Brain Res Bull. 2009 Agustus 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Masak EW 3rd, Horwitz B.
Abstrak
Reaktivitas berlebihan terhadap isyarat makanan pada wanita gemuk tampaknya dimediasi sebagian oleh sistem penghargaan hiperaktif yang mencakup nukleus accumbens, amygdala, dan orbitofrontal cortex. Penelitian ini menggunakan fungsional magnetic resonance imaging (fMRI) untuk menyelidiki apakah perbedaan antara 12 obesitas dan wanita normal-berat 12 dalam aktivasi otak yang berhubungan dengan hadiah dalam menanggapi gambar makanan dapat dijelaskan oleh perubahan interaksi fungsional antara wilayah jaringan hadiah utama.
Analisis jalur dua langkah / pendekatan Model Linier Umum digunakan untuk menguji apakah ada perbedaan kelompok dalam koneksi jaringan antara nukleus accumbens, amygdala, dan korteks orbitofrontal dalam menanggapi gambar makanan tinggi dan rendah kalori. Ada konektivitas abnormal pada kelompok obesitas dalam menanggapi isyarat makanan tinggi dan rendah kalori dibandingkan dengan kontrol berat badan normal.
Dibandingkan dengan kontrol, kelompok obesitas memiliki defisiensi relatif dalam modulasi aktivasi amigdala di korteks orbitofrontal dan nukleus accumbens, tetapi pengaruh modulasi aktivasi korteks orbitofrontal yang berlebihan dalam nukleus accumbens. Proyeksi yang kurang dari amigdala mungkin berhubungan dengan modulasi suboptimal dari aspek afektif / emosional dari nilai hadiah makanan atau arti penting motivasi isyarat terkait, sedangkan peningkatan korteks orbitofrontal ke konektivitas nukleus accumbens mungkin berkontribusi pada dorongan yang meningkat untuk makan sebagai respons terhadap makanan. isyarat.
Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa tidak hanya aktivasi yang lebih besar dari sistem penghargaan, tetapi juga perbedaan dalam interaksi daerah dalam jaringan ini dapat berkontribusi pada peningkatan nilai motivasi makanan pada individu yang mengalami obesitas.
Etiologi obesitas tampaknya dijelaskan, sebagian, oleh reaktivitas berlebihan terhadap isyarat yang terkait dengan makanan, terutama makanan tinggi lemak dan padat energi (misalnya, [12]). Mekanisme untuk arti-penting motivasi yang meningkat dari rangsangan-rangsangan ini pada orang-orang yang mengalami obesitas mungkin merupakan sistem penghargaan yang hiperaktif, yang meliputi nukleus accumbens / ventral striatum (NAc), amygdala (AMYG), dan orbitofrontal cortex (OFC). Sebuah penelitian pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI) sebelumnya menemukan peningkatan aktivasi daerah-daerah ini dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi dalam obesitas dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal ([77]; Ara. 1). Studi lain yang mengekspos individu obesitas atau orang-orang dengan BMI lebih tinggi terhadap rangsangan makanan juga menemukan pola aktivasi yang abnormal di wilayah ini ([22], [23], [28], [43], [68]), serta yang lainnya ([40], [68]). Stimuli yang terkait dengan makanan berkalori tinggi dapat memicu motivasi berlebihan untuk makan non-homeostatik dari jenis makanan ini ([10], [11], [53]). Keinginan non-homeostatis yang berlebihan untuk mengonsumsi makanan ini disebut sebagai arti-penting atau “keinginan” insentif dan tampaknya sebagian besar diatur melalui sistem dopamin mesokortikolimbik, yang meliputi NAc, AMYG, dan OFC (misalnya, [6]).
Sebagian besar penelitian fMRI manusia menggunakan pendekatan analisis statistik massa univariat untuk membedakan karakteristik fungsional dari wilayah otak makroskopik yang berbeda. Penyelidik sering mengintegrasikan informasi tentang spesialisasi fungsional sekelompok wilayah untuk menjelaskan bagaimana kawasan ini dapat berinteraksi untuk melakukan fungsi yang diberikan. Namun, satu-satunya kesimpulan berdasarkan empiris yang valid yang dapat diambil dari analisis tersebut terkait dengan besarnya dan tingkat aktivasi dalam set wilayah otak tertentu, bukan bagaimana wilayah ini berinteraksi secara fungsional. Analisis konektivitas memungkinkan para peneliti untuk mempelajari bagaimana jaringan wilayah otak berinteraksi untuk melakukan fungsi kognitif dan perilaku (misalnya, [34]). Penting untuk dicatat bahwa kesimpulan dari studi aktivasi tradisional tidak secara langsung ditransfer ke studi konektivitas. Artinya, mungkin ada perbedaan yang diukur dalam besarnya aktivasi otak antar kelompok, tetapi tidak ada perbedaan kelompok dalam konektivitas, dan sebaliknya (misalnya, [52]).
