Obesitas (Silver Spring). 2011 Agustus; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
sumber
Departemen Medis, Laboratorium Nasional Brookhaven, Upton, New York, AS. [email dilindungi]
Abstrak
Subjek dengan gangguan pesta makan (BED) secara teratur mengonsumsi makanan dalam jumlah besar dalam periode waktu singkat. Neurobiologi BED kurang dipahami. Otak dopamin, yang mengatur motivasi untuk asupan makanan, kemungkinan akan terlibat. Kami menilai keterlibatan dopamin otak dalam motivasi untuk konsumsi makanan di pesta binge. Pemindaian tomografi emisi positron (PET) dengan [11C] raclopride dilakukan pada subjek 10 obese BED dan 8 obese tanpa BED.
Perubahan dopamin ekstraseluler dalam striatum sebagai respons terhadap stimulasi makanan pada subjek yang kekurangan makanan dievaluasi setelah plasebo dan setelah oral methylphenidate (MPH), obat yang menghambat transporter reuptake dopamin dan dengan demikian memperkuat sinyal dopamin. Baik rangsangan netral (dengan atau tanpa MPH) atau rangsangan makanan ketika diberikan dengan plasebo meningkatkan dopamin ekstraseluler.
Stimulus makanan saat diberikan dengan MPH secara signifikan meningkatkan dopamin di kaudat dan putamen di pemakan pesta tetapi tidak di pemakan nonbinges.
Peningkatan dopamin pada kaudat secara signifikan berkorelasi dengan skor pesta makan tetapi tidak dengan BMI. Hasil ini mengidentifikasi neurotransmisi dopamin dalam kaudat sebagai relevansi dengan neurobiologi BED.
Kurangnya korelasi antara perubahan BMI dan dopamin menunjukkan bahwa pelepasan dopamin sendiri tidak memprediksi BMI dalam kelompok individu obesitas tetapi ia memprediksi pesta makan berlebihan.
PENGANTAR
Binge eating disorder (BED) ditandai dengan episode makan sejumlah besar makanan secara objektif dan perasaan kehilangan kontrol. Ini terjadi pada sekitar 0.7 – 4% dari populasi umum dan sekitar 30% dari subyek obesitas yang menghadiri program pengendalian berat badan (1). Pemakan pesta makan obesitas makan secara signifikan lebih banyak kalori daripada pemakan obesitas nonbinge ketika diminta untuk makan sampai sangat kenyang, makan pesta berlebihan, atau makan secara normal (2). Pemakan pesta berlebihan memiliki tingkat kekambuhan yang tinggi selama program pengendalian berat badan dan mengalami gangguan mereka untuk waktu yang lama.
Banyak faktor yang mengatur asupan makanan termasuk kebutuhan kalori dan memperkuat respons terhadap makanan, yang meliputi palatabilitas serta respons terkondisi (3). Dopamin adalah salah satu neurotransmiter yang terlibat dengan perilaku makan, dan manipulasi farmakologisnya telah menandai efek pada asupan makanan. (4). Studi pencitraan otak dengan positron emission tomography (PET) dan [11C] raclopride menunjukkan bahwa keinginan untuk makanan selama presentasi rangsangan makanan lezat, tanpa konsumsi, dikaitkan dengan pelepasan dopamin striatal (5). Jumlah pelepasan dopamin juga berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan setelah konsumsi makanan favorit (6). Studi-studi pencitraan ini konsisten dengan peran dopamin dalam mengatur konsumsi makanan melalui modulasi sifat-sifat bermanfaat dari makanan dan motivasi dan keinginan untuk konsumsi makanan (4). Telah dipostulatkan bahwa pada manusia, aktivitas dopamin rendah dapat mempengaruhi seseorang untuk makan berlebihan secara patologis sebagai cara untuk mengkompensasi penurunan aktivitas dopaminergik (7). Faktanya, dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada subjek yang tidak sehat, kami melaporkan penurunan level reseptor D2 striatal dopamin, yang diprediksi menghasilkan pelemahan sinyal dopamin. (8). Aktivitas dopaminergik yang abnormal juga telah dibuktikan dalam tikus inbrida genetik untuk obesitas dan telah didalilkan untuk mendasari makan berlebihan. (9). Dopamine memodulasi sirkuit motivasi dan hadiah, dan karenanya defisiensi dopamin pada subjek obesitas dapat mengabadikan makan patologis sebagai cara untuk mengkompensasi penurunan aktivasi sirkuit ini.
Individu dengan BED ditandai dengan makan berlebihan secara impulsif dan impulsif (10), yang memiliki kesamaan dengan obat kompulsif dan impulsif yang menggunakan perilaku dalam penyalahgunaan zats (11). Food adalah penguat alami yang kuat, dan puasa dapat semakin meningkatkan efeknya (12). Dopamin memainkan peran penting dalam memberi sinyal arti-penting bagi berbagai isyarat potensial yang memprediksi pemilihan hadiah selama fasting (13). Beberapa bahan dalam makanan yang enak seperti gula dan minyak jagung dapat menyebabkan konsumsi impulsif dalam pola yang mengingatkan pada yang terlihat dengan asupan obat dalam kecanduan (4,14). Seperti dalam kasus penyalahgunaan obat, konsumsi gula meningkatkan dopamin dalam nukleus accumbens (14). Sebagai contoh, ketika tikus diberi akses intermiten ke larutan gula, mereka minum dengan cara seperti pesta, melepaskan dopamin dalam nukleus accumbens, mirip dengan yang diamati dalam model hewan dari ketergantungan obat (14). Rasa manis dari gula, tanpa komponen nutrisi, juga dapat menyebabkan pelepasan dopamin (15).
