Peran ganda dopamin dalam pencarian makanan dan obat-obatan: paradoks drive-reward (2013)

Abstrak

Dalam beberapa tahun terakhir, diskusi tentang kecanduan cenderung berfokus pada tahap akhir, ketika paparan berulang terhadap obat telah mengubah otak dengan cara yang dapat diukur oleh ahli biologi seluler, ahli elektrofisiologi, dan neuroimager. Pada tahun-tahun sebelumnya, perhatiannya adalah pada efek pembentukan kebiasaan dari obat adiktif; Bagaimana obat adiktif membajak mekanisme motivasi dan penghargaan otak? Pertanyaannya apakah obesitas hasil dari kecanduan makanan membawa kita kembali ke pertanyaan sebelumnya tentang mekanisme otak apa yang bertanggung jawab untuk pengembangan mencari makan kompulsif untuk makanan dan obat-obatan yang membuat kecanduan, dan ini, pada gilirannya, membawa kita kembali ke masalah menguraikan kontribusi untuk perilaku motivasi yang mencari hadiah. dan penguatan (1).

Sebagian besar, bukti yang menunjukkan dasar umum untuk obesitas dan kecanduan adalah bukti yang melibatkan dopamin otak dalam efek pembentuk kebiasaan makanan (2) dan obat adiktif (3). Sementara sistem dopamin diaktifkan oleh makanan (4) dan oleh sebagian besar obat adiktif (5), perdebatan tetap tentang apakah peran dopamin terutama peran dalam memperkuat efek makanan dan obat-obatan atau peran dalam motivasi untuk mendapatkannya (6-8); dalam istilah sehari-hari, apakah dopamin lebih penting untuk "menyukai" hadiah atau "keinginan" hadiah (9)? Garis bukti yang relevan yang tidak dipertimbangkan secara luas dalam beberapa tahun terakhir adalah bukti dari fenomena yang disebut "drive-reward paradox." Di sini saya menggambarkan paradoks dan menghubungkannya dengan bukti bahwa dopamin memiliki peran umum dalam pencarian makanan kompulsif dan obat kompulsif. mencari dan untuk pertanyaan tentang peran mana - motivasi atau penguatan - tergantung pada sistem dopamin.

Stimulasi listrik hipotalamus lateral

Dalam 1950s, hipotalamus lateral diberi label pusat kesenangan oleh beberapa (10) dan pusat kelaparan oleh orang lain (11). Stimulasi listrik di wilayah ini sangat memuaskan; dalam beberapa menit, stimulasi semacam itu dapat membentuk tekanan tuas kompulsif dengan kecepatan mencapai beberapa ribu respons per jam (12). Pengalaman mendapatkan stimulasi seperti itu juga membentuk motivasi terkondisi untuk mendekati tuas, dan motivasi ini bisa cukup untuk mengatasi goncangan yang menyakitkan (12). Dengan demikian stimulasi ini berfungsi sebagai penguat tanpa syarat, “membiasakan” kebiasaan respons serta asosiasi stimulus yang menetapkan tuas respons sebagai stimulus insentif terkondisikan yang memunculkan pendekatan dan manipulasi. Dari penelitian awal disimpulkan bahwa tikus menyukai stimulasi dan menyukai itu membuat mereka menginginkan lebih (10); studi stimulasi pada pasien manusia menegaskan bahwa stimulasi seperti itu menyenangkan (13).

Stimulasi kawasan ini juga bisa memotivasi perilaku. Pekerjaan awal Hess telah mengungkapkan bahwa stimulasi otak listrik dapat menyebabkan makan kompulsif, yang ditandai sebagai "bulimia" (14). Mengikuti penemuan hadiah stimulasi otak (15), segera ditemukan bahwa stimulasi pada hipotalamus lateral dapat menginduksi pemberian makanan dan hadiah (16). Memang, stimulasi di situs hadiah dapat menyebabkan berbagai perilaku spesies-tipikal, biologis primitif seperti makan, minum, serangan predator, dan kopulasi (17). Dalam banyak hal, efek stimulasi mirip dengan efek keadaan dorongan alami (18), dan efek stimulasi dan kekurangan makanan diketahui meringkas (19). Ini, kemudian, adalah paradoks drive-reward (20); mengapa tikus harus menekan tuas untuk mendorong negara seperti kelaparan?

