Hadiah makanan, hyperphagia, dan obesitas (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard, dan Andrew C. Shin

Mengingat masalah obesitas yang tak kunjung reda, ada peningkatan apresiasi ekspresi seperti "mata saya lebih besar dari perut saya," dan penelitian terbaru pada tikus dan manusia menunjukkan bahwa jalur hadiah otak yang tidak teratur mungkin berkontribusi tidak hanya pada kecanduan narkoba tetapi juga pada peningkatan asupan makanan enak dan akhirnya obesitas. Setelah menggambarkan kemajuan terbaru dalam mengungkapkan jalur saraf dan mekanisme yang mendasari hadiah makanan dan atribusi arti-penting insentif oleh sinyal keadaan internal, kami menganalisis potensi hubungan melingkar antara asupan makanan yang enak, hyperphagia, dan obesitas. Adakah perbedaan individu yang sudah ada sebelumnya dalam fungsi hadiah pada usia dini, dan bisakah mereka bertanggung jawab atas perkembangan obesitas di kemudian hari? Apakah paparan berulang untuk makanan enak memicu kaskade kepekaan seperti pada kecanduan narkoba dan alkohol? Apakah fungsi hadiah diubah oleh efek sekunder dari keadaan obesitas, seperti peningkatan pensinyalan melalui jalur peradangan, oksidatif, dan mitokondria? Menjawab pertanyaan-pertanyaan ini akan secara signifikan berdampak pada pencegahan dan pengobatan obesitas dan komorbiditas berikutnya serta gangguan makan dan kecanduan narkoba dan alkohol.

Banyak kenikmatan makan.

Makan biasanya dialami sebagai hal yang menyenangkan dan bermanfaat, dan telah berspekulasi bahwa kesenangan makan yang tak terpisahkan telah berevolusi untuk memberikan motivasi yang diperlukan untuk terlibat dalam perilaku penting ini di lingkungan yang tidak bersahabat dan bermusuhan (94). Dengan demikian, makanan adalah penguat alami yang kuat yang bersaing sebagian besar perilaku lainnya, terutama ketika seseorang secara metabolisme lapar. Perilaku menelan tidak terbatas pada tindakan makan, tetapi terdiri dari fase persiapan, konsumsi, dan pasca-konsumsi (15). Evaluasi hedonis dan pemrosesan penghargaan dilakukan dalam masing-masing dari tiga fase perilaku menelan ini dan secara kritis menentukan hasilnya.

Pada fase persiapan, sebelum kontak oral dilakukan dengan makanan, harapan imbalan memainkan peran penting. Fase ini selanjutnya dapat dibagi menjadi fase inisiasi (beralih perhatian dari perilaku lain) fase pengadaan (perencanaan, mencari makan), dan fase nafsu makan (melihat dan mencium makanan). Fase inisiasi adalah proses kunci di mana pilihan, seleksi, atau keputusan dibuat untuk mengejar kegiatan yang diarahkan pada tujuan tertentu dan bukan yang lain. Proses pengambilan keputusan yang bertanggung jawab untuk mengalihkan perhatian adalah pusat bidang neuroekonomi modern, dan harapan imbalan mungkin merupakan faktor utama yang menentukan hasil dari proses ini. Penelitian menunjukkan bahwa untuk membuat pilihan ini, otak menggunakan representasi dari harapan-harapan dan persyaratan upaya / risiko dari pengalaman sebelumnya untuk mengoptimalkan biaya / manfaat (76, 111, 118, 139, 148). Dengan demikian, keputusan untuk mengejar tujuan baru ini sangat bergantung pada mengharapkan tetapi tidak benar-benar memakan hadiahnya. Jangka waktu antara membuat keputusan dan benar-benar dapat menggunakan hadiah adalah fase pengadaan. Fase ini dulunya berlangsung cukup lama pada nenek moyang manusia kita dan pada hewan yang hidup bebas saat ini, seperti yang diilustrasikan oleh kambing gunung Kanada yang turun dari tempat yang lebih tinggi ke dasar sungai lebih dari seratus mil untuk memuaskan nafsu makan garamnya. Harapan reward tampaknya menjadi pendorong utama untuk tetap fokus selama perjalanan ini. Selama fase nafsu makan, atribut sensorik langsung dari objek tujuan seperti melihat, mencium, dan pada akhirnya mencicipi gigitan pertama makanan mulai memberikan umpan balik pertama ke nilai ganjaran yang diprediksi dan dapat secara akut meningkatkan kekuatan motivasinya. Peningkatan nafsu makan ini tercermin dari pembentukan respons fase cephalic, yang secara anekdot dikenal oleh orang Prancis sebagai l'appetit vient en mangeant (nafsu makan tumbuh dengan gigitan pertama). Gigitan pertama juga merupakan kesempatan terakhir untuk menolak makanan jika tidak memenuhi ekspektasi atau bahkan beracun.

