Berkurangnya ketersediaan reseptor 2 tipe dopamin setelah pembedahan bariatric: temuan awal (2010)

Res otak. 2010 Sep 2; 1350: 123-30. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.03.064. Epub 2010 Mar 31.

Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, ID Feurer, Li R, Williams DB, Kessler RM, Abumrad NN.

sumber

Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Vanderbilt, Nashville, TN 37232, AS. [email dilindungi]

Abstrak

LATAR BELAKANG:

Neurotransmisi dopaminergik yang berkurang berkontribusi terhadap penurunan reward dan perilaku makan negatif pada obesitas. Operasi bariatrik adalah terapi paling efektif untuk obesitas dan dengan cepat mengurangi rasa lapar dan meningkatkan rasa kenyang melalui mekanisme yang tidak diketahui. Kami berhipotesis bahwa neurotransmisi dopaminergik akan ditingkatkan setelah Roux-en-Y-Gastric Bypass (RYGB) dan bedah Vertikal Lengan Gastrektomi (VSG) dan bahwa perubahan ini akan mempengaruhi perilaku makan dan berkontribusi pada hasil positif dari operasi bariatric.

METODE:

Lima wanita dengan obesitas dipelajari sebelum operasi dan sekitar 7 minggu setelah operasi RYGB atau VSG. Subjek menjalani pencitraan positron emission tomography (PET) dengan radioligand reseptor tipe 2 (DA D2) dopamin yang ikatannya peka terhadap persaingan dengan dopamin endogen. Wilayah minat (ROI) yang relevan dengan perilaku makan digambarkan. Hormon enteroendokrin puasa dihitung pada setiap titik waktu.

HASIL:

Berat badan menurun seperti yang diharapkan setelah operasi. Ketersediaan reseptor DA D2 menurun setelah operasi. Penurunan regional (rata-rata +/- SEM) adalah caudate 10 +/- 3%, putamen 9 +/- 4%, ventral striatum 8 +/- 4%, hipotalamus 9 +/- 3%, substantia nigra 10 + +/NUMX -2%, dan amygdala 8 +/- 2%. Ini disertai dengan penurunan yang signifikan dalam insulin plasma (9%) dan leptin (3%).

KESIMPULAN:

Penurunan ketersediaan reseptor DA D2 setelah RYGB dan VSG kemungkinan besar mencerminkan peningkatan kadar dopamin ekstraseluler. Peningkatan neurotransmisi dopaminergik dapat berkontribusi pada peningkatan perilaku makan (mis. Mengurangi rasa lapar dan meningkatkan rasa kenyang) mengikuti prosedur bariatrik ini.

Kata kunci: dopamin, obesitas, operasi bariatrik, reseptor

1. Pengantar

Operasi bariatrik adalah pengobatan paling efektif untuk obesitas. Penurunan berat badan yang berhasil karena operasi menghasilkan peningkatan substansial pada komorbiditas dan menurunkan mortalitas (Sjostrom et al., 2007). Ini berbeda dengan terapi medis yang tersedia yang memiliki efektivitas terbatas (Sjostrom et al., 2004). RYGB adalah prosedur penurunan berat badan yang paling umum dilakukan di Amerika Serikat (Santry et al., 2005). RYGB menghasilkan hilangnya 60% dari berat berlebih (Buchwald et al., 2009), dan sebagian besar penurunan berat badan dipertahankan dalam jangka panjang (Sjostrom et al., 2007). Sebagian besar keberhasilan RYGB dirasakan karena pengurangan cepat dalam asupan makanan yang tetap di bawah level pra-operasi jangka panjang (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. melaporkan bahwa pada 6 minggu setelah RYGB, rasa lapar berkurang dan rasa kenyang membaik meskipun penurunan berat badan berlangsung cepat (Morinigo et al., 2006). Prosedur bedah gastrektomi lengan vertikal (VSG), yang menghasilkan penurunan berat badan dan mengurangi rasa lapar dan meningkatkan rasa kenyang seperti halnya dengan RYGB (Karamanakos et al., 2008b), dilakukan dengan laju peningkatan untuk obesitas lanjut (Iannelli et al., 2008). Mekanisme bagaimana prosedur ini meningkatkan rasa lapar dan kenyang sebagian besar tidak diketahui.

Neurotransmisi dopaminergik memainkan peran penting dalam memotivasi perilaku nafsu makan dan dalam penguatan rangsangan makanan yang mendorong keinginan untuk makan di luar kebutuhan nutrisi (Volkow et al., 2008). Dopamin (DA) mendasari motivasi untuk asupan makanan dan tikus tikus yang tidak mensintesis DA mati kelaparan kecuali DA dikembalikan pada striatum punggung (Szczypka et al., 2001). Wang et al. menggunakan pencitraan PET dengan dopamin tipe D₂/ D₃ Radioligand reseptor (DA D2) untuk mengukur ketersediaan reseptor DA D2 pada subjek dengan obesitas ekstrim (BMI> 40 kg / m²). Mereka menunjukkan pengurangan ketersediaan reseptor DA D2 di striatum (Wang et al., 2001a), mirip dengan apa yang telah mereka lihat dalam berbagai penelitian tentang kecanduan narkoba (Volkow et al., 1999). Berbagai model hewan mendukung penurunan reseptor DA D2 striatal pada obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Pengurangan reseptor DA D2 striatal pada obesitas dan kecanduan dirasakan menyebabkan penurunan neurotransmisi dopaminergik dan penginderaan penghargaan, dan mengarah pada perilaku kompensasi peningkatan asupan makanan atau zat pelecehan.

