Sensitisasi perilaku yang diinduksi oleh makanan, sensitisasi silangnya terhadap kokain dan morfin, blokade farmakologis, dan efeknya pada asupan makanan (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Abstrak

Pemberian berulang obat yang disalahgunakan membuat peka efek stimulan dan menghasilkan lingkungan yang dipasangkan dengan obat memunculkan aktivitas terkondisi. Kami menguji apakah makanan menyebabkan efek yang serupa. Tikus jantan yang kekurangan makanan diberi makanan baru selama 30 menit tes di landasan pacu (kelompok FR) yang mengukur aktivitas lokomotor. Sedangkan aktivitas kelompok ini meningkat dengan pengulangan pengujian, kelompok yang terpapar landasan pacu tetapi mendapat pakan di kandang (kelompok FH), atau kelompok yang kenyang dengan pemberian pakan sebelum pengujian (kelompok SAT), menurun. Ketika terpapar landasan pacu saat tidak ada makanan, kelompok berpasangan lebih aktif daripada kelompok lain (aktivitas terkondisi); tidak ada perbedaan aktivitas yang terlihat pada perangkat alternatif, non-makanan-berpasangan. Aktivitas terkondisi bertahan selama periode 3 minggu tanpa paparan landasan pacu. Aktivitas yang dikondisikan secara selektif dikurangi dengan antagonis opiat naltrexone (10-20 mg / kg) dan oleh antagonis reseptor AMPA nonkompetitif GYKI 52466 [1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3, 5-benzodiazepine hydrochloride] (10-1 mg / kg). Antagonis D23390 SCH7 [R (+) - 8-kloro-3-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepine hidroklorida] (30-2 mikrog / kg ) dan D25 antagonis sulpiride (125-10 mg / kg) mengurangi aktivitas nonspesifik. Dosis tunggal kokain intraperitoneal (20 mg / kg) atau morfin (52466 mg / kg) meningkatkan aktivitas dibandingkan dengan saline, efek stimulan lebih besar pada kelompok FR, menunjukkan "sensitisasi silang" terhadap obat ini. Namun, perlakuan awal dengan GYKI XNUMX atau naltrexone pada dosis yang menekan aktivitas terkondisi pada hewan FR menekan sensitisasi silang terhadap kokain. Ketika diizinkan akses ad libitum ke makanan di landasan, tikus FR mengonsumsi lebih banyak pelet dalam pengujian terbatas waktu. Dengan demikian, banyak fitur sensitisasi perilaku terhadap obat-obatan dapat dibuktikan dengan menggunakan hadiah makanan dan dapat menyebabkan makan berlebihan.

Pengantar

Ketika diberikan berulang kali, efek stimulan dari penyalahgunaan obat meningkat (Eikelboom dan Stewart, 1982; Robinson dan Becker, 1986). Fenomena ini dikenal sebagai sensitisasi perilaku dan mungkin tahan lama. Peneliti kecanduan mempelajari kepekaan perilaku sebagai contoh plastisitas perilaku yang terkait dengan penyalahgunaan obat, dalam mengantisipasi bahwa memahami mekanisme saraf yang mendasari bentuk plastisitas ini dapat memberikan informasi tentang peristiwa plastik lainnya yang mendasari penyalahgunaan. Satu teori penyalahgunaan narkoba dan kambuh (Robinson dan Berridge, 1993, 2001) berpendapat bahwa sensitisasi perilaku terjadi karena penggunaan obat yang berulang-ulang membuat peka transmisi di jalur saraf yang biasanya mematuhi proses insentif terkondisi yang mendasari pencarian dan keinginan obat.

Banyak aspek kepekaan perilaku yang muncul untuk merefleksikan pembentukan asosiasi terkondisi antara sifat stimulan tanpa syarat dari obat, dan lingkungan di mana obat tersebut dialami (Stewart et al., 1984; Vezina dan Stewart, 1984; Stewart dan Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), sehingga lingkungan di mana obat telah mengalami sendiri meningkatkan aktivitas bahkan ketika tidak ada obat yang diberikan (aktivitas terkondisi) (Stewart, 1983). Sudah diketahui bahwa rangsangan lingkungan dipasangkan dengan penguat nafsu makan utama meningkatkan aktivitas lokomotor (Sheffield dan Campbell, 1954; Bindra, 1968). Karena obat-obatan psikostimulan dan opiat adalah hadiah yang manjur (Volkow dan Bijaksana, 2005), isyarat lingkungan yang terkait dengannya juga harus meningkatkan aktivitas. Dengan demikian, penjelasan potensial dari aktivitas terkondisi adalah bahwa hal itu mencerminkan hubungan prediktif-pahala dari lingkungan terhadap obat, daripada hubungan stimulan-prediktif. Dalam hal ini, hadiah narkoba tidak diharapkan berbeda dari imbalan alami.

Akun pengkondisian ini akan konsisten dengan paralel antara kepekaan perilaku dengan bentuk pembelajaran lainnya, dan plastisitas sinaptik. Dengan demikian, perolehan kepekaan perilaku dihambat oleh perawatan termasuk antagonis NMDA (Wolf dan Khansa, 1991; Kalivas dan Alesdatter, 1993; Stewart dan Druhan, 1993) dan inhibitor sintesis protein (Karler et al., 1993) yang menghalangi potensiasi dan pembelajaran jangka panjang. Selanjutnya karena dopamin dengan aksinya di D1 reseptor memfasilitasi plastisitas sinaptik (Beninger dan Miller, 1998; Nestler, 2001), peningkatan yang diinduksi psikostimulan dopamin sinaptik dapat memfasilitasi pembentukan asosiasi terkondisi yang sangat kuat antara penguat dan lingkungan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji apakah makanan, hadiah alami, dapat mendukung kepekaan perilaku pada tikus. Kami memantau aktivitas alat gerak tikus yang kekurangan makanan di landasan pacu di mana mereka setiap hari terpapar pelet yang dimaniskan, dan membandingkannya dengan hewan yang ditempatkan setiap hari di landasan pacu tetapi dengan tidak adanya pelet (diberikan kemudian di kandang rumah), atau terkena pelet di landasan pacu tetapi memuaskan 30 min sebelum pengujian. Ekspresi aktivitas terkondisi yang diinduksi oleh makanan kemudian diuji untuk spesifisitas konteks dan umur panjang, dan keterlibatan mekanisme glutamatergik dopaminergik, opioid, dan AMPA dinilai. Sensitisasi silang terhadap efek stimulan kokain dan morfin diuji, serta efek naltrexone, 1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine hidroklorida (GYKI 52466), dan R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hidroklorida (SCH23390) tentang sensitisasi silang terhadap kokain. Akhirnya, kami mengevaluasi kemampuan konteks pasangan makanan untuk memperoleh peningkatan asupan makanan pada hewan yang dikondisikan sebelumnya.

Bahan dan Metode

Subjek

Subjek penelitian adalah tikus jantan (C57BL / 6 × SV129) yang dibiakkan di Departemen Psikologi di Universitas Sussex dan menimbang 25-30 g pada awal percobaan. Mereka ditempatkan dalam kelompok dua atau tiga per kandang pada siklus cahaya / gelap 12 h (mati pada 7 PM), pada suhu 19-21 ° C dan kelembaban 50%. Satu minggu sebelum akuisisi sensitisasi yang diinduksi makanan dimulai, tikus dibatasi makanan untuk mengurangi bobot tubuh mereka hingga ∼90% dari berat pemberian makanan gratis. Air tersedia ad libitum. Semua percobaan disetujui oleh komite etika institusional dan dilakukan di bawah undang-undang Britania Raya tentang percobaan hewan [Undang-Undang Hewan (Prosedur Ilmiah), 1986].

