Makan dan pahala: Perspektif dari Tiga Model Tikus Pesta Makan (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 dan Mary M. Boggiano⁴

Penelitian telah berfokus pada memahami bagaimana makan berlebihan dapat memengaruhi mekanisme penghargaan otak dan perilaku selanjutnya, baik secara preklinik maupun dalam pengaturan penelitian klinis. Pekerjaan ini sebagian didorong oleh kebutuhan untuk mengungkap etiologi dan kemungkinan perawatan untuk epidemi obesitas yang sedang berlangsung. Namun, makan berlebihan, atau perilaku makan non-homeostatis, dapat terjadi terlepas dari obesitas. Mengisolasi variabel makan berlebih dari konsekuensi peningkatan berat badan adalah manfaat besar, seperti diketahui bahwa peningkatan berat badan atau obesitas dapat memberikan efek buruknya sendiri pada fisiologi, proses saraf, dan perilaku. Dalam ulasan ini, kami menyajikan data dari tiga model hewan pilihan perilaku pemberian makan non-homeostatis berat normal yang secara signifikan dipengaruhi oleh karier studi, motivasi, pemberian makan, penguatan, dan mekanisme saraf Bart Hoebel yang dilakukan oleh Bart Hoebel proses-proses ini. Pertama, model pesta gula dijelaskan (Avena / Hoebel), di mana hewan dengan akses intermiten berulang-ulang ke solusi gula mengembangkan perilaku dan perubahan otak yang mirip dengan efek dari beberapa obat pelecehan, berfungsi sebagai model hewan pertama kecanduan makanan. Kedua, model lain dijelaskan (Boggiano) di mana riwayat diet dan stres dapat mengabadikan pesta makan lebih lanjut dari makanan yang enak dan tidak enak. Selain itu, sebuah model (Boggiano) dijelaskan yang memungkinkan hewan diklasifikasikan sebagai memiliki fenotip yang rentan terhadap pesta makan vs tahan pesta. Terakhir, model akses terbatas dijelaskan (Corwin) di mana tikus yang kekurangan makanan dengan akses terbatas sporadis ke makanan berlemak tinggi mengembangkan perilaku tipe pesta. Model-model ini dipertimbangkan dalam konteks efeknya pada sistem hadiah otak, termasuk dopamin, opioid, sistem kolinergik, serotonin, dan GABA. Secara kolektif, data yang diperoleh dari penggunaan model-model ini jelas menunjukkan bahwa konsekuensi perilaku dan neuronal dari makan berlebihan pada makanan yang enak, bahkan ketika pada berat badan normal, berbeda dari yang dihasilkan dari hanya mengonsumsi makanan yang enak di non-binge. cara. Temuan ini mungkin penting dalam memahami bagaimana makan berlebihan dapat mempengaruhi perilaku dan kimia otak.

Pesta gula menghasilkan perilaku seperti kecanduan

Ada beberapa catatan anekdotal di mana orang mengaku “kecanduan” makanan tertentu, dan kecanduan ini bermanifestasi sebagai makan berlebihan, perasaan tertekan ketika makanan yang enak tidak tersedia, dan keinginan akan makanan tertentu [9] Kecanduan makanan ini cenderung berfokus pada makanan padat energi yang sangat lezat, atau bagi sebagian orang, karbohidrat olahan. Sama seperti seseorang yang kecanduan obat-obatan, mereka yang merasa kecanduan makanan tertentu merasa sulit untuk berhenti makan berlebihan, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kenaikan berat badan bagi beberapa individu.

Meskipun istilah "kecanduan makanan" sering digunakan secara bahasa sehari-hari, definisi ilmiahnya baru saja muncul, dan bukti yang dikumpulkan menunjukkan bahwa asupan berlebihan makanan tertentu dalam kondisi tertentu dapat, memang, menghasilkan perilaku dan perubahan di otak yang menyerupai kecanduan -seperti negara. Pecandu makanan olahan yang diidentifikasi sendiri menggunakan makanan untuk mengobati sendiri; mereka makan ketika mereka merasa lelah, cemas, tertekan atau mudah tersinggung untuk melarikan diri dari keadaan suasana hati yang negatif [9] Untuk menetapkan pedoman untuk mengidentifikasi orang-orang tersebut, Skala Kecanduan Makanan Yale, dikembangkan. Instrumen ini adalah skala pertama yang divalidasi secara psikometrik yang menetapkan kriteria ketergantungan pada makanan, berdasarkan modifikasi kriteria DSM-IV untuk ketergantungan zat [10] Selain penetapan kriteria perilaku yang jelas mengidentifikasi, studi otak dan genetika juga mendukung gagasan bahwa konsumsi makanan enak yang berlebihan memiliki kesamaan dengan kecanduan. Skor pada Skala Kecanduan Makanan Yale berkorelasi dengan aktivasi yang lebih besar dari korteks cingulate anterior, korteks orbitofrontal medial dan amigdala, daerah yang terkait dengan motivasi, sebagai respons terhadap antisipasi makanan enak [11] Konsumsi makanan yang sangat enak dapat mengaktifkan daerah otak yang sama ini [11, 12], yang mungkin mendasari aspek kognitif dari keinginan makan. Lebih lanjut, pemindaian PET mengungkapkan bahwa subyek obesitas menunjukkan pengurangan striatal D₂ ketersediaan reseptor yang terkait dengan berat badan subjek [13] dan serupa dalam besarnya dengan pengurangan yang dilaporkan pada subyek yang kecanduan narkoba [14] Lebih lanjut, perubahan-perubahan ini berkorelasi lebih erat dengan perilaku pesta makan dibandingkan dengan berat badan [15] Subjek yang makan berlebihan juga telah terbukti memiliki "perolehan fungsi" gen reseptor mu-opioid, yang berkorelasi dengan skor yang lebih tinggi pada ukuran laporan diri sendiri tentang makan hedonis [16] Beberapa makalah lain telah menggambarkan tumpang tindih yang ada antara kecanduan dan makan berlebihan [17].

Orang mungkin bertanya-tanya bagaimana sesuatu yang tidak berbahaya seperti makanan yang enak, yang banyak orang konsumsi secara teratur tanpa efek samping pada kesehatan atau kesejahteraan, bisa mirip dengan obat pelecehan. Pada bagian ini, kami membahas model hewan yang dikembangkan di laboratorium Hoebel yang menunjukkan cara di mana makanan yang enak dapat menghasilkan perilaku pada tikus yang seperti yang terlihat dengan zat pelecehan. Model ini, yang dikembangkan dan disempurnakan pada tahap akhir karier Bart, adalah hasil akhir dari pencarian 20 + -tahun untuk memahami apakah makanan bisa menjadi adiktif atau tidak. Seperti yang dinyatakan dalam salah satu makalah mikrodialisis awal di mana efek asupan makanan pada tingkat ekstraseluler dopamin (DA) dilaporkan dalam nucleus accumbens (NAc): "Makan mungkin membuat ketagihan sejauh ia memiliki efek seperti kokain." ([18], hal. 1711). Model kecanduan gula menunjukkan prescience kata-kata itu.