Serat bundel otak depan dari medial

Secara historis, pertanyaan pertama yang diajukan oleh paradoks drive-reward adalah apakah substrat hipotalamus lateral yang sama atau berbeda terlibat dalam dua efek stimulasi. Ini bukan kemungkinan yang mudah untuk dikesampingkan karena stimulasi listrik mengaktifkan sistem neurotransmitter yang berbeda agak tanpa pandang bulu. Zona stimulasi yang efektif mungkin berdiameter satu milimeter (21, 22) dan dalam zona ini stimulasi cenderung untuk mengaktifkan serat apa pun yang mengelilingi ujung elektroda. Namun, serat dengan ukuran dan mielinisasi yang berbeda memiliki karakteristik rangsangan yang berbeda, dan parameter stimulasi yang digunakan untuk dua perilaku agak berbeda (23, 24). Sementara itu inti nukleus hipotalamus lateral yang awalnya dianggap sebagai sumber utama rasa lapar dan pahala, serat-serat bagian memiliki ambang aktivasi yang jauh lebih rendah daripada tubuh sel, dan inti unggun hipotalamus lateral dilalui oleh lebih dari Sistem serat 50 yang terdiri dari bundel otak depan medial (25, 26). Asal usul, target langsung, dan neurotransmitter dari jalur yang diaktifkan secara langsung (atau jalur) untuk pemberian stimulasi otak dan pemberian makan yang digerakkan oleh stimulasi tetap tidak teridentifikasi, tetapi serat-serat peralihan jelas terlibat dan beberapa karakteristiknya telah ditentukan. Substrat drive-like dan efek penghargaan stimulasi hipotalamus lateral memiliki karakteristik yang sangat mirip.

Pertama, pemetaan anatomi telah mengungkapkan bahwa substrat lateral hipotalamus untuk imbalan stimulasi otak dan untuk makan yang diinduksi stimulasi memiliki batas medial-lateral dan dorsal-ventral yang sangat mirip dan homogen dalam batas-batas tersebut (27, 28). Selain itu, sedangkan hanya bagian hipotalamus lateral bundel otak depan medial yang awalnya diidentifikasi dengan makan dan hadiah, stimulasi proyeksi kaudal bundel yang lebih, di daerah ventral tegmental, juga dapat keduanya bermanfaat (29-31) dan menginduksi pemberian makanan (32-34). Dalam area ventral tegmental, batas-batas situs stimulasi yang efektif cocok dengan batas-batas kelompok sel dopamin yang membentuk sistem dopamin mesokortikolimbik dan nigrostriatal (30). Stimulasi cerebellar peduncle (cabang yang lebih kaudal dari bundel otak depan medial) juga dapat mendukung stimulasi diri dan pemberian makan (35, 36). Jadi jika substrat terpisah memediasi dua perilaku, substrat tersebut memiliki lintasan anatomi yang sangat mirip dan mungkin subkomponen yang serupa.

Meskipun tidak memungkinkan diferensiasi konten neurotransmitter, metode psikofisik — menilai efek perilaku dari variasi input stimulasi yang sistematis — memungkinkan derajat diferensiasi yang signifikan antara karakteristik aksonal. Metode tidak dibahas secara luas dalam kecanduan atau literatur makan.

Pertama, stimulasi "pulsa berpasangan" telah digunakan untuk memperkirakan periode refraktori dan kecepatan konduksi dari serat "tahap pertama" (populasi serat yang berhubungan dengan pemberian dan pemberian makan yang secara langsung diaktifkan oleh arus yang diterapkan di ujung elektroda). ). Metode untuk memperkirakan periode refraktori — waktu yang diperlukan untuk mengisi ulang membran neuron setelah depolarisasi potensi aksi — didasarkan pada metode yang digunakan oleh ahli elektrofisiologi yang mempelajari neuron tunggal. Meskipun ada beberapa seluk-beluk yang harus dipertimbangkan dalam praktiknya, metode ini pada prinsipnya sangat mudah. Ketika mempelajari neuron tunggal, satu hanya merangsang neuron dua kali, memvariasikan interval antara stimulasi pertama dan kedua untuk menemukan interval minimum yang masih memungkinkan sel untuk merespons stimulasi kedua. Jika stimulasi kedua mengikuti yang pertama terlalu cepat, neuron tidak akan pulih dari efek pertama dalam waktu untuk merespons yang kedua. Jika denyut kedua datang cukup terlambat, neuron akan pulih cukup dari penembakan yang disebabkan oleh denyut pertama untuk menembak lagi sebagai respons terhadap denyut kedua. Interval antar-pulsa minimum untuk mendapatkan respons kedua pulsa mendefinisikan "periode refraktori" dari akson yang distimulasi.