Fase penyempurnaan (makan) dimulai ketika, berdasarkan gigitan pertama, harapan imbalan awal dikonfirmasi atau dilampaui. Selama makan, kenikmatan langsung dan langsung berasal dari sensasi rasa sakit dan penciuman, mendorong konsumsi selama makan sampai sinyal kenyang mendominasi (166). Panjang fase penyempurnaan sangat bervariasi karena hanya memakan waktu beberapa menit untuk melahap hamburger, tetapi mungkin memakan waktu berjam-jam untuk menikmati hidangan lima hidangan. Selama waktu makan yang lebih lama, makanan yang dicerna semakin banyak melibatkan proses penghargaan postoral yang berinteraksi dengan hadiah lisan.

Fase postkonsumulasi dimulai pada saat terminasi makanan dan berlangsung hingga pertarungan pencernaan berikutnya. Fase ini mungkin merupakan fase yang paling kompleks dan paling sedikit dipahami dari perilaku menelan dalam hal pemrosesan hadiah, meskipun mekanisme kenyang dan kenyang telah dipelajari secara mendalam dan daftar panjang faktor kenyang telah diidentifikasi. Seperti disebutkan di atas, sensor nutrisi dalam saluran pencernaan dan bagian lain dari tubuh tampaknya juga berkontribusi pada pemberian hadiah makanan selama dan setelah makan (153). Reseptor rasa yang sama ditemukan di rongga mulut juga diekspresikan dalam sel epitel usus (144) dan di hipotalamus (131). Tetapi bahkan ketika semua pemrosesan rasa dihilangkan dengan manipulasi genetik, tikus masih belajar untuk lebih suka gula daripada air, menunjukkan generasi hadiah makanan dengan proses pemanfaatan glukosa (44). Daripada kenikmatan akut makanan lezat di mulut, ada perasaan kepuasan umum yang bertahan lama setelah penghentian, dan kemungkinan besar berkontribusi pada kekuatan penguat makanan. Lebih jauh lagi, pada manusia, makanan seringkali tertanam dalam interaksi sosial yang menyenangkan dan suasana yang menyenangkan. Akhirnya, pengetahuan bahwa makan makanan tertentu atau mengurangi asupan kalori akan terbayar dengan menjadi lebih sehat dan hidup lebih lama dapat menghasilkan bentuk lain dari kebahagiaan atau hadiah.

Dengan demikian, berbagai rangsangan sensorik dan keadaan emosi atau perasaan dengan profil temporal yang sangat berbeda membentuk pengalaman makan yang menyenangkan, dan fungsi saraf yang mendasarinya baru mulai dipahami.

Mekanisme saraf fungsi imbalan makanan: menyukai dan menginginkan.

Sama seperti tidak ada pusat kelaparan, tidak ada pusat kesenangan di otak. Mengingat keterlibatan kompleks dari kesenangan dan penghargaan dalam perilaku termotivasi menelan (dan lainnya) seperti diuraikan di atas, jelas bahwa beberapa sistem saraf terlibat. Sistem saraf diaktifkan dengan memikirkan hidangan favorit, menikmati permen di mulut, atau bersandar setelah makan kenyang, kemungkinan sangat berbeda, meskipun mereka mungkin mengandung unsur-unsur umum. Untuk mengidentifikasi perbedaan-perbedaan ini dan elemen-elemen umum adalah tujuan akhir dari para peneliti di bidang perilaku menelan.

Mungkin proses yang paling mudah diakses adalah kenikmatan akut yang dihasilkan oleh permen di mulut. Bahkan dalam lalat buah dengan sistem saraf primitifnya, stimulasi neuron gustatory dengan gula diaktifkan, sementara stimulasi dengan zat pahit terhambat, sepasang neuron motorik di ganglion subesofageal, yang mengarah pada konsumsi atau penolakan yang kuat (68), menambah bukti kuat bahwa rasa berevolusi sebagai sistem bawaan yang memberitahu hewan untuk menerima atau menolak makanan tertentu. Pada tikus dengan ekspresi transgenik dari reseptor untuk ligan yang biasanya tidak berasa baik di sel reseptor rasa manis atau pahit, stimulasi dengan ligan menghasilkan daya tarik yang kuat atau menghindari solusi manis, masing-masing (197). Paling luar biasa, kina, ligan pahit serumpun, menghasilkan daya tarik kuat pada tikus dengan ekspresi reseptor pahit dalam sel reseptor rasa penginderaan manis (114). Temuan ini menunjukkan bahwa bentuk yang paling primitif dari suka dan tidak suka mungkin sudah melekat pada komponen jalur gustatory perifer. Seperti yang ditunjukkan pada tikus dekerebrata (70) dan bayi anencephalic (171), ekspresi wajah bahagia yang khas saat mencicipi permen (11, 13) tampaknya diatur secara neurologis dalam batang otak, menunjukkan bahwa otak depan tidak diperlukan untuk ekspresi bentuk "kesukaan" inti yang paling primitif ini (13). Pada mamalia, batang otak kaudal adalah setara dengan ganglion subesofagus, di mana umpan balik indera langsung dari lidah dan usus diintegrasikan ke dalam pola motorik dasar pencernaan (166, 179). Dengan demikian, sirkuit batang otak dasar ini tampaknya mampu mengenali kegunaan dan mungkin kesenangan dari stimulus rasa dan memulai respons perilaku yang sesuai.