Dalam model ini, tikus dipelihara dengan 12-h setiap hari kekurangan makanan, diikuti oleh akses 12-h ke 25% glukosa atau 10% larutan sukrosa dan tikus pengerat [19, 20] Model telah dijelaskan secara rinci sebelumnya [20], dan temuan menggunakan model ini dibahas dalam ulasan sebelumnya [19, 21] Singkatnya, setelah hanya beberapa hari pada jadwal ini, tikus mulai meningkatkan asupan harian mereka dan makan gula, seperti yang dituduhkan oleh peningkatan asupan larutan gula selama jam akses pertama. Selain pesta makan pada permulaan akses, pola makan harian berubah sedemikian rupa sehingga tikus mengambil makanan gula yang lebih besar selama periode akses dibandingkan dengan hewan kontrol yang diberi makan gula ad libitum. Ketika diberikan nalokson antagonis reseptor-opioid, tanda-tanda penarikan somatik, seperti gigi gemeletuk, tremor forepaw, dan goncangan kepala terjadi pada tikus yang telah makan gula secara berlebihan [22] Tikus pesta makan-gula juga menunjukkan perilaku seperti kecemasan, yang diukur dengan berkurangnya waktu yang dihabiskan pada lengan yang terbuka dari labirin plus yang ditinggikan. Tanda-tanda penarikan seperti opiat juga muncul secara spontan (yaitu, tanpa pengobatan nalokson), ketika semua makanan dihilangkan untuk 24 h [19, 22] Tikus pesta-pesta gula juga menunjukkan tanda-tanda peningkatan motivasi untuk mendapatkan sukrosa; tuas tikus menekan 23% lebih banyak gula dalam tes setelah 2 minggu pantang daripada yang mereka lakukan sebelumnya [23], sementara kelompok kontrol dengan akses harian 0.5-h sebelumnya ke gula diikuti oleh 2 minggu pantang tidak menunjukkan efeknya. Ini menunjukkan perubahan dalam dampak motivasi gula yang bertahan selama periode pantang berkepanjangan, yang mengarah pada peningkatan asupan. Hasil lebih lanjut menunjukkan bahwa serangan asupan gula yang relatif singkat tidak cukup untuk menghasilkan peningkatan asupan setelah pantang, melainkan akses terbatas dalam bentuk makan tipe pesta harian yang berkepanjangan, diperlukan untuk menghasilkan efek tersebut.

Selain itu, penelitian lain menunjukkan bahwa tikus pesta gula menunjukkan sensitisasi silang dengan beberapa obat pelecehan. Mereka hiperaktif dalam menanggapi dosis tantangan rendah amfetamin yang memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada hewan naif, sedangkan tikus yang dipelihara pada jadwal pemberian gula tetapi pemberian saline tidak hiperaktif, juga tidak ada tikus dalam kelompok kontrol (misalnya, tikus diizinkan untuk pesta makan hanya pada chow, atau dengan ad libitum akses ke gula dan chow, atau ad libitum akses ke chow saja) yang diberi dosis tantangan amfetamin [24] Selanjutnya, ketika tikus makan gula dan kemudian dipaksa untuk berpantang, mereka kemudian menunjukkan asupan 9% alkohol yang lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sebelumnya dipelihara pada ad libitum sukrosa dan chow, ad libitum chow atau binge akses ke chow sendiri [25] Hal ini menunjukkan bahwa asupan gula berlebihan yang terputus-putus mungkin merupakan pintu gerbang penggunaan alkohol. Bersama-sama dengan temuan neurokimia yang dijelaskan di bawah, hasil dari model ini menunjukkan bahwa makan berlebihan pada larutan gula mempengaruhi DA mesolimbik dan sistem opioid, dengan adaptasi saraf yang dihasilkan yang bermanifestasi sebagai tanda-tanda ketergantungan.

Kekuatan yang jelas dari model ini adalah bahwa itu adalah model hewan pertama di mana seperangkat kriteria komprehensif yang terkait dengan kecanduan telah dijelaskan ketika tikus memakan makanan yang enak. Dengan demikian, dapat memberikan alat yang berguna untuk mempelajari mekanisme otak yang terkait dengan serangan seperti pesta berulang, dan mungkin membantu dengan pengembangan farmakoterapi yang bertujuan menekan makan pesta, atau mungkin "kecanduan" pada makanan enak [26] Terapi semacam itu mungkin terbukti sangat berguna di antara populasi klinis yang mengekspresikan penggunaan zat komorbiditas dan gangguan makan berlebihan [5, 6] Kekuatan lain dari model ini (dan, tentu saja, model lain yang dijelaskan dalam ulasan ini) adalah bahwa, karena tikus pesta tidak menjadi kelebihan berat badan, variabel perilaku makan tipe pesta dapat diisolasi. Ini penting, karena diketahui bahwa efek obesitas dapat memberikan perubahan pada otak yang memengaruhi hadiah [27] Dengan demikian, dengan mengisolasi variabel makan tipe binge dari konsekuensi peningkatan berat badan, efek dari binge makan yang enak pada otak dan perilaku dapat ditentukan.

Laboratorium lain telah melaporkan temuan pelengkap yang menunjukkan tanda-tanda kecanduan dapat muncul ketika menggunakan jadwal akses sukrosa intermiten lainnya. Akses sukrosa intermiten peka terhadap kokain [28] dan memfasilitasi kepekaan terhadap quinpirole agonis DA [29] Juga, perilaku seperti kecemasan telah dilaporkan pada tikus dengan akses terbatas ke diet sukrosa tinggi [30] Perubahan fisiologis dan perilaku lainnya yang menunjukkan keadaan negatif telah dicatat pada tikus yang sebentar-sebentar mengonsumsi gula. Misalnya, penghapusan gula telah dilaporkan menurunkan suhu tubuh [31] dan menghasut tanda-tanda perilaku agresif [32].

Riwayat diet + stres menghasilkan binge-eating

Model HD + Stres telah dijelaskan secara rinci di tempat lain [33, 34] Model ini merekapitulasi beberapa karakteristik dari pesta makan klinis [35, 36] dan mempromosikan pesta pora dengan memberi predisposisi tikus pada sejarah diet (HD) dan stres. Oleh karena itu, sangat tepat untuk mempelajari bulimia nervosa, bore-purge anorexia nervosa, dan BED, yang semuanya umumnya didahului oleh HD dan stres, dan ditandai oleh pemakan pesta [8, 37-40].

Empat kelompok tikus betina muda dibandingkan: kelompok kontrol murni (noHD + noStress), kelompok hanya HD (HD + noStress), kelompok hanya stres (noHD + Stres) dan kelompok eksperimen yang memodelkan pesta makan, HD + Kelompok stres. Sebuah HD disimulasikan dengan memberi tikus pembatasan siklus makanan dan refeeding. Mereka diberi 66% dari chow kontrol untuk 5 hari diikuti oleh 2 hari dari ad libitum Kue kering Oreo (sebagai makanan yang enak) dengan ad libitum chow, lalu 4 hari hanya dengan ad libitum makanan. Pengujian dilakukan pada 12^th hari siklus dan pada saat itu kelompok-kelompok HD telah pulih kehilangan berat badan dan menimbang sama dengan tikus noHD. Stres diberikan dengan 3 detik dari kejut kaki 0.6 sesaat sebelum tes makan. Tikus dalam kondisi noStress menghabiskan waktu yang sama di ruang goncangan tanpa goncangan. Selama tes makan, tikus punya ad libitum jumlah cookie dan chow di kandang mereka. Setelah siklus pembatasan / refeeding dan stress ketiga, dan setelah setiap siklus sesudahnya (hingga 23 siklus telah dilaporkan [41]), kelompok HD + Stres membedakan dirinya dengan makan lebih banyak makanan secara statistik (dari 30 – 100% lebih banyak kkal makanan yang enak dibandingkan tiga kelompok lainnya) dalam 4 pertama dari tes pemberian makanan meskipun faktanya mereka tidak ada dalam makanan. keadaan kekurangan makanan [33] Tikus makan kue, tidak makan, konsisten dengan makan untuk hadiah sebagai lawan kebutuhan metabolisme [33, 42], dan mengonfirmasi bahwa tidak ada defisit kalori yang tersisa dari pembatasan / refeeding. Bukti paling meyakinkan bahwa pesta makan tidak didorong secara homeostatis terjadi ketika tikus stres dan diuji saat lapar (selama fase pembatasan kalori). Tikus HD baik dengan atau tanpa stres mengkonsumsi lebih banyak makanan dengan meningkatkan asupan chow normal mereka, tetapi kelompok Stres HD + melebihi makan berlebihan yang didorong oleh homeostatis ini dengan juga mengonsumsi makanan yang secara signifikan lebih enak [43] Pesta makan pada makanan enak vs chow, dan studi selanjutnya dengan obat opioidergik (dibahas di bawah) menunjukkan bahwa pesta makan itu didorong oleh penghargaan. Makan untuk hadiah dan efek pemicu stres (vs kelaparan) adalah karakteristik dari pesta makan klinis [44-48] Perlu dicatat bahwa ketiga kelompok kontrol selalu makan makanan yang lebih enak daripada makan di bawah kondisi yang memuaskan, efek normal yang didorong oleh palatabilitas cookie yang tinggi. Namun, asupan berlebihan yang diperlihatkan oleh tikus HD + Stress tidak normal, dan secara operasional dianggap makan berlebihan dalam model ini. Beberapa kelompok lain telah memodifikasi model Stres HD +, dengan mengubah panjang setiap komponen siklus, jenis makanan pesta, jenis stres yang diberikan, dan spesies hewan pengerat yang digunakan [60, 62, 91, 92, 182].