Untuk mendapatkan respons perilaku terhadap stimulasi listrik tingkat sedang, lebih dari serat harus distimulasi dan lebih dari satu pulsa stimulasi harus diberikan; tingkat stimulasi yang lebih tinggi diberikan untuk mencapai banyak serat di sekitar elektroda, dan "kereta" pulsa stimulasi berulang diperlukan untuk mengaktifkan beberapa kali ini. Dalam studi stimulasi diri, kereta stimulasi detik 0.5 secara tradisional diberikan; dalam studi pemberian makan yang diinduksi stimulasi diberikan stimulasi 20 atau 30 detik. Setiap pulsa dalam kereta biasanya hanya berlangsung 0.1 msec: cukup lama untuk mengaktifkan neuron terdekat sekali tetapi tidak cukup lama bagi mereka untuk pulih dan menembakkan kedua kalinya selama pulsa yang sama. Denyut nadi biasanya diberikan pada frekuensi 25-100 Hz, sehingga bahkan dalam setengah detik stimulasi kereta ada puluhan pulsa berulang. Kereta sederhana pulsa stimulasi digambarkan dalam Gambar 1A.

 

Ara. 1

Ilustrasi metode dan data dari percobaan periode refraktori. A menunjukkan jarak pulsa dalam kereta stimulasi nadi tunggal dengan sembilan pulsa diilustrasikan. Contoh yang lebih khas dari stimulasi efektif perilaku akan melibatkan pulsa 25 ...

Untuk menentukan periode refrakter dari neuron tahap pertama, latihlah dipasangkan pulsa (Fig. 1B), daripada melatih pulsa tunggal (Fig. 1A), diberikan. Denyut pertama pada setiap pasangan disebut sebagai pulsa “C” atau “pengkondisian”; pulsa kedua dalam setiap pasangan disebut sebagai pulsa "T" atau "tes" (Fig. 1C). Jika pulsa-C diikuti terlalu dekat oleh masing-masing pulsa-T, pulsa-T akan tidak efektif dan hewan akan merespons seolah-olah hanya menerima pulsa-C. Jika interval antara pulsa C- dan T-diperpanjang cukup, pulsa-T akan menjadi efektif dan hewan, menerima hadiah lebih banyak, akan merespons lebih kuat. Karena populasi neuron tahap pertama memiliki rentang periode refraktori, respons perilaku terhadap stimulasi dimulai ketika interval CT mencapai periode refraktori dari serat yang paling cepat relevan, dan membaik ketika interval CT diperpanjang hingga melebihi periode refraktori dari serat paling lambat (Fig. 1D). Dengan demikian metode ini memberi kita karakteristik periode refraktori dari populasi atau populasi neuron tahap pertama untuk perilaku tersebut.

Seperti yang ditunjukkan oleh metode tersebut, periode refraktori absolut untuk serabut mediasi lateral stimulasi otak hipotalamus berkisar dari sekitar 0.4 hingga sekitar 1.2 msec (37-40). Periode refraktori absolut untuk pemberian stimulasi juga dalam kisaran ini (38, 40). Tidak hanya rentang periode refraktori untuk kedua populasi serupa; dua distribusi memiliki anomali yang serupa: dalam setiap kasus, mereka tidak menunjukkan peningkatan perilaku ketika interval CT meningkat antara 0.6 dan 0.7 msec (39, 40). Ini menunjukkan bahwa ada dua sub-populasi serat yang berkontribusi setiap perilaku: sub-populasi kecil dari serat yang sangat cepat (periode refraktori mulai dari 0.4 hingga 0.6 msec) dan sub-populasi yang lebih besar dari serat yang lebih lambat (periode refraktori mulai dari 0.7 hingga 1.2 msec atau mungkin sedikit lebih lama). Sulit untuk membayangkan bahwa populasi yang berbeda memediasi efek stimulasi yang bermanfaat dan seperti dorongan ketika profil periode refraktori sangat mirip, masing-masing dengan diskontinuitas antara 0.6 dan 0.7 msec.