Menggunakan PET dan [11C] raclopride, kami menunjukkan bahwa paparan visual dan penciuman untuk makanan enak meningkatkan dopamin ekstraseluler di striatum dorsal pada kontrol sehat berat badan normal yang telah kekurangan makanan selama 16 h (5). Pelepasan dopamin secara signifikan berkorelasi dengan peningkatan laporan diri tentang kelaparan dan keinginan untuk makan. Hasil ini memberikan bukti respon isyarat terkondisikan di striatum punggung.
Di sini, kami mengevaluasi hipotesis bahwa subyek obesitas dengan BED akan menunjukkan respon terkondisi yang lebih kuat terhadap rangsangan makanan bila dibandingkan dengan subyek obesitas non-BED. Untuk mengukur perubahan dopamin yang disebabkan oleh rangsangan yang terkondisi makanan, kami menggunakan PET dan [11C] raclopride dengan paradigma pencitraan yang kami laporkan sebelumnya (5). Memahami mekanisme neurobiologis yang mendasari stimulasi makanan dapat memberikan target intervensi untuk membantu individu mengatur perilaku makan abnormal mereka.
METODE DAN PROSEDUR
Peserta
Dewan peninjau kelembagaan di Stony Brook University (Stony Brook, NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY), dan Rumah Sakit St. Luke's-Roosevelt (New York, NY) menyetujui protokol tersebut. Informed consent tertulis diperoleh setelah prosedur eksperimental dijelaskan. Sepuluh subyek sehat dengan BMI (kg / m2)> 30 dan DSM IV (Manual Diagnostik dan Statistik dari Mental Disorder-Fourth Edition) untuk BED direkrut untuk penelitian ini. Kelompok kontrol (n = 8) terdiri dari subjek obesitas (IMT> 30) yang tidak sesuai dengan kriteria BED. Kriteria eksklusi untuk kedua kelompok adalah: riwayat pengobatan bedah / medis untuk pengendalian berat badan, ketergantungan pada alkohol atau penyalahgunaan obat lain (kecuali kafein <5 cangkir / hari atau nikotin <1 bungkus / hari), gangguan neurologis atau psikiatrik (selain pesta makan untuk kelompok BED), penggunaan obat resep (nonpsikiatri) yang dapat mempengaruhi fungsi otak, dalam 2 minggu terakhir, kondisi medis yang dapat mengubah fungsi otak, penyakit kardiovaskular dan diabetes, trauma kepala dengan hilangnya kesadaran > 30 menit Tes skrining urin untuk obat psikoaktif (termasuk phencyclidine, kokain, amfetamin, opiat, barbiturat, benzodiazepine dan tetrahydrocannabinol) dilakukan untuk menguatkan kurangnya penggunaan obat.
Diagnosis psikologis
Calon direkrut dan disaring secara psikologis di Rumah Sakit St Luke's-Roosevelt untuk BED menggunakan Eating Disorder Examination, sebuah wawancara klinis terstruktur yang dimodifikasi untuk BED (16). Mereka juga menyelesaikan Skala Zung Depression (17,18), dan Skala Makan Pesta Pagi (19), yang mencerminkan perilaku dan perilaku pesta-makan-terkait.
Desain studi
Subjek diminta untuk mengisi kuesioner, yang berisi informasi berikut pada hari penyaringan: peringkat minat keseluruhan dalam makanan; daftar makanan favorit; daftar aroma makanan yang merangsang nafsu makan; daftar aroma makanan yang mengurangi nafsu makan; dan peringkat daftar makanan untuk preferensi mereka pada skala dari 1 ke 10, 10 menjadi yang tertinggi. Item makanan dengan peringkat tertinggi disajikan kepada subjek selama kondisi stimulasi makanan.
Subjek dipindai empat kali dengan [11C] raclopride pada dua hari yang berbeda dalam kondisi berikut (Gambar 1): Pada hari pertama studi, yang pertama [11C] pemindaian raclopride dimulai 70 menit setelah plasebo oral (tablet dikalsium fosfat) dengan intervensi netral (netralplasebo). Kedua [11C] pemindaian raclopride dimulai 70 min setelah pemberian oral methylphenidate (MPH: 20 mg) dengan intervensi makanan (makananMil per jam) tentang 2 h dan 20 min setelah injeksi radiotracer yang pertama. Pada hari kedua studi, yang pertama [11C] pemindaian raclopride dimulai 70 menit setelah plasebo oral (tablet dikalsium fosfat) dengan intervensi makanan (makananplasebo). Kedua [11C] pemindaian raclopride dimulai 70 menit setelah pemberian MPH (20 mg) oral dengan intervensi netral (netralMil per jam) tentang 2 hs dan 20 min setelah injeksi radiotracer yang pertama. Kami memilih dosis MPH (20 mg oral), yang sebelumnya telah kami tunjukkan untuk menginduksi peningkatan yang signifikan pada tingkat dopamin striatal pada subjek dengan berat normal selama stimulasi makanan (5). Intervensi makanan dan netral dimulai sekitar 10 menit sebelum injeksi radiotracer dan dilanjutkan untuk total sekitar 40 menit. Subjek tidak tahu apakah mereka menerima plasebo atau MPH. Selain itu, urutan hari penelitian bervariasi dan diimbangi di seluruh mata pelajaran.
Bagan alur penelitian. PET, tomografi emisi positron.
Untuk kondisi rangsangan makanan, makanan dihangatkan untuk meningkatkan bau, dan subyek disajikan dengan itu sehingga mereka bisa melihat dan mencium baunya. Usap kapas yang diresapi dengan makanan diletakkan di lidah mereka sehingga mereka bisa merasakannya. Item makanan yang diberikan disajikan untuk 4 min dan kemudian ditukar dengan yang baru. Rasa, bau, dan pandangan makanan terus berlanjut sepanjang rangsangan. Subjek diminta untuk menggambarkan makanan favorit mereka dan bagaimana mereka suka memakannya sementara mereka disajikan dengan makanan yang mereka laporkan sebagai makanan favorit mereka. Untuk stimulasi netral, subjek diberikan gambar, mainan, dan item pakaian sehingga mereka dapat melihatnya dan menciumnya dan mendiskusikannya selama stimulasi. Kami juga menggunakan kapas yang diresapi dengan rasa netral (seperti logam atau plastik), yang diletakkan di lidah mereka. Intervensi makanan dan netral dimulai 10 min sebelum injeksi radiotracer dan dilanjutkan untuk total 40 min. Untuk kedua hari studi, subjek diminta untuk makan terakhir mereka di 7: 00 sore hari sebelum hari studi dan dilaporkan ke pusat pencitraan di 8: 30 pagi.