Namun, bahkan jika beberapa perilaku refleksif dipandu rasa primitif ini diatur dalam batang otak, jelas bahwa sirkuit batang otak biasanya tidak bertindak dalam isolasi, tetapi berkomunikasi secara intim dengan otak depan. Bahkan di Drosophila, sel-sel reseptor spesifik rasa tidak secara langsung bersinaps pada neuron motorik yang bertanggung jawab untuk keluaran perilaku yang dipandu oleh rasa (68), meninggalkan banyak peluang untuk pengaruh modulasi dari area lain dari sistem saraf. Jelas, untuk dampak sensorik penuh dari makanan yang enak, dan perasaan subyektif kesenangan pada manusia, rasa terintegrasi dengan modalitas sensorik lainnya seperti bau dan rasa mulut di daerah otak depan termasuk amigdala, serta korteks sensoris sensorik primer dan tingkat tinggi. daerah, termasuk korteks insular dan orbitofrontal, untuk membentuk representasi sensorik dari makanan tertentu (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Jalur saraf yang tepat yang melaluinya persepsi atau representasi sensorik seperti itu mengarah pada generasi kesenangan subjektif ("kesukaan" Berridge, lihat Glosarium) tidak jelas. Studi neuroimaging pada manusia menunjukkan bahwa kesenangan, yang diukur dengan penilaian subjektif, dihitung dalam bagian-bagian orbitofrontal dan mungkin korteks insular (13, 99).

Pada hewan, hanya komponen kesenangan bawah sadar (inti "kesukaan" Berridge) dan keengganan yang dapat diakses secara eksperimental, dan salah satu dari beberapa paradigma uji spesifik adalah pengukuran ekspresi orofasial positif dan negatif saat mencicipi rangsangan yang menyenangkan (biasanya manis) atau permusuhan (11). Menggunakan metode ini, Berridge dan rekannya (12, 122) telah menunjukkan hotspot terbatas yang dibatasi dengan sempit, dimediasi reseptor μ-opioid (“suka”) dalam nukleus accumbens shell dan ventral pallidum. Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa nukleus accumbens injeksi antagonis reseptor μ-opioid secara sementara menekan reaksi orofacial hedonis positif yang ditimbulkan oleh sukrosa.158). Bersama-sama temuan menunjukkan bahwa pensinyalan μ-opioid endogen dalam nukleus accumbens (ventral striatum) secara kritis terlibat dalam ekspresi "suka." dengan sirkuit refleks dasar ini, tetapi jalur komunikasi tidak jelas.

Salah satu pertanyaan kunci adalah bagaimana motivasi untuk mendapatkan hadiah diterjemahkan ke dalam tindakan (113). Dalam kebanyakan kasus, motivasi mulai membuahkan hasil dengan mencari sesuatu yang telah menghasilkan kesenangan di masa lalu, atau dengan kata lain dengan menginginkan apa yang disukai. Pensinyalan dopamin dalam sistem proyeksi dopamin mesolimbik tampaknya merupakan komponen penting dari proses ini. Aktivitas phasic proyeksi neuron dopamin dari daerah tegmental ventral ke nucleus accumbens di ventral striatum secara khusus terlibat dalam proses pengambilan keputusan selama fase persiapan (nafsu makan) dari perilaku menelan.26, 148). Selain itu, ketika makanan yang enak seperti sukrosa benar-benar dikonsumsi, peningkatan yang berkelanjutan dan tergantung rasa manis terjadi pada nukleus accumbens level dopamin dan pergantian (75, 80, 165). Pensinyalan dopamin dalam nukleus accumbens dengan demikian tampaknya memainkan peran dalam fase persiapan dan penyempurnaan dari serangan ingestive. Nukleus accumbens shell dengan demikian merupakan bagian dari loop saraf termasuk hipotalamus lateral dan daerah tegmental ventral, dengan neuron orexin memainkan peran kunci (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Loop ini kemungkinan penting untuk atribusi arti-penting insentif untuk objek tujuan oleh sinyal keadaan metabolik yang tersedia untuk hipotalamus lateral, seperti yang dibahas di bawah ini.

Singkatnya, meskipun ada upaya baru yang sangat baik untuk memisahkan komponennya, konsep fungsional dan sirkuit saraf yang mendasari hadiah makanan masih kurang didefinisikan. Secara khusus, tidak dipahami dengan baik bagaimana imbalan, yang dihasilkan selama antisipasi, penyempurnaan, dan kekenyangan, dihitung dan diintegrasikan. Penelitian masa depan dengan teknik neuroimaging modern pada manusia dan analisis neurokimia invasif pada hewan akan diperlukan untuk pemahaman yang lebih lengkap. Mungkin langkah pemrosesan yang paling penting dalam penerjemahan representasi sensorik ke dalam tindakan adalah atribusi dari apa yang disebut Berridge sebagai "arti-penting insentif." Modulasi proses hedonis oleh keadaan metabolisme dibahas di bawah ini.

Modulasi melalui hipotalamus.