Alat uji

Aktivitas lokomotor dinilai dalam landasan pacu sirkular polipropilen (diameter internal, 11 cm; diameter eksternal, 25 cm; tinggi, 25 cm) dilengkapi dengan delapan photobeams inframerah yang ditempatkan secara berkala dan diposisikan 2 cm di atas lantai (Mead dan Stephens, 1998). Jumlah penyeberangan balok setelah tiga kali istirahat berturut-turut dalam satu arah digunakan sebagai ukuran gerak maju. Spesifisitas konteks diuji dalam kotak logam persegi panjang [19 cm (lebar) × 45 cm (panjang) × 20 cm (tinggi)] dilengkapi dengan tiga sinar inframerah paralel paralel yang diposisikan 1 cm di atas lantai dan ditempatkan secara berkala di sepanjang sumbu longitudinal. Aktivitas penyerang dicetak saat jumlah hewan memecahkan dua sinar berturut-turut.

Eksperimen 1: akuisisi kepekaan alat gerak makanan

Setiap sesi harian terdiri dari rangkaian 10 min (paparan A) yang sudah ada sebelumnya, diikuti dengan istirahat 5 selama hewan-hewan tersebut diganti di dalam kandang kandang mereka. Tikus kemudian dikembalikan ke landasan pacu lokomotor selama 20 min (jalankan B). Protokol ini dirancang untuk meniru protokol klasik kepekaan perilaku terhadap obat, di mana hewan pertama kali terbiasa dengan kandang aktivitas / runway selama menjalankan pertama, dan kemudian disuntikkan dengan obat atau kendaraannya dan dikembalikan ke peralatan kegiatan untuk suatu AC berjalan.

Tiga kelompok hewan 10 yang terpisah dibentuk. Pada kelompok pertama (makanan di landasan pacu, lapar: FR), hewan menerima pelet manis 20 (masing-masing 20 mg; Pelet Presisi Noyes, Formula P; Diet Penelitian, New Brunswick, NJ) tersebar di landasan pacu ketika kembali untuk lari B. Pada kelompok kedua (makanan di kandang, lapar: FH), tikus terkena landasan pacu seperti yang dijelaskan untuk kelompok FR, kecuali bahwa tidak ada pemanis pelet tersedia di peralatan. Dua puluh pelet manis per hewan diberikan di kandang 45 menit setelah akhir sesi perilaku. Kelompok ketiga (makanan di landasan pacu, kenyang: SAT) adalah sebagai kelompok FR, termasuk ketersediaan pelet manis, kecuali bahwa hewan kenyang 30 min sebelum sesi perilaku dengan menerima pelet manis yang sama ad libitum di kandang rumah mereka. Semua hewan diberi makan dengan chow laboratorium standar pada sore hari (pada 3-4 PM) pada interval waktu yang bervariasi (60-90 min) setelah pengujian, untuk membatasi kemungkinan hubungan antara pengujian dan pemberian chow. Hewan tidak terbiasa dengan pelet manis sebelum awal percobaan untuk menghindari gangguan dengan pengkondisian berikutnya. Hewan FR memakan semua pelet di landasan pacu setelah dua hingga tiga sesi.

Eksperimen 2: kekhasan konteks respon lokomotor yang diinduksi makanan

Pada akhir fase akuisisi, hewan-hewan dari kelompok FR dan FH terpapar pada landasan pacu atau kotak kegiatan persegi panjang. Protokol identik dengan sesi akuisisi, kecuali bahwa aktivitas maju diukur dengan tidak adanya pelet manis (aktivitas terkondisi). Setelah pemulihan penuh tingkat kinerja mereka (tiga hingga empat sesi akuisisi), hewan diuji ulang dalam urutan yang seimbang.

Umur panjang dari respon alat gerak yang diinduksi oleh makanan

Setelah tiga hingga empat sesi akuisisi, hewan FR dan FH diuji ulang untuk aktivitas terkondisi di landasan pacu lokomotor (hari 1). Tidak ada pelet manis yang diberikan. Sesi berikutnya adalah sesi akuisisi normal, pelet manis tersedia. Kemudian sesi harian ditangguhkan selama 3 minggu, hewan-hewan yang tersisa di bawah kekurangan makanan. Pada hari 22, tikus diekspos kembali ke landasan pacu dengan tidak adanya pelet manis untuk mengevaluasi aktivitas terkondisi.

Eksperimen 3: efek antagonis dopaminergik pada ekspresi aktivitas terkondisi yang disebabkan oleh makanan

Dua kelompok hewan naif 9 – 10 dibentuk (kelompok FR dan FH). Pada akhir fase akuisisi, hewan-hewan ini disuntik dengan D1 antagonis reseptor SCH23390 (pada 15 atau 30 μg / kg, ip) atau kendaraan yang mengikuti desain kotak Latin; tidak ada pelet manis yang diberikan. Hewan-hewan disuntikkan 5 min sebelum menjalankan A, untuk menilai kemungkinan efek pada aktivitas antisipatif. Setelah setiap sesi pengujian obat, hewan-hewan tersebut diserahkan ke tiga hingga empat sesi akuisisi normal (tersedia pelet manis) untuk memungkinkan pemulihan penuh tingkat kinerja mereka. Dua lagi FR dan FH (n = 7 – 9) kelompok dibentuk dari hewan yang naif untuk menguji efek D2/D3 reseptor antagonis sulpiride (25, 75, atau 125 mg / kg) dibandingkan kendaraan, menggunakan desain eksperimental yang sama, kecuali bahwa sulpiride disuntikkan 30 min sebelum menjalankan A.

Eksperimen 4: efek antagonis reseptor oppa dan AMPA pada ekspresi aktivitas terkondisi yang disebabkan oleh makanan

Hewan FH dan FR dari percobaan umur panjang secara berturut-turut disuntik dengan naltrexone antagonis opiat non-selektif tetapi tahan lama (10 dan 20 mg / kg, ip) atau kendaraan, dan antagonis AMPA GYKI 52466 (5 atau 10 mg / kg, ip ) atau kendaraan, mengikuti desain persegi Latin; tidak ada pelet yang dimaniskan yang tersedia selama proses B. Naltrexone diberikan 30 menit sebelum menjalankan A; GYKI 52466 disuntikkan segera sebelum menjalankan A karena waktu paruh yang singkat. Setelah setiap sesi pengujian obat, hewan-hewan tersebut diserahkan ke tiga hingga empat sesi akuisisi normal untuk memungkinkan pemulihan penuh tingkat kinerja mereka.

Eksperimen 5: efek injeksi tantangan kokain dan morfin

Dua kelompok hewan naif 10 dibentuk: kelompok FR dan kelompok FH. Pada akhir fase akuisisi, hewan menerima injeksi tantangan kokain (10 mg / kg, ip) atau injeksi kendaraan (garam) segera sebelum menjalankan B; tidak ada pelet manis yang diberikan. Jalankan B hanya berlangsung 10 min. Setelah pemulihan penuh tingkat kinerja mereka (tiga hingga empat sesi), hewan-hewan diuji ulang dalam urutan yang seimbang. Demikian pula, dua kelompok lagi dari delapan FR dan delapan hewan FH dibentuk untuk menguji efek dari injeksi tantangan morfin. Pada akhir fase akuisisi, hewan-hewan tersebut menerima injeksi 20 morfin (15 mg / kg, ip) atau kendaraan (salin) min sebelum menjalankan A; tidak ada pelet manis yang diberikan. Jalankan B berlangsung min 10. Setelah pemulihan penuh tingkat kinerja mereka, hewan-hewan diuji ulang dalam urutan seimbang.