Perilaku dan tindakan kardiovaskular
Selama studi PET, peserta diinstruksikan untuk secara lisan menanggapi setiap deskriptor menggunakan seluruh nomor antara 1 dan 10 untuk laporan diri dari "kelaparan" dan "keinginan makanan", yang diperoleh sebelum stimulasi makanan / netral dan kemudian pada interval 4-min untuk total 40 min. Selain itu, denyut nadi dan tekanan darah diperoleh sebelum plasebo / MPH, 30 min, 60 min (sebelum stimulasi netral / makanan), lalu setiap 3 menit selama makanan / stimulasi netral untuk total 42 min.
PET scan
Subjek dipindai dengan [11C] raclopride menggunakan pemindai Siemens HR + PET. Rincian tentang prosedur untuk memposisikan kateterisasi arteri dan vena subyek, kuantifikasi radiotracer dan pemindaian dan pemindaian emisi telah dipublikasikan (5). Secara singkat, gambar dinamis diambil segera setelah injeksi 3-7 mCi intravena bolus dari [11C] raclopride dengan total 60 min. Sampel darah diperoleh untuk mengukur konsentrasi MPH plasma sebelum dan pada 30, 60, 90, dan 120 menit setelah MPH. Konsentrasi plasma MPH dianalisis di laboratorium Dr Thomas Cooper (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
Analisis gambar
Daerah-daerah yang menarik pada striatum punggung (caudate, putamen), ventral striatum, dan otak kecil diuraikan dengan melapiskan batas-batas dari atlas neuroanatomical menggunakan templat, yang sebelumnya telah kami publikasikan (5). Secara singkat, wilayah yang diminati pada awalnya diuraikan pada baseline individu yang dirangkum [11C] gambar raclopride (gambar diperoleh antara 15 dan 54 min) dan kemudian diproyeksikan ke dinamis [11C] gambar raclopride untuk menghasilkan kurva waktu-aktivitas untuk daerah striatal (caudate, putamen, dan ventral striatum) dan otak kecil. Kurva waktu-aktivitas ini untuk konsentrasi jaringan, bersama dengan kurva waktu-aktivitas untuk pelacak yang tidak berubah dalam plasma digunakan untuk menghitung [11C] tetapan transfer raclopride dari plasma ke otak (K1) dan volume total distribusi jaringan (VT), yang sesuai dengan pengukuran keseimbangan rasio konsentrasi jaringan terhadap konsentrasi plasma, di striatum dan otak kecil menggunakan teknik analisis grafis untuk sistem reversibel (20). Rasio VT di striatum ke VT dalam otak kecil sesuai dengan potensi pengikatan yang tidak dapat ditangkal (BPND) + 1 di mana BPND adalah in vivo potensi mengikat yang sebanding dengan jumlah situs mengikat yang tersedia Bavail / Kd. Tidak mungkin bahwa BPND untuk raclopride dipengaruhi oleh perubahan aliran darah selama pemindaian, tetapi untuk memeriksa kemungkinan ini K1 (yang merupakan fungsi aliran darah) diperkirakan untuk studi baseline dan MPH yang memiliki pengambilan sampel darah arteri dengan menyesuaikan data ke model satu kompartemen (21). Model satu kompartemen digunakan untuk otak kecil dan daerah minat D2.
Respon terhadap stimulasi makanan (dengan plasebo atau dengan MPH) dikuantifikasi sebagai perbedaan Bmax/Kd sehubungan dengan netralplasebo kondisi, yang merupakan kondisi yang digunakan sebagai baseline. Demikian pula, respons terhadap MPH dengan stimulasi netral (digunakan sebagai ukuran efek MPH) dikuantifikasi sebagai perbedaan dalam BP.ND dengan kondisi netral / plasebo.
Analisis data
Perbedaan nilai K1 antara plasebo dan MPH diuji menggunakan pasangan t-uji. Perbedaan dalam BPND antara kondisi diuji menggunakan 2 × 2 desain faktorial (jenis obat × cue) dan perbandingan kelompok menggunakan ANOVA desain campuran. Kontribusi relatif dari jenis kelamin serta usia dan BMI diperhitungkan dalam model ANOVA. Pos hoc t- Pengujian kemudian digunakan untuk menentukan kondisi mana efeknya berbeda dari kondisi awal (netralplasebo). Pos hoc analisis daya untuk sampel berpasangan tuji dengan koreksi multi-tes dan untuk tindakan berulang ANOVA dilakukan. Efek stimulasi makanan pada laporan diri perilaku diuji dengan membandingkan skor yang diperoleh sebelum stimulasi dan skor rata-rata yang diperoleh antara 15 dan 40 min setelah inisiasi intervensi menggunakan tindakan berulang ANOVA. Efek stimulasi makanan pada respon kardiovaskular diuji dengan membandingkan tindakan sebelum plasebo / MPH, sebelum stimulasi (60 min setelah plasebo / MPH), dan ukuran rata-rata yang diperoleh antara 3 dan 42 min setelah inisiasi stimulasi menggunakan pengulangan mengukur ANOVA. Korelasi momen produk Pearson digunakan untuk menilai hubungan antara perubahan stimulasi makanan yang disebabkan oleh BPND dan parameter seperti efek perilaku stimulasi makanan, respon kardiovaskular (denyut nadi dan tekanan darah), skor pada skala pesta makan, usia, dan BMI, serta antara perubahan yang diinduksi MPH pada BP.ND dan parameter seperti respons kardiovaskular, usia, dan BMI. Korelasi momen produk Pearson juga dilakukan antara perubahan dopamin yang diinduksi oleh MPH ketika diberikan dengan stimulasi netral vs perubahan ketika diberikan dengan stimulasi makanan dan parameter seperti efek perilaku stimulasi makanan, skor pada skala pesta makan, respons kardiovaskular, usia, dan BMI.