Analisis jalur, jenis pemodelan persamaan struktural, adalah pendekatan multivariat, berbasis hipotesis yang diterapkan pada neuroimaging fungsional untuk menyelidiki hubungan terarah antara satu set wilayah otak yang terhubung ([51]). Ini adalah salah satu metode untuk analisis konektivitas yang efektif, dalam hal ini berarti perubahan dalam aktivasi satu wilayah otak yang dihasilkan dari perubahan aktivasi di wilayah lain. Model jalur dikembangkan berdasarkan a priori hipotesis dan menganggap struktur sebab akibat, di mana A → B berarti perubahan di wilayah A dihipotesiskan ke sebab perubahan di wilayah B (misalnya, [69]). Daerah otak dalam model jaringan biasanya dipilih berdasarkan studi neuroimaging fungsional sebelumnya, dan koneksi antara wilayah ini biasanya ditentukan berdasarkan koneksi neuroanatomikal yang diketahui, kebanyakan dari literatur hewan, dengan asumsi homologi di wilayah otak antara spesies (misalnya, [69]). Nilai parameter yang diestimasikan yang dihitung menggunakan analisis jalur mewakili kuantifikasi jalur terarah antar wilayah dalam model. Koefisien jalur ini kemudian dapat digunakan untuk membuat perbandingan antara koneksi dalam mata pelajaran dalam menanggapi perubahan kondisi tugas atau antara mata pelajaran dan kelompok dalam kerangka kerja Model Linear Umum (GLM) (misalnya, [44], [64]).
Fungsi NAc, AMYG, dan OFC bersama sebagai bagian dari sistem penghargaan. Ada hubungan anatomi yang kuat antara wilayah-wilayah ini (lihat Ara. 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71], dan OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Meskipun jelas bahwa NAc, AMYG, dan OFC lebih kuat diaktifkan pada obesitas dibandingkan dengan kontrol berat badan normal ketika melihat gambar makanan, terutama gambar makanan berkalori tinggi ([77]), tidak pasti apakah aktivasi di wilayah ini berkaitan dengan beberapa proses penghargaan mendasar yang mendasari (misalnya, arti-penting insentif atau motivasi untuk mendekati dan mengonsumsi hadiah) atau apakah ada proses yang berbeda (misalnya, hedonik atau komponen kesenangan dari hadiah dan / atau belajar) bahwa akun untuk pola aktivasi ini (lihat [8] untuk diskusi tentang berbagai proses penghargaan ini). NAc, AMYG, dan OFC masing-masing memiliki banyak sifat fungsional. Fungsi NAc / ventral striatum sebagai antarmuka antara pemrosesan terkait hadiah, mekanisme homeostatis, dan output motor (misalnya, [41]), tetapi dapat juga kode untuk nilai hadiah ([57]). OFC dapat mengkodekan representasi sensor multimodal dari makanan dan isyarat makanan ([10], [11]). Bersama-sama, AMYG dan OFC dapat memediasi proses asosiatif di mana rangsangan terkait makanan mendapatkan arti-penting insentif atau sifat motivasi lainnya (misalnya, [6], [31]), tetapi keduanya juga mengkode nilai hedonis, AMYG melalui bottom-up dan OFC melalui proses top-down ([7]).
Dalam penelitian ini, kami menggunakan data fMRI dari Stoeckel et al. [77] dan analisis jalur dua tahap ditambah pendekatan GLM untuk menyelidiki interaksi struktur hadiah utama (NAc, AMYG, dan OFC) dalam jaringan sederhana untuk menentukan apakah struktur ini berfungsi bersama dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi dan rendah kalori berbeda pada orang gemuk dan berat badan normal. Kami berharap untuk menemukan koneksi yang efektif antara daerah otak seperti yang ditentukan dalam model kami dalam kontrol berat badan normal sebagai respons terhadap gambar makanan tinggi dan rendah kalori. Selain itu, kami berharap menemukan sejumlah koneksi efektif yang berubah dalam kelompok obesitas kami yang mungkin membantu menjelaskan mengapa makanan meningkatkan potensi motivasi bagi orang-orang ini.
Bahan dan metode
Data yang digunakan untuk analisis jalur adalah data yang sama yang dilaporkan dalam Stoeckel et al. [77] Dengan pengecualian pada bagian yang membahas metode analisis jalur, informasi di bawah ini diberikan secara lebih rinci di Stoeckel et al. [77].
Peserta
Peserta adalah 12 wanita obesitas (Indeks Massa Tubuh, BMI = 30.8 - 41.2) dan 12 wanita dengan berat badan normal (BMI = 19.7 - 24.5) yang direkrut dari komunitas Universitas Alabama di Birmingham (UAB). Tidak ada perbedaan kelompok pada usia rata-rata (obesitas: 27.8, SD = 6.2; kontrol: 28, SD = 4.4), etnis (obesitas: 7 Afrika-Amerika, 5 Kaukasia; kontrol: 6 Afrika-Amerika, 6 Kaukasia), pendidikan (obesitas: 16.7 tahun, SD = 2.2; kontrol: 17.2, SD = 2.8), atau rata-rata hari dalam siklus menstruasi (obesitas: hari 6.8, SD = 3.1, kontrol: hari 5.7, SD = 3.3, semua dalam fase folikuler ). Peserta direkrut dengan iklan ditempatkan di koran UAB dan brosur ditempatkan di berbagai lokasi di kampus UAB. Mereka diberi tahu bahwa tujuan penelitian ini adalah untuk melihat pola aktivitas otak pada peserta "lapar" dari IMT yang berbeda dalam menanggapi gambar visual dari berbagai objek seperti makanan dan gambar kontrol. Individu dikeluarkan berdasarkan beberapa kriteria yang berhubungan dengan kesehatan, termasuk riwayat gangguan makan yang positif, diet aktif atau berpartisipasi dalam program penurunan berat badan, atau berat badan> 305 pound (138 kg) dengan ketebalan> 64 inci (163 cm), yang terakhir. karena keterbatasan pemindai. Semua peserta menandatangani persetujuan tertulis setelah prosedur penelitian dan risiko yang terlibat dijelaskan. Semua prosedur direview dan disetujui oleh Institutional Review Board for Human Use di UAB.