Meskipun stres adalah pemicu pesta yang penting, tikus perlu tidak terpapar stres atau makanan yang enak selama siklus HD awal untuk makan pesta berikutnya terjadi [49] Sementara ketiga faktor tersebut diperlukan pada titik-titik selanjutnya agar pesta makan dapat diekspresikan, sejarah perampasan energi sebelumnya adalah faktor yang paling penting dalam neuroadapting tikus untuk makan pesta [33] Penjelasan ilmiah untuk hubungan antara diet dan hadiah pertama kali diberikan oleh Bart Hoebel: kekurangan makanan secara dramatis mengurangi tingkat DA ekstraseluler di NAc [50] Dia juga menemukan bahwa tikus bekerja lebih keras untuk merangsang diri sendiri secara elektrik di hipotalamus lateral ketika lapar [51] dan melaporkan bahwa refeeding pada tikus yang kekurangan makanan meningkatkan level DA dalam cangkang NAc menjadi jumlah yang lebih lama dari periode makan [52] Pekerjaan ini membantu memperkuat hubungan neurobiologis antara keadaan makan dan pemberian dan menyarankan mekanisme dimana HD dapat membuat otak makan. Sebuah HD akan menghasilkan anhedonia yang terbalik dengan peningkatan DA yang diberikan oleh makan. Memang, penelitian selanjutnya dari lab Boggiano menemukan bahwa tikus dengan HD mengalami perubahan neurokimia dan perilaku yang konsisten dengan anhedonia meskipun keseimbangan energi normal. Ini benar terlepas dari pengalaman dengan atau tanpa stres [53] dan apakah tikus mengalami terputus-putus, setiap hari, atau tidak ada paparan makanan lezat selama HD [53, 54] Menerjemahkan kepada manusia, “makanan terlarang” (biasanya makanan yang enak) sering dikonsumsi selama pesta makan [55, 56] Lonjakan yang menyertainya dalam DA akan membuat makanan ini jauh lebih memperkuat bagi individu dalam keadaan kekurangan energi (yaitu selama diet rendah kalori), daripada pada individu yang mengkonsumsi makanan yang sama dalam keadaan kekurangan energi.

Selain pengaruh kuat yang tampaknya dimiliki HD terhadap binge eating berikutnya, bukti terbaru juga menunjukkan bahwa binge-eating dapat mengurangi stres. Nilai positif tambahan ini akan membuat pesta makan lebih sulit untuk dipadamkan. Bart Hoebel membuat prediksi awal bahwa “pelepasan DA yang diinduksi stres dapat memfasilitasi sirkuit di NAc dan situs lain yang memproses rangsangan dan respons makan” ([57], hal. 182). Memang, stres dan khususnya, kortikosteron (CORT), sejak itu telah terbukti meningkatkan pelepasan DA di NAc [58, 59] Dari beberapa hormon metabolik yang diperiksa, penelitian yang dilakukan di laboratorium Boggiano dan juga oleh orang lain yang menggunakan model HD + Stres mengungkapkan bahwa peningkatan CORT plasma membedakan tikus pemakan pesta dari kelompok kontrol (termasuk kelompok Stres noHD +). Ini ditemukan bahkan ketika menggunakan stresor alternatif. Sebagai contoh, Cifani et al. menggunakan lebih banyak stresor isomorfik daripada kejut kaki, yang memungkinkan tikus melihat dan mencium makanan yang enak (pasta Nutella® / chow) tetapi tidak membiarkan mereka memakannya selama 15 menit [41, 60-62] Ini memperkenalkan kemungkinan menargetkan sumbu HPA untuk mengobati pesta makan berlebihan; ini akan dibahas di bawah di bagian neurokimia.

Temuan mengejutkan dengan model Stres HD + adalah bahwa jika tikus Stres HD + diberi sepotong makanan yang enak maka dibiarkan tanpa apa-apa selain mengunyah tikus biasa setelah stres, mereka masih makan banyak. Faktanya, mereka mengkonsumsi 160% lebih banyak kunyah chow daripada kelompok kontrol yang sama-sama dipersiapkan dengan makanan yang enak [43] Tindakan serupa dari makanan yang enak untuk makan berlebihan dari chow biasa diamati pada tikus non-bersepeda jika mereka berada di lokasi dengan isyarat yang sebelumnya dipasangkan dengan asupan makanan yang enak (juga Oreo) [63] Ini meningkatkan konsumsi bahkan makanan yang kurang disukai yang dapat dipicu dengan makan makanan yang enak [64-67], dikaitkan dengan proses kognitif yang lebih tinggi pada manusia (misalnya, pikiran yang mengalahkan diri sendiri atau rasionalisasi atas kenaikan berat badan atau kegagalan untuk mematuhi diet) [56, 68-70] Proses kognitif tidak diragukan lagi berperan dalam memicu pesta makan pada manusia tetapi asupan chow besar yang ditampilkan oleh HD + Stress rats menunjukkan bahwa makanan yang enak dapat mengaktifkan dorongan refleksif yang kuat untuk makan berlebihan, sesuatu yang akan sangat sulit untuk dikendalikan. Gula dan tepung olahan, lemak jenuh, dan kadar natrium tinggi, adalah bahan umum dari makanan lezat modern [71-73] dan mungkin bertindak seperti primer obat-obatan [9, 10, 72-75] Di otak yang memiliki kecenderungan, sedikit saja dapat menyebabkan kekambuhan. Hoebel telah memberikan beberapa data hewan yang paling meyakinkan tentang keberadaan "kecanduan makanan", seperti yang dijelaskan pada bagian sebelumnya [18, 22, 76-78] Kekuatan makanan yang enak untuk memicu pesta makan dalam hal ini dan model tikus lainnya harus dipertimbangkan ketika membuat keputusan mengenai pengenalan makanan tersebut dalam pengelolaan gangguan makan yang ditandai dengan pesta makan (namun, lihat Murphy et al., 2010 [79], tentang menangani aturan diet dalam pengobatan pesta makan).

Catatan tentang perbedaan individu: petunjuk dari model Binge-Eating Prone vs. Resistant

Di antara manusia, tidak semua dengan HD atau yang mengalami trauma atau stres pada makanan. Pengalaman genetik dan mungkin kehidupan awal diketahui meningkatkan risiko makan berlebihan [80-83] Hal yang sama mungkin benar untuk makan tipe pesta untuk diekspresikan pada tikus yang pernah mengalami HD dan stres. Dalam perjalanan bekerja dengan model Stres HD +, tercatat bahwa ada tikus yang secara konsisten makan di bawah atau di atas kelompok yang berarti asupan makanan yang enak di dalam kelompok Stres HD +. Oleh karena itu, jika bukan karena pesta makan dramatis dari beberapa tikus, rata-rata asupan kelompok mungkin tidak berbeda dari kontrol. Oleh karena itu, konsistensi di dalam tikus dalam asupan makanan yang enak ini telah dipelajari secara sistematis, yang mengarah pada pengembangan model hewan yang berbeda, model pesta makan yang rentan dan pesta makan-makan (model BEP / BER) [84].