Bukti tambahan untuk substrat umum untuk efek dorongan dan hadiah stimulasi adalah bahwa stimulasi di tempat lain di sepanjang bundel otak depan medial juga dapat menginduksi kedua pemberian makan (32-34, 40, 41) dan hadiah (29, 42-44). Distribusi periode refraktori untuk pemberian makan dan stimulasi yang diinduksi adalah sama apakah elektroda stimulasi berada di tegmental ventral atau tingkat hipotalamus lateral dari bundel otak depan medial (40). Ini sangat menunjukkan bahwa dua sub-populasi serat yang sama bertanggung jawab untuk kedua perilaku.

Selanjutnya, sekali lintasan serat memediasi efek stimulasi telah sebagian diidentifikasi, kecepatan konduksi serat tahap pertama untuk dua perilaku dapat ditentukan dan dibandingkan (43). Metode untuk memperkirakan kecepatan konduksi mirip dengan yang untuk memperkirakan periode refraktori, tetapi dalam hal ini pulsa-C disampaikan pada satu tempat stimulasi di sepanjang jalur serat (misalnya, hipotalamus lateral) dan pulsa-T dikirimkan di tempat lain. (misalnya, area tegmental ventral). Ini membutuhkan elektroda stimulasi yang disejajarkan untuk mendepolarisasi akson yang sama pada dua titik sepanjang panjangnya (45). Ketika sepasang elektroda ditemukan sejajar optimal di sepanjang serat untuk hadiah, mereka ternyata juga secara optimal disejajarkan di sepanjang serat untuk pemberian stimulasi makan (33). Di sini, ketika pulsa berpasangan diberikan, interval yang lebih panjang antara pulsa-C dan pulsa-T harus diizinkan sebelum pulsa-T akan efektif. Ini karena, selain waktu untuk pemulihan dari kelenturan, waktu harus diizinkan untuk konduksi potensial aksi dari satu ujung elektroda ke ujung lainnya (43, 45). Dengan mengurangi periode refraktori (ditentukan oleh stimulasi elektroda tunggal) dari interval CT kritis untuk pulsa yang diberikan pada elektroda yang berbeda, kita dapat memperkirakan kisaran waktu konduksi dan menurunkan kisaran kecepatan konduksi untuk populasi serat tahap pertama. Studi menggunakan metode ini telah menunjukkan bahwa serat untuk stimulasi yang diinduksi hadiah memiliki kecepatan konduksi yang sama atau sangat mirip dengan serat untuk pemberian stimulasi yang diinduksi (33). Dengan demikian paradoks drive-reward tidak mudah diselesaikan berdasarkan batas, periode refraktori, kecepatan konduksi, atau jalur konduksi substrat untuk efek pemberian dan penggerak drive dari stimulasi listrik hipotalamus lateral; sebaliknya, tampaknya mekanisme untuk efek penggerak yang dipicu oleh stimulasi bundel otak depan medial adalah sama atau sangat mirip dengan mekanisme untuk efek penguat stimulasi.

Bukti farmakologis lebih lanjut menunjukkan substrat umum untuk pemberian stimulasi otak dan pemberian makanan yang digerakkan oleh stimulasi; bukti ini menunjukkan keterlibatan umum dari neuron dopamin, neuron yang tidak memiliki periode refraktori dan karakteristik kecepatan konduksi dari serat tahap pertama dari bundel otak depan medial tetapi mungkin serat tahap kedua atau ketiga di hilir dari serat yang diaktifkan secara langsung. Pertama, pemberian stimulasi dan pemberian stimulasi otak hipotalamus lateral masing-masing dilemahkan oleh antagonis dopamin (46-51). Selain itu, masing-masing difasilitasi oleh suntikan morfin ventral tegmental (52, 53) dan agonis opioid mu dan delta (54, 55) yang mengaktifkan sistem dopamin (56). Demikian pula, keduanya difasilitasi oleh delta-9 tetrahydrocannabinol (57-59). Sementara amfetamin adalah obat anoreksigenik, meskipun amfetamin mempotensiasi aspek pemberian makan yang diinduksi stimulasi (60) serta hadiah stimulasi otak (61), khususnya ketika disuntikkan secara mikro ke dalam nucleus accumbens (62, 63).