Di dalam hipotalamus, nukleus arkuata dengan neuropeptida Y dan neuron proopiomelanokortin awalnya dianggap memainkan peran eksklusif dalam mengintegrasikan sinyal-sinyal metabolik. Tapi yang jelas, reseptor leptin terletak di area hipotalamus lain seperti inti ventromedial, dorsomedial, dan premammillary, serta area lateral dan perifornical di mana mereka kemungkinan berkontribusi pada efek leptin pada asupan makanan dan pengeluaran energi (101, 102). Sudah lama diketahui bahwa stimulasi listrik dari hipotalamus lateral memunculkan asupan makanan dan tikus belajar dengan cepat untuk mengatur sendiri stimulasi listrik (83, 183). Sinyal metabolik memodulasi ambang stimulasi untuk hipotalamus lateral yang menimbulkan stimulasi diri dan makan (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Investigasi terbaru menunjukkan bahwa neuron hipotalamus lateral mengekspresikan orexin (77, 199) dan pemancar lain seperti neurotensin (101, 107) memberikan input modulatory ke neuron dopamin otak tengah yang dikenal sebagai pemain penting dalam menerjemahkan motivasi menjadi aksi (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Neuron Orexin dapat mengintegrasikan berbagai sinyal keadaan metabolik seperti leptin, insulin, dan glukosa2, 25, 51, 107, 160). Selain neuron dopamin otak tengah, neuron orexin memproyeksikan secara luas dalam otak depan dan otak belakang. Secara khusus, loop hipotalamus-talamik-striatal yang melibatkan proyeksi orexin ke inti paraventrikular dari thalamus dan interneuron striatal kolinergik (93), dan proyeksi orexin ke oromotor dan area motorik otonom di batang otak ekor (6). Semua proyeksi strategis ini menempatkan neuron orexin hipotalamus lateral dalam posisi ideal untuk menghubungkan kebutuhan internal dengan kemungkinan lingkungan untuk membuat pilihan adaptif yang optimal.

Modulasi "keinginan" melalui sistem dopamin mesolimbik.

Banyak bukti baru-baru ini terakumulasi untuk modulasi langsung neuron dopamin otak tengah oleh sinyal keadaan metabolik. Setelah demonstrasi awal bahwa injeksi leptin dan insulin langsung ke area otak ini menekan ekspresi preferensi tempat yang dikondisikan makanan (61), penelitian lain menunjukkan bahwa suntikan leptin tersebut menurunkan aktivitas neuron dopamin dan menekan asupan makanan secara akut, sementara knockdown adenoviral dari reseptor leptin khususnya di daerah ventral tegmental (VTA) menghasilkan peningkatan preferensi sukrosa dan asupan makanan yang enak.84). Sebaliknya, aksi ghrelin langsung dalam VTA muncul untuk mengaktifkan neuron dopamin, meningkatkan turnover dopamin accumbens, dan meningkatkan asupan makanan (1, 88, 116). Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa bagian dari dorongan orreligenik ghrelin dan dorongan anorigenigenik leptin dicapai dengan modulasi langsung fungsi pencarian hadiah yang dimediasi oleh neuron dopamin otak tengah. Namun, modulasi ini mungkin lebih kompleks, karena tikus yang kekurangan leptin (tidak adanya pensinyalan reseptor leptin) menunjukkan penekanan daripada peningkatan aktivitas neuron dopamin [seperti yang diharapkan dari percobaan virus knockdown pada tikus (84)], dan terapi penggantian leptin memulihkan aktivitas neuron dopamin normal serta sensitisasi lokomotor yang diinduksi amfetamin (63). Juga, pada tikus normal, leptin meningkatkan aktivitas tirosin hidroksilase dan eflux yang dimediasi amfetamin dalam nukleus accumbens (119, 124). Ini membuka kemungkinan menarik bahwa sistem pensinyalan dopamin mesolimbik yang ditekan (alih-alih yang terlalu aktif) dikaitkan dengan pengembangan hiperfagia kompensasi dan obesitas, seperti yang diusulkan oleh hipotesis kekurangan-imbalan yang dibahas pada bagian utama berikutnya. Dalam skenario ini, leptin diharapkan akan meningkatkan efisiensi pensinyalan dopamin daripada menekannya.

Modulasi "menyukai" melalui pemrosesan sensorik, representasi kortikal, dan kontrol kognitif.

Seperti yang diuraikan di atas, visual, olfaktori, penciuman, gustatory, dan informasi terkait makanan menyatu dalam asosiasi polimodal dan bidang terkait seperti korteks orbitofrontal, insula, dan amigdala, di mana ia dianggap membentuk representasi pengalaman dengan makanan untuk memandu saat ini dan masa depan tingkah laku. Studi terbaru menunjukkan bahwa sensitivitas saluran sensorik dan aktivitas dalam korteks orbitofrontal, amygdala, dan insula dimodulasi oleh sinyal keadaan metabolik.

Pada tikus, tidak adanya leptin telah terbukti meningkat dan penambahan leptin untuk mengurangi rasa perifer dan sensitivitas penciuman (66, 90, 157). Leptin juga dapat memodulasi pemrosesan sensorik pada langkah-langkah pemrosesan penciuman dan penciuman yang lebih tinggi, seperti yang ditunjukkan oleh adanya reseptor leptin dan ekspresi Fos yang diinduksi leptin dalam nukleus dari saluran soliter, nukleus parabrachial, umbi olfaktorius, dan korteks piriformus tikus (53, 74, 86, 112, 159).