Kami bertujuan untuk menguji hipotesis bahwa neurotransmisi dopaminergik membaik pada bulan-bulan awal setelah operasi RYGB dan VSG untuk pengobatan obesitas, berkontribusi pada rangsangan hadiah yang lebih tinggi dan perilaku makan yang lebih baik. Memahami mekanisme peningkatan nafsu makan setelah prosedur bariatric yang berhasil pada akhirnya akan mendukung kemajuan dalam terapi baru untuk pengobatan obesitas.

2. Hasil

Lima wanita (46 ± 2 tahun) dengan berat dasar 118 ± 6kg dan indeks massa tubuh (BMI) 43 ± 3 kg / m² dipelajari sebelum operasi dan pasca operasi (Tabel 1). Tabel 1 merinci data demografi dan riwayat medis yang relevan. Pada penelitian pasca operasi, penurunan berat badan rata-rata adalah 14 ± 1 kg, atau 12 ± 1% dari berat badan awal, menghasilkan penurunan BMI yang signifikan menjadi 38 ± 3 kg / m² (keduanya p = 0.043). Beck Depression Inventory-II (BDI) diselesaikan sebelum operasi dan pasca operasi dengan skor rata-rata 2 ± 1 dan 1 ± 1 (p = 0.882), masing-masing. Sebelum dan setelah operasi, skor pesta makan (Sjostrom et al.) Masing-masing adalah 11 ± 3 dan 3 ± 2 (p = 0.109).

subjek Demografi dan riwayat medis

Analisis varians tindakan berulang menunjukkan tidak ada efek utama lateralitas (kiri versus kanan) atau operasi (pra-vs pasca operasi) oleh interaksi lateralitas (semua p≥0.152); oleh karena itu, data dari daerah sisi kanan dan kiri dirata-rata untuk analisis lebih lanjut dalam setiap ROI. Secara keseluruhan ketersediaan reseptor DA D2 menurun pasca operasi untuk individu, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, dan untuk grup, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3. Ada penurunan signifikan dalam potensi mengikat rata-rata (BP_ND) dalam substantia nigra (Gambar 1) ketika dikoreksi untuk beberapa perbandingan, dan reduksi signifikan pada caudate, hipotalamus, medial thalamus dan amygdalae ketika nilai-p tidak dikoreksi untuk beberapa perbandingan (Tabel 3).

Aksial [¹⁸F] fallypride gambar parametrik BP_ND pada tingkat substantia nigra (a) sebelum dan (b) 7 minggu setelah operasi bariatrik.

persen perubahan berdasarkan wilayah atau minat untuk individu dari pra operasi hingga setelah operasi bariatrik.

Potensi Binding Regional (Mean ± SEM) sebelum operasi dan setelah operasi bariatrik untuk grup, persentase penurunan rata-rata setelah operasi, dan tingkat signifikansi dengan uji t berpasangan dan uji peringkat bertanda Wilcoxon dalam tanda kurung.

Sampel dikumpulkan untuk hormon puasa sebelum setiap pemindaian PET. Dua subjek, satu pada awal dan pasca operasi lainnya tidak berpuasa selama seluruh jam 8 sebelum pemindaian PET. Data hormon untuk subjek 2 ini tidak dimasukkan dalam analisis, yang mengakibatkan penurunan kekuatan statistik untuk tes ini. Kami tidak menghargai bahwa puasa yang diperpendek pada waktu 2 ini memengaruhi hasil pencitraan. Pada subjek 3 dengan data berpasangan, kadar insulin menurun dari 34 ± 7 microU / ml sebelum operasi ke 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) setelah operasi. Kadar leptin juga menurun dengan operasi, dari 51 ± 7 ng / ml ke 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Tidak ada perubahan dalam kadar ghrelin total (637 ± 248 vs 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskusi

Ketersediaan reseptor DA D2 menurun pada minggu 7 setelah operasi bariatrik di banyak daerah yang relevan untuk perilaku makan. Kami menginterpretasikan penurunan ketersediaan reseptor DA D2 untuk mewakili peningkatan level DA ekstraseluler yang bersaing dengan radioligand. Tingkat penurunan ketersediaan reseptor DA D2 yang diamati dalam penelitian ini sebanding dengan penelitian lain di mana kami menggunakan agen farmakologis untuk meningkatkan kadar DA ekstraseluler (Riccardi et al., 2006). Wang et al. mengungkapkan bahwa pada obesitas manusia ketersediaan reseptor DA D2 menurun (Wang et al., 2001b), yang konsisten dengan studi praklinis yang menunjukkan tingkat reseptor DA D2 yang rendah pada model tikus obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Model tikus obesitas juga memberikan bukti penurunan pelepasan DA (Thanos et al., 2008), meskipun temuan ini belum dikonfirmasi pada obesitas manusia. Interpretasi alternatif dari data kami adalah bahwa tingkat reseptor DA D2 menurun setelah operasi yang diharapkan akan memiliki efek buruk pada perilaku nafsu makan dan asupan makanan dan tidak konsisten dengan perubahan klinis yang terlihat setelah operasi. Peningkatan perilaku nafsu makan setelah operasi RYGB dan VSG lebih baik dijelaskan oleh peningkatan kadar DA yang akan bermanifestasi sebagai penurunan ketersediaan reseptor DA.