Interaksi dengan sistem dopamin

Bagaimana serat stimulasi otak tahap pertama berinteraksi dengan sistem dopamin? Studi stimulasi dua-elektroda lain menunjukkan bahwa proyek serat tahap pertama secara kaudal dari suatu tempat rostral ke daerah hipotalamus lateral, menuju atau melalui daerah tegmental ventral tempat sistem dopamin berasal. Stimulasi sekali lagi diterapkan menggunakan dua elektroda selaras untuk mempengaruhi serat yang sama pada titik yang berbeda sepanjang mereka, tetapi dalam kasus ini salah satu elektroda digunakan sebagai katoda (menyuntikkan kation positif) untuk mendepolarisasi akson secara lokal di ujung elektroda dan yang lainnya adalah digunakan sebagai anoda (mengumpulkan kation) untuk hiperpolarisasi akson yang sama pada titik yang berbeda di sepanjang mereka. Karena impuls saraf melibatkan pergerakan akson zona depolarisasi fasik, impuls gagal jika memasuki zona hiperpolarisasi. Ketika stimulasi anodal memblokir efek perilaku dari stimulasi katodal itu berarti anoda berada di antara katoda dan terminal saraf. Dengan mengganti stimulasi katodal dan blokade anodal antara dua situs elektroda dan menentukan konfigurasi mana yang efektif secara perilaku, kita dapat menentukan arah konduksi serat tahap pertama. Tes ini menunjukkan bahwa sebagian besar serat yang distimulasi melakukan pesan hadiah dalam arah rostral-ekor, menuju area tegmental ventral (64). Sementara asal-usul atau asal-usul sistem masih harus ditentukan, satu hipotesis adalah bahwa serat tahap pertama yang turun berakhir di daerah tegmental ventral, bersinapsulasi pada sel dopaminergik di sana (65); hipotesis lain adalah bahwa serat tahap pertama melewati daerah tegmental ventral dan berakhir di inti tegmental pedunculopontine, yang relay kembali ke sel dopamin (66). Either way, banyak bukti menunjukkan bahwa subpopulasi yang sama atau sangat mirip dari serat bundel otak depan medial (67) membawa kedua efek bermanfaat dan juga efek penggerak drive stimulasi hipotalamus lateral secara kaudal menuju area tegmental ventral, dan bahwa neuron dopamin dari area ventral tegmental merupakan hubungan penting dalam jalur umum akhir untuk kedua efek stimulasi.

Pemberian makan dan hadiah yang diinduksi obat

Paradoks drive-reward tidak unik untuk studi perilaku yang disebabkan oleh stimulasi listrik; Contoh lain melibatkan perilaku yang disebabkan oleh suntikan mikro obat. Sebagai contoh, tikus akan mengungkit-tekan atau mencungkil hidung untuk memberikan injeksi mikro morfin (68, 69), atau endomorphin mu opioid endogen (70) ke dalam area tegmental ventral; mereka juga belajar mengatur sendiri opioid mu dan delta selektif DAMGO dan DPDPE ke dalam wilayah otak ini (71). Opioid mu dan delta memberi penghargaan sebanding dengan kemampuan mereka untuk mengaktifkan sistem dopamin; opioid mu lebih dari 100 kali lebih efektif daripada opioid delta dalam mengaktifkan sistem dopamin (56) dan, lebih dari itu, lebih dari 100 kali lebih efektif sebagai hadiah (71). Jadi opioid mu dan delta memiliki tindakan bermanfaat yang dikaitkan dengan aktivasi (atau, lebih mungkin, disinhibisi [72]) dari asal-usul sistem dopamin mesokortikolimbik. Suntikan opioid langsung ke daerah ventral tegmental juga merangsang pemberian makan pada tikus yang kenyang dan meningkatkannya pada tikus yang lapar. Pemberian makan diinduksi oleh suntikan tegmental ventral baik morfin (73-75) atau mu atau delta opioid (76, 77). Seperti halnya dengan efeknya yang bermanfaat, DAMGO opioid mu adalah 100 atau lebih efektif daripada DPDPD delta opioid dalam merangsang pemberian makan (77). Jadi sekali lagi, hadiah dan makan masing-masing dapat distimulasi dengan memanipulasi situs otak yang sama, menggunakan, dalam hal ini, obat yang jauh lebih selektif daripada stimulasi listrik untuk mengaktifkan elemen saraf tertentu.