Detail tentang model ini dijelaskan di tempat lain [84] tetapi dalam ringkasan, diamati bahwa sementara tikus betina makan chow dalam jumlah yang homogen, ketika makanan yang enak tersedia (misalnya, kue Oreo) sekitar sepertiga secara konsisten memakan lebih banyak kalkun makanan yang lebih enak (BEP) daripada pemakan makanan yang paling enak dimakan ketiga (BER) dalam 4 pertama hingga 24 jam akses makanan yang lezat, melebihi dan melebihi asupan chow rutin mereka [84] Seperti model lain yang dijelaskan di sini, makanan yang enak diberikan sesekali vs setiap hari (2-3x seminggu untuk 24 h). Menariknya, ketika kaki kaget, kedua kelompok mengurangi asupan total tetapi penurunan untuk BEP disebabkan oleh berkurangnya asupan chow sedangkan untuk BERs disebabkan oleh pengurangan konsumsi makanan yang enak [84]. Juga dalam kondisi jenuh, lebih banyak BEP daripada BER yang melewati tingkat guncangan kaki untuk M & Ms® dengan BEP juga mentolerir tingkat guncangan yang lebih tinggi daripada BER untuk mengambil M & Ms® [85] Pesta makan BEP tidak hanya menggeneralisasi makanan manis / lemak lainnya [85-87] tetapi juga untuk lemak non-manis (misalnya, Crisco®) dan permen tanpa lemak (misalnya, Froot Loops®). Selain itu, ketika BEP dan BER tikus ditempatkan pada rejimen obesitas yang disebabkan oleh diet tradisional di mana hanya pelet lemak tinggi yang tersedia setiap hari [88], setengah dari BEPs dan setengah dari BER menjadi obesitas sedangkan setengah lainnya dari BEP dan BERs menolak obesitas [84] Oleh karena itu model ini mungkin berguna untuk mengeksplorasi mekanisme yang mendasari berbagai kondisi klinis, misalnya, BED (dimodelkan oleh BEP yang rawan obesitas), obesitas non-BED (dimodelkan dengan BER yang rawan obesitas), bulimia nervosa (dimodelkan dengan BERs yang resisten terhadap obesitas) dan berat badan normal yang tidak makan orang sehat yang tidak teratur (dimodelkan dengan BERs yang kebal obesitas)

Selain perbedaan yang melekat dalam kecenderungan untuk mengkonsumsi makanan yang enak, perbedaan individu dalam perilaku makan juga dapat muncul dari pengalaman lingkungan awal kehidupan. Terlepas dari kekokohan model Stres HD + terhadap perubahan dalam manipulasi eksperimental oleh kami dan orang lain [33, 43, 53, 60-62, 89-92], kami tidak selalu bisa mendapatkan makan berlebihan pada tikus. Kadang-kadang orang lain, juga, tidak bisa mendapatkan efek dengan kejutan kaki atau jika mereka melakukannya, pesta makan itu dilemahkan [91, 92] Meskipun membuat frustrasi, masalah sebenarnya menghadirkan peluang kebetulan untuk menyelidiki faktor-faktor predisposisi. Menariknya, Hancock et al. ditemukan, ketika menggunakan model HD + Stres, itu hanya tikus-tikus yang dirampas dari penjilatan dan perawatan ibu sebagai anak-anak anjing kemudian dibelenggu setelah HD dan stres [92] Ini hanya terjadi selama masa remaja dan tidak di akhir masa dewasa tetapi konsisten dengan usia onset manusia yang khas untuk gangguan yang berhubungan dengan pesta makan [8] Demikian pula, anak-anak tikus yang mengalami pemisahan ibu menunjukkan asupan chow berlebihan selama fase refeeding dari pembatasan / siklus refeeding pada masa remaja. Tikus-tikus ini juga telah meningkatkan level CORT vs. kelompok yang tidak tertekan awal [93, 94] Kami telah belajar bahwa koloni hewan pengerat komersial, bahkan di dalam perusahaan penjual, tidak mengendalikan perbedaan dalam jumlah anak anjing yang dipelihara per induk atau faktor peternakan lainnya. Bahkan stres dari pengiriman dapat memiliki efek laten yang berbeda pada hewan. Ini adalah faktor-faktor yang telah diketahui mempengaruhi hasil dari protokol eksperimental yang dikontrol dengan sangat indah [95-100] Mempertimbangkan hal ini, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa pengalaman awal kehidupan mungkin juga mendorong perbedaan dalam asupan makanan yang enak dalam model BEP / BER. Singkatnya, stresor kehidupan awal dan mungkin perbedaan diet yang dihasilkan dari stresor tersebut perlu dipertimbangkan ketika menggunakan model tikus makan pesta. Ini relevan dengan hubungan etiologis yang kuat antara trauma masa kanak-kanak dan stresor kehidupan awal pada pesta makan pada manusia [101-104].

Akses terbatas sporadis ke makanan enak menghasilkan makan tipe binge

Model akses terbatas telah dijelaskan secara rinci di tempat lain [105] Tidak seperti model HD + Stres dan gula berlebih yang dijelaskan di atas, model akses terbatas tidak memanfaatkan kekurangan makanan sebelumnya atau saat ini untuk merangsang makan tipe pesta. Tikus dalam model ini tidak pernah kekurangan makanan, karena mereka memiliki akses terus menerus ke chow dan air setiap saat. Ini telah memungkinkan untuk studi konsumsi jenis pesta yang tidak tergantung pada perubahan neuron yang mungkin diperkenalkan oleh penggunaan kekurangan makanan. Untuk merangsang makan tipe binge, tikus diberi akses sporadis (umumnya 3 per minggu), terbatas waktu (umumnya 1-2 h) untuk makanan yang enak, di samping makanan yang tersedia terus menerus. Model akses terbatas memiliki relevansi dengan makan tanpa adanya kelaparan, seperti yang dijelaskan untuk BED [8, 106], dan juga hipotesis “makanan terlarang” tentang pesta makan manusia di mana makanan yang orang-orang membatasi aksesnya adalah makanan yang mereka makan [55, 56].

Dua kelompok tikus digunakan dalam model ini, satu yang memiliki akses singkat, terbatas waktu ke makanan enak setiap hari (kelompok kontrol akses harian), dan satu yang memiliki akses singkat terbatas waktu ke makanan enak beberapa kali (biasanya 3 hari) seminggu (grup pesta akses sporadis). Makanan enak biasanya adalah semangkuk shortening sayuran murni, yang merupakan lemak padat terhidrogenasi yang biasa digunakan dalam makanan yang dipanggang. Ketika pemendekan disediakan untuk 1 – 2 jam setiap hari, konsumsi tidak banyak berubah sepanjang waktu dan konsumsi umumnya sekitar 2 g (∼18 kkal). Namun, ketika pemendekan disediakan secara sporadis, intake selama periode akses terbatas meningkat selama beberapa minggu hingga ∼4-6 g (∼36-54 kcal), dan menjadi lebih besar secara signifikan daripada tikus yang memiliki akses harian. Binge didefinisikan secara operasional dalam model ini ketika asupan makanan yang enak pada kelompok akses sporadis melebihi dari kelompok akses harian. Memang, setelah sekitar 4 minggu, kelompok sporadis mengkonsumsi sebanyak atau lebih makanan enak di 1 – 2 h seperti tikus dengan akses terus menerus ke konsumsi makanan enak yang dikonsumsi di 24 h [107, 108] Peningkatan asupan makanan yang enak terjadi pada kelompok sporadis meskipun mereka selalu memiliki akses ke chow; hanya akses ke makanan yang enak dibatasi. Tikus dengan akses harian yang terbatas waktu untuk makanan yang enak dimasukkan sebagai kontrol untuk kelezatan makanan yang enak, serta untuk belajar tentang periode waktu terbatas di mana makanan enak tersedia. Oleh karena itu, kelompok harian dianggap sebagai kontrol "normal", yang dibandingkan dengan pesta makan dalam kelompok sporadis dibandingkan. Fenomena ini telah dilaporkan pada pria dan wanita, strain berbeda, dan di beberapa kelompok umur [107, 109, 110].

Meskipun pemendekan secara umum telah digunakan dalam model ini, makanan enak lainnya juga telah diuji termasuk larutan sukrosa, berbagai konsentrasi lemak yang disajikan sebagai emulsi padat, diet tinggi lemak, dan campuran lemak / sukrosa [111-118] Pemendekan berfungsi dengan baik sebagai makanan yang enak untuk penelitian ini, karena tikus dengan mudah mengkonsumsinya [119] dan perbedaan antar kelompok dapat dinilai. Selain itu, meskipun intake mendekati plafon kapasitas lambung tikus (sebagaimana dihitung menurut Bull dan Pitts [120]) mereka tidak mencapai isi perut maksimal. Hal ini memungkinkan untuk penilaian pengurangan dan stimulasi asupan menggunakan probe farmakologis (misalnya, [121]).