Rasa kenyang membaik setelah RYGB dan VSG meskipun ukuran makanan berkurang (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Data kami mendukung peningkatan kadar DA di hipotalamus, wilayah utama dalam regulasi nafsu makan, yang mungkin terlibat dalam peningkatan ini setelah operasi. Pada tikus, infus DA ke dalam daerah hipotalamus lateral menghasilkan penurunan asupan makanan melalui pengurangan ukuran makanan (Yang et al., 1997) kemungkinan dengan mendorong rasa kenyang sebelumnya. Hipotalamus menerima input dopaminergik yang memengaruhi perilaku makan dari substantia nigra (Putih, 1986), yang merupakan ROI tempat kami melihat perubahan terbesar dan signifikan secara statistik. Aktivitas neuron Substantia nigra dopamine juga penting untuk proses penghargaan striatum dorsal (putamen dan caudate) (Nakazato, 2005). Menggunakan pencitraan PET, Kecil et al. menunjukkan bahwa tingkat pelepasan DA yang diinduksi makanan dalam striatum dorsal berhubungan positif dengan laporan diri kesenangan dari asupan makanan (Small et al., 2003). Peningkatan kenikmatan dari makanan dapat memainkan peran dalam bagaimana pasien siap membuat perubahan pola makan mereka segera dan dramatis setelah operasi.

Kami juga menunjukkan penurunan ketersediaan reseptor DA D2 di amygdala, wilayah otak yang memberikan nilai emosional pada stimulus yang bermanfaat, dan bersama dengan striatum dan korteks prefrontal memainkan peran penting dalam pengkondisian (Grimm dan See, 2000). Amigdala dan ventral striatum, serta medial thalamus (dan mungkin substantia nigra), lebih disukai diaktifkan oleh isyarat makanan dan antisipasi makanan dibandingkan dengan tanda terima makanan yang sebenarnya (Small et al., 2008). Pengamatan bahwa DA meningkat di banyak daerah otak yang diaktifkan oleh isyarat makanan dan antisipasi meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana lingkungan kita saat ini yang dipenuhi dengan isyarat makanan berlebihan dan paparan mempengaruhi perilaku makan negatif pada banyak pasien. Peningkatan kadar DA yang kami amati, kemungkinan mencerminkan peningkatan aktivitas DA tonik, yang berfungsi untuk melemahkan kenaikan DA fasik yang terkait dengan paparan terhadap pengobatan makanan kondisi yang menyebabkan keinginan makanan (Volkow et al., 2002). Secara bersama-sama, peningkatan level DA di daerah yang terlibat dalam antisipasi makanan mungkin memainkan peran dalam penurunan mengidam makanan setelah operasi bariatrik.

Seperti yang dilaporkan oleh orang lain (Faraj et al., 2003), kami mengamati bahwa insulin dan leptin menurun setelah operasi bariatrik. Kami mendalilkan bahwa perubahan hormonal ini juga dapat berkontribusi pada perubahan pensinyalan dopaminergik setelah operasi. Dalam studi praklinis, asupan makanan terbatas meningkatkan kadar DA striatal dan menurunkan insulin dan leptin (Thanos et al., 2008), dan meningkatkan perilaku terkait hadiah. Neuron dopaminergik mengandung insulin dan leptin (Figlewicz et al., 2003) reseptor, dan pengobatan dengan insulin dan leptin menekan perilaku terkait hadiah (Figlewicz dan Benoit, 2009). Insulin meningkatkan aktivitas transporter dopamin (Figlewicz dan Benoit, 2009Oleh karena itu, keadaan tingkat insulin yang tinggi (seperti obesitas) akan diharapkan menyebabkan penurunan kadar DA ekstraseluler dari peningkatan penyerapan dopamin ke terminal. Pengurangan leptin plasma setelah operasi bariatric juga dapat berkontribusi pada peningkatan kadar DA. Mengganti tikus yang gemuk dari diet tinggi lemak ke rendah lemak menurunkan kadar leptin plasma dan meningkatkan tirosin hidroksilase (TH, enzim pembatas laju dalam sintesis dopamin) ekspresi mRNA di daerah tegmental ventral dan substantia nigra (Li et al., 2009). Leptin mengurangi penembakan neuron dopaminergik (Hommel et al., 2006), menghadirkan mekanisme potensial lain bagaimana kadar DA dapat meningkat setelah operasi bariatrik.

Penting untuk dicatat bahwa laporan kami berbeda dari satu-satunya penelitian lain yang melaporkan ketersediaan reseptor DA D2 pasca-RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. melaporkan peningkatan yang tidak signifikan dalam ketersediaan reseptor DA D2 pada minggu 6 setelah RYGB pada lima wanita dengan BMI sebelum operasi yang sama dan penurunan berat badan. Ada beberapa perbedaan utama antara laporan kami dan mereka. Steele et al. menggunakan radioligand DA D2 [¹¹C] raclopride, sementara kami menggunakan [¹⁸F] fallypride. Penggunaan radioligand yang berbeda tidak dirasakan berkontribusi pada perbedaan hasil karena literatur mengungkapkan hasil yang sama dengan [¹¹C] raclopride (Martinez et al., 2003) dan [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) dalam ROI yang sebanding. Usia rata-rata kohort kami adalah 14 tahun lebih tua dari Steele et al dan ini bisa mempengaruhi respon dopaminergik. Karena estrogen dan progesteron, yang menurun secara nyata pada usia paruh baya, telah dikaitkan dalam studi praklinis dengan ekspresi dan fungsi reseptor DA 2, dimungkinkan bahwa perbedaan usia berkontribusi pada perbedaan temuan antara kedua studi (Bazzett dan Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Kami merasa bahwa perbedaan yang lebih relevan antara kelompok kami dan Steele adalah bahwa subjek mereka memiliki skor BDI pra operasi yang jauh lebih tinggi yang menurun terutama pasca operasi. Sebaliknya, subyek kami memiliki skor BDI awal yang rendah yang tidak berubah setelah operasi. Sementara skor BDI rata-rata di Baja et al. berada dalam kisaran ringan dan tidak konsisten dengan diagnosis klinis depresi, ada kemungkinan bahwa depresi praklinis mungkin menjadi perancu. Depresi adalah keadaan penurunan neurotransmisi dopaminergik (Dunlop dan Nemeroff, 2007); Namun, hubungan reseptor DA D2 dengan depresi tidak jelas. Studi pencitraan bertentangan dan beberapa konflik mungkin timbul dari berbagai teknik yang digunakan (D'Haenen H dan Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Selanjutnya, regulasi kadar DA ekstraseluler dapat diubah pada depresi (Meyer et al., 2001) dan dapat mempengaruhi ketersediaan reseptor DA D2. Mengetahui bahwa depresi dapat membaik setelah operasi bariatrik (Bocchieri et al., 2002), kami mengecualikan subyek dengan kekhawatiran bahkan untuk penyakit praklinis dan mengingat skor depresi awal dan pasca operasi yang sangat rendah dalam kelompok kami, perubahan dalam depresi tidak dirasakan telah mempengaruhi hasil kami.