Modulasi efek kokain oleh AMPA, opiat, atau dopamin D1 antagonis reseptor

Hewan FR dan FH yang sebelumnya diobati dengan naltrexone dan GYKI 52466 digunakan dalam percobaan ini. Setelah tiga hingga empat sesi akuisisi, mereka menerima GYKI 52466 (10 mg / kg, ip) sebelum menjalankan A diikuti dengan kokain (10 mg / kg, ip) sebelum menjalankan B, atau kendaraan (saline) sebelum menjalankan A diikuti oleh kokain sebelum jalankan B; tidak ada pelet manis yang diberikan. Setelah pemulihan penuh tingkat kinerja mereka, hewan-hewan diuji ulang dalam urutan seimbang. Kemudian, mereka diuji ulang dalam kondisi yang sama, tetapi menerima naltrexone (20 mg / kg) atau SCH23390 (30 μg / kg) alih-alih GYKI 52466. GYKI 52466 dan SCH23390 diinjeksi segera sebelum menjalankan A, dan naltrexone diberikan 30 menit sebelum menjalankan A.

Eksperimen 6: kemampuan lingkungan berpasangan makanan untuk memfasilitasi makan

Hewan FR dan FH yang sebelumnya diperlakukan dengan sulpiride diuji dalam kondisi eksperimental yang sama seperti selama sesi akuisisi, kecuali bahwa run B hanya berlangsung 5 menit dan 80 pelet pemanis kemudian tersedia. Aktivitas maju dipantau selama lari A dan lari B. Jumlah pelet yang tersedia untuk setiap tikus ditimbang sebelum dan sesudah lari B (dengan mempertimbangkan tumpahan apa pun). Asupan makanan per tikus dinyatakan dalam gram atau sebagai persentase dari berat badan hewan.

Obat-obatan

Kokain hidroklorida, SCH23390, naltrexone (Sigma, Poole, UK), dan morfin hidroklorida (McFarland Smith, Edinburgh, UK) dilarutkan dalam salin 0.9% steril dan disuntikkan secara intraperitoneal dalam volume 10 ml / kg. (±) Sulpiride (Tocris, Avonmouth, UK) serta antagonis AMPA GYKI 52466 (IDR, Budapest, Hongaria) dilarutkan dalam sejumlah kecil asam klorida (0.1 m), diencerkan dengan saline 0.9% steril hingga konsentrasi akhir dan dibawa ke pH 6.5 – 7 dengan NaOH (1 m).

Analisis statistik

Eksperimen 1.

Data dianalisis menggunakan ANOVA dua arah dengan kelompok (FR, FH, SAT) sebagai faktor antara subjek, dan sesi sebagai faktor dalam subjek. Ketika efek signifikan secara statistik ditemukan, post hoc Analisis dilakukan dengan menggunakan uji Student-Newman-Keuls. ANOVA satu arah berikutnya dengan sesi sebagai faktor dalam subjek dihitung untuk setiap kelompok untuk memeriksa perubahan aktivitas selama sesi.

Eksperimen 2.

Perbedaan aktivitas lokomotor antara kelompok FR dan FH dalam konteks yang berbeda dianalisis menggunakan Student's t menguji sampel independen. Mengenai percobaan umur panjang, data dianalisis menggunakan ANOVA dua arah dengan kelompok sebagai faktor antara subjek dan hari (1 atau 22) sebagai ukuran yang diulang.

Eksperimen 3 dan 4.

Data tentang kondisi perlakuan yang berbeda dianalisis menggunakan ANOVA dua arah dengan kelompok (FR, FH) sebagai faktor antar subjek, dan dosis sebagai ukuran yang diulang. ANOVA satu arah berikutnya dengan sesi sebagai faktor dalam subjek digunakan untuk menguji perubahan tergantung dosis dalam aktivitas selama sesi.

Eksperimen 5.

Data tentang perlakuan yang berbeda dianalisis menggunakan ANOVA dua arah dengan kelompok (FR, FH) sebagai faktor antara subjek, dan pengobatan atau pretreatment sebagai ukuran yang diulang.

Eksperimen 6.

Perbedaan asupan makanan antara kelompok FR dan FH dalam konteks yang berbeda dianalisis menggunakan Student's t menguji sampel independen.

Hasil

percobaan 1

Tikus diizinkan untuk menjelajahi landasan pacu melingkar selama 10 min (lari A) sebelum dihapus sebentar untuk memungkinkan pelet manis ditempatkan di landasan pacu, dan kemudian dikembalikan (run B). Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1A, paparan harian yang berulang-ulang terhadap makanan di landasan pacu selama run B selama sesi 14 menyebabkan aktivitas lokomotor tingkat tinggi yang persisten selama run A (aktivitas antisipatif) pada kelompok yang menerima makanan di landasan pacu saat lapar (kelompok FR), tetapi tidak di tikus yang menerima makanan di kandang rumah (FH) atau tikus yang kenyang dengan memberi makan sebelum ditempatkan di landasan (SAT) (efek kelompok: F(2,26) = 6.53, p <0.01; efek sesi: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). Selama 14 sesi, aktivitas lebih tinggi pada grup FR dibandingkan grup FH dan SAT (post hoc, p <0.01), yang disebabkan oleh penurunan aktivitas yang signifikan di seluruh sesi di FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) dan SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05), tetapi tidak dalam kelompok FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Gambar 1. 

Akuisisi aktivitas terkondisi yang diinduksi makanan. Eksposur harian berulang (sesi 14) ke landasan pacu lokomotor menghasilkan peningkatan aktivitas maju (berarti ± SEM) selama menjalankan A (A) dan jalankan B (B) pada hewan lapar yang menerima pelet manis di aparatus (FR) (n = 10) dibandingkan dengan hewan lapar yang menerima pelet manis di kandangnya (FH) (n = 10) dan hewan kenyang dengan pelet manis tersedia ad libitum 30 mnt sebelum pengujian (SAT) (n = 10). Mengalokasikan jumlah kegiatan ke nampan 5 min selama empat sesi terakhir (berarti ± SEM) menunjukkan bahwa aktivitas lokomotor meningkat pada akhir run B pada hewan FH berulang kali terpapar ke landasan pacu (C), membenarkan untuk analisis terpisah dari 5 pertama menjalankan B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA diikuti oleh Newman-Keuls post hoc analisis).

 

Demikian pula, pemberian pelet manis di landasan pacu juga menghasilkan peningkatan aktivitas alat gerak selama menjalankan B dalam kelompok FR, sedangkan aktivitas menurun pada kelompok FH dan SAT (efek kelompok: F(2,26) = 8.00, p <0.01; efek sesi: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; Interaksi G × S: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Ara. 1B). Selama pelatihan, aktivitas lebih tinggi pada kelompok FR daripada pada kelompok FH dan SAT (post hoc kelompok signifikansi vs FH: p <0.05; vs grup SAT: p <0.01), yang mencerminkan peningkatan yang signifikan di seluruh sesi dalam grup FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), sebagian besar terjadi setelah tiga sampai lima sesi, tetapi penurunan FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) dan SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) kelompok.