Dalam korteks orbitofrontal dan amigdala monyet, neuron individu yang responsif terhadap rasa nutrisi tertentu seperti glukosa, asam amino, dan lemak dimodulasi oleh rasa lapar dengan cara sensorik-spesifik (137, 138, 140, 141). Demikian pula, kesenangan subjektif pada manusia dikodekan oleh aktivitas saraf di korteks orbitofrontal medial yang diukur dengan fungsional MRI (fMRI) dan tunduk pada kenyang sensorik spesifik, suatu bentuk devaluasi penguat (45, 100, 117, 135).

Juga dengan pengukuran fMRI, ditunjukkan bahwa perubahan yang diinduksi oleh rasa dalam aktivasi neuron terjadi dalam beberapa area insular manusia dan korteks orbitofrontal dan lebih disukai di belahan kanan (164). Membandingkan keadaan berpuasa vs yang diberi makan, kekurangan makanan meningkatkan aktivasi visual (oksipitotemporal korteks) dan area pemrosesan sensorik gustatory (insular cortex) oleh penglihatan dan rasa makanan (181). Dalam studi lain, gambar makanan yang menimbulkan aktivasi kuat korteks visual dan premotor, hipokampus, dan hipotalamus dalam kondisi eucaloric, menimbulkan aktivasi yang jauh lebih lemah setelah 2 hari makan berlebih (30). Dalam sebuah studi baru-baru ini mengeksplorasi konsekuensi neurologis fungsional dari diet pada manusia gemuk, ditemukan bahwa setelah 10% penurunan berat badan yang disebabkan oleh diet, perubahan saraf yang disebabkan oleh isyarat makanan visual secara signifikan ditingkatkan di beberapa area otak yang berhubungan dengan sensor tingkat tinggi. persepsi dan pemrosesan memori yang bekerja, termasuk area di girus temporal tengah yang terlibat dalam pemrosesan visual tingkat tinggi (142). Kedua perbedaan yang diinduksi penurunan berat badan ini dibalik setelah pengobatan leptin, menunjukkan bahwa leptin rendah membuat daerah otak peka menanggapi isyarat makanan. Aktivasi saraf dalam nukleus accumbens yang ditimbulkan oleh rangsangan makanan visual sangat tinggi pada remaja yang kekurangan leptin secara genetik dan segera kembali ke tingkat normal setelah pemberian leptin (57). Dalam keadaan kekurangan leptin, aktivasi nucleus accumbens berkorelasi positif dengan peringkat kesukaan pada makanan yang ditunjukkan dalam gambar dalam keadaan puasa dan makan. Bahkan makanan yang dianggap hambar dalam kondisi normal (dengan leptin dalam keadaan kenyang) sangat disukai tanpa adanya pensinyalan leptin. Setelah pengobatan leptin pada pasien yang kekurangan leptin ini, dan pada subjek normal, aktivasi nucleus accumbens hanya berkorelasi dengan peringkat kesukaan pada keadaan puasa (57).

Selanjutnya, aktivitas saraf di daerah otak yang diduga terlibat dalam pemrosesan kognitif representasi makanan seperti amigdala dan kompleks hippocampal dimodulasi oleh leptin (78, 79, 105) dan ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Dengan demikian, cukup jelas bahwa proses evaluasi hedonis bawah sadar dan pengalaman subjektif dari kesenangan pada hewan dan manusia dimodulasi oleh keadaan internal.

Singkatnya, sinyal-sinyal keadaan metabolisme menimpa hampir setiap proses saraf yang terlibat dalam pengadaan, konsumsi, dan pembelajaran tentang makanan. Dengan demikian tidak mungkin bahwa mekanisme yang menghubungkan arti-penting insentif dengan rangsangan nafsu makan secara eksklusif berasal dari area pengindraan nutrisi dalam hipotalamus mediobasal. Alih-alih, proses yang menopang kehidupan ini diatur secara berlebihan dan didistribusikan.

Apakah perbedaan genetik dan fungsi imbalan yang sudah ada sebelumnya menyebabkan obesitas?

Salah satu premis mendasar di sini adalah bahwa akses tanpa batas ke makanan enak menyebabkan makan hedonis berlebihan dan akhirnya obesitas, yang disebut hipotesis kerakusan untuk kesederhanaan. Hipotesis ini didukung oleh berbagai penelitian pada hewan yang menunjukkan peningkatan asupan makanan yang enak dan perkembangan obesitas, yang disebut obesitas yang disebabkan oleh diet (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Ada juga banyak penelitian pada manusia yang menunjukkan efek akut dari memanipulasi palatabilitas, variabilitas, dan ketersediaan makanan (191, 192), meskipun beberapa studi terkontrol menunjukkan efek jangka panjang pada keseimbangan energi (120, 134).