Kedua studi ini terbatas dalam ukuran sampel. Kami menemukan rekrutmen yang menantang karena prevalensi tinggi dari penyakit metabolik dan kejiwaan populasi operasi bariatric dan sering menggunakan obat-obatan yang bekerja secara terpusat (Sears et al., 2008). Keterbatasan lain adalah bahwa kami tidak secara langsung memperkirakan kadar DA ekstraseluler (Riccardi et al., 2007). Teknik untuk memperkirakan kadar DA ekstraseluler memang membutuhkan paparan radiasi yang meningkat dan kami memilih untuk mengambil pendekatan konservatif dengan studi awal ini. Kami mencitrakan empat pasien RYGB dan satu pasien VSG meningkatkan heterogenitas. VSG semakin populer dan memiliki peningkatan selera makan yang sama seperti RYGB; oleh karena itu kami merasa ini adalah kesempatan berharga untuk membayangkan pasien yang menjalani prosedur ini. Menariknya, perubahan dalam ketersediaan reseptor DA D2 serupa setelah VSG (Tabel 2, subjek 3) dibandingkan dengan RYGB dan perubahan awal dalam hormon enteroendokrin tertentu yang mempengaruhi neurotransmisi dopaminergik adalah serupa setelah kedua prosedur (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Meskipun demikian, kedua prosedur ini berbeda dan mengingat jumlah kami yang kecil, kami memperlakukan temuan kami sebagai pendahuluan. Pekerjaan di masa depan dengan kelompok yang lebih besar termasuk perbandingan lebih lanjut dari berbagai prosedur bariatric diperlukan.

Singkatnya, kami menunjukkan bahwa setelah operasi bariatrik, ketersediaan reseptor DA D2 menurun di banyak daerah otak yang relevan dengan perilaku makan dan menafsirkan ini sebagai peningkatan level DA. Peningkatan level DA diharapkan memiliki pengaruh positif pada hadiah dan dapat berkontribusi pada peningkatan perilaku makan yang terjadi setelah operasi RYGB dan VSG. Banyak hormon enteroendokrin memengaruhi pengiriman neurot dopaminergik dan diubah oleh operasi bariatrik. Penelitian di masa depan diperlukan untuk menyelidiki peran neurotransmisi dopaminergik pada manfaat operasi bariatrik dan apakah perubahan enteroendokrin operasi sangat penting. Pemahaman lebih lanjut tentang bagaimana peningkatan neurotransmisi dopaminergik setelah operasi bariatric akan memberikan pengembangan terapi yang lebih efektif untuk obesitas.

4. Prosedur eksperimental

Subjek 4.1

Persetujuan protokol diperoleh dari Dewan Peninjau Kelembagaan Universitas Vanderbilt dan semua peserta memberikan persetujuan tertulis. Lima wanita (3 tangan kanan, 2 kidal) dengan BMI pra operasi> 35 kg / m² direkrut dari Pusat Vanderbilt untuk Penurunan Berat Badan Bedah. Peserta harus disetujui untuk operasi RYGB atau VSG. Semua subjek menjalani anamnesis dan pemeriksaan fisik oleh dokter studi termasuk riwayat paparan zat yang terperinci. Catatan medis ditinjau termasuk wawancara psikologis pra-bedah untuk memeriksa kemungkinan penyakit kejiwaan. Evaluasi meliputi elektrokardiogram dan laboratorium skrining (panel metabolisme komprehensif, hitung darah lengkap dan diferensial, urinalisis, dan skrining obat urin). Pada skrining dan kurang dari 4 jam sebelum setiap pemindaian PET, wanita yang mampu melahirkan anak menjalani tes kehamilan serum. Kriteria eksklusi meliputi diagnosis diabetes mellitus atau penggunaan agen diabetes (misalnya metformin, tiazolidiones), neurologis yang signifikan, psikiatrik, ginjal, hati, penyakit jantung atau paru, dan kehamilan saat ini. Kami mengecualikan mereka yang memiliki riwayat penggunaan tembakau saat ini atau sebelumnya, penyalahgunaan zat, atau penggunaan alkohol berat (7 atau lebih banyak minuman per minggu selama 6 atau lebih bulan), dan juga mereka dengan asupan kafein saat ini lebih besar daripada setara dengan 16 ons kopi per hari. Kami mengecualikan peserta yang telah menggunakan obat akting sentral (misalnya antidepresan, antipsikotik, neuroleptik, agen dopaminergik, agen anoreksia, narkotika) dalam beberapa bulan 6 terakhir. Subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi menjalani pencitraan resonansi magnetik awal (MRI) otak.

