Nutr Depan. 2016; 3: 6.
Diterbitkan secara online 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Pengantar
Dengan krisis obesitas global terus mengambil korban, permintaan untuk solusi telah meningkat. Diskusi tentang alam vs pengasuhan dan biologi vs psikologi telah mencapai puncaknya dalam menyatakan obesitas sebagai penyakit oleh beberapa organisasi medis. Faktor lingkungan dan kecenderungan genetik, daripada tanggung jawab pribadi yang harus disalahkan, seperti untuk penyakit lainnya. Pandangan ini menyiratkan bahwa proses biologis yang mengatur berat badan pada dasarnya beroperasi di alam bawah sadar. Meskipun ini telah lama diterima untuk regulasi keseimbangan energi homeostatis yang disebut homeostatic, kurang jelas untuk kontrol hedonis. Di sini, kami mengevaluasi secara kritis pertanyaan penting bagaimana model hewan pengerat dapat membantu memahami kontribusi proses saraf hedonis terhadap pengaturan berat badan. Ketika melihat konsep hadiah, penguatan, motivasi, kecanduan kesenangan, dan mekanisme saraf mereka, dalam konteks makan dan olahraga, pandangan baru muncul bahwa kontrol homeostatik dan hedonis saling terkait erat dan sering bertindak serempak pada tingkat bawah sadar untuk mencapai respons adaptif secara biologis. Meskipun diskusi tentang titik setel berat badan telah diabaikan dalam beberapa tahun terakhir, topik ini menjadi lebih mendesak sebagai aspek penting untuk pengobatan obesitas yang efektif.
Mekanisme Hedonic Mengalahkan Regulasi Homeostatis
Ketika berat tubuh hewan dan manusia terganggu oleh periode kurang atau terlalu banyak makan, itu segera kembali ke tingkat pra-perturbasi melalui proses yang disebut regulasi homeostatik yang melibatkan kontrol dari asupan energi dan pengeluaran energi (1, 2). Sirkuit hipotalamus dasar yang mendasari peraturan ini telah lama diketahui (3dan jauh lebih halus, terutama selama 20 tahun terakhir setelah penemuan leptin. Singkatnya, dua populasi saraf yang berbeda dalam hipotalamus mediobasal bertindak sebagai sensor energi primer dan melibatkan jaringan kompleks rangkaian efektor yang mengendalikan baik energi masuk maupun energi keluar dengan cara adaptif biologis [untuk tinjauan, lihat Ref. (4-7)].
Namun, sementara sebagian besar setuju dengan peraturan homeostatis dasar seperti itu, ada banyak diskusi mengenai tingkat pasti berat tubuh yang dipertahankan dan mekanisme yang terlibat (8-13). Jelas, tidak ada titik setel yang pasti di sekitar spesies mamalia yang mengatur berat badan mereka. Sebaliknya, itu fleksibel, tergantung pada kondisi internal dan eksternal termasuk kecenderungan genetik dan epigenetik, ketersediaan makanan, palatabilitas makanan, dan faktor lingkungan lainnya (10). Ini paling baik diilustrasikan oleh titik setel hibernator yang disesuaikan secara musiman dan disesuaikan secara homeostatis.14).
Salah satu faktor yang secara luas diyakini sangat penting untuk memengaruhi titik setel berat badan individu adalah hedonik makanan, khususnya pergeseran ke arah berat badan lebih tinggi oleh makanan yang sangat enak, makanan yang padat kalori. (Angka (Figure1A) .1SEBUAH). Contoh paling jelas dari perubahan berat tubuh yang dipertahankan ini adalah tikus dan tikus obesitas yang diinduksi diet-kantin (15). Meskipun diduga bahwa peningkatan ketersediaan makanan yang sangat enak, energi-padat juga sebagian besar bertanggung jawab atas epidemi obesitas saat ini, itu jauh lebih sulit untuk dibuktikan, karena kesulitan untuk secara ketat mengontrol keseimbangan energi dan kondisi lingkungan pada manusia dalam waktu yang lama. waktu seperti itu mungkin dalam model hewan. Pandangan yang diterima secara luas adalah bahwa pada individu yang rentan secara genetik dan / atau epigenetik, lingkungan makanan obesogenogenik dapat membentuk titik setel baru yang lebih tinggi yang sama-sama dipertahankan terhadap puasa dan makan berlebih secara paksa seperti pada individu dengan berat badan normal (11). Oleh karena itu, salah satu masalah utama dalam memahami pengaturan berat badan adalah penjelasan neurologis untuk perubahan berat tubuh yang dipertahankan ini. Apa saja mekanisme saraf yang memungkinkan ketersediaan dan kelezatan makanan padat energi untuk mengalahkan sistem pertahanan homeostatis dasar? Memahami mekanisme ini dapat mengarah pada pengembangan obat yang lebih spesifik atau intervensi perilaku dalam memerangi obesitas.