Contoh lain melibatkan agonis untuk neurotransmitter GABA. Microinjections dari GABA atau GABA_A muscimol agonis ke dalam ekor tetapi bukan bagian rostral dari daerah tegmental ventral menginduksi pemberian makan pada hewan yang kenyang (78). Demikian pula suntikan muscimol di daerah ekor tetapi bukan daerah tegmental ventral rostral yang bermanfaat (79). GABA_A antagonis juga bermanfaat (80), dan menyebabkan peningkatan nukleus accumbens dopamin (81); dalam hal ini tempat injeksi yang efektif adalah berhubung dgn paruh dan bukan ekor daerah tegmental ventral, menunjukkan sistem GABAergik rostral dan caudal yang berlawanan. Makan belum diperiksa dengan antagonis GABA-A di wilayah ini.

Akhirnya kanabinoid sistemik (82) dan cannabinoid disuntikkan mikro ke dalam area tegmental ventral (83) memperkuat kanabinoid kanan mereka sendiri dan sistemik juga mempotensiasi pemberian makan yang disebabkan oleh stimulasi listrik hipotalamus lateral (84). Sekali lagi, kami menemukan suntikan yang bermanfaat dan juga motivasi untuk menyusui. Sekali lagi, sistem dopamin mesokortikolimbik terlibat; dalam hal ini kanabinoid efektif (sebagai hadiah, setidaknya) di daerah ventral tegmental, di mana mereka berinteraksi dengan input ke sistem dopamin dan menghasilkan aktivasi (85, 86).

Studi yang ditinjau di atas mengimplikasikan sistem menurun dalam bundel otak depan medial di yin dan yang motivasi: motivasi untuk bertindak dengan janji hadiah sebelum itu telah diperoleh dan penguatan dari respon dan asosiasi stimulus baru-baru ini dengan penerimaan tepat waktu dari hadiah, sekali didapat. Sistem ini memproyeksikan secara kaudal dari hipotalamus lateral ke arah sistem dopamin — mungkin disinkronkan baik di atasnya atau pada input ke dalamnya — yang memainkan peranan penting, (walaupun mungkin tidak perlu (87, 88)), peran dalam ekspresi kedua motivasi ini (46) dan penguatan ini (50).

Sebuah hipotesis

Bagaimana mungkin sistem dopamin, suatu sistem yang terlibat dalam konsekuensi pembentukan kebiasaan dari konsumsi obat kecanduan makanan, dilibatkan juga dalam motivasi pendahulunya untuk mendapatkan imbalan ini? Kemungkinan yang paling jelas adalah bahwa subsistem dopamin yang berbeda mungkin tunduk pada fungsi-fungsi yang berbeda ini. Subsistem yang mungkin melayani fungsi yang berbeda disarankan, pertama, dengan diferensiasi nominal sistem nigrostriatal, mesolimbic, dan mesocortical dan oleh subsistem di dalamnya. Sistem nigrostriatal secara tradisional dikaitkan dengan inisiasi gerakan, sedangkan sistem mesolimbik lebih tradisional terkait dengan hadiah (89, 90) dan motivasi (91) function (tetapi lihat [92]). Sistem mesokortikal juga terlibat dalam fungsi penghargaan (93-95). Ventromedial (shell), ventrolateral (core) dan striatum dorsal — bidang terminal dopamin utama — responsif terhadap berbagai jenis penghargaan dan prediktor penghargaan yang berbeda (96-101). Bahwa subsistem yang berbeda dapat melayani fungsi yang berbeda lebih lanjut disarankan oleh fakta bahwa ada dua kelas umum reseptor dopamin (D1 dan D2) dan dua jalur keluaran striatal (langsung dan tidak langsung) yang secara selektif mengungkapkannya. Kemungkinan lain yang menarik, bagaimanapun, adalah bahwa neuron dopamin yang sama mungkin tunduk pada keadaan yang berbeda dengan menggunakan pola pensinyalan neuron yang berbeda. Mungkin perbedaan menarik yang paling menarik adalah perbedaan antara dua keadaan aktivitas neuron dopamin: keadaan alat pacu jantung tonik dan keadaan meledak phasic (102).