Kursus waktu aktivitas alat gerak selama run B pada hewan berulang kali terkena runway dinilai dengan menyatakan jumlah aktivitas dalam nampan 5 min selama empat sesi terakhir (11-14) (Ara. 1C). Aktivitas lebih tinggi pada hewan FR daripada pada hewan FH dan SAT (efek kelompok: F(2,26) = 7.29; p <0.01), dengan kecenderungan umum meningkat di akhir proses (efek waktu: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Namun, kecenderungan seperti itu mencapai signifikansi hanya pada hewan FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01), dan bukan di FR (F(3,27) = 2.61; NS) atau hewan SAT (F(3,27) = 1.23; NS). Perbedaan paling signifikan antara kelompok FR dan FH / SAT terlihat selama 5 min pertama run B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), meskipun hewan FR membutuhkan waktu untuk memakan pellet gula (semua pellet dimakan dalam waktu ∼3–4 menit). Dengan mempertimbangkan hasil ini, kami mempersempit analisis statistik ke data dari 5 menit pertama menjalankan B (Ara. 1D). Hewan FR, tetapi bukan hewan FH atau SAT, menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam aktivitas alat gerak mereka selama sesi 14 (sebagian besar peningkatan terjadi dalam tiga hingga empat sesi) ketika pelet manis tersedia selama run B (efek kelompok: F(2,26) = 8.52, p <0.01; efek sesi: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; Interaksi G × S: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Sekali lagi, aktivitas lebih tinggi selama 14 sesi di grup FR dibandingkan di grup FH dan SAT (post hoc makna, p <0.01). ANOVA satu arah berikutnya menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam aktivitas dalam grup FR selama sesi (F(13,117) = 4.80; p <0.0001) tetapi penurunan FH yang signifikan (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) dan SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) kelompok.

percobaan 2

Ketika diuji di landasan pacu melingkar dengan tidak adanya pelet manis, hewan dari kelompok FR lebih aktif daripada hewan FH selama menjalankan A (t(18) = 2.72, p <0.05; aktivitas ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), selama menjalankan B (t(18) = 3.39, p <0.01; aktivitas ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), dan, lebih khusus lagi, selama 5 menit pertama menjalankan B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Ara. 2A). Ketika diuji dalam konteks yang berbeda (kotak aktivitas persegi panjang) yang sebelumnya tidak dipasangkan dengan makanan, dan dengan tidak adanya pelet manis, hewan FR tidak berbeda dari hewan FH dalam aktivitas maju selama menjalankan A (t(18) <1.63, NS; aktivitas ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), jalankan B (t(18) = 1.48, NS; aktivitas ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) atau selama 5 menit pertama dari menjalankan B (t(18) = 1.34, NS) (Ara. 2A).

 

Gambar 2. 

Konteks spesifisitas dan umur panjang dari aktivitas terkondisi yang disebabkan oleh makanan (berarti + SEM) Ketika diuji di landasan pacu dengan tidak adanya pelet yang dimaniskan, hewan diberikan presentasi pelet yang diulang dalam konteks ini (FR)n = 10) menampilkan aktivitas alat gerak yang lebih tinggi daripada hewan yang diberi pelet di kandangnya (FH) (n = 10), selama 5 menit pertama menjalankan B (A, kiri) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Mahasiswa t uji). Ketika diuji dalam konteks yang berbeda (A, benar), hewan FR tidak lebih aktif daripada hewan FH. Perhatikan bahwa timbangannya berbeda. Perbedaan aktivitas yang diamati antara FR (n = 9) dan FH (n = 10) hewan di landasan pacu pada hari 1 (D1) bertahan selama 3 minggu [sampai hari 22 (D22)] dari gangguan dalam paparan harian terhadap peralatan (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, Mahasiswa t uji).

 

Ketika pelatihan landasan dihentikan selama 3 minggu, peningkatan aktivitas alat gerak selama lari A dan lari B diamati pada kedua kelompok hewan, tetapi hewan FR terus lebih aktif daripada hewan FH (aktivitas ± SEM: lari A, hari 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; hari 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; jalankan B, hari 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; hari ± 22; FR, 110.40 ± 19.91). ANOVA dua arah dengan kelompok dan hari pengujian sebagai faktor mengungkapkan pengaruh utama yang signifikan dari kelompok (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05, masing-masing) dan hari pengujian (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, masing-masing) tanpa interaksi yang signifikan. Sebaliknya, interupsi tidak berpengaruh signifikan pada aktivitas selama 5 menit pertama lari B, hewan FR tetap lebih aktif daripada hewan FH (efek kelompok: F(1,17) = 8.19, p <0.05; efek hari pengujian: F(1,17) = 2.17, NS) (Ara. 2B).

percobaan 3

Pretreatment dengan SCH23390 tidak berpengaruh pada aktivitas alat gerak selama menjalankan A (efek kelompok: F(1,17) = 0.90, NS; efek dosis: F(2,34) = 0.86, NS). Hewan FR lebih aktif daripada hewan FH selama run B (efek kelompok: F(1,17) = 5.17, p <0.05), pola yang tidak dimodifikasi oleh SCH23390 suntikan (efek dosis: F(2,34) = 2.06, NS) (Tabel 1). Ini disebabkan oleh tidak adanya SCH23390 efek pada kelompok FR (F(2,16) = 0.32; NS), sedangkan penurunan aktivitas diamati pada kelompok FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Berfokus pada 5 menit pertama lari B (Ara. 3A), Hewan FR sekali lagi lebih aktif daripada hewan FH dan SCH23390 suntikan gagal menekan perbedaan ini (efek kelompok: F(1,17) = 16.51, p <0.001), meskipun pada dosis tertinggi cenderung menurunkan aktivitas lokomotor (efek dosis: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Efek ini, bagaimanapun, tidak mencapai signifikansi baik di FR (F(2,16) = 2.11; NS) atau FH (F(2,16) = 2.65; NS) grup.

 

Tabel 1. 

Pengaruh SCH23390, sulpiride, naltrexone, dan GYKI 52466 pada aktivitas yang dikondisikan oleh makanan (rata-rata ± SEM) yang diukur selama run A dan run B (20 min)

 

 

Gambar 3. 

Pengaruh SCH23390 (A), sulpiride (B), naltrexone (C), dan GYKI 52466 (D) pada aktivitas terkondisi yang disebabkan oleh makanan (berarti ± SEM). SCH23390 dan sulpiride gagal menekan respons makanan-terkondisi selama 5 menit pertama run B pada hewan yang sebelumnya terkena pelet manis di landasan pacu (FR) (n = 9 per obat) dibandingkan dengan hewan yang menerima pelet gula di kandangnya (FH) (n = 7 – 10 per obat). Sebaliknya, hiperaktif yang diinduksi makanan benar-benar dihambat setelah naltrexone atau pretreatment GYKI 52466 pada hewan FR (n = 8 – 9 per obat), pada dosis (20 dan 10 mg / kg, masing-masing) yang tidak berpengaruh pada aktivitas basal pada hewan FH (n = 10 per obat) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Mahasiswa t tes untuk membandingkan kelompok FH dan FR untuk setiap dosis).

 

Meskipun peningkatan dosis sulpiride mengurangi aktivitas pada semua tikus selama menjalankan A, hewan FR tetap lebih aktif daripada hewan FH (efek kelompok: F(1,14) = 6.02, p <0.05; efek dosis: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Demikian pula, hewan FR menunjukkan aktivitas lokomotor yang lebih tinggi selama lari B (efek grup: F(1,14) = 11.72, p <0.01), dan pretreatment sulpiride, meskipun mengurangi aktivitas dengan peningkatan dosis, tidak berpengaruh signifikan pada perbedaan ini (efek dosis: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Tabel 1). Akhirnya, selama 5 menit pertama dari menjalankan B saja, tikus FR lebih aktif daripada tikus FH (efek grup: F(1,14) = 7.65, p <0.05), dan sulpiride mengurangi aktivitas lokomotor dengan cara yang sama pada kedua kelompok (efek dosis: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Ara. 3B).

percobaan 4

Pretreatment Naltrexone mengurangi aktivitas alat gerak selama menjalankan A, hewan FR gagal secara signifikan lebih aktif daripada hewan FH (efek kelompok: F(1,16) = 2.02, NS; efek dosis: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Sebaliknya, hewan FR menunjukkan aktivitas yang lebih tinggi daripada hewan FH selama lari B (efek grup: F(1,16) = 7.58, p <0.05), perbedaan yang cenderung ditekan oleh naltrexone (efek dosis: F(2,32) = 1.72, NS) (Tabel 1). Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3C, FR hewan lebih aktif daripada hewan FH selama 5 menit pertama run B (efek kelompok: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Naltrexone secara khusus mengurangi aktivitas terkondisi pada hewan FR, tanpa memengaruhi aktivitas lokomotor pada hewan FH (efek dosis: F(2,32) = 5.74, p <0.05; Interaksi G × D: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). ANOVA satu arah berikutnya mengindikasikan penurunan aktivitas yang tergantung pada dosis pada hewan FR (F(2,14) = 6.11; p <0.05) tetapi tidak berpengaruh pada hewan FH (F(2,18) = 0.90; NS).