Penting untuk menggunakan makanan yang enak di model ini yang mudah dikonsumsi, tetapi itu tidak mempromosikan konsumsi besar sehingga perbedaan kelompok tidak dapat dibedakan. Jika kelompok harian dan kelompok sporadis sama-sama mengonsumsi dalam jumlah besar, maka asupan pesta tidak dapat dibedakan dari apa yang diinduksi hanya dengan kelezatan dari makanan yang enak, seperti yang telah dilaporkan dalam beberapa penelitian. Sebagai contoh, tikus mengkonsumsi sejumlah besar (5-9 g) emulsi lemak padat selama periode akses terbatas dalam satu studi, dan asupan tidak berbeda antara kelompok harian dan kelompok sporadis [116] Kurangnya perbedaan antara kelompok harian dan kelompok sporadis juga telah dilaporkan ketika chow tinggi lemak, campuran gula / lemak, dan larutan gula tertentu telah digunakan sebagai makanan yang enak [111-115, 117, 118] Menariknya, perbedaan perilaku dan farmakologis antara kelompok akses sporadis dan harian telah dilaporkan, bahkan ketika asupan selama periode akses terbatas tidak berbeda antara kelompok (misalnya [115, 116, 121, 122]). Namun, bahkan dalam kasus ini, asupannya relatif besar. Jika asupan dibatasi jumlah (dijepit) selama periode 5-minggu awal pemendekan pemaparan (tikus hanya diizinkan untuk mengonsumsi 2 g), maka pesta makan berikutnya dilemahkan ketika asupan tidak lagi dijepit [108] Jadi, sekadar paparan makanan enak, dan diizinkan untuk mencicipi, tidak cukup; tikus harus diizinkan untuk 'ngarai' ketika pertama kali diperkenalkan pada makanan enak untuk perilaku pesta untuk kemudian diungkapkan sepenuhnya.

Tikus dengan akses singkat sporadis ke makanan yang enak tidak bertambah berat badannya, dan tidak menumpuk lebih banyak lemak tubuh secara signifikan, daripada kontrol chow [107, 109] Ini karena pengurangan asupan chow yang terjadi. Pola makan berlebih / kurang makan, atau 'gigi gergaji' dari asupan energi harian berkembang pada tikus dengan akses sporadis ke makanan yang enak karena mereka makan berlebihan pada hari-hari dimana makanan enak disediakan dan kurang makan saat makanan enak tidak disediakan [107, 109, 112-115, 123] Hasil akhirnya adalah bahwa asupan energi kumulatif total (chow + shortening) dan berat badan tidak berbeda antara tikus akses sporadis dan kontrol chow (misalnya [107, 109, 112, 113, 115] Karena pesta berlebihan makan berlebihan pada hari pesta, dan kurang makan pada hari-hari tanpa pesta, penelitian telah dilakukan untuk menentukan apakah pesta tersebut berkembang karena pembatasan energi periodik yang diberlakukan sendiri yang terjadi pada hari-hari sebelum akses makanan yang enak. Tampaknya ini bukan masalahnya; pesta makan masih berkembang, bahkan ketika kurang makan tidak terjadi pada hari sebelumnya [124] Pemeliharaan asupan energi dan berat badan pada tingkat kontrol mirip dengan kondisi manusia seperti bulimia nervosa di mana pesta makan terjadi, tetapi berat badan tetap dalam kisaran normal karena perilaku kompensasi seperti kurang makan [8] Memang, kegagalan untuk mengakumulasi kelebihan berat badan adalah fitur umum dari model yang dijelaskan dalam ulasan ini dan merupakan ciri khas pesta makan manusia; hanya sekitar 35% orang yang pesta makan yang memiliki BMI ≥30 [5].

Selain mengonsumsi lebih banyak pemendekan selama periode akses terbatas, tikus pesta sporadis juga bekerja lebih keras untuk memperpendek sesi operan. Breakpoint rasio progresif meningkat dari waktu ke waktu pada tikus dengan akses sporadis ke pemendekan [125], dan secara signifikan lebih besar daripada tikus harian [122] Rasio progresif menanggapi sukrosa setelah periode kekurangan makanan juga meningkat ke tingkat yang lebih besar pada tikus dengan akses sporadis ke pemendekan sayuran manis relatif terhadap tikus dengan akses harian [115] Respon rasio progresif dianggap sebagai ukuran perilaku motivasi [126] menunjukkan bahwa sirkuit yang berhubungan dengan hadiah mungkin secara berbeda terlibat dalam tikus dengan serangan konsumsi makanan yang sporadis dan harian singkat.

Ada apa dengan serangan sporadis asupan makanan lezat yang mungkin menghasilkan perubahan seperti itu? Jelas, tikus belajar makan sebanyak-banyaknya, tetapi sirkuit saraf yang terlibat dalam proses belajar itu baru mulai dikarakterisasi. Salah satu kemungkinan adalah bahwa beberapa bentuk potensiasi isyarat yang diinduksi makan dapat terjadi. Tikus dalam kecanduan gula dan model HD + Stres belajar untuk mengkonsumsi makanan yang enak saat makanan kekurangan. Dengan demikian, bagian dari apa yang dapat mendorong konsumsi jenis pesta dalam model-model tersebut adalah neurocircuitry yang diperlukan untuk mempelajari hubungan antara isyarat lingkungan dan makanan yang enak saat dalam keadaan kekurangan energi, seperti yang dijelaskan oleh Holland dan rekannya [127] Data terbaru dari laboratorium Boggiano menunjukkan bahwa pembelajaran seperti itu juga dapat terjadi bahkan tanpa adanya kekurangan makanan [63] Oleh karena itu, sangat mungkin bahwa potensiasi isyarat makanan yang diinduksi beroperasi dalam model akses terbatas, juga, meskipun tikus tidak pernah kekurangan makanan.

Sementara potensiasi isyarat yang diinduksi isyarat mungkin umum terjadi pada ketiga model, sangat mungkin bahwa mekanisme yang berbeda juga terlibat. Model kecanduan gula menyediakan gula setiap hari untuk tikus yang kekurangan makanan ringan beberapa jam ke dalam siklus gelap. Dengan demikian, penyajian gula sangat dapat diprediksi dalam model itu. Sebaliknya, penyajian makanan enak adalah sporadis, dan kurang dapat diprediksi, dalam model HD + Stres dan Akses Terbatas. Kami mengusulkan bahwa konsumsi makanan enak yang tak terduga berkontribusi pada pesta makan malam. Penelitian manusia mendukung gagasan ini. Binges tidak selalu direncanakan [8] dan intake pesta-ke-pesta dapat sangat bervariasi untuk setiap individu [128] Selain itu, lingkungan yang mendorong pola makan yang tidak terduga muncul untuk mempromosikan pesta makan. Misalnya, ketika remaja perempuan sering makan malam dengan keluarga, kemungkinan pesta makan lebih rendah daripada ketika remaja perempuan jarang makan malam bersama keluarga [129] Setidaknya satu intervensi terapeutik yang sukses menargetkan sifat episode makan yang tak terduga dan konsumsi makanan yang enak dengan menetapkan pola makan teratur sebagai bagian dari strategi perawatan [79].