Rangsangan
Stimulus yang digunakan selama sesi pencitraan terdiri dari gambar warna 252, semua ukuran, resolusi, dan pencahayaan yang konsisten ([77]). Gambar makanan 168 dibagi lagi menjadi kategori rendah kalori dan tinggi kalori, masing-masing terdiri dari gambar unik 84. Gambar makanan rendah kalori terdiri dari barang-barang rendah lemak seperti sayuran kukus dan ikan panggang. Makanan berkalori tinggi utamanya adalah makanan tinggi lemak seperti cheesecake atau pizza. Stimulus kontrol terdiri dari gambar mobil, yang sangat bervariasi dalam hal pembuatan, model, usia, dan warna. Gambar-gambar mobil dimaksudkan sebagai rangsangan kontrol yang cukup menarik yang cocok dengan gambar rendah kalori pada kesenangan berdasarkan hasil dari Stoeckel et al. [77], dengan makanan berkalori tinggi dinilai lebih tinggi.
Prosedur
Setelah penyaringan menyeluruh untuk memvalidasi BMI dan memverifikasi kriteria penelitian lainnya, peserta dijadwalkan untuk sesi fMRI. Mereka diinstruksikan untuk makan sarapan normal antara 7-8 AM tetapi untuk melewatkan makan siang dan hanya mengkonsumsi air sehingga mereka berpuasa sekitar 8-9 h sebelum dicitrakan antara 3-5 PM. Tidak ada perbedaan kelompok pada peringkat kelaparan subjektif.
Sementara peserta berada di magnet, rangsangan visual disajikan dalam format desain blok, dengan total enam 3: 09 menit berjalan per sesi pencitraan. Setiap lari terdiri dari dua zaman 21 masing-masing mobil (C), makanan rendah kalori (LC), dan makanan tinggi kalori (HC) secara acak disajikan kepada para peserta. Dalam setiap zaman 21 tentang makanan atau gambar mobil, masing-masing tujuh gambar disajikan untuk 2.5. Celah 0.5 memisahkan gambar, dan celah 9 memisahkan zaman. Semua celah terdiri dari layar kosong abu-abu dengan salib fiksasi. Setiap run terdiri dari volume 63 untuk total volume 378 di enam run, di mana volume 84 diperoleh selama masing-masing mobil, makanan rendah kalori, dan paparan makanan tinggi kalori. Gambar visual disajikan oleh komputer laptop yang menjalankan perangkat lunak VPM ([18]). Gambar diproyeksikan ke layar di belakang kepala peserta dan dilihat melalui cermin memproyeksikan belakang permukaan tunggal 45 ° yang terpasang pada koil kepala. Peserta mendapat kompensasi finansial atas partisipasi mereka. Semua prosedur ditinjau dan disetujui oleh Dewan Peninjau Institusional UAB untuk Penggunaan Manusia.
Akuisisi dan pemrosesan MRI
Data MRI fungsional diperoleh dengan menggunakan magnet bore ultra-pendek Philips Intera 3T yang dilengkapi dengan koil kepala kepekaan Enoding (SENSE). Gambar-gambar dikumpulkan menggunakan satu rangkaian pulsa EPI T2 * tunggal-tertimbang gradien-gema. Kami menggunakan TE = 30 msec, TR = 3 dtk, dan sudut flip 85 ° untuk irisan aksial 30 tebal 4 mm dengan celah interslice 1 mm, resolusi pindaian 80 × 79, direkonstruksi menjadi 128 × 128, dan dengan 230 × 149 × 230 mm FOV. Empat pemindaian pertama dibuang untuk memungkinkan magnet mencapai magnetisasi tunak.
Data diproses sebelumnya (koreksi gerakan, normalisasi ke sistem koordinat MNI menggunakan template SPM2 EPI, dan dihaluskan dengan filter Gaussian 6 mm FWHM) menggunakan paket perangkat lunak SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, London, Inggris). Tidak ada set data yang gagal memenuhi kriteria inklusi pergerakan, yaitu pergerakan sebelum koreksi <2 mm pada pergerakan translasi dan <2 ° pada pergerakan rotasional (detil dalam [77]).
Analisis data
data fMRI
Respons blok-desain tingkat oksigen darah tergantung (BOLD) dianalisis dalam konteks General Linear Model pada voxel dengan basis voxel seperti yang diterapkan dalam SPM2 ([27]). Jalannya waktu aktivasi otak dimodelkan dengan fungsi gerbong yang dihubungkan dengan fungsi respons hemodinamik kanonik (HRF) dan fungsi turunan temporal. Data tersebut difilter high-pass (1 / 128 Hz) untuk menghilangkan drift frekuensi rendah. Model autoregresif urutan pertama juga diterapkan untuk mengoreksi autokorelasi dalam hal kesalahan model fMRI.