Subjek menjalani pencitraan PET sebelum operasi dan median minggu 7 (kisaran 6-11 minggu) setelah operasi penurunan berat badan. Pasien VSG memiliki pencitraan pada minggu 11 pasca operasi ketika penurunan berat badannya mirip dengan subyek RYGB pada minggu 6-8. Waktu rata-rata antara scan pra operasi dan pasca operasi adalah 9 minggu (kisaran 8 – 23 minggu). Pada setiap hari pemindaian, subjek diminta berpuasa selama 8 jam sebelum pemindaian. Hari pemindaian dan 2 hari sebelumnya peserta dibatasi untuk tidak berolahraga atau alkohol, dan tidak lebih dari setara dengan ons 8 kopi setiap hari. Pada setiap hari studi, para peserta menyelesaikan BDI (Beck et al., 1996) dan BES (Secara et al., 1982).

Prosedur Bedah 4.2

Semua operasi dilakukan di Vanderbilt University Medical Center. Dalam RYGB kantong lambung kecil sekitar 30 ml dalam volume dibuat dengan membagi perut bagian atas. Usus kecil kemudian dibagi, dan ujung distal diangkat dan dihubungkan ke kantong lambung. Ujung proksimal dari usus kecil yang terbagi disambungkan kembali secara distal, menciptakan anggota tubuh Roux dari 100-150 cm, dengan panjang berdasarkan pada indeks massa tubuh pasien (Gambar 2a). Dalam VSG, sebagian besar lambung direseksi, membuat tabung lambung dengan membagi lambung sepanjang dilator 34 Perancis (Gambar 2b).

(a) Prosedur RYGB dan (b) Prosedur VSG (Cetak ulang atas izin Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.3 Neuroimaging

Pemindaian MRI otak diselesaikan sebelum pencitraan PET untuk mengecualikan patologi anatomi dan untuk pendaftaran bersama di kemudian hari. Bagian tipis T1 gambar tertimbang diselesaikan pada 1.5T (General Electric, 1.2-1.4 mm tebal slice, dalam pesawat ukuran voxel 1 × 1 mm) atau pemindai MRI 3T (Philips Intera Achieva, 1 mm tebal, dalam ketebalan pesawat) ukuran 1 × 1 mm). PET scan dengan D₂/ D₃ radioligand [¹⁸F] fallypride dilakukan pada pemindai General Electric DTSE dengan perolehan emisi tiga dimensi dan koreksi atenuasi transmisi yang memiliki resolusi direkonstruksi dari 5 - 6 mm dalam pesawat, 3.25 mm secara aksial, dan menyediakan pesawat 47 pada bidang aksial 15 cm pandangan. Pemindaian PET serial dilakukan selama jam 3.5. Urutan pemindaian pertama (70 menit) dimulai dengan injeksi bolus selama 15 detik 5.0mCi dari [¹⁸F] fallypride (aktivitas spesifik> 2,000 Ci / mmol). Urutan pemindaian kedua dan ketiga dimulai pada 85 dan 150 menit yang berlangsung masing-masing selama 50 dan 60 menit, dengan jeda 15 menit di antara urutan pemindaian.

4.4. Analisis Pencitraan

Pindaian PET serial didaftarkan bersama satu sama lain dan ke bagian tipis pindaian MRI berbobot T1 dan didaftarkan bersama menggunakan algoritme tubuh kaku informasi timbal balik (Maes et al., 1997; Wells dkk., 1996). Gambar diorientasikan ke garis commisure-posterior commissure (ACPC) anterior. Metode wilayah referensi lengkap digunakan untuk menghitung BP DA D2 daerah reseptor_ND (Lammertsma et al., 1996) dengan otak kecil sebagai daerah referensi.

Wilayah yang diminati, termasuk kaudat bilateral, putamen, ventral striatum, amygdalae, substantia nigra, dan medial thalami digambarkan pada pemindaian MRI otak dan dipindahkan ke pemindaian PET yang didaftarkan bersama seperti yang telah dipublikasikan oleh kelompok kami (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Kelompok kami sebelumnya telah mengidentifikasi hipotalamus dalam analisis citra parametrik (Riccardi et al., 2008b). Kami memilih hipotalamus sebagai a priori wilayah yang menarik berdasarkan pentingnya dalam regulasi nafsu makan (Schwartz et al., 2000). Tubuh mammillary dikeluarkan karena peran mereka yang terbatas pada berat badan (Tonkiss dan Rawlins, 1992) khususnya bila dibandingkan dengan daerah hipotalamus lainnya dan untuk mencegah voluming parsial dari struktur otak tengah di sekitar fossa interpeduncular termasuk substantia nigra. Hipotalamus digambarkan pada tampilan koronal dari pemindaian MRI yang merangkum bagian ventrikel ventrikel ketiga (Gambar 3a dan 3b). Pandangan sagital digunakan untuk menetapkan batas anatomis termasuk bidang lamina terminalis dan tepi posterior anterior commisure anterior dan badan mammillary sebagai perbatasan posterior. Sebagai posterior, bentuk orthogonal dari hipotalamus diperhitungkan (Langevin dan Iversen, 1980).