Dalam model akses terbatas, pesta pora terjadi pada tikus yang kekurangan makanan yang hanya mendapatkan makanan pesta sebanyak tiga hari per minggu, yaitu secara sporadis. Sebagian besar studi ini telah menyediakan makanan pesta pada Senin, Pengantin, dan Jumat setiap minggu. Jadi, kadang-kadang hanya ada satu hari antara binges dan terkadang dua. Jadwal akses ini memperkenalkan tingkat ketidakpastian tertentu mengenai kapan peluang pesta akan terjadi. Kami juga telah menguji lebih banyak jadwal sporadis dengan hasil yang serupa [36] Selain itu, tikus dengan akses sporadis ke makanan enak ditempatkan di ruangan yang sama dengan tikus yang memiliki akses harian. Oleh karena itu, tikus sporadis terpapar pada isyarat yang berhubungan dengan makanan enak setiap hari, tetapi hanya bisa benar-benar memakan makanan enak secara sporadis. Akibatnya, asosiasi isyarat makanan juga terkait dengan ketidakpastian. Fiorillo dkk. [130] melaporkan penembakan diferensial neuron DA di daerah tegmental ventral (VTA) sebagai fungsi ketidakpastian dalam protokol di mana isyarat memprediksi pengiriman hadiah makanan cair. Jadi, pensinyalan dopaminergik di lokasi proyeksi VTA (NAc, prefrontal cortex) dapat berbeda pada tikus dengan sporadis (tidak pasti / tidak dapat diprediksi) dan tikus dengan akses harian (tertentu / dapat diprediksi) ke makanan yang enak. Memang, data farmakologis yang dikumpulkan menggunakan model Access Terbatas konsisten dengan skenario ini (lihat di bawah).

Dopamin

Keterlibatan DA dan reseptornya dalam pesta makan telah ditinjau di tempat lain [131, 132], dan karya Bart Hoebel memiliki dampak mendalam pada bidang penelitian ini. Narkoba pelecehan dapat mengubah reseptor DA dan pelepasan DA di daerah mesolimbik otak [133, 134] Perubahan serupa telah dicatat menggunakan model kecanduan gula (lihat [19, 21] untuk diteliti kembali). Secara khusus, autoradiografi mengungkapkan peningkatan pengikatan reseptor D1 di NAc dan penurunan pengikatan reseptor D2 di striatum relatif terhadap tikus yang diberi makan chow [76] Yang lain telah melaporkan penurunan pengikatan reseptor D2 pada NAc tikus dengan akses intermiten ke sukrosa dan chow dibandingkan dengan tikus yang hanya diberi chow terbatas [135] Tikus dengan akses gula dan chow intermiten juga mengalami penurunan mRNA reseptor D2 di NAc, dan meningkatkan mRNA reseptor D3 di NAc dan caudate-putamen dibandingkan dengan kontrol chow-fed [78] Namun, salah satu kesamaan neurokimia terkuat antara pesta gula dan penyalahgunaan obat adalah efek pada DA ekstraseluler. Peningkatan berulang ekstraseluler DA dalam cangkang NAc adalah efek khas obat yang disalahgunakan [136], sedangkan biasanya selama menyusui, respons DA menghilang setelah paparan berulang pada makanan karena kehilangan kebaruan [137] Ketika tikus makan berlebihan pada gula, respons DA lebih mirip obat penyalahgunaan daripada makanan, dengan DA dilepaskan pada setiap pesta makan [77] Kontrol tikus yang diberi gula atau chow ad libitum, tikus dengan akses terputus-putus hanya makan, atau tikus yang hanya merasakan gula dua kali, mengembangkan respons DA tumpul yang merupakan ciri khas dari makanan yang kehilangan kebaruannya. Jadi, makan berlebihan pada gula menghasilkan respons neurologis yang sangat berbeda dari mengonsumsi gula tanpa makan berlebihan, bahkan jika asupan gula total sama dalam kedua kondisi tersebut. Hasil ini didukung oleh temuan menggunakan model lain dari gula berlebihan di mana perubahan dalam turnover DA accumbens dan transporter DA telah dilaporkan [138, 139].

Dalam model akses terbatas, probe farmakologis untuk reseptor D1 dan D2 telah diuji. Administrasi perifer dari antagonis seperti D1 SCH23390 mengurangi asupan lemak dan gula dalam pesta dan mengendalikan tikus, tetapi hasil ini sering juga disertai dengan pengurangan asupan chow [121] Oleh karena itu, efek blokade D1 mungkin disebabkan oleh penindasan umum terhadap perilaku. Administrasi perifer dari raclopride antagonis seperti D2, di sisi lain, memiliki efek yang tidak dijelaskan oleh penindasan perilaku umum. Raclopride mengurangi konsumsi larutan gula pada tikus dengan akses harian atau sporadis, tetapi memiliki efek berbeda pada konsumsi makanan yang enak. Secara khusus, asupan makanan berlemak yang enak umumnya dikurangi dengan raclopride pada dosis yang relatif tinggi pada tikus dengan akses terbatas harian tetapi entah tidak terpengaruh atau ditingkatkan oleh raclopride pada dosis rendah pada tikus dengan akses terbatas sporadis [121] Hasil ini berimplikasi reseptor D2 dalam konsumsi makanan berlemak, tetapi juga menunjukkan sinyal D2 diferensial pada tikus pesta dan kontrol. Karena dosis rendah menstimulasi asupan pada tikus pesta (sporadik) dan dosis yang lebih tinggi mengurangi asupan dalam kontrol, hasil ini lebih lanjut menyarankan sinyal D2 diferensial sebelum dan sesudah sinaptik dalam kondisi pesta dan kontrol. Temuan ini konsisten dengan laporan pada manusia dan tikus yang melibatkan perubahan sinyal DA dalam konsumsi makanan berlemak [3] dan di pesta makan [15, 131].

Selain NAc, VTA dopamin memproyeksikan neuron ke wilayah korteks prefrontal yang terlibat dalam pengambilan keputusan dan fungsi eksekutif (anterior cingulate), serta perhatian (medial agranular atau Fr2; [140]; Lihat [141] untuk diteliti kembali). Studi pencitraan manusia menunjukkan keterlibatan cingulate anterior pada orang yang pesta [142-146], dan keterlibatan daerah agranular medial dalam mengunyah [147] Oleh karena itu, penelitian baru-baru ini telah dimulai menggunakan model Limited Access di mana infus langsung antagonis reseptor DA telah diberikan ke dalam area otak ini. Hasil, sejauh ini, konsisten dengan hasil yang diperoleh dengan injeksi perifer, yaitu dosis rendah dari antagonis D2 eticlopride peningkatan konsumsi lemak pada tikus pesta tetapi tidak dalam kontrol [148] Secara bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa aksi reseptor D2 berkurang di daerah kortikal tidak menyebabkan binge, tetapi dapat memperburuk binge setelah itu didirikan. Singkatnya, hasilnya menunjukkan bahwa pengalaman pesta dapat mengganggu pensinyalan DA, membuatnya sulit untuk berhenti begitu pesta telah dimulai.

Reseptor Opioid

Selain efek pada DA, sistem opioid juga dipengaruhi oleh pesta dengan cara yang konsisten dengan efek dari beberapa obat penyalahgunaan. Data yang dihasilkan dari model kecanduan gula telah menunjukkan bahwa pesta gula menurunkan enkephalin mRNA dalam nukleus accumbens [78], dan pengikatan reseptor mu-opioid meningkat secara signifikan pada cangkang NAc, cingulate, hippocampus dan locus coeruleus, dibandingkan dengan kontrol chow-fed [76] Juga, fakta bahwa tikus yang makan banyak gula peka terhadap efek nalokson antagonis opioid, yang dapat memicu tanda-tanda penarikan [22], menunjukkan bahwa serangan berulang asupan gula berlebihan dapat mengubah sistem opioid otak.

Hasil dari model HD + Stress dan Limited Access juga memberikan dukungan untuk peran opioid dalam perilaku makan berlebihan. Pesta makan HD + Stress-induced dihapuskan oleh naloxone, antagonis reseptor kappa / mu-campuran. Meskipun bertingkah pendek, tidak ada pesta makan kompensasi pada jam 24; oleh karena itu, pensinyalan opioid-reseptor mungkin diperlukan untuk pesta makan terjadi [89] Salah satu mekanisme di mana HD muncul untuk membuat otak makan adalah melalui sensitisasi reseptor opioid [149] Sensitisasi dapat terjadi akibat penurunan reseptor opioid karena tikus yang makan banyak menunjukkan respons anorektik yang berlebihan terhadap blokade reseptor mu / kappa dengan nalokson.89] Pengaturan reseptor-down akan menghasilkan blokade nalokson yang lebih lengkap seperti yang terjadi pada kecanduan opiat [150-152] Konsisten dengan sensitivitas opioid-reseptor, agonis reseptor-opioid butorphanol mencapai hiperphagia yang lebih kuat pada tikus pemakan pesta dibandingkan dengan kelompok kontrol meskipun mereka sudah meningkatkan level asupan [89] Diberikan amplifikasi pelepasan DA oleh reseptor opioid dalam neuron mesolimbik [153] dan peran rahasia mereka dalam menginginkan dan menyukai [132] masing-masing, tidak mengherankan bahwa perubahan yang diinduksi HD dalam reseptor opioid harus memainkan peran dalam pesta makan. Yang penting, temuan ini memperpanjang laporan perintis Hoebel tentang hubungan terbalik antara kekurangan makanan dan hadiah dengan memperingatkan bahwa bahkan kekurangan makanan sebelumnya dapat menyebabkan perubahan jangka panjang dalam sirkuit terkait hadiah.