Prosedur dua-efek acak digunakan untuk analisis statistik untuk menjelaskan variabilitas dalam-subjek dan antar-subjek. Pertama, data fMRI dari masing-masing peserta digunakan untuk menghasilkan kontras statistik dari estimasi parameter untuk menguji perbedaan antara titik waktu yang sesuai dengan makanan berkalori tinggi dan rendah kalori. Hasil penelitian sebelumnya ([77]) menemukan perbedaan kelompok dalam pola aktivasi terkait penghargaan, dengan kelompok obesitas menunjukkan aktivasi yang lebih besar pada makanan berkalori tinggi dan kontrol terhadap makanan berkalori rendah. Kontras rangsangan makanan> kontrol kemudian dimasukkan ke dalam analisis uji-t satu sampel tingkat kedua untuk perbandingan dalam kelompok untuk melokalisasi kelompok maksimal untuk wilayah minat kami (ROI): NAc bilateral, AMYG, dan OFC tengah (hal. <.05, tidak dikoreksi).
ROI untuk AMYG dan OFC ditentukan menggunakan WFU Pickatlas dan atlas AAL dan Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Karena NAc tidak tersedia di perpustakaan ini, kami menggambar bola 6 mm dalam radius dengan WFU Pickatlas yang berpusat di lokasi voxel yang ditentukan oleh rata-rata dimensi lokasi voxel dari studi fMRI yang relevan ([1], [54], [58]). Klasifikasi lokasi regional voxel yang diaktifkan telah diverifikasi dengan menggunakan WFU Pickatlas dan inspeksi visual dari data menggunakan atlas otak manusia ([48]).
Analisis jalur
Analisis jalur digunakan untuk menentukan kekuatan dan arah hubungan (koneksi efektif) antara variabel yang diamati (ROI), diperkirakan menggunakan persamaan regresi simultan melalui estimasi kemungkinan maksimum. Ini adalah salah satu pendekatan pemodelan yang paling umum digunakan untuk mempelajari konektivitas yang efektif ([69]). Kami menggunakan pendekatan analisis dua langkah / GLM, mengikuti metode yang sama seperti Kim et al. [44] Untuk setiap peserta: ROI (1) dipilih untuk dimasukkan dalam model, (2) data deret waktu dipartisi menjadi dua kelompok yang terkait dengan volume untuk dua kondisi tugas (makanan berkalori tinggi dan rendah kalori), (3) data diekstraksi untuk setiap kondisi untuk setiap ROI, (4) model ditetapkan yang menentukan interaksi ROI, (5) varians-kovarians (jumlah volume pemindaian X jumlah ROI) matriks untuk setiap kondisi dihitung, dan (6) koefisien jalur untuk koneksi antara ROI dalam model diperkirakan melalui estimasi kemungkinan maksimum. Berulang-langkah ANOVA kemudian digunakan untuk menentukan dalam-kelompok (yaitu, kondisi) dan perbedaan antara-kelompok dalam koneksi model menggunakan koefisien jalur dari model untuk masing-masing individu.
Spesifikasi model
Daerah yang termasuk dalam model (OFC, AMYG, dan NAc) adalah komponen dari apa yang disebut “sirkuit motif” ([63]), yang melibatkan sistem dopamin mesokortikolimbik ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Koneksi dalam model didefinisikan sebagian berdasarkan pada konektivitas anatomi yang diketahui dari struktur dalam jaringan ini, tetapi juga mempertimbangkan kendala metodologis (misalnya, resolusi temporal fMRI dan masalah identifikasi dengan model non-rekursif menggunakan pemodelan persamaan struktural; [7], [30], [38], [60], [65], [71]; Ara. 2). Untuk memperkirakan nilai-nilai koefisien jalur yang andal, model dibatasi untuk menjadi rekursif (yaitu, tidak ada jalur timbal balik yang dimasukkan dalam model).
Model jalur yang sama dibangun untuk setiap subjek. Untuk memungkinkan variabilitas antar-subjek, kami menentukan koordinat yang tepat dari setiap wilayah untuk setiap belahan dari maksimum lokal peta statistik masing-masing peserta dalam 12 mm dari maksimum kelompok (dalam wilayah anatomi yang sama) yang dihasilkan dari makanan> kontras mobil ( p <.05, tidak dikoreksi; [52]). Koordinat MNI daerah adalah NAc, kiri (x, y, z): −6, 10, −10 [kontrol] dan −10, 14, −6 [obese]; NAc benar, (x, y, z): 6, 10, −10 [kontrol] dan 6, 12, −10 [obese]; AMYG, kiri (x, y, z): −26, −2, −20 [kontrol] dan −20, 0, −24 [obese]; AMYG, kanan (x, y, z): 22, 0, −20 [kontrol] dan 24, 2, −24 [obese]; OFC, kiri (x, y, z): −22, 36, −10 [kontrol] dan −22, 30, −14 [obese]; OFC, kanan (x, y, z): 26, 36, −14 [kontrol] dan 26, 30, −4 [obese]. Untuk setiap wilayah, variabel eigen utama dari deret waktu diekstraksi dari bola 4-mm yang berpusat pada maksimum lokal spesifik subjek. Prinsipal (yaitu, 1st) eigenvariate adalah ukuran ringkasan, mirip dengan rata-rata tertimbang yang kuat terhadap outlier, berdasarkan pada varian semua voxel yang termasuk dalam bola 4 mm dalam radius.
