kromatin oleh kokain mengungkapkan peran untuk sirtuins. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Obesitas dan sindrom metabolik pada tikus mutan Jam sirkadian. Ilmu 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Regulasi transmisi dopaminergik dan hadiah kokain oleh gen Clock. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Regulasi gen melalui pengeditan RNA. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Luka bakar, CM et al. Peraturan serotonin-2C reseptor Gprotein coupling oleh RNA editing. Alam 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 mengatur splicing alternatif reseptor serotonin 2C. Ilmu 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Fenotip Prader-Willi yang disebabkan oleh defisiensi ayah untuk kluster RNA nukleololar HBII85 C / D kotak kecil. Genet Alam. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Striatal microRNA mengontrol asupan kokain melalui pensinyalan CREB. Alam 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Peran untuk sistem saraf pusat PPAR-γ dalam pengaturan keseimbangan energi. Alam Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Otak PPAR-γ meningkatkan obesitas dan diperlukan untuk efek kepekaan insulin dari thiazolidinediones. Alam Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Makalah ini dan juga referensi 156 menunjukkan bahwa PPARγ di otak dapat mengontrol asupan makanan.

  157. Stopponi, S. et al. Aktivasi reseptor PPARγ nuklir oleh agen antidiabetes pioglitazone menekan minum alkohol dan kembali ke alkohol. Biol. Psikiatri 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Pengurangan neurogenesis hipokampus dewasa memberi kerentanan pada model hewan kecanduan kokain. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eliminasi neuron yang lahir pada orang dewasa di olfactory bulb dipromosikan selama periode postprandial. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nikotin mengurangi asupan makanan melalui aktivasi neuron POMC. Ilmu 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Gereja, C. et al. Ekspresi berlebihan Fto menyebabkan peningkatan asupan makanan dan menghasilkan obesitas. Genet Alam. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Diet tinggi lemak ibu mengubah metilasi dan ekspresi gen dari gen yang terkait dopamin dan opioid. Endokrinologi 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Diet tinggi lemak kronis mendorong regulasi epigenetik postnatal reseptor mu-opioid di otak. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Temuan yang sangat penting menunjukkan bahwa perubahan dalam metilasi DNA dapat mempengaruhi kerentanan terhadap kecanduan.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Efek diet tinggi lemak ibu pada ukuran tubuh wanita generasi ketiga melalui garis keturunan ayah. Endokrinologi 152, 2228 – 2236 (2011).
    Makalah penting ini menunjukkan bahwa diet dapat memicu perubahan epigenetik yang dapat memengaruhi preferensi diet dan ditularkan dari generasi ke generasi.

  165. Dallman, MF et al. Stres kronis dan obesitas: pandangan baru tentang "makanan yang menenangkan". Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cottone, P. et al. Rekrutmen sistem CRF memediasi sisi gelap dari makan kompulsif. Proc Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Peran peptida terkait CRF dan CRF dalam sisi gelap kecanduan. Res otak. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Efek makanan berenergi tinggi dan rendah terhadap kelaparan, proses fisiologis dan reaksi terhadap stres emosional. Nafsu makan 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivasi untuk makanan enak meskipun ada konsekuensi dalam model binatang makan pesta. Int. J. Eat Disord. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Model hewan baru dari pesta makan: peran sinergis utama dari pembatasan kalori dan stres di masa lalu. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

Atasan

Afiliasi penulis

  1. Laboratorium Perilaku dan Molekul Neuroscience, Departemen Terapi Molekuler, dan Departemen Neuroscience, Lembaga Penelitian Scripps Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, AS.
    Email: [email dilindungi]

Diterbitkan secara online 20 Oktober 2011