HASIL
Sepuluh pemakan pesta dan delapan pemakan nonbinge direkrut untuk penelitian ini. Kedua kelompok memiliki usia yang sama, BMI, skor depresi Zung, tahun pendidikan dan latar belakang sosial ekonomi (Tabel 1). Para pemakan pesta makan memiliki skor yang secara signifikan lebih tinggi untuk Skala Makan Pesta Pagi (P <0.000001).
Karakteristik peserta penelitian
Stimulasi makanan meningkatkan rasa lapar dan keinginan untuk makan di pesta binge (P <0.001, P <0.001, masing-masing) dan nonbinge eaters (P <0.05, tidak signifikan, masing-masing) di plasebo serta di MPH oral (pemakan pesta: P <0.05, tidak signifikan; pemakan nonbinge: P <0.05, P <0.05) kondisi, masing-masing (Tabel 2). Namun, peningkatan parameter laporan diri selama stimulasi makanan (dengan atau tanpa MPH) tidak berbeda antara pemakan pesta dan pemakan non-makan.
Laporkan perasaan lapar dan keinginan untuk makan setelah stimulasi makanan (FS) pada binge eaters dan nonbinge eaters
Stimulasi makanan meningkatkan tekanan sistolik pada pemakan pesta (+ 6 ± 7%, P = 0.04) dan pemakan nonbinge (+ 2 ± 2%, P = 0.02) dalam kondisi plasebo (Tabel 3). Perbandingan antara perubahan tekanan sistolik selama stimulasi makanan dan stimulasi netral tidak berbeda pada pemakan pesta dan pada pemakan nonbinge (diukur dengan interaksi stimulasi). Selama stimulasi makanan, denyut nadi menurun pada orang yang tidak makan (P = 0.02) dalam plasebo tetapi tidak pada pemakan pesta. Tekanan darah diukur pada menit 60 (sebelum stimulasi netral) setelah MPH oral pada orang yang tidak makan menunjukkan peningkatan tekanan sistolik (P = 0.002), yang bertahan selama stimulasi netral (P = 0.004). Namun, tekanan sistolik pada pemakan nonbinge tidak berubah ketika diukur sebelum stimulasi makanan (60 menit setelah MPH oral), dan tekanan sistolik tidak berbeda secara signifikan antara studi (diukur dengan interaksi studi).
Kelompok mengukur rata-rata denyut nadi dan tekanan darah untuk empat kondisi pengujian untuk baseline, sebelum stimulasi netral / makanan dan selama stimulasi netral / makanan
Konsentrasi MPH darah rata-rata tidak berbeda antara kedua kelompok subjek selama netralMil per jam (pemakan pesta: 6.75 ± 2.33, pemakan nonbinge: 6.07 ± 2.72) dan makananMil per jam (pesta makan: 6.6 ± 2.83, pemakan nonbinge: 6.03 ± 2.48) kondisi.
K1 nilai rata-rata daerah striatal untuk plasebo dan kondisi MPH adalah 0.101 ± 0.02 dan 0.11 ± 0.026 (binge eaters — food), 0.09 ± 0.014 dan 0.0927 ± 0.02 (binge eaters — netral), 0.107 ± 0.029 dan 0.106 —Makanan), 0.03 ± 0.093 dan 0.012 ± 0.098 (pemakan non-nasi — netral). Rata-rata% perubahan untuk grup adalah + 0.011%, + 8%, −4%, dan + 0.6%, masing-masing. Perbedaan K1 nilai yang signifikan untuk pemakan pesta: makananplasebo vs. makananMil per jam (P <0.01) dan nonbinge eaters: netral plasebo vs netralMil per jam (P <0.03).
Garis dasar (netralplasebo) Ketersediaan reseptor D2 dopamin tidak berbeda antara pemakan pesta dan pemakan nonbinge dan tidak berkorelasi dengan skor depresi BMI atau Zung. Baik rangsangan netral maupun rangsangan makanan ketika diberikan dengan plasebo meningkatkan dopamin ekstraseluler pada orang yang tidak makan. Stimulasi netral diberikan dengan MPH (netralMil per jam, interaksi obat-obatan, P = 0.003; perkiraan ukuran efek Cohen d = 1.63 dengan kekuatan = 99.99% pada tingkat signifikansi 0.05, dan daya = 99.96% pada tingkat signifikansi 0.05 / 3 dengan koreksi beberapa tes), tetapi bukan rangsangan makanan yang diberikan dengan MPH (makananMil per jam), secara signifikan meningkatkan pelepasan dopamin dalam caudate pada orang yang tidak makan. Pada binge eaters, stimulasi netral baik dengan atau tanpa MPH (netralMil per jam) secara signifikan meningkatkan pelepasan dopamin. Stimulus makanan diberikan dengan MPH (makananMil per jam) dibandingkan dengan baseline (netralplasebo) menunjukkan pelepasan dopamin yang signifikan pada binge eaters di caudate (P = 0.003; perkiraan ukuran efek, Cohen d = 1.30) dan putamen (P = 0.05; perkiraan ukuran efek = 0.74). Stimulus makanan diberikan dengan plasebo (makananplasebo) tidak menginduksi perbedaan yang signifikan antara pemakan pesta dan pemakan nonbinge (scan oleh interaksi rangsangan). Meskipun MPH dengan stimulasi netral (netralMil per jam) menginduksi pelepasan dopamin caudate yang signifikan pada pemakan nonbinge tetapi tidak pada pemakan pesta, interaksinya tidak signifikan (pemindaian dengan interaksi diagnosis). Untuk perbandingan rangsangan makanan diberikan dengan MPH (makananMil per jam) vs. baseline (netralplasebo), pemakan pesta memiliki lebih banyak pelepasan dopamin secara signifikan daripada pemakan nonbinge di kaudat (pemindaian dengan interaksi diagnosis, P = 0.026, Tabel 4 dan Gambar 2 perkiraan ukuran efek = 0.79). Namun, perbedaan putamen atau ventral striatum tidak signifikan.