Dalam bentuknya yang paling murni, hipotesis kerakusan tidak memerlukan fungsi imbalan menjadi tidak normal; hanya mensyaratkan kondisi lingkungan menjadi abnormal (peningkatan akses ke makanan yang enak dan paparan isyarat). Meskipun tekanan lingkungan tidak diragukan lagi mendorong populasi umum untuk asupan makanan dan berat badan yang lebih tinggi, penjelasan sederhana ini tidak menjelaskan fakta bahwa tidak semua subjek yang terpapar pada lingkungan beracun yang sama menambah berat badan. Ini menunjukkan bahwa perbedaan yang sudah ada sebelumnya membuat beberapa individu lebih rentan terhadap peningkatan ketersediaan makanan dan isyarat makanan yang enak, dan pertanyaan penting adalah apa perbedaan itu. Di sini kami berpendapat bahwa perbedaan dalam fungsi hadiah bertanggung jawab, tetapi ada kemungkinan pula bahwa perbedaan dalam cara sistem homeostatis menangani makan berlebihan hedonis adalah penting. Dalam skenario ini, seorang individu akan menunjukkan semua tanda makan berlebihan hedonis akut, tetapi regulator homeostatik (atau mekanisme lain yang menyebabkan keseimbangan energi negatif) akan dapat menangkal efek ini dalam jangka panjang.

Perbedaan yang sudah ada sebelumnya dapat ditentukan oleh perubahan genetik dan epigenetik, dan oleh pengalaman kehidupan awal melalui pemrograman perkembangan. Di antara gen 20 atau lebih utama (bukti jelas dari setidaknya dua studi independen) terkait dengan perkembangan obesitas (129), tidak ada yang secara langsung terlibat dalam mekanisme fungsi imbalan yang diketahui. Namun, karena efek gabungan dari gen-gen ini hanya menyumbang kurang dari N5% dari obesitas manusia, sangat mungkin bahwa banyak gen penting belum ditemukan, beberapa di antaranya dapat beroperasi dalam sistem penghargaan.

Ada banyak literatur yang menunjukkan perbedaan fungsi hadiah antara hewan kurus dan obesitas dan manusia (40, 162, 173, 174). Perbedaan-perbedaan seperti itu bisa ada sebelum perkembangan obesitas atau bisa menjadi sekunder untuk keadaan obesitas, tetapi beberapa penelitian telah mencoba untuk memisahkan kedua mekanisme ini. Penting juga untuk dicatat bahwa perbedaan fungsi imbalan yang sudah ada sebelumnya tidak secara otomatis mengakibatkan obesitas di kemudian hari.

Membandingkan subyek kurus dan obesitas yang membawa alel berbeda baik dari reseptor dopamin D2 atau reseptor μ-opioid mengungkapkan perbedaan dalam perilaku dan respon saraf terhadap makanan yang enak (39, 40, 60, 172). Dalam garis yang dibiakkan secara selektif dari tikus yang kegemukan dan tahan obesitas, beberapa perbedaan dalam pensinyalan dopamin mesolimbik telah dilaporkan (41, 65), tetapi sebagian besar penelitian ini menggunakan hewan dewasa, yang sudah gemuk. Hanya dalam satu penelitian pendahuluan ada perbedaan yang terlihat pada usia dini (65), jadi tidak jelas apakah perbedaan dalam fungsi hadiah sudah ada sebelumnya dan ditentukan secara genetik atau diperoleh dengan paparan rangsangan makanan yang enak dan / atau sekunder dari keadaan obesitas. Karena tikus yang rawan obesitas mengembangkan beberapa derajat obesitas bahkan pada diet chow biasa, juga tidak jelas sampai sejauh mana perbedaan genetik tergantung pada ketersediaan diet yang enak vs chow, untuk diekspresikan secara fenotipik (gen kerentanan). Pensinyalan dopamin mesolimbik juga sangat ditekan pada defisiensi leptin ob / ob tikus dan diselamatkan dengan penggantian leptin sistemik (63). Namun, pada manusia yang kekurangan leptin secara genetik, aktivitas saraf dalam nukleus accumbens yang timbul dengan melihat gambar makanan yang enak dilebih-lebihkan dengan tidak adanya leptin dan dihapuskan setelah pemberian leptin (57). Lebih lanjut, neuroimaging PET menunjukkan berkurangnya ketersediaan reseptor dopamin D2 sebagian besar di punggung dan lateral, tetapi tidak di ventral, striatum (187). Atas dasar pengamatan terakhir ini, hipotesis kekurangan-hadiah diciptakan, menunjukkan bahwa peningkatan asupan makanan merupakan upaya untuk menghasilkan lebih banyak imbalan sebagai kompensasi untuk pengurangan sinyal dopamin mesolimbik (19, 128, 187). Jelas, bukti yang tidak dikacaukan oleh perbedaan subjek dan metodologi diperlukan untuk kejelasan dalam memahami bagaimana pensinyalan dopamin mesolimbik terlibat dalam hiperfagia makanan yang enak dan perkembangan obesitas.