Menggambarkan hipotalamus. (A) Coronal view MRI image dan (b) Coronal view PET image.

4.5. Tes

Sampel darah puasa dikumpulkan untuk insulin, leptin, dan ghrelin total. Sampel 10 ml dikumpulkan ke dalam tabung yang berisi 10 mikroliter / ml serin protease inhibitor pefabloc sc (4-amidinophenyl-methanesulfonyl fluoride, Roche Applied Science, Jerman). Konsentrasi insulin plasma ditentukan oleh radioimmunoassay (RIA) (Morgan dan Lazarow, 1962) dengan koefisien variasi 3 intra-assay (Linco Research, Inc. St. Charles, MO). Leptin (Millipore, St. Charles, MO) dan konsentrasi ghrelin (Linco Research, Inc. St. Charles, Mo) juga ditentukan oleh RIA. Semua sampel dijalankan dalam rangkap dua.

Analisis Statistik 4.6

Analisis varians ukuran berulang ANOVA digunakan untuk menguji, dalam setiap ROI (kecuali untuk hipotalamus), efek utama dalam subyek operasi (pra operasi vs pasca operasi) dan lateralitas (kiri versus kanan), dan operasi dengan interaksi lateralitas efek (yang menunjukkan apakah tanggapan terhadap operasi bariatrik berbeda di sisi kiri dan kanan). Tes berpasangan non-directional, baik efek utama dari pembedahan dari tindakan ANOVA yang berulang atau uji-t berpasangan (untuk data hipotalamus), dan uji peringkat bertanda Wilcoxon nonparametrik digunakan untuk menguji efek operasi bariatrik pada potensi pengikatan dalam masing-masing ROI. Ambang p-value 0.007 digunakan untuk menginterpretasikan perbandingan Bonferroni-dikoreksi untuk ROI 7. Tes Wilcoxon signed-rank digunakan untuk menguji efek operasi pada berat sebelum dan sesudah operasi, BMI, skala psikologis, dan tes hormon. Data ringkasan dilaporkan sebagai rata-rata ± kesalahan standar rata-rata (SEM) dan analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik SPPS (v 17.0, SPSS Inc., IL).

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Pamela Marks-Shulman, MS, RD dan Joan Kaiser, RN atas kerja keras mereka dalam mendukung penelitian ini.

Dukungan Hibah:

JPD menerima dukungan dari Program Beasiswa Ilmu Kesehatan Lingkungan Vanderbilt (NIEHS K12 ESO15855). Karya ini didukung oleh hibah NIH RO1-DK070860, NIDDK ke NNA Pekerjaan ini juga didukung sebagian oleh Vanderbilt CTSA, hibah 1 UL1 RR024975 dari NCRR / NIH, Pusat Penelitian dan Pelatihan Vanderbilt Diabetes (DK20593), dan Pusat Penelitian Kanker Vanderbilt Pusat (DK058404).

Singkatan

ROI: wilayah yang diminati
DA: dopamin
DA D2: dopamin tipe D₂/ D₃
RYGB: Roux en Y Gastric Bypass
VSG: Gastrektomi Lengan Vertikal
BDI: Beck Depression Inventory-II
Sjostrom et al.: Skala Makan Pesta
BD_ND: Potensi Binding

Catatan kaki

Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.