Gambar rasio volume distribusi [11C] raclopride pada tingkat striatum untuk salah satu pemakan pesta dan salah satu pemakan nonbinge untuk empat kondisi pemindaian: stimulasi netral dengan plasebo oral, stimulasi netral dengan oral methylphenidate (MPH), makanan ...
Kelompok berarti ukuran potensi yang mengikat (BPND) untuk empat kondisi pengujian dan persen perubahan ke netralplasebo kondisi untuk nukleus kaudat, putamen, dan ventral striatum
Tidak ada korelasi antara makananplasebo kondisi dan parameter laporan diri, respons kardiovaskular, skor pada skala makan pesta, usia atau BMI. Dibandingkan dengan semua subjek, subjek dengan BMI yang lebih besar memiliki konsentrasi MPH plasma yang lebih rendah (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Peningkatan pelepasan dopamin striatal di semua subjek untuk netralMil per jam kondisi tidak berkorelasi dengan skor laporan diri, respon kardiovaskular, skor pada skala pesta makan, konsentrasi MPH plasma, usia, dan BMI. Peningkatan pelepasan dopamin di semua subjek dalam caudate under foodMil per jam kondisi berkorelasi dengan tingkat keparahan dalam Skala Makan Binge Gormally (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Gambar 3) tetapi tidak dengan BMI, konsentrasi MPH plasma, parameter laporan diri, respons kardiovaskular, dan usia. Tidak ada efek gender yang diamati dalam parameter ini.
Korelasi antara pelepasan dopamin (perubahan dalam potensi ikatan yang tidak dapat digantikan (BPND)) di nukleus berekor semua subjek di bawah makananMil per jam kondisi dengan skor Skala Makan Pesta Pagi (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, methylphenidate. ...
PEMBAHASAN
Studi ini menunjukkan bahwa pemakan pesta gemuk mengalami peningkatan lebih besar tingkat dopamin ekstraseluler dalam nukleus kaudat selama stimulasi makanan ketika pengangkut dopamin diblokir oleh administrasi MPH, daripada pemakan nonbinge. Sebaliknya, ventral striatum tempat nukleus accumbens berada tidak berbeda di antara kelompoks. Dopamin dalam nukleus accumbens telah ditemukan mempengaruhi motivasi untuk keluaran perilaku terhadap obat dan rangsangan terkait obat (22). Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa mengantisipasi hadiah yang akan datang dari asupan makanan mengaktifkan neuron dopamin mesotelencephalic, dan aktivasi dopamin dalam nukleus accumbens lebih besar di hadapan rangsangan terkondisi yang menandakan penerimaan makanan daripada setelah pengiriman makanan tak terduga yang sebenarnya (23). Nukleus accumbens mengintegrasikan input konvergen dari situs limbik terkait dengan nafsu makan dan penghargaan untuk memulai perilaku pendekatan.r (24). Aktivasinya memprediksi hadiah langsung. Sebaliknya, striatum punggung penting untuk pembentukan kebiasaan perilaku dan telah terbukti menjadi mediator utama dalam perilaku penyalahgunaan narkoba. (25). Striatum punggung berkontribusi pada pembelajaran kebiasaan respons stimulus, di mana perilaku menjadi otomatis dan tidak lagi didorong oleh hubungan hasil tindakan (26). Ketika rangsangan terkondisi memprediksi hadiah yang akan datang, penembakan neuron dopamin terjadi setelah stimulus yang memprediksi hadiah, bukan setelah hadiah itu sendiri (27). Rekaman elektrofisiologis pada monyet di nukleus kaudat, menunjukkan bahwa aktivitasnya mungkin tergantung pada konsekuensi kinerja yang diharapkan (28). Namun, nukleus kaudat diyakini terlibat dalam penguatan tindakan yang berpotensi mengarah pada hadiah tetapi tidak dalam pemrosesan hadiah tersebut. sendiri (29).
Dalam penelitian ini, BMI tidak berbeda antara pemakan nonbinge dan pemakan pesta. Namun, skor pada skala pesta makan lebih tinggi untuk pemakan pesta seperti yang diharapkan. Skor Skala Makan G pesta yang Ekstra dikaitkan dengan peningkatan dopamin ekstraseluler pada kaudat selama stimulasi makanan. Subjek dengan skor pesta makan yang lebih tinggi memiliki peningkatan dopamin ekstraseluler yang lebih besar pada kaudat selama stimulasi makanan dibandingkan dengan skor yang lebih rendah. Studi pencitraan sebelumnya telah menunjukkan bahwa pemakan pesta gemuk memiliki lebih banyak aktivasi di daerah kortikal frontal dan prefrontal daripada pemakan gemuk nonbinge selama stimulasi isyarat makanan (30,31). Pesta makan menunjukkan respons yang lebih besar dalam korteks orbitofrontal medial sambil melihat gambar makanan, yang berkorelasi dengan sensitivitas hadiah mereka (30). Dalam penelitian sebelumnya menggunakan PET-18F-fluorodeoxyglucose dan paradigma stimulasi makanan yang sama, kami menunjukkan bahwa pada subjek puasa berat badan normal, aktivasi orbitofrontal dikaitkan dengan peningkatan keinginan untuk makanan (32). Serat dopamin mesoaccumbens / mesokortikal, yang sebagian besar berasal dari daerah tegmental ventral, menginervasi daerah limbik dan kortikal termasuk korteks prefrontal dan orbitofrontal (33). Dengan demikian, aktivasi di daerah frontal ini dapat mencerminkan efek hilir dari aktivasi striatal dopaminergik.