Sementara HD dapat memicu otak untuk makan melalui sensitisasi reseptor opioid, HD mungkin tidak diperlukan untuk sensitisasi seperti itu untuk gula terjadi. Dalam model Limited Access, naltrexone antagonis opioid mengurangi asupan lemak 100% padat (pemendekan), emulsi padat dibuat dengan konsentrasi pemendekan yang berbeda (32%, 56%), dan campuran sukrosa lemak ketika konsentrasi sukrosa rendah pada tikus dengan akses terbatas harian serta tikus dengan akses terbatas sporadis ke makanan yang enak [116, 121] Dengan demikian, naltrexone efektif dalam mengurangi konsumsi makanan berlemak terlepas dari kondisi akses. Sebaliknya, pesta dan mengontrol tikus yang mengkonsumsi sukrosa berbeda sensitif terhadap efek pengurangan asupan naltrexone. Secara khusus, naltrexone mengurangi asupan larutan 3.2% dan 10% sukrosa pada tikus dengan akses terbatas sporadis, tetapi tidak pada tikus dengan akses terbatas harian [118] Ini konsisten dengan laporan lain yang menunjukkan keterlibatan reseptor opioid dalam konsumsi makanan bergula pada tikus.76, 78, 89] dan juga pada manusia [154] Dengan demikian, sementara blokade reseptor opioid secara efektif mengurangi konsumsi zat berlemak dalam kondisi non-pesta dan juga tipe pesta, opioid mungkin memiliki peran unik dalam konsumsi jenis makanan pesta yang kaya akan gula.

Secara keseluruhan, hasil di atas menunjukkan bahwa pesta makan dapat dimediasi oleh supersensitivitas opioid-reseptor (mungkin sebagai akibat dari pelepasan opioid endogen berulang karena asupan makanan yang enak, yang melepaskan opioid endogen [155-160] Ini analog dengan kecanduan opiat di mana opiat, bukan makanan yang enak, membanjiri otak dengan stimulasi opioid endogen yang mengakibatkan downregulation reseptor kompensasi [150-152] Patut dicatat bahwa pecandu yang melakukan penarikan diketahui mengonsumsi gula berlebihan mungkin sebagai pengganti aksi opiat pada otak. Dorongan mereka untuk gula sedemikian rupa sehingga dapat menyebabkan obesitas dan disregulasi glukosa [161-163] Oleh karena itu, menargetkan perawatan anti-keinginan yang digunakan dalam kecanduan opiat mungkin terbukti bermanfaat dalam mengobati pesta-makan (misalnya, dengan buprenorphin [164], buprenorphin / naloxone [165], D-phenylalanine / L-amino-acids / naloxone [163]). Identifikasi penanda gen yang umum antara kecanduan opiat dan makan berlebihan (bukan obesitas) juga dapat mempercepat kemajuan pengobatan. Dukungan untuk ide ini telah disediakan oleh studi klinis di mana penurunan insulasi mu-reseptor mengikat pada pasien bulimia nervosa [166] dan frekuensi yang lebih besar dari varian reseptor A118G mu-reseptor (terlibat dalam hadiah dan kecanduan) di antara subjek obesitas BED vs obesitas non-BED dilaporkan [17].

Acetylcholine (ACh)

Peningkatan ACh ekstraseluler telah dikaitkan dengan timbulnya rasa kenyang [167] Dalam model kecanduan gula, tikus pesta gula mengembangkan penundaan kenaikan ACh, yang mungkin menjadi salah satu alasan mengapa ukuran binge meal meningkat seiring waktu [77] Neuron kolinergik Accumbens juga tampaknya memiliki peran dalam perilaku permusuhan. Tanda-tanda perilaku penarikan obat sering disertai dengan perubahan keseimbangan DA / ACh di NAc; DA berkurang sementara ACh meningkat. Ketidakseimbangan ini telah ditunjukkan selama penarikan dari beberapa obat pelecehan, termasuk morfin, nikotin, dan alkohol [168-170] Tikus makan pada gula juga menunjukkan ketidakseimbangan neurokimia ini dalam DA / ACh selama penarikan. Hasil ini terjadi baik ketika tikus diberi nalokson untuk mempercepat penarikan seperti opiat [22] dan setelah 36 jam kekurangan makanan [19].

Serotonin

Hoebel dan rekannya melakukan penelitian mani pada tikus yang membantu meletakkan dasar bagi serotonin untuk menjadi target dalam pengobatan makan abnormal [171, 172] Dalam model fluoxetine HD + Stress, selective-serotonin reuptake inhibitor (SSRI) yang disetujui untuk pengobatan bulimia, penurunan asupan tikus HD + noStress sama kuatnya dengan makan berlebihan pada tikus Stres HD + di 2 h. Pada 4 jam setelah perawatan, fluoxetine masih efektif pada tikus yang makan banyak, tetapi tidak pada kontrol HD + noStress [53] Oleh karena itu, HD dapat memaksakan perubahan jangka panjang pada regulasi kenyang, fungsi utama serotonin, meskipun berat badannya normal. Stres diketahui secara sementara meningkatkan kadar serotonin sinaptik yang dapat menjelaskan kemanjuran anorektik yang berkepanjangan dari fluoxetine yang diamati pada tikus Stres HD + [53] Sebaliknya, fluoxetine tidak efektif dalam mengurangi makan tipe pesta jika tikus dalam keseimbangan energi negatif, mungkin karena serotonin sinaptik tidak mencukupi untuk tindakan SSRI [173] Selain itu, fluoxetine memberikan efek anorektik terkuat pada tikus dengan akses diperpanjang sporadis (24h) ke makanan yang enak dibandingkan dengan tikus dengan HD yang tidak pernah memiliki makanan yang enak atau memilikinya setiap hari [54] Oleh karena itu, peran makanan enak intermiten untuk berinteraksi dengan HD untuk mengganggu fungsi serotonin tidak boleh diremehkan.

GABA dan Glutamat Reseptor

Reseptor GABA-B telah menarik perhatian dalam dekade terakhir karena kemampuan agonis untuk mengurangi pemberian obat secara mandiri dalam penelitian pada hewan, dan untuk potensinya dalam pengobatan gangguan penggunaan narkoba [174, 175] Dalam model akses terbatas, baclofen agonis GABA-B mengurangi asupan pemendekan, serta emulsi padat lemak tinggi (56%), pada tikus dengan akses singkat harian dan sporadis pada dosis yang merangsang atau tidak berpengaruh pada asupan chow [116, 121] Sebaliknya, baclofen tidak berpengaruh pada asupan tiga larutan sukrosa yang berbeda (3.2%, 10%, 32%) pada tikus dengan akses terbatas sporadis atau harian [121] Ketika lemak dan sukrosa dicampur bersama-sama baclofen mengurangi asupan pada tikus dengan akses sporadis atau harian ketika konsentrasi sukrosa rendah (3.2%, 10%) tetapi tidak memiliki efek pada kedua kelompok ketika konsentrasi sukrosa tinggi (32%) [118] Hasil serupa telah dilaporkan oleh orang lain. Misalnya, baclofen tidak mengurangi konsumsi makanan lezat yang mengandung 40% lemak dan ∼16% sukrosa dalam model tikus untuk pesta makan [112] Dalam pekerjaan yang dilaporkan oleh Hoebel dan rekannya, baclofen mengurangi konsumsi pemendekan sayuran pada tikus dengan akses harian 2-h, tetapi tidak berpengaruh pada asupan larutan gula [111] Dengan demikian, efek pengurangan asupan baclofen pada tikus tampaknya spesifik untuk makanan yang tinggi lemak, dengan kemanjuran yang dilemahkan oleh peningkatan konsentrasi gula.