Pengobatan dengan antagonis AMPA, GYKI 52466, cenderung mengurangi aktivitas gerak di kedua kelompok selama menjalankan A (efek dosis: F(2,34) = 3.02, NS), hewan FR dan FH menampilkan tingkat aktivitas yang serupa (efek kelompok: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 mengurangi aktivitas alat gerak pada kedua kelompok selama run B, tetapi penurunan ini lebih jelas pada FR daripada pada hewan FH (efek kelompok: F(1,17) = 4.06, NS; efek dosis: F(2,34) = 9.10, p <0.001; Interaksi G × D: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Tabel 1). Suntikan GYKI 52466 secara khusus mengurangi aktivitas terkondisi pada hewan FR selama 5 menit pertama dari run B (Ara. 3D), tanpa memodifikasi aktivitas alat gerak pada hewan FH (efek kelompok: F(1,17) = 5.23, p <0.05; efek dosis: F(2,34) = 10.30, p <0.001; Interaksi G × D: F(2,34) = 6.43, p <0.01). ANOVA satu arah berikutnya menunjukkan efek dosis signifikan GYKI 52466 pada hewan FR (F(2,16) = 8.73; p <0.01) tetapi tidak berpengaruh pada hewan FH (F(2,16) = 1.38; NS).

percobaan 5

Untuk menguji apakah kepekaan perilaku terhadap makanan menunjukkan kepekaan silang terhadap kokain, kami menyuntikkan kokain segera sebelum menjalankan B (Ara. 4A). Setelah injeksi saline dan tanpa adanya pelet yang dimaniskan, hewan dari kelompok FR menunjukkan peningkatan aktivitas selama run B (10 min) relatif terhadap tikus FH (aktivitas terkondisi; t(18) = 2.15, p <0.05); injeksi kokain meningkatkan aktivitas ke depan, jika dibandingkan dengan injeksi saline, pada kedua kelompok, tetapi peningkatan aktivitas setelah kokain lebih tinggi pada FR daripada kelompok FH. ANOVA dua arah dengan kelompok (G) dan obat (D) sebagai faktor mengungkapkan pengaruh kelompok yang signifikan (F(1,18) = 9.46; p <0.01) dan perawatan obat (F(1,18) = 23.90; p <0.001), dengan interaksi G × D yang signifikan (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Gambar 4. 

Efek dari tantangan kokain (A) atau morfin (B) injeksi pada respon terkondisi yang diinduksi makanan (berarti + SEM). Kokain disuntikkan segera sebelum menjalankan B; morfin diberikan 15 min sebelum dijalankan A. Kokain dan morfin meningkatkan aktivitas alat gerak pada semua hewan; Namun, efek stimulan mereka sangat potensial pada hewan yang dikondisikan makanan (FR) (n = 8 – 10), dibandingkan dengan kontrol (FH) (n = 8 – 10). Efek pretreatment dengan GYKI 52466 (C), naltrexone (D), atau SCH23390 (E) tentang sensitisasi silang terhadap kokain. GYKI 52466 disuntikkan segera sebelum menjalankan A atau naltrexone menyuntikkan 30 min sebelum menjalankan A sensitisasi silang yang ditekan untuk kokain pada hewan FR (n = 9), dan aktivitasnya tidak berbeda dengan hewan FH (n = 7). SCH23390 mengurangi efek stimulan kokain tetapi gagal menekan perbedaan aktivitas antara hewan FR dan FH (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Mahasiswa t tes untuk membandingkan kelompok FR dan FH di setiap kondisi; †p <0.05, ††p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

Sensitisasi silang terhadap morfin dinilai dengan menyuntikkan morfin 15 menit sebelum menjalankan A (Ara. 4B). Aktivitas ke depan meningkat dengan pretreatment morfin pada hewan FR dan FH selama menjalankan A (efek obat: F(1,14) = 10.93, p <0.01), tanpa perbedaan antar kelompok (efek kelompok: F(1,14) = 0.11, NS; saline FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfin FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Selama menjalankan B, morfin menantang peningkatan aktivitas pada kedua kelompok bila dibandingkan dengan saline (efek obat: F(1,14) = 5.10, p <0.05), dan aktivitas tetap lebih tinggi pada hewan FR daripada hewan FH (efek kelompok: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Partisipasi dari aktivitas yang dikondisikan makanan dalam sensitisasi silang terhadap efek kokain diuji dengan memberi perlakuan awal pada hewan dengan GYKI 52466 dan naltrexone, pada dosis yang terbukti menghambat aktivitas terkondisi dalam percobaan sebelumnya, atau SCH23390, yang, bahkan pada dosis yang menurunkan aktivitas alat gerak global, tidak mampu menekan aktivitas terkondisi. Preinjeksi kendaraan atau GYKI 52466 tidak memiliki efek pada aktivitas selama menjalankan A, hewan FR gagal menjadi lebih aktif daripada hewan FH (efek pretreatment: F(1,16) = 0.23, NS; efek kelompok: F(1,16) = 0.23, NS; aktivitas ± SEM: saline FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Selama menjalankan B, pretreatment dengan GYKI 52466 sebelum tantangan kokain sepenuhnya menekan perbedaan aktivitas yang diamati setelah pretreatment kendaraan antara hewan FR dan FH (efek pretreatment: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; efek kelompok: F(1,16) = 8.02, p <0.05; Interaksi P × G: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Ara. 4). Tidak ada efek pretreatment terhadap kendaraan vs naltrexone atau kelompok FR versus FH yang diamati pada hewan selama menjalankan A (efek pretreatment: F(1,16) = 1.03, NS; efek kelompok: F(1,16) = 1.18, NS; aktivitas ± SEM: saline FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrexone FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Selama menjalankan B, hewan FR yang diobati dengan naltrexone sebelum tantangan kokain gagal menunjukkan aktivitas yang lebih tinggi daripada hewan FH seperti yang diamati setelah pretreatment kendaraan (efek pretreatment: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; efek kelompok: F(1,16) = 7.30, p <0.05; Interaksi P × G: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Ara. 4). Akhirnya, SCH23390 pretreatment mengurangi hiperaktivitas yang diamati pada hewan FR dibandingkan dengan hewan FH selama menjalankan A (efek pretreatment: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; efek kelompok: F(1,16) = 4.00, NS; P × G interaksi: F(1,16) = 5.77, p <0.05; aktivitas ± SEM: saline, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Namun, selama B, meskipun SCH23390 mengurangi respons lokomotor terhadap kokain pada kedua kelompok, gagal menekan perbedaan aktivitas yang diamati antara hewan FR dan FH (efek pretreatment: F(1,16) = 18.46, p <0.001; efek grup: F(1,16) = 7.77, p <0.05; Interaksi P × G: F(1,16) = 4.05, NS) (Ara. 4).