Selain genetik klasik, mekanisme epigenetik dan nongenetik (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) juga bisa berpotensi bertanggung jawab atas perbedaan dalam sirkuit hadiah saraf dan perilaku penghargaan pada usia muda, yang merupakan predisposisi hiperfagia dan obesitas di kemudian hari. Efek seperti itu paling baik ditunjukkan pada tikus inbrida C57 / BL6J identik secara genetik atau kembar identik. Dalam sebuah penelitian semacam itu, hanya sekitar setengah dari tikus C57 / BL6J jantan yang menjadi gemuk pada diet tinggi lemak yang enak (55), tetapi fungsi hadiah tidak dinilai.

Singkatnya, perbedaan dalam pensinyalan dopamin mesolimbik paling kuat berimplikasi pada perubahan perilaku antisipasi dan konsumsi makanan serta obesitas. Namun, masih belum jelas sejauh mana perbedaan yang sudah ada sebelumnya dan / atau efek sekunder menentukan perubahan perilaku ini dan menyebabkan obesitas. Hanya studi longitudinal pada populasi yang ditentukan secara genetika yang akan memberikan jawaban yang lebih konklusif.

Apakah paparan berulang terhadap makanan adiktif mengubah mekanisme penghargaan dan mengarah pada percepatan perkembangan obesitas?

Ada diskusi panas tentang kesamaan antara kecanduan makanan dan obat-obatan (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Sedangkan bidang kecanduan narkoba memiliki tradisi yang panjang (mis. Ac. 96, 132), konsep kecanduan makanan masih belum diterima secara umum, dan mekanisme perilaku dan neurologisnya masih kabur. Telah diketahui bahwa paparan berulang terhadap penyalahgunaan obat-obatan menyebabkan perubahan neuroadaptif yang mengarah pada peningkatan ambang hadiah (penurunan hadiah) yang mendorong percepatan asupan obat (4, 87, 96, 97, 110, 145). Pertanyaannya di sini adalah apakah paparan berulang pada makanan yang enak dapat menyebabkan perubahan neuroadaptif yang sama dalam sistem hadiah makanan dan ketergantungan perilaku (keinginan untuk makanan yang enak dan gejala penarikan) dan apakah ini terlepas dari obesitas yang biasanya terjadi setelah kontak lama dengan makanan yang enak . Informasi terbatas yang tersedia menunjukkan bahwa akses sukrosa berulang dapat meningkatkan regulasi pelepasan dopamin (5) dan pengangkut dopamin (9), dan mengubah ketersediaan reseptor D1 dan D2 dopamin (5, 8) dalam nukleus accumbens. Perubahan-perubahan ini mungkin bertanggung jawab atas peningkatan yang diamati pada pesta sukrosa, sensitisasi silang terhadap aktivitas lokomotor yang diinduksi amfetamin, gejala penarikan, seperti peningkatan kecemasan dan depresi (5), serta mengurangi khasiat penguatan makanan normal (33). Untuk makanan lezat yang tidak manis (biasanya makanan berlemak tinggi), ada bukti yang kurang meyakinkan untuk pengembangan ketergantungan (21, 31), meskipun akses intermiten ke minyak jagung dapat merangsang pelepasan dopamin dalam nucleus accumbens (106).

Pada tikus Wistar, paparan diet kantin yang enak menyebabkan hyperphagia berkelanjutan selama 40 hari dan ambang rangsangan self-stimulasi listrik hipotalamus lateral meningkat secara paralel dengan kenaikan berat badan (89). Ketidaksensitifan sistem imbalan yang sama sebelumnya terlihat pada tikus yang kecanduan, pemberian kokain intravena atau heroin secara mandiri (4, 110). Selain itu, ekspresi reseptor D2 dopamin di striatum punggung berkurang secara signifikan bersamaan dengan memburuknya ambang hadiah (89), ke level yang ditemukan pada tikus yang kecanduan kokain (35). Menariknya, setelah 14 hari pantang dari diet yang enak, ambang hadiah tidak menormalkan meskipun tikus itu hipofagik dan kehilangan ∼10% berat badan (89). Ini berbeda dengan normalisasi (∼48 h) yang relatif cepat dalam ambang hadiah pada tikus yang tidak melakukan pemberian sendiri kokain (110) dan dapat menunjukkan adanya perubahan yang tidak dapat diubah yang disebabkan oleh kandungan tinggi lemak dari makanan (lihat bagian selanjutnya). Mengingat pengamatan bahwa pecandu kokain dan subyek manusia yang obesitas menunjukkan ketersediaan D2R yang rendah di striatum punggung (190), temuan ini menunjukkan bahwa plastisitas dopamin akibat konsumsi berulang makanan enak agak mirip dengan konsumsi berulang obat penyalahgunaan.

Seperti dengan obat (71, 96, 156) dan alkohol (18, 185) kecanduan, pantang sukrosa dapat menyebabkan gejala keinginan dan penarikan (5), yang pada akhirnya menyebabkan perilaku relaps (72, 73). Diperkirakan bahwa pantang inkubasi lebih lanjut perubahan saraf dan molekuler (28, 185), memfasilitasi pengambilan isyarat dari program perilaku otomatis. Oleh karena itu, perilaku kambuh telah diselidiki secara intensif karena merupakan kunci untuk memutus siklus kecanduan dan mencegah ketergantungan yang semakin meningkat.156). Sedikit yang diketahui bagaimana inkubasi ini mempengaruhi "menyukai" dan "menginginkan" makanan yang enak dan bagaimana itu berinteraksi dengan obesitas, dan diagram skematik di Ara. 3 adalah upaya untuk menguraikan jalur utama dan proses.