Ini adalah keadaan meledaknya neuron dopamin yang memiliki temporal fidelity untuk memberi sinyal kedatangan hadiah atau prediksi hadiah (103). Neuron dopamin meledak dengan latensi pendek ketika hadiah atau prediktor hadiah terdeteksi. Karena neuron dopamin merespons hadiah sendiri hanya ketika mereka tidak terduga, mengalihkan respons mereka ke prediktor ketika prediksi menjadi mapan, telah menjadi sering untuk melihat hadiah dan prediksi hadiah diperlakukan sebagai peristiwa independen (103). Pandangan alternatif adalah bahwa prediktor hadiah, melalui pengkondisian Pavlovian, menjadi penguat yang dikondisikan dan komponen terkondisikan dari peristiwa hadiah bersih (104): memang, bahwa itu menjadi ujung tombak hadiah (105, 106). Ini adalah efek pembentuk kebiasaan dari hadiah — apakah itu hadiah tanpa syarat atau dikondisikan (prediktor hadiah) —yang memerlukan pengiriman latensi pendek, fase, dan respons-kontingen. Hadiah yang dikirim segera setelah tanggapan jauh lebih efektif daripada hadiah yang disampaikan bahkan satu detik kemudian; dampak hadiah meluruh secara hiperbola sebagai fungsi penundaan setelah respons yang menerimanya (107). Aktivasi fasik sistem dopamin diketahui dipicu oleh dua input rangsang: glutamat (108) dan asetilkolin (109). Masing-masing dari ini berpartisipasi dalam efek bermanfaat dari kokain yang diterima: input glutamatergik dan kolinergik ke sistem dopamin masing-masing dipicu oleh harapan hadiah kokain, dan masing-masing input ini menambah efek hadiah bersih dari kokain itu sendiri (110, 111).

Di sisi lain, itu adalah perubahan lambat dalam penembakan alat pacu jantung tonik neuron dopamin dan perubahan konsentrasi dopamin ekstraseluler yang menyertai mereka yang lebih mungkin dikaitkan dengan perubahan keadaan motivasi yang menyertai keinginan untuk makanan atau obat-obatan. Tidak seperti penguatan, keadaan motivasi tidak bergantung pada latensi pendek dan waktu yang bergantung pada respons. Keadaan motivasi dapat berkembang secara bertahap dan dapat dipertahankan untuk jangka waktu yang lama, dan karakteristik temporal ini kemungkinan besar mencerminkan perubahan yang lambat dalam laju penembakan alat pacu jantung terhadap neuron dopamin dan perubahan lambat dalam tingkat dopamin ekstraseluler. Efek motivasi meningkatkan kadar dopamin (112) mungkin paling baik diilustrasikan dalam respons pemulihan paradigma administrasi makanan dan obat-obatan (113), di mana hewan yang telah menjalani pelatihan kepunahan dapat diprovokasi oleh stres akibat goncangan kaki ringan, makanan atau pemberian obat, atau isyarat sensorik terkait makanan atau obat untuk memperbaharui makanan atau pencarian obat. Masing-masing dari provokasi ini — tekanan footshock (114), makanan (115) atau obat (116) priming, dan makanan- (97) atau obat- (110, 111, 116) isyarat terkait — meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler selama beberapa menit atau puluhan menit. Dengan demikian perubahan dalam menembakkan alat pacu jantung dari neuron dopaminergik adalah kemungkinan berkorelasi dari motivasi untuk memulai respon belajar untuk makanan atau obat-obatan yang membuat kecanduan.