percobaan 6

Kemampuan landasan pacu untuk memperoleh asupan makanan dinilai pada hewan FR dan FH dengan memberi mereka akses ke 80 pelet manis selama 5 min run B. Aktivitas selama kedua run A dan B dipantau, dan jumlah total pelet manis yang dimakan adalah diukur. Aktivitas selama run A lebih tinggi pada hewan FR daripada pada hewan FH (t(14) = 2.34, p <0.05; aktivitas ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Sebaliknya, aktivitas selama menjalankan B (5 menit), saat tersedia pelet dengan pemanis ad libitum, secara signifikan lebih tinggi pada tikus FH daripada pada tikus FR (t(14) = −4.85, p <0.0001; kegiatan ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Aktivitas yang lebih rendah pada hewan FR disebabkan oleh asupan pelet pemanis yang jauh lebih tinggi daripada hewan FH, seperti yang dinyatakan dalam gram (t(14) = 2.70, p <0.05; jumlah yang dikonsumsi ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) atau sebagai persentase dari berat badannya (t(14) = 3.58, p <0.01; rasio asupan ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Diskusi

Dalam penelitian ini, tikus yang kekurangan makanan, berulang kali terpapar makanan enak dalam konteks tertentu, menunjukkan peningkatan progresif dan persisten dalam aktivitas lokomotor dalam konteks itu. Sebaliknya, hewan yang menerima makanan di kandangnya, atau hewan di mana sifat makanan yang dihargai sebelumnya didevaluasi oleh kekenyangan, menunjukkan penurunan aktivitas alat gerak setelah paparan berulang pada konteks yang sama. Data ini menyerupai pengembangan kepekaan perilaku terhadap paparan penyalahgunaan obat yang berulang-ulang seperti kokain. Setelah sensitisasi, menempatkan tikus di lingkungan yang berpasangan dengan makanan, bahkan tanpa makanan, menghasilkan aktivitas yang meningkat. Khususnya, amplitudo dari respon antisipatif (selama menjalankan A), dan hiperaktif terkondisi adalah yang terbesar ketika hewan FR ditempatkan dalam konteks yang sama dengan ketika mereka menerima pasangan makanan berulang. Tidak ada perbedaan signifikan dalam aktivitas antar kelompok yang diamati dalam lingkungan yang berbeda dan tidak terkondisi.

Sepengetahuan kami, hasil kami adalah laporan pertama kepekaan alat gerak terhadap makanan yang enak di tikus. Penelitian sebelumnya (Schroeder et al., 2001) gagal mengamati sensitisasi pada tikus yang berulang kali terpapar keping coklat dalam kandang aktivitas. Namun, tidak seperti penelitian ini, hewan-hewan itu tidak kekurangan makanan. Keseimbangan energi negatif mungkin penting dalam membangun sensitisasi lokomotor yang disebabkan oleh makanan. Pembatasan makanan keduanya memfasilitasi transmisi dopaminergik, terutama pada nucleus accumbens (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny et al., 2004; Lindblom et al., 2006), dan meningkatkan sifat bermanfaat dan stimulan agonis reseptor dopamin (Carr et al., 2001) dan obat stimulan (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca et al., 2004). Fasilitasi transmisi dopaminergik pada nucleus accumbens, dan plastisitas pada jalur yang terkait (Haberny et al., 2004; Haberny dan Carr, 2005) mungkin merupakan prasyarat untuk membangun kepekaan perilaku terhadap makanan.

Perbandingan kepekaan makanan dengan kepekaan terhadap obat-obatan pelecehan mengungkapkan beberapa fitur umum. Sensitisasi perilaku terhadap obat adiktif bertahan selama berbulan-bulan setelah pengobatan berhenti (Paulson et al., 1991; Castner dan Goldman-Rakic, 1999). Dalam penelitian ini, baik respons antisipatif dan hiperaktif yang terkondisi terhadap hadiah makanan bertahan selama periode 3 minggu tanpa paparan pada lingkungan pasangan makanan, menunjukkan bahwa kedua tanggapan ini tahan lama. Kami belum menguji periode yang lebih lama.

Temuan kami bahwa konteks pasangan makanan memperoleh kemampuan untuk membangkitkan respons lokomotor terkondisi konsisten dengan pengamatan (Bindra, 1968) bahwa rangsangan lingkungan dipasangkan dengan penguat utama merangsang aktivitas alat gerak, efek yang telah berulang kali dikonfirmasi (Jones dan Robbins, 1992; Hayward dan Rendah, 2005; Barbano dan Cador, 2006). Lebih jauh, aktivitas lokomotor yang diamati pada hewan yang peka terhadap makanan yang terpapar pada konteks pasangan makanan ketika makanan dihilangkan, sama dalam amplitudo dengan aktivitas mereka yang diukur ketika makanan tersedia. Hasil ini menunjukkan bahwa aktivitas lokomotor peka yang diamati dalam menanggapi presentasi makanan adalah respon yang dikondisikan terhadap lingkungan, bukan aktivitas yang ditimbulkan oleh makanan.

Pembentukan kepekaan perilaku dan aktivitas terkondisi terhadap obat-obatan tergantung pada mekanisme yang terkait dengan yang mendasari beberapa bentuk potensiasi jangka panjang, di mana fenomena ini diblokir oleh antagonis NMDA, inhibitor sintesis protein, dan dopamin D1 antagonis. Mekanisme yang sama tidak secara khusus diperlukan untuk ekspresi sensitisasi atau aktivitas terkondisi, yang tampaknya tidak bergantung secara kritis pada D1 mekanisme yang dimediasi reseptor (Beninger dan Hahn, 1983; Cervo dan Samanin, 1996; McFarland dan Ettenberg, 1999). Namun demikian, presentasi isyarat prediktif untuk ketersediaan sukrosa membangkitkan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens (Roitman et al., 2004), menyarankan peran potensial untuk reseptor dopamin dalam respon terkondisi yang diinduksi makanan. Dalam penelitian ini, baik D1 antagonis SCH23390 atau D2/D3 antagonis sulpiride secara andal menekan ekspresi gerak terkondisi, pada dosis yang sudah cenderung mengurangi aktivitas basal. Dengan demikian, aktivasi D1 dan D2/D3 reseptor mungkin hanya memainkan peran yang tidak spesifik dalam ekspresi aktivitas yang dikondisikan makanan, seperti halnya aktivitas yang dikondisikan dengan obat.

Pretreatment dengan naltrexone antagonis opiat menghapuskan aktivitas yang dikondisikan makanan pada hewan FR, sedangkan itu memiliki sedikit efek pada aktivitas kontrol, menunjukkan bahwa reseptor opioid terlibat dalam ekspresi sensitisasi yang disebabkan oleh makanan. Kami tidak mengetahui data tentang efek blokade opioid pada ekspresi sensitisasi kokain, walaupun naltrexone menghambat ekspresi sensitisasi perilaku terhadap metamfetamin (Chiu et al., 2005). Kemampuan antagonis opioid lain, nalokson, untuk mengurangi respon operan terhadap penguat makanan (Glass et al., 1999) dan aktivitas penggerak gerak makanan di hadapan makanan (Hayward dan Rendah, 2005), serta kemampuan morfin agonis-ag untuk menginduksi pemberian makanan yang tergantung pada konteks (Kelley et al., 2000) menyarankan peran reseptor opiat dalam respon makanan.