 

Ara. 3.

Representasi konseptual dari mekanisme dalam hyperphagia yang disebabkan oleh makanan yang enak. Lingkungan yang banyak mendukung kebiasaan makan makanan enak yang dapat mempercepat ke keadaan seperti kecanduan ketika pemrosesan hadiah normal rusak oleh hiperaktif ...

Singkatnya, pengamatan awal pada hewan pengerat menunjukkan bahwa beberapa makanan enak seperti sukrosa memiliki potensi kecanduan dalam model hewan percobaan tertentu, karena mereka merekapitulasi setidaknya beberapa kriteria utama yang ditetapkan untuk obat-obatan dan alkohol. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mendapatkan gambaran yang lebih jelas tentang potensi penyalahgunaan makanan tertentu dan jalur saraf yang terlibat.

Apakah kondisi obesitas mengubah mekanisme penghargaan dan mempercepat proses?

Obesitas dikaitkan dengan sistem pensinyalan yang tidak teratur, seperti leptin dan resistensi insulin, serta peningkatan pensinyalan melalui sitokin dan jalur proinflamasi yang diaktifkan oleh stres retikulum oksidatif dan endoplasma (3). Menjadi jelas bahwa lingkungan internal beracun yang disebabkan oleh obesitas tidak menyisakan otak (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Resistensi insulin otak yang diinduksi obesitas diyakini memiliki efek langsung pada perkembangan penyakit Alzheimer yang sekarang juga disebut diabetes tipe 3 (46, 47) serta penyakit neurodegeneratif lainnya (161).

Sejumlah penelitian baru-baru ini mengarahkan perhatian pada hipotalamus, di mana diet tinggi lemak mengganggu hubungan halus antara sel glial dan neuron melalui peningkatan retikulum endoplasma dan stres oksidatif, yang mengarah ke jalur respons-stres dengan efek sitotoksik yang umumnya (48, 121, 177, 198). Efek akhir dari perubahan-perubahan ini adalah resistensi insulin dan leptin sentral dan regulasi keseimbangan energi hipotalamus yang terganggu, lebih lanjut mendukung perkembangan obesitas dan pada gilirannya, neurodegenerasi. Namun, efek toksik ini tidak berhenti pada tingkat hipotalamus, tetapi juga dapat memengaruhi area otak yang terlibat dalam pemrosesan hadiah. Tikus dengan defisiensi leptin yang obesitas jauh lebih sensitif terhadap neurodegenerasi yang diinduksi secara kimia seperti degenerasi terminal saraf dopamin yang diinduksi metamfetamin sebagaimana diindikasikan oleh penurunan kadar dopamin striatal (170). Obesitas dan hipertrigliseridemia menghasilkan gangguan kognitif pada tikus, termasuk pengurangan tuas untuk hadiah makanan (59), dan studi epidemiologis menunjukkan hubungan indeks massa tubuh dan risiko penyakit Parkinson dan penurunan kognitif (85). Tikus rawan obesitas dibiarkan menjadi gemuk pada chow biasa, atau diberi makan diet tinggi lemak sehingga tidak menambah berat badan, menunjukkan respons operan yang berkurang secara signifikan (titik break ratio progresif) untuk sukrosa, preferensi tempat terkondisi yang diinduksi amfetamin, dan pergantian dopamin dalam nukleus accumbens (41). Hasil ini menunjukkan bahwa baik obesitas per se dan diet tinggi lemak dapat menyebabkan perubahan dalam pensinyalan dopamin mesolimbik dan perilaku penghargaan. Kemungkinan jalur dan mekanisme di mana manipulasi diet dan obesitas dapat memengaruhi sirkuit hadiah saraf ditunjukkan di Ara. 4.

 

Ara. 4.

Efek sekunder dari obesitas pada sirkuit hadiah dan regulasi keseimbangan energi hipotalamus. Diet yang enak dan berlemak tinggi dapat menyebabkan obesitas dengan atau tanpa hiperfagia. Peningkatan sinyal inflamasi, mitokondria, dan stres oksidatif di dalam ...

Singkatnya, tampak jelas bahwa lingkungan beracun internal yang disebabkan oleh obesitas tidak berhenti pada tingkat otak, dan di dalam otak tidak berhenti pada sirkuit imbalan. Sama seperti area otak yang terlibat dalam regulasi keseimbangan energi homeostatik, seperti hipotalamus, dan dalam kontrol kognitif, seperti hippocampus dan neocortex, sirkuit hadiah di kortikolimbik dan area lain kemungkinan akan dipengaruhi oleh perubahan yang diinduksi obesitas pada sinyal perifer ke sinyal. otak dan pensinyalan otak lokal melalui jalur-jalur peradangan, oksidatif, dan mitokondria.

Kami berterima kasih kepada Laurel Patterson dan Katie Bailey atas bantuannya dalam mengedit dan Christopher Morrison dan Heike Muenzberg untuk banyak diskusi.