Referensi Sastra

Bazzett TJ, Becker JB. Perbedaan jenis kelamin dalam efek cepat dan akut estrogen pada pengikatan reseptor dopamin D2 striatal. Res otak. 1994;637: 163-172. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Perbandingan Beck Depression Inventories-IA dan -II pada pasien rawat jalan psikiatri. J Pers Menilai. 1996;67: 588-597. [PubMed]
Bocchieri LE, Meana M, Fisher BL. Ulasan hasil psikososial operasi untuk obesitas yang tidak wajar. Jurnal Penelitian Psikosomatik. 2002;52: 155-165. [PubMed]
Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Jensen MD, Pories WJ, Bantle JP, Sledge I. Berat dan tipe 2 diabetes setelah operasi bariatric: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Am J Med. 2009;122: 248-256. e5. [PubMed]
D'Haenen HA, reseptor Bossuyt A. Dopamine D2 dalam depresi diukur dengan tomografi komputasi emisi foton tunggal. Biol Psychiatry. 1994;35: 128-132. [PubMed]
Dunlop BW, Nemeroff CB. Peran Dopamin dalam Patofisiologi Depresi. Arch Gen Psychiatry. 2007;64: 327-337. [PubMed]
Faraj M, Havel PJ, Phelis S, Blank D, Sniderman AD, Cianflone K. Protein yang merangsang asilasi plasma, adiponectin, leptin, dan ghrelin sebelum dan sesudah penurunan berat badan yang diinduksi oleh operasi bypass lambung pada subjek obesitas yang tidak sehat. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 1594-1602. [PubMed]
Febo M, Gonzalez-Rodriguez LA, Capo-Ramos DE, Gonzalez-Segarra NY, Segarra AC. Perubahan tergantung estrogen pada aktivasi protein G yang diinduksi D2 / D3 pada tikus betina yang peka terhadap kokain. J Neurochem. 2003;86: 405-412. [PubMed]
Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Ekspresi reseptor untuk insulin dan leptin di daerah tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) tikus. Res otak. 2003;964: 107-115. [PubMed]
Figlewicz DP, Benoit SC. Insulin, leptin, dan hadiah makanan: perbarui 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;296: R9 – R19. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Secara umum J, Black S, Daston S, Rardin D. Penilaian keparahan pesta makan di kalangan orang gemuk. Addict Behav. 1982;7: 47-55. [PubMed]
Grimm JW, Lihat RE. Disosiasi nuklei limbik primer dan sekunder yang relevan dengan hadiah pada model hewan yang kambuh. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 473-479. [PubMed]
Hamdi A, Porter J, Prasad C. Penurunan reseptor dopamin D2 striatal pada tikus Zucker yang gemuk: perubahan selama penuaan. Res otak. 1992;589: 338-340. [PubMed]
Hirvonen J, Karlsson H, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Nagren K, Salminen JK, Hietala J. Striatal reseptor D2 pada pasien yang naif pengobatan dengan gangguan depresi mayor yang dinilai dengan [11C] raclopride PET. Psikofarmakologi (Berl) 2008;197: 581-590. [PubMed]
Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Pensinyalan reseptor leptin pada neuron dopamin otak tengah mengatur pemberian makan. Neuron. 2006;51: 801-810. [PubMed]
Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, Lawrence AJ, Deng C. transporter Dopamine dan reseptor pengikat D2 pada tikus yang rentan atau tahan terhadap obesitas kronis yang disebabkan oleh diet tinggi lemak. Behav Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
Iannelli A, Dainese R, Piche T, Facchiano E, Gugenheim J. Laparoskopi gastrektomi lengan untuk obesitas tidak wajar. World J Gastroenterol. 2008;14: 821-827. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Karamanakos SN, Vagenas K, Kalfarentzos F, Alexandrides TK. Penurunan berat badan, penekanan nafsu makan, dan perubahan dalam ghrelin puasa dan postprandial dan tingkat peptida-YY setelah bypass lambung Roux-en-Y dan gastrektomi lengan: studi prospektif, double blind. Ann Surg. 2008a;247: 401-407. [PubMed]
Karamanakos SNMD, Vagenas KMD, Kalfarentzos FMDF, Alexandrides TKMD. Penurunan Berat Badan, Penindasan Nafsu Makan, dan Perubahan pada Ghrelin Puasa dan Pasca-Pasca-Pasca dan Tingkat Peptida-YY Setelah Roux-en-Y Lambung Lambung dan Gastrektomi Lengan: Studi prospektif, Penelitian Buta Ganda. Sejarah Bedah. 2008b;247: 401-407. [PubMed]
Kessler RM, Woodward ND, Riccardi P, Li R, Ansari MS, Anderson S, Dawant B, Zald D, Meltzer HY. Tingkat Reseptor D2 Dopamin di Striatum, Thalamus, Substantia Nigra, Daerah Limbik, dan Korteks pada Subjek Skizofrenia. Psikiatri Biologis. 2009;65: 1024-1031. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS. Perbandingan metode untuk analisis studi klinis [11C] raclopride. J Cereb Blood Flow Metab. 1996;16: 42-52. [PubMed]
Langevin H, Iversen LL. Metode baru untuk mikrodiseksi hipotalamus manusia, dengan pemetaan sistem kolinergik, GABA dan katekolamin dalam dua belas inti dan area. Otak. 1980;103: 623-638. [PubMed]
Li Y, T Selatan, Han M, Chen J, Wang R, Huang XF. Diet tinggi lemak menurunkan ekspresi mRNA tirosin hidroksilase terlepas dari kerentanan obesitas pada tikus. Penelitian Otak. 2009;1268: 181-189. [PubMed]
Maes F, Collignon A, Vandermeulen D, Marchal G, Suetens P. Pendaftaran gambar multimodalitas dengan memaksimalkan informasi bersama. IEEE Trans Med Imaging. 1997;16: 187-198. [PubMed]
Mark S, Raj N, Dah-Ren H, Yasuhiko S, Peter ST, Yiyun H, Marc L. Pengaruh amfetamin pada [18F] secara fallypride in vivo mengikat reseptor D2 di daerah striatal dan ekstrastriatal pada otak primata: Bolus tunggal dan bolus ditambah studi infus konstan. Sinaps. 2004;54: 46-63. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y, Cooper T, Kegeles L, Zarahn E, Abi-Dargham A, Haber SN, Laruelle M. Pencitraan Transmisi Dopamin Mesolimbik Manusia Manusia dengan Tomografi Emisi Positron. Bagian II [kolon] Pelepasan Dopamin yang Dipicu Amphetamine di Subdivisi Fungsional Striatum. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23: 285-300. [PubMed]