Data deret waktu regional (nilai eigenvariate utama) kemudian dipisahkan menjadi dua set data: titik waktu yang terkait dengan (1) makanan berkalori tinggi dan (2) makanan berkalori rendah. Untuk menjelaskan kelambatan hemodinamik, kami mengasumsikan keterlambatan fisiologis 6 (2 TR) antara onset dan offset dari dua kondisi kami dan menyesuaikan data yang kami ekstrak sesuai dengan itu ([32]). Ini menghasilkan dua 84 (jumlah volume pemindaian) X 6 (jumlah ROI) matriks data untuk setiap kondisi (makanan tinggi dan rendah kalori) untuk setiap peserta.
Perkiraan parameter jalur
Model jalur cocok dengan matriks data untuk makanan berkalori tinggi dan rendah kalori secara independen untuk setiap peserta. Koefisien jalur bebas diperkirakan dengan meminimalkan ketidaksesuaian antara matriks korelasi yang diamati dari data fMRI dan matriks korelasi yang diprediksi oleh model menggunakan perangkat lunak LISREL (Versi 8, Perangkat Lunak Ilmiah SSI). Estimasi parameter standar (mirip dengan β dalam regresi), atau koefisien jalur, untuk setiap koneksi (AMYG → OFC, OFC → NAc, dan AMYG → NAc) dalam setiap belahan (kiri dan kanan) dari kedua model (tinggi dan rendah- makanan berkalori) untuk setiap peserta diimpor ke SPSS untuk analisis selanjutnya. Sebuah model ANOVA campuran dilakukan untuk masing-masing dari tiga koneksi, di mana faktor-faktornya adalah kelompok (obesitas versus kontrol), kategori makanan (kalori tinggi versus rendah) dan belahan bumi. Karena ini adalah studi eksplorasi, kami menguji signifikansi koefisien jalur tertentu selama model omnibus menunjukkan setidaknya efek yang hampir signifikan (p <0.10). Untuk setiap kelompok, satu uji-t sampel digunakan untuk menguji apakah koefisien jalur dalam model makanan berkalori tinggi dan rendah berbeda secara signifikan dari nol, yang menunjukkan konektivitas sebagaimana ditentukan. Perbandingan berpasangan digunakan untuk menguji perbedaan dalam koefisien jalur untuk setiap belahan (kiri dan kanan) untuk dalam kelompok (makanan berkalori tinggi vs. rendah kalori) dan perbandingan antar kelompok (obesitas vs. kontrol untuk tinggi kalori dan rendah) makanan berkalori, mandiri). Uji-t berpasangan digunakan untuk perbandingan dalam kelompok dan uji-t sampel independen digunakan untuk perbandingan antar kelompok.
Hasil
Semua koefisien jalur yang diperkirakan berbeda secara signifikan dari nol untuk kelompok obesitas dan kontrol untuk kedua belahan di kedua model makanan berkalori tinggi dan rendah, konsisten dengan model konektivitas yang ditentukan (nilai p <0.001; Tabel 1).
Perbandingan antar kelompok
OFC → NAc
Tidak ada efek utama kelompok untuk koneksi OFC → NAc, meskipun ada kecenderungan (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), menunjukkan konektivitas yang lebih besar untuk kelompok obesitas (0.53 ± 0.06) dibandingkan dengan kontrol (0.41 ± 0.06). Tidak terdapat interaksi lateralitas kelompok X yang signifikan atau interaksi lateralitas kelompok X kategori X, meskipun terdapat kecenderungan ke arah interaksi lateralitas kelompok X (p = 0.059). Koefisien jalur sisi kiri dari OFC → NAc secara signifikan lebih tinggi pada kelompok obesitas untuk makanan berkalori tinggi dan rendah (nilai p <.03; Ara. 3).
AMYG → OFC
Ada efek utama kelompok sehingga konektivitas rata-rata dari AMYG → OFC kurang untuk peserta obesitas (0.64 ± 0.07) dibandingkan dengan kontrol (0.84 ± 0.07), menunjukkan hubungan arah yang relatif lebih kuat dalam aktivasi otak antara struktur ini dalam menanggapi makanan dalam kontrol (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Tidak ada kelompok yang signifikan berdasarkan kategori atau kelompok berdasarkan interaksi lateralitas, meskipun terdapat kecenderungan (p = 0.066) ke arah kelompok dengan interaksi lateralitas kategori X. Analisis selanjutnya menunjukkan bahwa koefisien jalur secara signifikan lebih besar pada kontrol untuk makanan berkalori tinggi secara bilateral dan dari AMYG kanan → OFC kanan untuk makanan rendah kalori (nilai p <05; Ara. 3).