Perkembangan dan ekspresi kepekaan perilaku yang diinduksi kokain dikaitkan dengan perubahan neurotransmisi glutamatergik (Wolf, 1998; Vanderschuren dan Kalivas, 2000). Di antara reseptor glutamat, reseptor AMPA tampaknya secara khusus terlibat dalam mengendalikan ekspresi aktivitas terkondisi yang diinduksi oleh obat (Pierce et al., 1996; Cornish dan Kaliva, 2001; Carlezon dan Nestler, 2002; Boudreau dan Wolf, 2005), dan antagonis kompetitif reseptor AMPA NBQX [2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo (F) -quinoxaline] dan DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione) menekan aktivitas terkondisi untuk amfetamin dan kokain pada tikus (Cervo dan Samanin, 1996; Mead dan Stephens, 1998; Mead et al., 1999). Pada tikus, antagonis reseptor AMPA nonkompetitif GYKI 52466 memblokir ekspresi tanggapan terkondisi terhadap kokain (Hotsenpiller et al., 2001). Dalam penelitian ini, GYKI 52466 menghapuskan aktivitas yang dikondisikan makanan, tanpa mempengaruhi aktivitas spontan (selama 5 menit pertama dari run B), menunjukkan bahwa ekspresi aktivitas yang dikondisikan makanan, seperti aktivitas yang dikondisikan obat, tergantung pada aktivasi AMPA reseptor.

Setelah hewan peka terhadap satu obat, mereka sering menunjukkan kepekaan silang terhadap obat lain (Vezina et al., 1989). Dalam penelitian ini, kemampuan kokain dan morfin untuk meningkatkan aktivitas lokomotor secara nyata meningkat pada hewan yang peka terhadap makanan, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Meskipun peningkatan respons ini dapat digambarkan sebagai kepekaan silang, penjelasan alternatifnya adalah bahwa kemampuan kokain atau morfin untuk merangsang aktivitas lebih mudah dilihat jika hewan sudah menunjukkan peningkatan penggerak di lingkungan pasangan makanan (Stephens dan Mead, 2004). Namun, karena dalam percobaan sebaliknya, paparan amfetamin sebelumnya menyebabkan sensitisasi respon alat gerak terhadap rangsangan makanan (Jones dkk., 1990; Avena dan Hoebel, 2003), mungkin bahwa memasangkan suatu konteks dengan obat-obatan atau makanan menghasilkan fasilitasi pensinyalan dalam jalur-jalur umum yang mendasarinya.

Sensitisasi perilaku dapat dilihat sebagai hasil dari proses pembelajaran asosiatif yang melibatkan pengkondisian obat-lingkungan. Menurut pandangan ini, pemberian obat berulang kali dalam lingkungan yang sama memungkinkan isyarat kontekstual untuk memperoleh sifat-sifat stimulus terkondisi (CS), sedangkan obat bertindak sebagai stimulus tanpa syarat. Presentasi CS saja (konteksnya) kemudian menjadi cukup untuk memicu respon terkondisi seperti obat. Karena asosiasi rangsangan lingkungan dengan hadiah harus dipelajari, proses pembelajaran, daripada efek obat, memberikan sifat tambahan dari sensitisasi perilaku (Tilson dan Rech, 1973; Pert et al., 1990). Diterapkan pada fenomena sensitisasi silang, akun ini meramalkan bahwa obat yang mencegah ekspresi aktivitas terkondisi juga harus menekan sensitisasi silang terhadap imbalan lain. Kami menguji prediksi ini pada hewan yang terkondisi makanan, dengan memberikan GYKI 52466 dan naltrexone sebelum memaparkannya pada kokain. Kedua pretreatment menekan sensitisasi silang terhadap efek stimulan kokain. Sebaliknya, pretreatment dengan SCH23390, yang gagal menekan aktivitas terkondisi pada hewan FR, menurunkan aktivitas gerak di kedua kelompok, tetapi gagal menekan sensitisasi silang pada kokain. Dengan demikian, kepekaan silang terhadap kokain yang diamati pada hewan yang dikondisikan makanan mencerminkan efek akut dari obat pada ekspresi respon terkondisi terhadap lingkungan yang berpasangan dengan makanan.

Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa sensitisasi perilaku terjadi tidak hanya pada penyalahgunaan obat, tetapi juga pada hadiah alami, makanan, dan bentuk-bentuk sensitisasi ini memiliki banyak kesamaan. Di satu sisi, data saat ini menunjukkan bahwa kemampuan penghargaan alami untuk mendukung sensitisasi perilaku dan aktivitas terkondisi dapat menyiratkan peran sensitisasi dalam motivasi insentif untuk makanan. Di sisi lain, mereka juga dapat menyarankan bahwa jawaban atas pertanyaan mengapa pencarian narkoba mendominasi perilaku, dengan cara yang tidak diberikan oleh pencarian imbalan konvensional (Robinson dan Berridge, 1993, 2001), tidak terletak pada kemampuan obat untuk mendukung kepekaan perilaku.

Akhirnya, kami bertanya apakah pengkondisian suatu lingkungan terhadap makanan yang menghasilkan peningkatan aktivitas yang berhubungan dengan lingkungan, juga dapat mempengaruhi perilaku makan. Nada diskrit atau isyarat ringan, dipasangkan dengan makanan sementara tikus kekurangan makanan, kemudian mendapat makan (Petrovich et al., 2002; Holland dan Petrovich, 2005); sama halnya, tikus yang peka terhadap makanan mengkonsumsi lebih banyak makanan dalam peralatan pengkondisian daripada kelompok kontrol dengan paparan yang sama ke landasan pacu, tetapi yang telah mengalami makanan baru di kandang rumah. Dengan demikian, lingkungan terkondisi meningkatkan konsumsi makanan, mungkin melalui kemampuan CSs untuk mengaktifkan output amigdala ke hipotalamus lateral melalui accumbens dan prefrontal cortex (Petrovich et al., 2005). Apakah kedua kemampuan untuk meningkatkan aktivitas alat gerak dan untuk merangsang pemberian makan tergantung pada sirkuit terkait, dan apakah ini sama dengan sirkuit yang diaktifkan selama kepekaan perilaku terhadap obat-obatan adalah pertanyaan yang menarik.

Catatan kaki

  • Menerima 15 Desember, 2005.
  • Revisi diterima Mei 26, 2006.
  • Diterima 27 Mei, 2006.

  • Kami berterima kasih kepada Robin Phillips, Chiara Giuliano, dan Rosie Pyper atas bantuannya dalam menjalankan eksperimen dan Pete Clifton atas komentar yang bermanfaat pada draft naskah ini.

  • Korespondensi harus ditujukan kepada David N. Stephens, Departemen Psikologi, Sekolah Ilmu Hayati, Universitas Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, Inggris. E-mail: [email dilindungi]