Berbeda dengan pemakan pesta gemuk, pemakan gemuk nonbinge tidak meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler di striatum selama stimulasi makanan. Menggunakan PET- [11C] raclopride dengan paradigma stimulasi makanan yang sama untuk mengevaluasi perubahan dopamin ekstraseluler striatal pada subyek berat badan normal yang kekurangan makanan, kami menunjukkan peningkatan yang signifikan (+ 12%) dalam dopamin ekstraseluler di striatum dorsal (5). Ada kemungkinan bahwa subjek obesitas mungkin memiliki sistem dopamin downregulated (+ 8% pada pemakan pesta gemuk dan + 1% pada pemakan obesitas nonbinge). Studi pencitraan pada manusia dan hewan dari laboratorium kami dan lainnya, menunjukkan peningkatan aktivasi di wilayah otak terkait dengan pemrosesan sensorik makanan pada individu yang obesitas. Khusus menggunakan PET dan 18F-fluorodeoxyglucose, kami menunjukkan bahwa subyek obesitas yang tidak sehat memiliki metabolisme glukosa baseline yang lebih tinggi dari normal (tanpa stimulasi) di kusta somatosensorik gustatory daripada subyek nonobese (34). Sebuah studi pencitraan resonansi magnetik fungsional gadis remaja menunjukkan bahwa gadis gemuk memiliki aktivasi yang lebih besar di insula dan kusta somatosensori kustatori sebagai respons terhadap asupan makanan yang diantisipasi dan konsumsi makanan yang sebenarnya daripada anak perempuan kurus (35). Studi praklinis dari kelompok kami menunjukkan bahwa stimulasi makanan (melihat dan mencium tanpa konsumsi) meningkatkan aktivasi thalamik pada tikus Zucker yang mengalami obesitas lebih banyak daripada pada pasangan litter yang kurus (36). Daerah yang diaktifkan / ditingkatkan ini terlibat dalam aspek sensorik (somatosensori, korteks visual, thalamus) dan hedonik (insula) dari isyarat makanan. Stimulasi dopamin menandakan arti-penting dan memfasilitasi pengkondisian (37). Modulasi Dopamin untuk pemrosesan saraf dari isyarat makanan di korteks sensorik dan thalamus menjadi rangsangan makanan dapat meningkatkan arti-penting mereka, yang kemungkinan memainkan peran dalam pembentukan asosiasi terkondisi antara makanan dan isyarat lingkungan yang terkait dengan makanan. Studi pencitraan resonansi magnetik fungsional gadis remaja (35) menunjukkan bahwa gadis gemuk memiliki aktivasi yang lebih besar di daerah otak yang berhubungan dengan aspek sensorik dan hedonis makanan. Namun, gadis-gadis gemuk ini juga menunjukkan penurunan aktivasi dalam kaudat sebagai respons terhadap konsumsi makanan, yang mungkin menunjukkan sistem dopamin yang disfungsional yang dapat meningkatkan risiko makan berlebihan (35).
Di sini, kami menunjukkan bahwa dosis terapeutik MPH oral (20 mg) secara signifikan meningkatkan dopamin ekstraseluler pada caudate pada pemakan nonbinge tetapi tidak pada pemakan pesta. Namun, peningkatan dopamin tidak berbeda secara signifikan antara kelompok. Temuan kami sebelumnya pada subyek berat badan normal yang sehat menunjukkan bahwa MPH tidak menyebabkan efek kardiovaskular yang signifikan, mirip dengan temuan penelitian ini, dan peningkatan dopamin striatal yang diinduksi MPH lebih besar ketika MPH diberikan dengan stimulasi yang menonjol (stimulasi makanan visual saat makanan kekurangan, uang) dibandingkan ketika diberikan dengan stimulus netral (5,38). Hasil ini mungkin mencerminkan efek MPH yang bergantung pada konteks (dopamin meningkatkan hasil dari blokade transporter dopamin dan pelepasan dopamin spontan). Peningkatan dopamin yang lebih besar terjadi ketika terkena stimulus yang menonjol yang mungkin meningkatkan penembakan sel dopamin pada pemakan pesta. Temuan ini mirip dengan penelitian kami pada subyek yang tergantung pada kokain di mana keinginan MPH menginduksi hanya ketika diberikan dengan paparan isyarat kokain (39). Alasan mengapa kami tidak mengamati peningkatan dopamin ketika MPH diberikan dengan rangsangan yang menonjol (isyarat makanan) pada pemakan nonbinge tidak jelas. Ada kemungkinan bahwa ketika MPH memperkuat efek dari rangsangan penguat yang relatif lemah (seperti pada binge eaters), MPH mungkin tidak melakukannya untuk yang lebih kuat (seperti pada subjek dengan berat normal). Mungkin juga bahwa peningkatan dopamin yang lambat dan kecil yang diinduksi oleh MPH cukup untuk menghambat pelepasan dopamin melalui autoreceptor D2 dopamin dan melemahkan penembakan sel dopamin fasik yang terkait dengan stimulasi makanan.