Meyer JH, Kruger S, Wilson AA, Christensen BK, Goulding VS, Schaffer A, Minifie C, Houle S, Hussey D, Kennedy SH. Potensi pengikatan transporter dopamin yang lebih rendah pada striatum selama depresi. Neuroreport. 2001;12: 4121-4125. [PubMed]
Morgan CR, Lazarow A. Immunoassay insulin menggunakan sistem dua-antibodi. Proc Soc Exp Biol Med. 1962;110: 29-32. [PubMed]
Morinigo R, Moize V, Musri M, Lacy AM, Navarro S, Marin JL, Delgado S, Casamitjana R, Vidal J. Glucagon-like peptide-1, peptide YY, lapar, dan kekenyangan setelah operasi bypass lambung pada subyek obesitas yang tidak sehat. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 1735-1740. [PubMed]
Pelepasan dopamin Nakazato T. Striatal pada tikus selama tugas tuas tekan untuk hadiah makanan dan pengembangan perubahan dari waktu ke waktu diukur menggunakan voltametri berkecepatan tinggi. Penelitian Otak Eksperimental. 2005;166: 137-146.
Peterli RMD, BMD Wolnerhanssen, Peters TMD, Devaux NMD, BMD Kern, CMD Christoffel-Courtin, Drewe JMD, MMD von Flue, MMD Pemula. Peningkatan Metabolisme Glukosa Setelah Pembedahan Bariatric: Perbandingan Bypass Lambung Laparoskopi Roux-en-Y dan Gastrektomi Lengan Laparoskopi: Percobaan Acak Prospektif. Sejarah Bedah. 2009;250: 234-241. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, perpindahan Kessler R. Amphetamine yang diinduksi dari [18F] fallypride di striatum dan daerah ekstrastriatal pada manusia. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1016-1026. [PubMed]
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R. Estimasi Hunian Reseptor Dopamin D (2) Dasar di Striatum dan Kawasan Ekstrastriatal pada Manusia dengan Emisi Positron Tomografi dengan [(18) F] Fallypride. Biol Psychiatry. 2007
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R. Perkiraan hunian reseptor dopamin D2 baseline di striatum dan daerah ekstrastriatal pada manusia dengan tomografi emisi positron dengan [ 18F] fallypride. Biol Psychiatry. 2008a;63: 241-244. [PubMed]
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R. Perkiraan Tingkat Pekerjaan Dasar Penerima Dopamin D2 di Striatum dan Daerah Ekstrastriatal pada Manusia dengan Tomografi Emisi Positron dengan [ 18F] Fallypride. Psikiatri Biologis. 2008b;63: 241-244. [PubMed]
Santry HP, Gillen DL, Lauderdale DS. Tren dalam prosedur bedah bariatrik. Jama. 2005;294: 1909-1917. [PubMed]
Schwartz MW, SC Woods, Porte D, Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Kontrol sistem saraf pusat dari asupan makanan. Alam. 2000;404: 661-671. [PubMed]
Sears D, Fillmore G, Bui M, Rodriguez J. Evaluasi pasien bypass lambung 1 tahun setelah operasi: perubahan kualitas hidup dan kondisi terkait obesitas. Obes Surg. 2008;18: 1522-1525. [PubMed]
Sjostrom L, Lindroos AK, M Peltonen, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, Dahlgren S, Larsson B, Narbro K, Sjostrom CD, Sullivan M, Wedel H. Subjek Obesitas Swedia Studi Ilmiah, G. Gaya Hidup, Diabetes, dan Kardiovaskular Faktor Risiko 10 Bertahun-tahun setelah Pembedahan Bariatric. N Engl J Med. 2004;351: 2683-2693. [PubMed]
Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, Lystig T, Sullivan M, Bouchard C, Carlsson B, Bengtsson C, Dahlgren S, Gummesson A, Jacobson P, Karlsson J, Lindroos AK, Lonroth H, Lonroth H , Naslund I, Olbers T, Stenlof K, Torgerson J, Agren G, Carlsson LM. Efek operasi bariatrik pada mortalitas pada subjek obesitas Swedia. N Engl J Med. 2007;357: 741-752. [PubMed]
DM kecil, Jones-Gotman M, Dagher A. Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]
DM kecil, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substrat yang dapat dipisah untuk kemosensasi makanan antisipatif dan konsumtif. Neuron. 2008;57: 786-797. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Steele KE, Prokopowicz GP, Schweitzer MA, Magunsuon TH, Lidor AO, Kuwabawa H, Kumar A, Brasic J, Wong DF. Perubahan Reseptor Dopamin Pusat Sebelum dan Setelah Operasi Bypass Lambung. Obes Surg. 2009
Szczypka MS, Kwok K, Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD. Produksi dopamin dalam putamen kaudat mengembalikan pemberian makan pada tikus yang kekurangan dopamin. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Pembatasan makanan secara nyata meningkatkan reseptor D2 dopamin (D2R) dalam model tikus obesitas sebagaimana dinilai dengan pencitraan muPET in-vivo ([11C] raclopride) dan spiperone in-vitro ([3H] spiperone) autoradiografi. Sinaps. 2008;62: 50-61. [PubMed]
Tonkiss J, Rawlins JN. Lesi tubuh mammillary dan lesi output subikular terbatas menghasilkan penurunan kinerja DRL jangka panjang pada tikus. Exp Brain Res. 1992;90: 572-582. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Studi pencitraan tentang peran dopamin dalam penguatan dan kecanduan kokain pada manusia. J Psychopharmacol. 1999;13: 337-345. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N. Motivasi makanan “Nonhedonik” pada manusia melibatkan dopamin di dorsal striatum dan methylphenidate memperkuat ini efek. Sinaps. 2002;44: 175-180. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Sirkuit neuronal yang tumpang tindih dalam kecanduan dan obesitas: bukti patologi sistem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3191-3200. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusll N, Fowler JS. Dopamin otak dan obesitas. The Lancet. 2001a;357: 354-357.
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamin otak dan obesitas. Lancet. 2001b;357: 354-357. [PubMed]
Sumur WM, 3rd, Viola P, Atsumi H, Nakajima S, Kikinis R. Registrasi volume multi-modal dengan memaksimalkan informasi bersama. Anal Gambar Med. 1996;1: 35-51. [PubMed]
NM putih. Kontrol fungsi sensorimotor oleh neuron nigrostriatal dopaminergik: pengaruh terhadap makan dan minum. Neurosci Biobehav Rev. 1986;10: 15-36. [PubMed]
Yang ZJ, Meguid MM, Chai JK, Chen C, Oler A. Bilateral Hypothalamic Dopamine Infusion pada Tikus Zucker Jantan Menekan Makan karena Ukuran Makanan yang Dikurangi. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1997;58: 631-635.