AMYG → NAc
Ada efek utama kelompok untuk koneksi AMYG → NAc rata-rata sehingga ada konektivitas yang lebih lemah untuk kelompok obesitas (0.35 ± 0.05) dibandingkan dengan peserta kontrol (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). Tidak terdapat interaksi lateralitas kelompok X atau kelompok X kategori X yang signifikan, meskipun terdapat kecenderungan ke arah interaksi lateralitas kelompok X (p = 0.09). Perbandingan berpasangan menunjukkan bahwa koefisien jalur sisi kiri secara signifikan lebih besar untuk kontrol untuk makanan berkalori tinggi dan rendah (nilai p <.05; Ara. 3).
Dalam kelompok perbandingan kondisi makanan tinggi vs rendah kalori
Koefisien jalur dari AMYG → OFC secara bilateral lebih besar secara signifikan untuk perbandingan kategori makanan berkalori tinggi pada kontrol (kiri: p = 0.007, kanan: p = 0.002; lihat Ara. 4). Tak satu pun dari koefisien jalur berbeda secara signifikan antara kondisi makanan tinggi dan rendah kalori dalam kelompok obesitas.
Diskusi
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa isyarat makanan, terutama yang berhubungan dengan makanan berkalori tinggi, memicu hiperaktif di daerah otak termasuk NAc, AMYG, dan OFC yang dianggap sebagai penengah atau setidaknya kode untuk proses motivasi dan emosional pada individu yang mengalami obesitas (misalnya, [68], [77]). Dalam penelitian ini, kami menguji apakah ada perbedaan dalam koneksi jaringan antara NAc, AMYG, dan OFC dalam menanggapi gambar makanan tinggi dan rendah kalori di dalam dan antara kelompok obesitas dan kelompok berat badan normal. Penting untuk dicatat bahwa ini adalah studi konektivitas manusia pertama yang menggunakan neuroimaging fungsional untuk mengukur interaksi wilayah otak dalam jaringan hadiah. Kami menemukan konektivitas menyimpang dalam kelompok obesitas dalam menanggapi isyarat makanan tinggi dan rendah kalori dibandingkan dengan kontrol berat badan normal. Secara khusus, tampak bahwa kelompok obesitas memiliki kekurangan relatif dalam aktivasi yang dimodulasi AMYG untuk OFC dan NAc, tetapi kecenderungan terhadap pengaruh berlebihan modulasi OFC untuk aktivasi NAc. Dengan demikian, tidak menutup kemungkinan itu saja lebih besar aktivasi sistem penghargaan, tetapi juga perbedaan dalam interaksi daerah di jaringan ini dapat berkontribusi pada nilai motivasi makanan yang meningkat relatif pada individu obesitas.
Model hadiah
Semua koneksi jalur antara NAc, AMYG, dan OFC signifikan untuk kedua model makanan tinggi dan rendah kalori di kedua kelompok obesitas dan kontrol berat badan normal, konsisten dengan koneksi anatomi yang diketahui di antara wilayah ini ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Jaringan ini dipersarafi oleh area tegmental ventral, yang melepaskan dopamin ke sirkuit ini sebagai respons terhadap kejadian yang menonjol secara motivasi ([9], [39], [71]). Namun, proyeksi antara NAc, AMYG, dan OFC seperti diilustrasikan dalam Ara. 2 adalah glutamatergic ([39], [71]).
Jaringan hadiah NAc, AMYG, dan OFC ini adalah subcircuit dari "sirkuit motif" yang lebih besar yang diperkirakan akan mengaktifkan dan mengarahkan perilaku sebagai respons terhadap rangsangan yang relevan secara motivasi ([39], [63]). NAc, AMYG, dan OFC, khususnya, memiliki fungsi terkait hadiah penting yang kemungkinan berkontribusi pada proses motivasi umum dan spesifik makanan ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). NAc / ventral striatum telah dikonseptualisasikan sebagai antarmuka 'motorik limbik' ([55]) dan tampaknya terlibat dalam pemrosesan terkait pengkondisian Pavlovian, arti-penting insentif, dan ketersediaan hadiah, nilai, dan konteks ([13], [15], [21]). Wilayah ini, dalam hubungannya dengan pallidum ventral melalui mekanisme yang dimediasi opioid, juga dapat mengkode nilai hedonis ([9], [10], [11], [74], [75]). NAc / ventral striatum juga tampak sebagai kode untuk lingkungan motivasi umum (misalnya, [14]), yang akan memungkinkan organisasi hirarkis dari sinyal terkait hadiah yang masuk. Untuk hadiah makanan, NAc / ventral striatum tampaknya menunjukkan keterlibatan preferensi dalam pengkodean isyarat yang terkait dengan makanan (dibandingkan konsumsi makanan) dan dapat mengintegrasikan sinyal homeostatis dan non-homeostatik untuk memodulasi keadaan motivasi ([42], [76]). Wilayah ini mungkin juga memberi kode untuk nilai hadiah relatif rangsangan makanan yang tersedia ([57]). AMYG tampaknya terlibat dalam proses asosiatif yang relevan secara motivasi ([61], [62]). Selain pengkodean untuk sifat afektif dan motivasi yang lebih umum, aktivitas AMYG dapat berhubungan dengan sifat spesifik dari rangsangan terkait makanan ([2]). OFC tampaknya menjadi wilayah utama untuk menerjemahkan nilai hadiah menjadi pengalaman hedonis ([46]), memproses karakteristik temporal dan kepastian hadiah ([14]), dan terlibat dalam proses pembelajaran terkait motivasi dalam hubungannya dengan AMYG ([24], [59]). OFC menunjukkan respons multimodal terhadap isyarat makanan ([67]) dan telah disebut sebagai 'area rasa tersier', mengikuti pemrosesan saluran di korteks insular ([10], [11]).