Pemrosesan Hedonic adalah Bagian Integral dari Sistem Regulasi Homeostatic
Pandangan bahwa sirkuit saraf hedonis dan homeostatis bukanlah entitas yang terpisah tetapi merupakan bagian dari sistem regulasi yang sama dengan cepat mendapatkan traksi. Ini didasarkan pada bukti untuk modulasi dua arah area otak kortikolimbik oleh sinyal interoceptive, dan dari hipotalamus oleh sinyal exteroceptive dan korelasi kognitif dan emosional mereka (Gambar (Gambar 11B).
Modulasi Bottom-up dari Sirkuit Kognisi Kortikolimbik dan Motivasi oleh Sinyal Interoceptive Ketersediaan Nutrisi
Kontrol bottom-up dari proses hedonis dan kognitif oleh sinyal internal bukanlah wawasan baru. Mengingat pentingnya nutrisi untuk kelangsungan hidup, nutrisi merupakan atribut mendasar dari ekspresi kelaparan dan kembali ke awal evolusi sistem saraf. Secara khusus, keadaan lapar dicirikan oleh peningkatan atribusi arti-penting insentif (mekanisme di mana objek tujuan seperti makanan menjadi sangat diinginkan dan diinginkan - magnet perilaku), yang secara neurologis dimanifestasikan oleh aktivitas tinggi dari sistem dopamin mesolimbik (16-18). Apa yang baru, apakah beberapa kurir dan mekanisme saraf terbukti terlibat. Sebagai contoh, sekarang jelas bahwa salah satu pengatur homeostatik berat badan yang paling terkemuka - leptin - memodulasi nafsu makan dengan bertindak tidak hanya pada hipotalamus tetapi juga pada komponen sistem dopamin mesolimbik (19-22) dan olfaktori dan pemrosesan sensorik rasa (23-25). Demikian pula, banyak sinyal internal lain dari ketersediaan nutrisi, seperti ghrelin, GLP-1 dan PYY usus, dan insulin, serta glukosa dan lemak, juga sebagian bertindak pada struktur kortikolimbik yang terlibat dalam aspek kognitif dan bermanfaat dari kontrol asupan makanan (26-36). Efek pada fungsi kognitif oleh hormon ini menarik dalam konteks penelitian pada manusia yang menunjukkan gangguan fungsi kognitif dan metabolisme pada pasien obesitas (37-39). Meskipun hubungan umum belum diketahui, hipotesis terkemuka menunjukkan bahwa dysbiosis usus dihasilkan dari interaksi antara nutrisi sub-optimal, mikrobiota usus, dan sistem kekebalan tubuh bawaan dengan perubahan selanjutnya dalam pensinyalan usus ke otak dan integritas sawar darah-otak penting (40-43).
Modulasi Top-down dari Regulator Hipotalamik Klasik oleh Sinyal Sensory, Cognitive, dan Motivational
Penggerak lain dari pandangan terintegrasi ini adalah wawasan baru ke dalam modulasi top-down dari sirkuit homeostatik klasik oleh proses kognitif dan emosional dalam sistem kortikolimbik (44). Asupan makanan yang diinduksi isyarat dan dipengaruhi oleh isyarat dianggap sebagai mekanisme penting dalam makan berlebih oleh manusia dalam lingkungan obesogenik (45, 46) dan telah dipelajari dalam tikus selama beberapa waktu (47). Beberapa jalur yang relevan yang terlibat dalam asupan makanan yang bergantung pada kognisi ini telah diidentifikasi pada tikus dengan menunjukkan ketergantungan pada amigdala dan proyeksi hipotalamus korteks-ke-lateral prefrontal (48, 49). Baru-baru ini, bukti untuk modulasi top-down dari neuron AGRP dalam hipotalamus mediobasal, pusat dari regulasi homeostatis klasik, disajikan. Neuron-neuron yang kuat ini diperkirakan terutama dikendalikan oleh hormon dan metabolit yang bersirkulasi dalam cara yang relatif lambat untuk waxing dan memudarnya sepadan dengan kondisi puasa dan makan. Dengan menggunakan teknologi spesifik neuron modern berbasis gen, diperlihatkan bahwa aktivitas neuron AGRP juga dikendalikan pada basis detik demi detik oleh harapan terkondisi dari konsumsi makanan yang akan terjadi (50, 51). Kontrol sensorik dan kognitif eksternal akut ini terhadap laju penembakan neuron AGRP kemungkinan dicapai dengan input langsung atau tidak langsung dari sejumlah area kortikal dan subkortikal seperti yang ditunjukkan oleh penelusuran virus neuron spesifik retrograde (52).