Sementara penjelasan dari paradoks drive-reward tetap belum dikonfirmasi, studi yang dikaji di atas sangat menyarankan bahwa fungsi drive dan reward dimediasi oleh sistem umum penurunan serat otak depan medial yang, secara langsung atau tidak langsung, mengaktifkan sistem dopamin otak tengah. Hipotesis paling sederhana adalah bahwa dopamin melayani fungsi gairah umum yang penting untuk dorongan dan penguatan. Ini konsisten dengan fakta bahwa dopamin ekstraselular sangat penting untuk semua perilaku, sebagaimana dikonfirmasi oleh akinesia hewan dengan penipisan dopamin yang hampir total (117). Peningkatan tonik yang tidak tergantung respons dalam kadar dopamin ekstraseluler (terkait dengan peningkatan penembakan tonik sistem dopamin) menyebabkan peningkatan aktivitas lokomotor umum, mungkin hanya dengan meningkatkan arti-penting rangsangan baru dan terkondisikan yang memperoleh investigasi Pavlovian dan respons instrumental yang dipelajari.118-120). Dalam pandangan ini, peningkatan kadar dopamin tonik yang ditimbulkan oleh rangsangan prediksi makanan atau obat adalah korelasi yang sering terjadi antara keinginan mengidam atau "keinginan". Kenaikan respons kontingen pada tingkat dopamin sesaat yang terkait dengan penembakan secara fasik pada stempel sistem dopamin dalam stimulus dan asosiasi respon, mungkin dengan meningkatkan konsolidasi jejak masih aktif yang memediasi memori jangka pendek dari asosiasi ini (121, 122). Sementara pandangan ini berpendapat bahwa fluktuasi dopamin ekstraseluler memediasi efek penggerak dan penguat, ia berpendapat bahwa efek penguat adalah yang utama; hanya setelah melihat makanan atau tuas tanggapan telah dikaitkan dengan efek penguatan dari makanan itu atau obat yang membuat ketagihan maka makanan atau tuas itu menjadi stimulus motivasi insentif yang dengan sendirinya dapat merangsang keinginan dan mendapatkan pendekatan. Argumen di sini adalah bahwa itu adalah efek yang diperkuat kemarin dari makanan atau obat tertentu yang menetapkan keinginan saat ini untuk makanan atau obat itu.

Komentar penutup

Bukan hanya bahwa makan berlebih dari makanan berenergi tinggi menjadi kompulsif dan dipertahankan dalam menghadapi konsekuensi negatif yang menunjukkan bahwa makan berlebihan mengambil sifat kecanduan. Sulit membayangkan bagaimana seleksi alam akan menghasilkan mekanisme terpisah untuk kecanduan ketika sumber obat yang diperkaya dan kemampuan untuk merokok atau menyuntikkannya dalam konsentrasi tinggi adalah peristiwa yang relatif baru dalam sejarah evolusi kita. Mencari makan untuk obat-obatan dan mencari makan untuk makanan membutuhkan gerakan terkoordinasi yang sama dan karenanya mekanisme mereka berbagi jalur akhir yang sama. Mereka masing-masing dikaitkan dengan hasrat subjektif dan mereka masing-masing tunduk pada kepuasan sesaat. Masing-masing melibatkan sirkuit otak depan yang berkontribusi penting bagi motivasi dan penguatan, sirkuit sangat terlibat dalam membangun kebiasaan instrumental yang kompulsif (12, 123-125). Meskipun ada banyak minat dalam apa yang bisa kita pelajari tentang obesitas dari studi kecanduan (126), juga akan menarik untuk melihat apa yang bisa kita pelajari tentang kecanduan dari studi obesitas dan asupan makanan. Misalnya, neuron hipotalamus orexin / hipokretin menunjukkan peran dalam pemberian makan (127) dan hadiah (128) dan diketahui bahwa hadiah stimulasi otak (129), seperti hadiah makanan (130) dapat dimodulasi oleh hormon kenyang perifer leptin. Metode optogenetik baru (131) memungkinkan aktivasi sirkuit motivasi yang lebih selektif daripada stimulasi listrik, dan diharapkan metode ini dapat memajukan pemahaman kita tentang penggunaan obat kompulsif dan makan berlebihan secara kompulsif dan menyelesaikan paradoks drive-reward.

Ucapan Terima Kasih

Catatan kaki

Referensi