Signifikansi perbedaan kelompok dalam konektivitas
OFC → NAc
Wanita gemuk menunjukkan hemoglobin OFC → hemisfer → konektivitas NAc yang lebih besar daripada kontrol untuk makanan berkalori tinggi dan rendah kalori. Jalur ini mungkin telah diperkuat pada kelompok obesitas dengan kombinasi peningkatan aktivasi OFC oleh gambar makanan dan peningkatan fungsi dopamin (DA) dalam NAc pada individu-individu ini. Horvitz [33] telah mengusulkan bahwa DA bertindak untuk gerbang input penghargaan glutamatergic dari OFC ke NAc. Karena gerbang ini, di hadapan fungsi DA tinggi dalam NAc, tingkat aktivitas yang tinggi dalam OFC menjadi lebih efektif dalam meningkatkan aktivitas NAc lebih lanjut. Meskipun peran DA dalam obesitas kontroversial ([20], [29], [81]), bukti tidak langsung menunjukkan peningkatan fungsi DA dalam sistem penghargaan individu yang mengalami obesitas ringan hingga sedang (misalnya, [20]), seperti yang ada di sampel kami. Kami berspekulasi bahwa jalur OFC → NAc mungkin menjadi kunci untuk hubungan positif yang diusulkan antara reaktivitas isyarat makanan, asupan lebih besar, dan BMI tinggi ([25], [78]) karena penggabungan kuat dari nilai hadiah subyektif yang berlebihan dari isyarat makanan yang dimediasi oleh OFC dengan jalur output yang diakses oleh NAc. Akhirnya, karena paralel yang disarankan antara obesitas dan kecanduan narkoba (misalnya, [82]), perlu dicatat bahwa peneliti kecanduan telah mengusulkan bahwa PFC yang tidak teratur (termasuk OFC) → Penularan glutamat sinaptik NAc menjelaskan peningkatan motivasi untuk obat dalam menanggapi isyarat terkait obat ([37], [39]).
AMYG → OFC dan AMYG → NAc
Dalam peserta obesitas dibandingkan dengan kontrol, kami menemukan koefisien jalur berkurang dari AMYG ke OFC dan NAc. Perbedaan-perbedaan ini signifikan untuk AMYG → OFC secara bilateral untuk makanan berkalori tinggi dan di belahan kanan untuk makanan berkalori rendah. AMYG → Konektivitas NAc lebih rendah pada kelompok obesitas di belahan kiri untuk makanan berkalori tinggi dan rendah kalori. Meskipun relevansi perbedaan kelompok ini untuk obesitas tidak jelas, ada kemungkinan bahwa konektivitas berkurang dari AMYG ke struktur ini dapat mengganggu fleksibilitas dalam memperbarui nilai hadiah. Pembelajaran dasar dimana rangsangan yang terkait dengan hadiah utama memperoleh nilai motivasi dapat terjadi di AMYG ([5]). Proyeksi AMYG → OFC dapat mentransfer informasi asosiatif dasar yang relevan secara motivasi ke OFC, yang menggunakan informasi dari AMYG untuk menentukan nilai subyektif dan memengaruhi perilaku pilihan instrumental berikutnya ([15]). Sebagai contoh pentingnya jalur ini untuk memodifikasi nilai hadiah, Baxter dan rekannya [3] menemukan bahwa kera rhesus gagal mengubah perilaku mereka selama tugas devaluasi hadiah setelah hubungan antara AMYG dan OFC terganggu. Dalam paradigma pembelajaran isyarat-hasil, Schoenbaum dan rekan [70] menemukan bahwa mengganggu jalur AMYG → OFC melalui lesi menghasilkan lebih banyak selektif OFC neuron yang ditembakkan sebagai respons terhadap sensorik yang bertentangan dengan sifat asosiatif dari isyarat tersebut. Berkenaan dengan perilaku menelan, koneksi AMYG → OFC yang kurang pada partisipan yang obesitas dapat menunjukkan transfer suboptimal nilai afektif / emosional dasar mengenai makanan dan isyarat makanan yang penting untuk memperbarui nilai hadiah subyektif dari isyarat ini untuk memfasilitasi fleksibilitas dalam perilaku asupan makanan. Dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal, nilai hadiah makanan dan isyarat makanan mungkin lebih kuat didorong oleh sifat sensorik makanan dan isyarat makanan untuk individu yang obesitas. Selain itu, nilai hadiah yang didorong oleh sensor dari makanan dan isyarat makanan mungkin kurang mudah ditempa dalam menghadapi perubahan kemungkinan kontingensi.
Mirip dengan AMYG → koneksi OFC, koneksi yang kurang dalam obesitas dari AMYG → NAc mungkin menunjukkan sinyal hedonis dasar yang berfungsi untuk memodulasi nilai hadiah makanan atau isyarat makanan (AMYG) tidak tertimbang dengan tepat dengan sinyal lain (misalnya, motivasi , homeostatis) sebelum perilaku menelan yang tepat ditentukan ([84]).