Kontrol Asupan Pangan dan Pengaturan Keseimbangan Energi Secara Dominan Sadar
Jelas bahwa sirkuit neural hipotalamus klasik yang bertanggung jawab untuk regulasi homeostatis keseimbangan energi dan berat badan, mirip dengan regulasi homeostatis fungsi tubuh lainnya, seperti glukosa darah atau tekanan darah, beroperasi sebagian besar di luar kesadaran, pada tingkat bawah sadar. Selain itu dan sebagaimana dibahas di atas, mekanisme sensitisasi insentif yang dengannya sinyal interoseptif tentang pengurangan energi seperti dorongan "leptin" rendah leptin melalui sistem dopamin mesolimbik (16, 18, 53) juga sebagian besar beroperasi kesadaran luar seperti yang ditunjukkan dalam studi neuroimaging manusia (54-56). Bahkan dengan tidak adanya kelaparan metabolik dan sinyal kepekaan interoceptive terkait, kesadaran isyarat tampaknya tidak diperlukan. Ini telah ditunjukkan pada tikus dengan asupan makanan terkondisi isyarat-isyarat (47, 48). Selain itu, otak manusia dapat mempelajari nilai imbalan moneter dan menggunakannya untuk pengambilan keputusan tanpa pemrosesan isyarat kontekstual secara sadar (57). Meskipun pengambilan keputusan yang optimal membutuhkan kontrol diri, diwakili dalam korteks prefrontal dorsolateral (58, 59), transformasi tindakan perilaku yang digerakkan oleh imbalan tidak berada di bawah kendali wajib atas area otak ini dan sering kali membatasi keinginan bebas untuk bertindak (60). Akhirnya, aktivitas saraf di area otak tertentu dapat berlangsung beberapa kali sebelum manusia menyadari keputusan mereka sendiri (61, 62), menunjukkan bahwa banyak proses yang mengarah pada keputusan sedang berlangsung di tingkat bawah sadar.
Perilaku pencernaan pada manusia dan hewan pengerat tampaknya menjadi sangat resisten terhadap kontrol kognitif ketika sangat kebiasaan (63, 64). Dalam kondisi normal, informasi tentang hasil yang mungkin adalah penting untuk tindakan yang diarahkan pada tujuan yang diarahkan pada isyarat sehingga tindakan semacam itu peka terhadap devaluasi. Namun, perilaku kebiasaan tidak lagi tergantung pada harapan penghargaan yang dipelajari dan karenanya sebagian besar tidak sensitif terhadap mekanisme devaluasi hadiah (64, 65). Sirkuit neural yang mengatur perilaku non-kebiasaan diatur secara berbeda dari yang untuk perilaku kebiasaan atau otomatis. Perilaku non-kebiasaan sangat bergantung pada ventral striatum (nucleus accumbens) dan korteks prefrontal ventromedial, sedangkan perilaku kebiasaan lebih bergantung pada striatum dorsolateral (65, 66). Penyimpanan memori dan mekanisme penarikan kembali juga berbeda untuk tindakan dan perilaku kebiasaan dan non-kebiasaan. Berbeda dengan ingatan deklaratif yang membutuhkan pikiran sadar, ingatan prosedural beroperasi sebagian besar di bawah tingkat kesadaran sadar dan penyimpanan lebih didistribusikan (67-69). Sebagai akibatnya, ingatan prosedural dan perilaku menelan kebiasaan yang mereka pandu relatif tahan terhadap kontrol kognitif penghambat dan fungsi eksekutif.
Kesimpulan
Model-model hewan sangat penting untuk membedah mekanisme kompleks yang mendasari kecenderungan obesitas. Mengingat bahwa sebagian besar lokus genetik yang terkait dengan obesitas manusia berhubungan dengan fungsi saraf (70), tidak mengherankan bahwa kontrol saraf asupan makanan dan regulasi keseimbangan energi adalah komponen utama dari mekanisme ini. Meskipun neuroimaging fungsional pada manusia juga mulai memberikan kontribusi penting, hanya pendekatan yang lebih invasif pada tikus telah mampu memberikan penjelasan mekanistik. Akibatnya, dikotomi tradisional antara sistem homeostatik dan non-homeostatik / hedonis bertanggung jawab untuk mengendalikan nafsu makan dan pengaturan berat badan, meskipun secara heuristik masih bermanfaat, tidak lagi secara memadai menggambarkan interaksi anatomi dan fungsional yang luas antara kedua sistem. Selain itu, sebagian besar output dari sistem interaktif yang lebih besar ini melewati kesadaran. Implikasi dari wawasan baru ini sangat luas karena mereka tidak hanya akan memandu penelitian di masa depan tetapi juga desain terapi farmakologis dan perilaku untuk obesitas dan gangguan makan.
Kontribusi Penulis
HM dan CM membantu menyusun opini, meninjau literatur, menulis bagian-bagian dari naskah, dan mengedit versi pra-final dari naskah. EQ-C dan SY terlibat dalam diskusi tentang ide asli, meninjau bagian-bagian literatur, menulis bagian-bagian naskah, dan mengedit naskah pra-final. H-RB menyusun ide orisinal untuk pendapat tersebut, mendiskusikan beberapa versi naskah dengan semua penulis, meneliti literatur, dan menulis naskah akhir.
Pernyataan Benturan Kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.
Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health, hibah DK047348 (H-RB), DK092587 (HM), dan DK081563 (CM).
Referensi
;