Penggunaan MPH memperkenalkan kemungkinan perubahan aliran darah yang terjadi selama pemindaian. Ini hanya masalah potensial dalam estimasi BPND jika perubahan terjadi pada pemindaian setelah MPH oral. Jika aliran lebih besar tetapi konstan selama pemindaian, tidak akan ada efek pada VT. Slifstein et al. telah menunjukkan bahwa kesalahan terbesar dalam VT estimasi akan terjadi dengan perubahan aliran besar yang cepat selama beberapa menit pertama setelah injeksi pelacak (21). Namun, mereka telah menunjukkan bahwa untuk parameter kinetik karakteristik fallypride, perubahan 60% yang terjadi secara tiba-tiba hanya menghasilkan perbedaan kecil dalam VT. Karena K1 untuk raclopride lebih kecil daripada untuk fallypride, perubahan aliran akan memiliki efek yang lebih kecil pada penyerapan. Dosis MPH juga diberikan secara oral dan bukan dengan injeksi, sehingga setiap perubahan aliran diharapkan terus menerus. Sejak perubahan K1 sedang makan pesta, membandingkan makananplasebo dan makananMil per jam, kita akan menyimpulkan bahwa perubahan dalam K1 tidak berpengaruh pada VT karena itu tidak berubah. Untuk orang yang tidak makan, membandingkannya dengan netralplasebo dan netralMil per jam, perubahan rata-rata dalam K1 adalah 5%, yang tidak mungkin bertanggung jawab atas perubahan apa pun yang terlihat di VT. Mengingat perbedaan kecil dalam K1 diamati dalam penelitian ini, kami menyimpulkan bahwa setiap perubahan BPND bukan karena perubahan aliran darah.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, efek stimulasi makanan dengan sendirinya tidak cukup untuk memperoleh respons yang dapat dideteksi dengan PET- [11C] metode raclopride. Kami harus menggunakan MPH dosis rendah, yang menghambat transporter dopamin, untuk meningkatkan deteksi dopamin (5). Dengan demikian, kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan interaksi farmakologis antara MPH dan respons terhadap stimulasi makanan. Namun, kegagalan untuk melihat hubungan antara perubahan dopamin yang disebabkan oleh MPH antara kedua kelompok ketika diberikan dengan stimulasi netral memberikan bukti bahwa efek MPH didorong oleh kondisi stimulasi makanan. Kedua, karena semua subjek menerima dosis MPH oral yang sama, subjek dengan BMI yang lebih besar memiliki konsentrasi MPH plasma yang lebih rendah. Namun, subjek dengan BMI yang lebih besar tidak menunjukkan pelepasan dopamin yang lebih rendah baik untuk MPH netral maupun untuk kondisi MPH makanan, yang memberikan bukti bahwa efek MPH didorong oleh stimulasi makanan. Ketiga, untuk menghindari penyisipan garis arteri tambahan, penelitian diselesaikan pada hari-hari 2, yang memperkenalkan potensi gangguan dari efek pesanan. Keempat, perubahan dalam ventral striatum tidak berbeda di antara kondisi, yang dapat mencerminkan penurunan reaktivitas subyek ini terhadap isyarat makanan yang mereka tahu tidak bisa makan. Namun, besarnya perubahan di daerah ventri striatal memiliki variabilitas yang besar, yang mungkin dihasilkan dari pergerakan selama stimulasi makanan / MPH dan struktur wilayah di luar resolusi spasial pemindai PET. Karena penelitian dilakukan pada sejumlah kecil subjek heterogen (berbeda dalam usia, jenis kelamin, dan BMI), kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa kurangnya efek kelompok dalam reaktivitas ventral striatum disebabkan oleh kekuatan statistik yang rendah. Keterbatasan lain adalah bahwa kita juga tidak mengontrol waktu siklus menstruasi di mana penelitian dilakukan atau mengukur hormon gonad. Siklus menstruasi dapat memengaruhi respons otak terhadap makanan karena pola sekresi estradiol selama siklus ovarium telah terbukti memengaruhi perilaku makan; misalnya, wanita makan lebih banyak selama fase luteal dan menstruasi daripada fase folikuler dan periovulatori (40).
Singkatnya, ini adalah studi pertama yang menggunakan PET untuk mengukur perubahan dopamin otak selama stimulasi makanan pada pemakan pesta. Hasil ini memberikan bukti keterlibatan nukleus kaudat dalam patofisiologi BED. Sejauh pesta makan tidak secara eksklusif ditemukan pada individu yang obesitas, studi lebih lanjut diperlukan untuk menilai faktor neurobiologis yang dapat membedakan orang yang makan obesitas dan yang tidak makan pesta berlebihan.
UCAPAN TERIMA KASIH
Studi tomografi emisi positron (PET) dilakukan di Brookhaven National Laboratory dengan dukungan infrastruktur dari Departemen Energi AS OBER (DE-ACO2-76CH00016) dan di bawah dukungan sebagian oleh Institut Kesehatan Nasional: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Program Penelitian Intramural dari Institut Nasional tentang Alkoholisme dan Penyalahgunaan Alkohol, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) dan M01RR10710 (Pusat Penelitian Klinik Umum dari Stony Brook University). Komponen studi di Rumah Sakit St Luke's-Roosevelt didukung sebagian oleh R01DK068603 (AG) dan R001DK074046 (AG). Rekrutmen dan penyaringan psikologis berada di Rumah Sakit St Luke's-Roosevelt. Kami berterima kasih kepada David Schlyer dan Michael Schueller atas operasi cyclotron; Donald Warner, David Alexoff dan Paul Vaska untuk operasi PET; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench dan Payton King untuk persiapan dan analisis radiotracer, Karen Apelskog-Torres untuk persiapan protokol studi, dan Barbara Hubbard dan Pauline Carter untuk perawatan pasien.