Referensi

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Pola makan yang meningkatkan ketergantungan gula menyebabkan sensitisasi silang perilaku terhadap amfetamin dosis rendah. Neuroscience 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Peraturan berbeda dari aspek konsumsi, motivasi dan antisipatif perilaku makan oleh obat dopaminergik dan opioidergik. Neuropsikofarmakologi 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Kurang makan meningkatkan preferensi tempat terkondisi yang diinduksi kokain dan aktivitas lokomotor pada tikus. Psikofarmakologi 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozide memblokir pembentukan tetapi bukan ekspresi dari pengkondisian khusus lingkungan yang diproduksi amfetamin. Sains 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) reseptor Dopamine D1 dan pembelajaran insentif terkait hadiah. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Penafsiran neuropsikologis dari efek drive dan insentif-motivasi pada aktivitas umum dan perilaku instrumental. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Sensitisasi perilaku terhadap kokain dikaitkan dengan peningkatan ekspresi permukaan reseptor AMPA di nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Jadwal rasio progresif dari pengujian stimulasi diri pada tikus menunjukkan peningkatan yang besar dari hadiah d-amfetamin dengan pembatasan makanan tetapi tidak ada efek dari regimen d-amphetamine “kepekaan” yang ditingkatkan. Psikofarmakologi 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Sensitisasi psikostimulan selektif oleh pembatasan makanan: perubahan diferensial dalam cangkang accumbens dan core dopamine. Eur J Neurosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Peningkatan kadar GluR1 di otak tengah: pemicu kepekaan terhadap penyalahgunaan obat? Tren Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Efek penghargaan dan pengaktifasi alat gerak dari agonis reseptor dopamin langsung ditambah dengan pembatasan makanan kronis pada tikus. Psikofarmakologi 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Bukti peningkatan pensinyalan reseptor dopamin pada tikus yang dibatasi makanan. Neuroscience 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Konsekuensi psikotomimetik jangka panjang dari paparan amfetamin dosis rendah berulang pada monyet rhesus. Neuropsikofarmakologi 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Efek dari antagonis reseptor dopaminergik dan glutamatergik pada pembentukan dan ekspresi penggerak gerak terhadap kokain pada tikus. Brain Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Atenuasi kepekaan perilaku yang diinduksi metamfetamin pada tikus dengan pemberian naltrexone sistemik. Brain Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Kepekaan dan keinginan akan kokain: peran yang berbeda untuk dopamin dan glutamat dalam nukleus accumbens. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Amfetamin intravena yang ditandai dan tidak ditandai: perbedaan besar dalam respons psikomotor akut dan sensitisasi. Brain Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Sensitisasi terhadap efek psikomotor dari amfetamin dan morfin yang disebabkan oleh pembatasan makanan tergantung pada sekresi kortikosteron. Brain Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Pengkondisian respon fisiologis yang diinduksi obat. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Gelas MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Asupan opioid dan makanan: didistribusikan jalur saraf fungsional? Neuropeptida 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Pembatasan makanan meningkatkan NMDA yang dimediasi oleh reseptor kalsium-kalmodulin kinase II dan reseptor NMDA / kinase yang diatur sinyal ekstraseluler yang dimediasi siklik 1 / 2 yang dimediasi unsur respons AMP-mengikat protein fosforilasi dalam nukleus accumbens pada D-1 dopamine stimulasi reseptor pada tikus. Neuroscience 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Pembatasan makanan kronis meningkatkan D-1 reseptor agonis yang diinduksi dopamin yang diinduksi fosforilasi kinase teregulasi sinyal ekstraseluler 1 / 2 dan protein siklik AMP elemen pengikat elemen dalam caudate-putamen dan nucleus accumbens. Neuroscience 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Penindasan Nalokson pada aktivitas lokomotor spontan dan makanan berkurang pada tikus yang kekurangan dopamin D2 reseptor atau enkephalin. Brain Res Mol Brain Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Sebuah analisis sistem saraf dari potensiasi makan dengan stimuli terkondisi. Physiol Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Perubahan perilaku dan transmisi glutamat setelah presentasi rangsangan yang sebelumnya terkait dengan paparan kokain. Eur J Neurosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Efek diferensial dari penipisan dopamin mesokortikal, mesolimbik, dan mesostriatal pada aktivitas lokomotor spontan, terkondisi, dan diinduksi oleh obat. Pharmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Peningkatan sensitivitas terhadap amfetamin dan rangsangan terkait hadiah setelah isolasi sosial pada tikus: kemungkinan gangguan mekanisme yang tergantung dopamin pada nukleus accumbens. Psikofarmakologi (Berl) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Keterlibatan stimulasi reseptor N-metil-d-aspartat di daerah ventral tegmental dan amigdala dalam kepekaan perilaku terhadap kokain. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Blokade dari kepekaan terhadap kokain dan amfetamin oleh penghambat sintesis protein. Brain Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Sebuah analisis farmakologis dari substrat yang mendasari pemberian pakan yang diinduksi oleh stimulasi opioid berulang dari nucleus accumbens. Neuropsikofarmakologi 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Meningkatkan kadar mRNA tyrosine hydroxylase dan transporter dopamin dalam VTA tikus jantan setelah pembatasan makanan kronis. Eur J Neurosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidol tidak melemahkan preferensi tempat yang dikondisikan atau aktivasi lokomotor yang dihasilkan oleh makanan atau isyarat diskriminatif prediksi heroin. Pharmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) reseptor AMPA terlibat dalam ekspresi sensitisasi perilaku yang diinduksi amfetamin, tetapi tidak dalam ekspresi aktivitas terkondisi yang diinduksi amfetamin pada tikus. Neurofarmakologi 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) keterlibatan reseptor AMPA di c-fos ekspresi dalam korteks prefrontal medial dan amigdala memisahkan substrat saraf dari aktivitas terkondisi dan penghargaan terkondisi. Eur J Neurosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Dasar molekuler dari kecanduan yang mendasari plastisitas jangka panjang. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Perjalanan waktu depresi perilaku sementara dan kepekaan perilaku persisten dalam kaitannya dengan konsentrasi monoamine otak regional selama penarikan amfetamin pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Pengkondisian sebagai penentu penting kepekaan yang disebabkan oleh stimulan psikomotor. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Sirkuit amygdalo-hipotalamik memungkinkan isyarat yang dipelajari untuk mengesampingkan rasa kenyang dan mempromosikan makan. J Neurosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Amygdalar dan jalur prefrontal ke hipotalamus lateral diaktifkan oleh isyarat yang dipelajari yang merangsang makan. J Neurosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996). Kokain yang berulang menambah transmisi asam amino rangsang pada nukleus accumbens hanya pada tikus yang mengalami sensitisasi perilaku. J Neurosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Perubahan abadi pada otak dan perilaku yang dihasilkan oleh pemberian amfetamin kronis: tinjauan dan evaluasi model hewan psikosis amfetamin. Brain Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Dasar saraf dari ketagihan obat: teori kecanduan insentif-kepekaan. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Sensitivitas dan kecanduan. Ketergantungan 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamine beroperasi sebagai modulator pencarian makanan subsecond. J Neurosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Profil umum dari aktivasi kortikal prefrontal setelah paparan terhadap petunjuk kontekstual terkait nikotin atau cokelat. Neuroscience 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) Peran pengalaman dalam aktivitas spontan tikus lapar. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Perubahan perilaku yang disebabkan oleh plastisitas dalam respon obat. Komentar tentang plastisitas neurobehavioral yang diinduksi oleh obat Badiani dan Robinson: peran konteks lingkungan. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Efek obat yang terkondisi dan tidak berkondisi dalam kekambuhan pada pemberian obat mandiri opiat dan stimulan. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Pengembangan pengkondisian dan sensitisasi efek pengaktifan perilaku amfetamin dihambat oleh antagonis reseptor NMDA non-kompetitif, MK-801. Psikofarmakologi (Berl) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Perbandingan efek injeksi amfetamin dan morfin intra-akumben terhadap pemulihan perilaku heroin intravena pemberian-sendiri. Brain Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Peran efek obat yang tidak terkondisi dan terkondisi dalam pemberian opiat dan stimulan secara mandiri. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Pengalaman obat sebelumnya dan efek amfetamin pada perilaku terkontrol jadwal. Pharmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Perubahan pada transmisi dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ekspresi kepekaan terhadap perilaku: tinjauan kritis studi praklinis. Psikofarmakologi (Berl) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Pengkondisian dan sensitisasi khusus tempat dari peningkatan aktivitas yang disebabkan oleh morfin dalam VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Sensitisasi silang khusus-lingkungan antara lokomotor yang mengaktifkan efek morfin dan amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Peran asam amino rangsang dalam kepekaan perilaku terhadap stimulan psikomotor. Prog Neurobiol 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Pemberian berulang MK-801 menghasilkan sensitisasi terhadap efek stimulan lokomotornya sendiri tetapi menghambat sensitisasi terhadap amfetamin. Brain Res 562: 164 – 168.