Tidak ada yang kurang, uji klinis terbaru menunjukkan potensi kegunaan baclofen dalam pengobatan pesta makan [176, 177] Secara khusus, baclofen secara signifikan mengurangi ukuran pesta di label terbuka [176] serta studi terkontrol plasebo [177] Jenis makanan yang dikonsumsi dan komposisi makronutrien dari binges tidak dinilai dalam uji coba tersebut. Namun, data tikus menunjukkan bahwa baclofen mungkin terbukti paling efektif untuk orang-orang yang makan berlebihan pada makanan berlemak yang tidak tinggi gula.

Bekerja dengan topiramate obat menunjukkan bahwa perubahan fungsional pada GABA-A dan reseptor glutamat dapat mendasari makan tipe pesta yang dihasilkan oleh HD dan stres. Menggunakan model HD + Stress yang dimodifikasi, Cifani et al. menemukan bahwa, sementara fluoxetine dan sibutramine menekan makan tipe pesta, hanya topiramate secara selektif mengurangi asupan dalam kelompok Stres HD + tanpa mempengaruhi asupan dalam kelompok kontrol murni, hanya Stres, dan HD saja [60] Para penulis menduga itu mungkin merupakan sifat anti-keinginan topiramate yang dipromosikan oleh aktivasi reseptor GABA-A dan penghambatan reseptor AMPA / kainate glutamat yang secara selektif menekan makan tipe-pesta [60, 178] Menghadapi profil efek samping tinggi yang tidak menguntungkan, topiramate telah berkhasiat dalam mengurangi makan berlebihan secara klinis [179] Namun, hasil hewan pengerat berharga karena mengisyaratkan neurobiologi unik yang diciptakan oleh interaksi pembatasan kalori masa lalu, stres, dan makanan enak untuk mengubah kontrol otak makan. Investigasi lebih lanjut tentang peran GABA dan glutamat pada pesta makan diperlukan.

Sumbu HPA

Selain pengaruh yang tampaknya kuat bahwa HD memiliki pada pesta makan berikutnya, bukti terbaru juga menunjukkan bahwa pesta makan dapat mengurangi stres sehingga lebih sulit untuk memadamkan perilaku pesta makan. Bart Hoebel membuat prediksi awal bahwa “pelepasan DA yang diinduksi stres dapat memfasilitasi sirkuit di NAc dan situs lain yang memproses rangsangan dan respons makan” ([57], hal. 182). Memang, stres dan khususnya CORT, telah terbukti meningkatkan rilis DA di NAc [58, 59] Seperti disebutkan di atas, peningkatan level CORT adalah penanda hormonal dari tikus pesta-makan di model HD + Stres [41, 61] Cifani et al., Mengamati level CORT yang tinggi menggunakan versi HD + Stress model mereka yang dimodifikasi [60, 90] Asupan makanan yang enak telah terbukti menumpulkan aktivasi poros hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) [114, 180, 181] Pada tikus, pembatasan energi dapat meningkatkan sensitivitas terhadap stresor (disertai dengan pelepasan CORT yang ditingkatkan) dan dapat meningkatkan asupan diet tinggi lemak sebagai respons terhadap stres [182] Yang penting, CORT juga meningkat selama penghapusan diet tinggi lemak [2], seperti dalam penarikan dari kecanduan narkoba [183] Ini dapat membentuk lingkaran kecanduan seperti makan makanan enak ketika stres kemudian menderita konsekuensi dari penarikan makanan lezat, stres itu sendiri [180].

Untuk mengatasi ini, Cottone et al. menemukan bahwa tikus dengan akses intermiten ke makanan yang enak menimbulkan gejala penarikan ketika makanan yang enak tidak tersedia, gejala dibalik oleh antagonisme faktor pelepas kortikotropin (CRF) -1-reseptor [4] Proses yang sama dapat terjadi pada gangguan makan yang ditandai dengan pesta pora. Pada orang yang obesitas dengan kadar kortisol BED yang relatif tinggi dibandingkan orang yang obesitas tanpa BED [184, 185]; kadar kortisol darah sebagai respons terhadap stres memprediksi asupan permen yang lebih besar [186]; dan kadar kortisol saliva berkorelasi positif dengan keparahan pesta-makan [187] Selain mengaktifkan respon stres, CORT juga terlibat dalam motivasi untuk mencari zat bermanfaat [158, 188-190] Oleh karena itu, apa pun yang dapat menghentikan siklus ini (misalnya, penggantian makanan yang enak dengan imbalan yang sehat dan / atau secara farmakologis menargetkan aktivasi HPA) dapat terbukti bermanfaat secara terapi dalam pengobatan pesta makan dengan mencegah kambuh. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan apakah aktivasi hormon HPA abnormal terhadap stres adalah faktor risiko yang sudah ada sebelumnya untuk makan berlebihan seperti yang ditunjukkan oleh sebuah penelitian. [185].

Masih peningkatan CORT dalam model Stres HD + dan pada individu dengan BED menunjukkan bahwa pesta makan terkait dengan stres melibatkan disfungsi pada sumbu HPA. Dengan demikian, menargetkan hormon stres mungkin efektif dalam mengobati pesta makan berlebihan. Nociceptin / orphanin adalah ligan endogen reseptor opioid nociceptin (alias, OP4, ORL1). Tindakan anti-stres dan meningkatkan nafsu makan, baik yang dapat dibalik oleh CRF telah menjulukinya sebagai antagonis CRF fungsional [191] Menariknya, dosis rendah tetapi tidak tinggi secara signifikan mengurangi makan berlebihan HD + tikus stres [192] Meskipun efeknya digambarkan sebagai "ringan" oleh para peneliti, itu menunjukkan bahwa kita tidak boleh mengabaikan pendekatan mengobati makan berlebihan dengan obat penambah nafsu makan, jika secara farmakologis dapat mengurangi stres. Jadi, dosis mungkin penting. Fitur lain yang menarik dari molekul ini adalah bahwa tidak seperti antagonis CRF, ia mungkin mengerahkan efek terapeutik tanpa menghambat sumbu HPA [191].

Salidroside adalah glukosida di Rhodiola rosea L. (alias, Golden Root, Roseroot), sebuah tanaman yang dikenal di Eropa Timur dan Asia karena sifat anti-stres 'adaptogenik' [193, 194] Dalam model HD + Stres, dosis senyawa ini tidak berpengaruh pada chow atau asupan makanan yang enak dari kontrol murni, tikus yang hanya Stres, atau hanya HD tetapi sepenuhnya menghapus jenis makanan pesta yang enak dari makanan enak di Stres HD +. tikus. Juga karena itu tidak mempengaruhi asupan tikus yang tidak bersepeda baik saat kenyang atau kekurangan makanan [62], efeknya tidak dapat disebabkan oleh penindasan dari peningkatan asupan secara umum (lapar atau diinduksi palatabilitas) seperti tipikal agen serotonergik [62] Meskipun senyawa ini dapat meningkatkan dan monoamina B-endorphin, efek anti-pesta makannya dikaitkan dengan menumpulkan stres [195] karena senyawa ini juga menghapus ketinggian CORT tipikal dari tikus pemakan pesta ini [62] Antagonisme langsung dari reseptor CRF-1 juga dapat menjadi target yang menjanjikan diberikan bukti bahwa mereka mengurangi pencarian makanan enak yang diinduksi stres pada tikus [190, 196].

• Tiga model tikus makan tipe-pesta dan hasil neuronalnya dijelaskan
• Hasil yang terkait dengan pesta makan berbeda dari non-pesta makan.
• Makan tipe-pesta dapat terjadi terlepas dari obesitas.

Dukungan untuk studi yang dijelaskan di sini disediakan oleh MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute for Diabetes dan Obesity (RLC), National Eating Disorders Association (NMA) dan DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB), ) dan NEDA Laureate Award (MMB).

Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.