Catatan kaki
PENYINGKAPAN
G.-JW melaporkan telah menerima biaya kuliah dari dan dana penelitian dari Orexigen Therapeutics Inc.; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
REFERENSI
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Penilaian gangguan makan pesta pada pasien obesitas yang tidak sehat dievaluasi untuk bypass lambung: SCID versus QEWP-R. Makan Berat Gangguan. 2004; 9: 211 – 216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Tes asupan makanan pada pemakan pesta gemuk sehubungan dengan suasana hati dan jenis kelamin. Int J Eat Disord. 2001; 29: 488 – 494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Obesitas pada anak-anak: terpaut dalam “limbic triangle” Annu Rev Med. 2008; 59: 147 – 162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopamin dan perilaku makan berlebihan. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 25 – 33. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, dkk. Motivasi makanan "nonhedonik" pada manusia melibatkan dopamin di dorsal striatum dan methylphenidate memperkuat efek ini. Sinaps. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
6. DM kecil, Jones-Gotman M, Dagher A. Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, dkk. Gen reseptor dopamin D2 sebagai penentu sindrom defisiensi pahala. JR Soc Med. 1996; 89: 396 – 400. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, dkk. Reseptor D2 dopamin otak tingkat rendah pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Am J Psikiatri. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Pembatasan makanan secara nyata meningkatkan reseptor D2 dopamin (D2R) dalam model tikus obesitas sebagaimana dinilai dengan pencitraan muPET in-vivo ([11C] raclopride) dan spiperone in-vitro ([3H] spiperone) autoradiografi. Sinaps. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Tes asupan makanan pada pemakan pesta gemuk sehubungan dengan impulsif dan kompulsif. Int J Eat Disord. 2007; 40: 727 – 732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Kesamaan antara obesitas dan kecanduan obat sebagaimana dinilai oleh pencitraan neurofungsional: tinjauan konsep. J Addict Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Efek pembatasan kalori berkepanjangan yang mengarah pada penurunan berat badan pada hedonik dan penguat makanan. Physiol Behav. 2008; 94: 474 – 480. [PubMed]
13. Carr KD. Pembatasan makanan kronis: meningkatkan efek pada pemberian obat dan pensinyalan sel striatal. Physiol Behav. 2007; 91: 459 – 472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pesta gula dan lemak memiliki perbedaan mencolok dalam perilaku seperti kecanduan. J Nutr. 2009; 139: 623 – 628. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sukrosa semu memberi makan pada jadwal pesta melepaskan accumbens dopamine berulang kali dan menghilangkan respon kenyang asetilkolin. Ilmu saraf. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Validitas pemeriksaan kelainan makan dan subskalanya. Br J Psikiatri. 1989; 154: 807 – 812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, MJ Pendek. Skala depresi peringkat diri di klinik rawat jalan. Validasi lebih lanjut dari SDS. Psikiatri Arch Gen. 1965; 13: 508 – 515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG, dkk. Perbandingan validitas Beck, Zung, dan MMPI Depression Scales. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: 415 – 418. [PubMed]
19. Secara umum J, Black S, Daston S, Rardin D. Penilaian keparahan pesta makan di kalangan orang gemuk. Addict Behav. 1982; 7: 47 – 55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, dkk. Analisis grafis pengikatan radioligand reversibel dari pengukuran waktu-aktivitas yang diterapkan pada [N-11C-metil] - (-) - studi PET kokain pada subjek manusia. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, dkk. Efek amfetamin pada [(18) F] secara salah in vivo mengikat reseptor D (2) di daerah striatal dan ekstrastriatal otak primata: Bolus dan bolus tunggal ditambah studi infus konstan. Sinaps. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Titik panas hedonis di otak. Ahli saraf. 2006; 12: 500 – 511. [PubMed]
23. Schultz W. Neural coding istilah imbalan dasar teori pembelajaran hewan, teori permainan, ekonomi mikro dan ekologi perilaku. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]
24. Weiss F. Neurobiologi keinginan, imbalan yang dikondisikan dan kambuh. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Itu bisa berupa pembentukan kebiasaan: penyalahgunaan obat-obatan dan plastisitas sinaptik striatal. Tren Neurosci. 2003; 26: 184 – 192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Keterlibatan striatum dorsal dalam mencari kokain yang dikendalikan isyarat. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, dkk. Sinyal saraf eksplisit yang mencerminkan ketidakpastian hadiah. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801 – 3811. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Pemrosesan hadiah dalam korteks orbitofrontal primata dan ganglia basal. Cereb Cortex. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulasi aktivitas caudate dengan tindakan kontingensi. Neuron. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Gangguan makan berlebihan: sensitivitas penghargaan dan aktivasi otak terhadap gambar makanan. Psikiatri Biol. 2009; 65: 654 – 661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M, dkk. Responsif terhadap rangsangan makanan pada pemakan pesta gemuk dan kurus menggunakan MRI fungsional. Nafsu makan. 2006; 46: 31 – 35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, dkk. Paparan terhadap rangsangan makanan nafsu makan secara nyata mengaktifkan otak manusia. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Proyeksi daerah tegmental ventral dan daerah yang berdekatan: pelacak retrograde fluorescent gabungan dan studi imunofluoresensi pada tikus. Brain Res Bull. 1982; 9: 321 – 353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, dkk. Peningkatan aktivitas istirahat dari korteks somatosensori oral pada subjek obesitas. Neuroreport. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, DM Kecil. Hubungan imbalan dari asupan makanan dan asupan makanan yang diantisipasi dengan obesitas: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, dkk. Perbedaan respons terhadap rangsangan makanan dalam model tikus obesitas: penilaian in-vivo metabolisme glukosa otak. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171 – 1179. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Respon striatal manusia terhadap rangsangan tidak penting yang menonjol. J Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, dkk. Bukti bahwa methylphenidate meningkatkan arti-penting dari tugas matematika dengan meningkatkan dopamin di otak manusia. Am J Psikiatri. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, dkk. Peningkatan dopamin dalam striatum tidak menimbulkan keinginan pada penyalahguna kokain kecuali jika ditambah dengan isyarat kokain. Neuroimage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Perubahan suasana hati, kinerja kognitif dan nafsu makan pada fase luteal dan folikuler akhir dari siklus menstruasi pada wanita dengan dan tanpa PMDD (gangguan dysphoric pramenstruasi) Horm Behav. 2008; 54: 185 – 193. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
;