Keterbatasan dan peringatan
- Menentukan model menggunakan analisis jalur dalam fMRI dapat menjadi tantangan karena jumlah dan kombinasi koneksi antar daerah meningkat secara substansial dengan setiap wilayah tambahan yang termasuk dalam model, yang membuat memperkirakan koefisien jalur ini secara andal dan menafsirkan temuan lebih sulit. Misalnya, dalam penelitian ini dengan wilayah 3 per belahan (total wilayah 6), ada k = N(N + 1) / 2 = 21 derajat kebebasan per set data (k = 42 derajat kebebasan untuk dua model yang diuji) yang dialokasikan untuk memperkirakan efek yang diinginkan. Dua belas derajat kebebasan digunakan untuk memperkirakan varians yang terkait dengan masing-masing wilayah di kedua model (wilayah 6 per model × model 2). Dengan minimum dari titik data 5 yang diperlukan untuk memperkirakan nilai parameter untuk setiap jalur dalam model secara andal ([4]), ini menyisakan maksimum jalur estimasi 30 untuk dua model dengan masing-masing wilayah 6 (jalur estimasi 15 per model). Ini membatasi kompleksitas model yang dapat diuji dengan menggunakan analisis jalur dan merupakan salah satu alasan kami memilih untuk tidak memasukkan koneksi interhemispheric dalam model kami.
- Kami memilih pendekatan dua tahap SEM / GLM untuk langsung menguji perbedaan kelompok antara koneksi dalam model hipotesis dan tidak tertarik untuk membandingkan kecocokan model antara kelompok per se. Pendekatan ini berbeda dari fMRI tradisional dan metodologi analisis jalur disebut "pendekatan model ditumpuk" membandingkan model yang cocok antara tugas atau kelompok ([50]). Namun, Protzner dan McIntosh [64] baru-baru ini melaporkan bahwa informasi kecocokan model absolut tidak diperlukan untuk menghasilkan estimasi parameter yang andal menggunakan analisis jalur.
- Keterbatasan lain dari penelitian ini berkaitan dengan kekuatan untuk mendeteksi perbedaan antara koefisien jalur yang diperkirakan dalam model kami karena ukuran sampel kecil yang digunakan untuk masing-masing kelompok. Dengan ukuran kelompok yang lebih besar, temuan tingkat tren kami kemungkinan telah mencapai signifikansi statistik.
- Kami tidak memasukkan area ventral tegmental (VTA), sumber dopamin dalam sirkuit mesocorticolimbic yang diusulkan untuk menengahi banyak proses yang terkait dengan penghargaan ([26], [35], [72]), dalam model kami karena keterbatasan metodologis terkait BOLD fMRI yang membuat mendeteksi aktivasi di daerah batang otak seperti VTA sulit ([19]).
Kesimpulan dan Ringkasan
Singkatnya, penelitian neuroimaging kami menemukan konektivitas jaringan reward yang menyimpang pada individu yang obesitas dibandingkan dengan kontrol, dengan berkurangnya konektivitas dari AMYG ke OFC dan NAc dan peningkatan konektivitas di OFC → NAc pada peserta ini. Hasil ini menambah laporan sebelumnya dalam menunjukkan bahwa tidak hanya aktivasi sistem penghargaan yang berlebihan dalam menanggapi makanan, tetapi juga interaksi abnormal antara wilayah dalam jaringan ini pada individu yang mengalami obesitas. Secara khusus, kami pikir makan berlebihan pada orang gemuk mungkin dipengaruhi oleh dua mekanisme: (1) peningkatan OFC → Konektivitas NAc dapat berkontribusi pada peningkatan dorongan untuk mengkonsumsi makanan dan (2) konektivitas yang kurang dari AMYG dapat mengakibatkan modulasi suboptimal dari afektif / emosional. aspek makanan atau isyarat makanan menghargai nilai. Tanpa informasi afektif / emosional yang tepat untuk menandai devaluasi makanan atau isyarat makanan setelah asupan makanan, dorongan yang meningkat dapat membanjiri mekanisme homeostatis yang mengarah ke hiperfagia dan peningkatan berat badan yang meningkat. Memang, kami menguji jaringan hadiah sederhana. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki konektivitas dalam sistem penghargaan dan bagaimana wilayah ini dapat berinteraksi dengan mekanisme homeostatis di hipotalamus dan batang otak, serta mekanisme kognitif dari kontrol asupan makanan di korteks prefrontal. Ini juga akan menarik untuk menentukan bagaimana perbedaan individu dan faktor interoceptive dan exteroceptive memodulasi jaringan imbalan ini untuk lebih memahami bagaimana mekanisme imbalan mempengaruhi perilaku menelan.
Ucapan Terima Kasih
Didukung oleh Program Penelitian Intramural NIH-NIDCD, GCRC memberikan M01 RR-00032 dari Pusat Nasional untuk Sumber Daya Penelitian, Procter and Gamble Co., dan sumber daya dari Pusat UAB untuk Pengembangan Pencitraan Fungsional (CDFI).
Catatan kaki
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.
Benturan Kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan keuangan yang bersaing.
Referensi
;